ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2016 года по МПК C07D498/04 A61K31/5383 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к трициклическим соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве антибиотиков. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим средствам, содержащим указанные соединения; а также к способам, используемым для получения указанных соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ

Специалистам известны трициклические антибиотики, например спектиномицин (Spectinomycin), который представляет собой аминоциклический антибиотик, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Спектиномицин ингибирует синтез белка в бактериальной клетке на уровне рибосом, на микроорганизмы действует преимущественно бактериостатически.

В настоящее время исследования направлены на поиск повышения эффективности действия известных антибиотиков и борьбу с последствиями возникновения бактериальной резистенции микроорганизмов к большинству используемым в клинической практике антибиотикам, в связи с чем необходимость в получении новых антибиотиков остается одной из актуальных проблем современного здравоохранения.

В госпитальном сегменте появились устойчивые к антибиотикам штаммы таких возбудителей, как Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, в других сегментах - Shigella species, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa [см. отчеты Всемирной организации здравоохранения - World Health Organization «Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014» и "WHO's first global report on antibiotic resistance reveals serious, worldwide threat to public health", 30 апреля 2014].

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Из патента РФ №2470934, опубликованного 27.12.2014, известно НОВОЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ. Указанное изобретение относится к новому трициклическому производному, обладающему превосходной ингибирующей активностью поли (АДФ-рибоза) полимеразы, или его фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и содержащей их фармацевтической композиции.

Среди исследованных трициклических структур с антимикробной активностью значимыми являются трициклические оксалидиноны, находящиеся на стадии клинических испытаний.

Из патента РФ №2530884, опубликованного 20.11.2012, известны ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ОКСАЗОЛИДИНОНОВЫЕ АНТИБИОТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, фармацевтические антибактериальные композиции, содержащие их, и применение этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций).

Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Идентифицированы и исследованы различные трициклические структуры соединений с антимикробной активностью, содержащих новые фрагменты и функциональные группы, для спектиномицина опубликован [Carter АР, Clemons WM, Brodersen DE, Morgan-Warren RJ, Wimberly ВТ, Ramakrishnan V: Functional insights from the structure of the 30S ribosomal subunit and its interactions with antibiotics. Nature. 2000 Sep 21; 407(6802):340-8] механизм действия, основанный на ингибировании синтеза белка посредством специфического необратимого связывания молекул антибиотика с малыми 30S субчастицами рибосом бактериальной клетки.

Имеют значение и новые трициклические соединения, например Патент США US 2015210708 (A1) - 2015-07-30, включающий соединения 1-(Piperidin-4-yl)-6H-pyrrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine и 8-Cyclohexyl-3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazine, обладающие иммунологическими свойствами и являющиеся потенциальными лекарствами для лечения онкологических заболеваний.

Задача настоящего изобретения заключается в получении новых трициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих широким спектром антибактериальной активности против граммположительных и граммотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Новые трициклические соединения могут быть использованы для производства новых противобактериальных препаратов для терапии бактериальных инфекций и для получения содержащей их фармацевтического средства.

Для того чтобы достигнуть вышеупомянутой задачи, настоящее изобретение обеспечивает получение новых трициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для производства новых противобактериальных препаратов для терапии бактериальных инфекций.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую новые трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения заболеваний, характеризующихся наличием граммположительных и граммотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. И поэтому, помимо других своих свойств, настоящее изобретение обладает ценными свойствами, позволяющими использовать их в качестве антибиотиков широкого спектра действия.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение может быть описано следующей общей химической формулой 1, где R1 и R2 определены в настоящем описании и представляют собой водород или метил, включая предпочтительные варианты, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

Общая химическая формула 1

В предпочтительном варианте осуществления изобретения:

- R1 представляет собой водород;

- R2 представляет собой водород.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения:

- R1 представляет собой водород;

- R2 представляет собой метил; а также

- R1 представляет собой метил;

- R2 представляет собой водород;

а также

- R1 представляет собой метил;

- R2 представляет собой метил.

