Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новому трициклическому производному, обладающему превосходной ингибирующей активностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы, или его фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и содержащей их фармацевтической композиции.
Уровень техники
Поли(АДФ-рибоза)полимеразу (PARP), которая представляет собой фермент в ядрах клеток, обнаруживают в большинстве эукариотических клеток, и она катализирует перенос АДФ-рибозного фрагмента к белку ядерного рецептора, используя никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) в качестве субстрата, и вызывает образование гомо-АДФ-рибозного полимера, отходящего от белок-связанной линии. PARP состоит из 7 изозимов, включающих PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4 (Vault-PARP), танкилазу, такую как PARP-5 (TANK-1, TANK-2 и TANK-3), PARP-7 и PARP-10 [de la Lastra CA., et al., Curr Pharm Des., 13(9), 933-962, 2007]. Среди вышеуказанных, ядерный фермент поли(АДФ-рибоза)полимераза-1 (PARP-1) представляет собой основной фермент и составляет 97% поли(АДФ-рибоза)полимеразы, синтезируемой в мозге [Strosznajder R.P., et al. Mol Neurobiol., 31, (1-3), 149-167, 2005]. Среди многих функций PARP, в особенности PARP-1, основная функция заключается в содействии репарации ДНК путем АДФ-рибозилирования и регулировании ряда белков репарации ДНК. PARP активация в клетках огромным рядом повреждений ДНК приводит в результате к значительному снижению концентрации и значительной нехватке NDA+. PARP-1 представляет собой 116 кДа нуклеопротеин, который содержит три домена, которые включают N-концевой ДНК-связывающий домен, содержащий два цинковых пальца, домен самопроизвольной модификации и C-концевой каталитический домен. Поли(АДФ-рибоза)полимеразный фермент синтезирует поли(АДФ-рибозу), которая представляет собой полимер с разветвленной структурой, который может состоять из 200 или более фрагментов АДФ-рибозы. Поли(АДФ-рибоза)белковый рецептор может участвовать в прямом или косвенном поддержании целостности ДНК. Это включает гистон, топоизомеразу, ДНК и РНК полимеразу, ДНК лигазу, и Ca2+ и Mg2+-зависимую эндонуклеазу. PARP белки экспрессируются во многих тканях, особенно с большой концентрацией в иммунной системе, сердце, мозге и клеточных линиях микроорганизмов. Хотя PARP белки все-таки обладают минимальной PARP активностью в обычных биологических состояниях, PARP активность увеличивается вплоть до 500 раз при повреждении ДНК.
PARP активация и образование поли(АДФ-рибозных) реакционных продуктов вызывается разрушением ДНК после проведения химиотерапии, воздействия ионизирующего излучения, свободных кислородных радикалов или монооксида азота (NO). При повреждении ДНК, вызванном радиотерапией или химиотерапией, процесс переноса АДФ-рибозы клеток может способствовать устойчивости, которая может возникать в различных типах в процессе лечения рака, поскольку она связана с репарацией поврежденной ДНК. Следовательно, PARP ингибирование может сдерживать репарацию ДНК повреждения в клетках и может усиливать противораковый эффект терапии рака. Более того, недавно сообщалось, что танкираза, которая связывается с теломерным белком TRF-1, фактором негативного контроля длины теломера, имеет каталитический домен со значительной гомогенностью с PARP и обладает in vitro PARP активностью. Кроме того, предполагается, что функция теломера в клетках человека регулируется поли(АДФ-рибозил)ированием. PARP ингибитор является пригодным в качестве средства изучения функции регулирования длины теломера при регулировании теломерной активности танкиразой [BA., et al., Int J Biochem Cell Biol., 37, 1043-1053, 2005]. Например, PARP ингибитор можно применять для лечения рака сокращением жизненного цикла иммортализованных раковых клеток или применять в качестве регулятора жизненного цикла клетки или лекарственного средства против старения ввиду взаимосвязи между длиной теломера и старением клетки.
Также сообщалось, что PARP ингибирование может увеличивать устойчивость при повреждении мозга. Ишемическое повреждение мозга порождается обеднением NAD+, опосредованным поли(АДФ-рибоза)полимеразной активностью, и приводит в результате к недостатку энергии [Endres M., et al., J. Cereb Blood Flow Metab., 17(11), 1143-1151, 1997]. Рассматривая ишемию головного мозга, активация PARP в зависимости от ДНК повреждения действует на апоптоз, вызванный пароксизмом, повреждением мозга и нейродегенеративными заболеваниями. Считается, что апоптоз возникает в результате снижения энергии, соответствующего NAD+ потреблению в результате PARP реакции, катализируемой ферментами, и ДНК повреждение возникает в результате избыточного количества монооксида азота, генерируемого по мере активации синтетазы монооксида азота продуктами, возникшими в результате высвобождения глутаминовой кислоты из деполяризованных нервных окончаний. Недостаток кислорода в нейронах вызывает инсульт или ишемическое повреждение мозга, и затем нейрон высвобождает большое количество глутамата. Избыточное количество глутамата вызывает гиперстимуляцию (эксайтотоксичность) N-метил-D-аспартата (MMDA), альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), каинита и метаботропного рецептора глутамата (MGR), который открывает ионный канал и таким образом обеспечивает нерегулируемый поток ионов (например, допускающий Ca2+ и Na+ в клетки, вызывая K+ высвобождение из клеток), вызывая гиперстимуляцию нейронов. Гиперстимулированные нейроны вызывают большее высвобождение глутамата, генерируя цикл обратной связи или эффект «домино» и в конечном счете вызывая повреждение или смерть клетки с помощью генерирования протеазы, липазы и свободных радикалов. Чрезмерная активация глутаматных рецепторов связана с рядом невропатических заболеваний, включая эпилепсию, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз (ALS), болезнь Хантингтона, шизофрению, хроническую боль, ишемию, повреждение нейронов после гипоксии, внешнее повреждение и нейрональное повреждениенейрональное повреждение.