Заявляемый способ позволяет получить новые трициклические соединения, указанные в общей формуле 1 при оптимальном соотношении используемых реагентов (общая формула 2 и формула 3), оптимальных условиях проведения процесса и минимальном количестве органических растворителей.

Реакционная формула

Способ основан на получении суспензии, предпочтительно микросуспензии, из исходных компонентов в молярном соотношении (1:1,1) для компонента А (производные циклогексиламина, согласно общей химической формуле 2) и компонента Б (производные карбальдегида, согласно химической формуле 3) с помощью их поочередного или одномоментного добавления при создании суспензии при перемешивании с минимальным количеством органических растворителей на основе смеси метанола и дихлорметана в диапазоне объемных соотношений растворителей 20%-80%, предпочтительно 40%-60%, особенно предпочтительно в равных по объему соотношениях растворителей метанол и дихлорметан, и создания на основе суспензии реакционной смеси, которая получается при последовательном добавлении или впрыскивании в полученную суспензию, преимущественно в микросуспензию, уксусной кислоты в молярном количестве, превышающем компонент Б в 1,36 раза, и цианборгидрида натрия, равном молярному количеству компонента Б, и при соблюдении изотермических условий удержания реакционной смеси в диапазоне температур 271 K - 280 K, предпочтительно при 272 K - 273 K. Полученная реакционная смесь удерживается в изотермических условиях в диапазоне температур 273 K - 320 K, предпочтительно 290 K - 305 K, при ее интенсивном перемешивании, во временном диапазоне от 2 до 6 часов, предпочтительно 4-5 часов, с выходом продукта, обозначенного общей химической формулой 1, в диапазоне 40%-85%, предпочтительно 65%-85%, что приводит к количественному получению нового трициклического соединения, обозначенного общей химической формулой 1, и к возможности применения заявляемого способа для промышленного синтеза соединений, обозначенных общей химической формулой 1, отличающегося эффективностью и экологичностью.

Общая химическая формула 2, компонент А

Химическая формула 3, компонент Б

Пример 1. Получение химического соединения общей химической формулы 1, а именно 7-(((1r,4r)-4-((9-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3-с]хинолин-1-ил)метил)-циклогексиламино)-метил)-2Н-хромен-2-он

К суспензии (1r,4r)-4-((9-метокси-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3-с]хинолин-1-ил)метил)-циклогексиламина (131 мг, 0.4 ммоль) и 2-оксо-2Н-хромен-7-карбальдегида (76 мг, 0.44 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и дихлорметана (3 мл) при охлаждении на ледяной бане прибавили уксусную кислоту (0.033 мл, 0.6 ммоль) и цианборгидрид натрия (28 мг, 0.44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, после чего разбавили хлористым метиленом, полученный раствор промыли водой, сушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле в градиенте концентраций хлористый метилен-метанол. Фракции, содержавшие целевой продукт, собрали и упарили. Остаток закристаллизовали под гексаном. Выход 93 мг (48%).

¹Н ЯМР (400 Мгц, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1Н), 7.02 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97 (d, 1Н), 4.17 (dd, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3Н), 3.48 (dd, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.17-1.12 (m. 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).

ESI-TOF MS для C₂₉H₃₁N₃NaO₄ (m/z): [M+Na]⁺, вычислено 508.2212, получено 508.2232.

Пример 2. Получение химического соединения 7-(((1r,4r)-4-((9-метокси-3-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3-с]хинолин-1-ил)метил)циклогексиламино)метил)-2Н-хромен-2-он

К суспензии ((1r,4r)-4-((9-метокси-3-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3-с]хинолин-1-ил)метил)-циклогексиламина (137 мг, 0.4 ммоль) и 2-оксо-2Н-хромен-7-карбальдегида (76 мг, 0.44 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и дихлорметана (3 мл) при охлаждении на ледяной бане прибавили уксусную кислоту (0.033 мл, 0.6 ммоль) и цианборгидрид натрия (28 мг, 0.44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, после чего разбавили хлористым метиленом, полученный раствор промыли водой, сушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле в градиенте концентраций хлористый метилен-метанол. Фракции, содержавшие целевой продукт, собрали и упарили. Остаток закристаллизовали под гексаном. Выход 43%.

¹Н ЯМР (400 Мгц, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 1Н), 7.02 (s, 1H), 6.26 (d, 1Н), 4.10 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.41-1.35 (m, 8H).

ESI-TOF MS для C₃₀H₃₃N₃NaO₄ (m/z): [M+Na]⁺, вычислено 522.2369, получено 522.2353.

Пример 3. Получение химического соединения 7-(((1r,4r)-4-((9-метокси-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3-с]хинолин-1-ил)метил)циклогексиламино)метил)-2Н-хромен-2-он

К суспензии 1r,4r)-4-((9-метокси-2-метил-2,3-дигидро-[1,4]оксазино[2,3-с]хинолин-1-ил)метил)-циклогексиламина (137 мг, 0.4 ммоль) и 2-оксо-2Н-хромен-7-карбальдегида (76 мг, 0.44 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и дихлорметана (3 мл) при охлаждении на ледяной бане прибавили уксусную кислоту (0.033 мл, 0.6 ммоль) и цианборгидрид натрия (28 мг, 0.44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, после чего разбавили хлористым метиленом, полученный раствор промыли водой, сушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле в градиенте концентраций хлористый метилен-метанол. Фракции, содержавшие целевой продукт, собрали и упарили. Остаток закристаллизовали под гексаном. Выход 42%.

¹H ЯМР (400 Мгц, CDCl3) δ: 8.22 (s, 1Н), 7.95 (d, 1Н), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (s, 1Н), 7.21 (d, 1H), 7.02 (d, 1Н), 6.99 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.26 (dd, 1Н), 4.01 (dd, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.34-1.40 (m, 8H), 1.10 (d, 3H).

ESI-TOF MS для C₃₀H₃₃N₃NaO₄ (m/z): [M+Na]⁺, вычислено 522.2369, получено 522.2361.

Пример 4. Антибактериальная активность в отношении штамма Escherica coli

Антибактериальную активность соединений, представленных общей химической формулой 1, оценивали по значению минимальной подавляющей рост микроорганизмов концентрации (МПК) в соответствии с рекомендациями, изложенными в [Методических указаниях по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. МУК 4.2.1890-04. М. 2004]. Все соединения, представленные общей химической формулой 1, показали схожую антибактериальную активность в отношении штамма Escherica coli со значениями МПК 0.2-0.5 мкг/мл.

Пример 5. Антибактериальная активность в отношении штамма Staphylococcus aureus

Антибактериальную активность соединений, представленных общей химической формулой 1, оценивали по значению минимальной подавляющей рост микроорганизмов концентрации (МПК) в соответствии с рекомендациями, изложенными в [Методических указаниях по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам МУК 4.2.1890-04. М. 2004]. Все соединения, представленные общей химической формулой 1, показали схожую антибактериальную активность в отношении штамма Staphylococcus aureus со значениями МПК 0.7-1.1 мкг/мл.

Хотя настоящее изобретение описано выше со ссылками на конкретные варианты его осуществления, однако для каждого специалиста очевидно, что в него могут быть внесены различные эквивалентные изменения, не выходящие за рамки существа и объема настоящего изобретения. Кроме того, могут быть внесены модификации для адаптации конкретной ситуации, конкретных материалов, композиций, конкретного способа, стадий или стадий конкретного способа, применительно к целям, объему и существу настоящего изобретения.

Новые тетрациклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, в частности людям, в виде фармацевтических средств самих по себе, в смеси друг с другом и в виде фармацевтических композиций, позволяющих вводить их парентерально или иными способами.

Соответственно, настоящее изобретение также относится к новым тетрациклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям для применения их в качестве фармацевтических средств, позволяющим использовать их в качестве антибиотиков широкого спектра действия, и к применению для получения лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим средствам, содержащим эффективное количество тетрациклических соединений и/или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей, и/или производных вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Данное изобретение также относится к вариантам осуществления химических соединений, раскрываемых здесь, или их фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических средств. Фармацевтические средства настоящего изобретения могут быть приготовлены и получены хорошо известными способами, например посредством обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания порошка, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации, и могут быть получены смешением раскрываемых химических соединений с одним или несколькими фармакологически переносимыми вспомогательными средствами и/или эксципиентами и превращением смеси в подходящую фармацевтическую форму, такую как растворы, порошки (таблетки, капсулы, включая микрокапсулы), мази (кремы или гели), липосомные препараты, липидные комплексы, коллоидальные дисперсии или суппозитории, подходящие для введения. Возможными вспомогательными средствами и/или эксципиентами для готовых форм данного типа являются обычные фармацевтические жидкие или твердые наполнители и экстендеры, растворители, эмульгаторы, смазывающие агенты, вкусовые корригенты, красители и/или буферные вещества. Фармацевтические средства для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включающих наполнители и вспомогательные добавки, которые облегчают превращение активных соединений в препараты, предназначенные для фармацевтического применения. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения, фармацевтические средства могут вводиться энтерально (перорально), парентерально (внутривенно или внутримышечно), ректально или локально (местное введение).

Как принято, фармацевтические средства и способ введения, а также интервал доз, подходящих для конкретного случая, зависят от вида, против которого направлено лечение, и от тяжести соответствующего состояния или заболевания, и могут оптимизироваться с применением способов, известных в данной области. В качестве примера подходящей может быть доза 0,001-10 мг, предпочтительно 0,1-5 мг, более предпочтительно 1,0 мг, для массы тела приблизительно 75 кг. Доза должна быть, по крайней мере, достаточной для достижения желаемого эффекта.

Настоящее изобретение относится к трициклическим соединениям формулы 1 и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антибактериальными свойствами, а также к способу их получения, фармацевтическим средствам на их основе и способу лечения с их использованием. В общей формуле 1 R1 и R2 представляют собой водород или метил. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Трициклическое соединение, представленное общей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли,
Общая химическая формула 1

где R1 и R2 определены и представляют собой водород или метил.

2. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой водород.

3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой водород, R2 представляет собой метил.

4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород.

5. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой метил.

6. Способ получения соединения по п. 1. заключающийся в том, что из исходных компонентов производных циклогексиламина общей формулы

и производных карбальдегида общей формулы

взятых в молярном соотношении (1:1,1), получают суспензию при перемешивании в присутствии органических растворителей на основе смеси метанола и дихлорметана в диапазоне объемных соотношений растворителей 20%-80%, предпочтительно 40%-60%, и создании на их основе суспензии реакционной смеси, которую получают при последовательном добавлении или впрыскивании в полученную суспензию уксусной кислоты в молярном количестве, превышающем компонент Б в 1,36 раза, и цианборгидрида натрия, равном молярному количеству компонента Б, и при соблюдении изотермических условий удержания реакционной смеси в диапазоне температур 271К - 280К, предпочтительно при 272К - 273К. При этом полученную реакционную смесь удерживают в изотермических условиях в диапазоне температур 273К - 320К, предпочтительно 290К - 305К, при ее интенсивном перемешивании, во временном диапазоне от 2 до 6 часов, предпочтительно 4-5 часов, с выходом продукта, обозначенного общей химической формулой 1, в диапазоне 40%-85%, предпочтительно 65%-85%.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что его используют в качестве фармацевтического средства, обладающего антибактериальными свойствами.

8. Фармацевтическое средство, обладающее противомикробной активностью, отличающееся тем, что оно включает эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5 и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему фармацевтического средства, содержащего фармацевтически приемлимый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-5.