PARP ингибитор можно применять для лечения не только заболеваний центральной нервной системы, но также заболеваний периферической нервной системы, таких как невропатическая боль, вызванная хронической компрессией (CCI) обычного седалищного нерва [Di Cesare Mannelli L., et al., Eur J Neurosci., 26(4), 820-827, 2007]. Точный механизм эффективности PARP ингибитора при лечении невропатической боли полностью еще не объяснен, но рассматривается положительно.
PARP ингибитор также оказывает влияние на лечение воспалительных симптомов, таких как артрит [SzabC., et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA 95(7), 3867-3872, 1998]. Поли(АДФ-рибоза) синтез участвует в индуцированной экспрессии многих генов, которые являются существенными для воспалительных реакций. PARP ингибитор ингибирует образование макрофагоцита, индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) из P-типа селектина и молекулы межклеточной адгезии (1cAM-1) на эндотелиальных клетках. Вышеуказанная активность является основой для сильного противовоспалительного эффекта PARP ингибитором. Более того, PARP ингибирование может ослаблять некроз, препятствуя транслокации и инфильтрации нейтрофилов в поврежденные ткани. Соответственно, PARP ингибитор является пригодным для лечения воспалительных симптомов.
PARP ингибирование является пригодным для защиты от ишемии миокарда [SzabC., Curr Vase Pharmacol., 3(3), 301-303, 2005] и реперфузионного повреждения [Zingarelli B., Cardiovascular Research, 36, 205-215, 1997]. Считается, что основная причина повреждений тканей заключается в сопутствующем образовании свободных радикалов в процессе реперфузии. В процессе ишемии и реперфузии некоторое типичное АТФ снижение во многих организмах может быть связано с NAD+ недостатком, который является результатом превращения поли(АДФ-рибозы). Соответственно, ожидается, что PARP ингибирование будет сохранять уровень клеточной энергии и впоследствии увеличивать выживаемость ишемической ткани после повреждения. Соответственно, PARP ингибитор является пригодным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Недавно было выдвинуто предположение об эффективности PARP ингибитора для лечения диабетической нейропатии [Obrosova IG., Diabetes. 54(12), 3435-3441, 2005].
До настоящего времени о разработке поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) сообщалось в следующих документах: INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals) разрабатывается для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественной меланомы. AG014699 (Pfizer) разрабатывается для лечения злокачественной меланомы. BS-201 и Bs-401 (Bipar Sciences) разрабатываются для лечения рака и рака поджелудочной железы соответственно. Кроме того, AstraZeneca разрабатывает AZD2281 для лечения рака молочной железы, и MGI Pharma проводит исследования сенсибилизирующего агента для радиотерапии и химиотерапия [News, Nature biotechnology, 24(10), 1179-1180, 2006].
Однако разработка ингибиторов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) в связи с нейродегенеративными заболеваниями, которая не проведена в исследованиях до настоящего времени, весьма необходима, принимая во внимание увеличение популяции пожилого населения и для улучшения качества жизни.
Соответственно, первоочередным требованием является разработка ингибитора поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), который сможет снизить до минимума побочные эффекты, в частности на текущий момент, когда не разработаны достойные внимания способы лечения вышеупомянутых заболеваний.
Авторы настоящего изобретения исследовали низкомолекулярный PARP ингибитор, который можно применять для лечения различных заболеваний, являющихся результатом чрезмерной активации поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), получили новые трициклические производные, подтвердили превосходную PARP ингибирующую активность упомянутой композиции и таким образом завершили настоящее изобретение.
Техническая задача
Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении новыми трициклическими производными с превосходной ингибирующей активностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы, или их фармацевтически приемлемыми солями, способом их получения и содержащей их фармацевтической композицией.
Техническое решение
Для того чтобы достигнуть вышеупомянутой цели, настоящее изобретение обеспечивает новые трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения новых трициклических производных.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую новые трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения заболеваний, являющихся результатом чрезмерной активации поли(АДФ-рибоза)полимеразы.
Полезные эффекты
Трициклические производные согласно настоящему изобретению ингибируют активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), посредством чего они могут быть пригодны для предотвращения или лечения заболеваний, являющихся результатом чрезмерной активации PARP, и в частности, нейропатической боли, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, диабетической нейропатии, воспалительного заболевания, остеопороза и рака.
Краткое описание чертежей
ФИГ.1 является графическим представлением количества NAD(P)H в зависимости от концентрации соединения варианта осуществления настоящего изобретения.
ФИГ.2 является графическим представлением объема инфаркта в зависимости от дозы соединения варианта осуществления настоящего изобретения.
Лучший вариант осуществления
Ниже настоящее изобретение будет объяснено более подробно.
Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным или их фармацевтически приемлемым солям, представленным химической формулой 1.
Химическая формула 1
где каждый Y1, Y2 и Y3 независимо представляет собой H, С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью, гидрокси, С1-С10 алкокси, -COOR1, -NR2R3 или -A-B;
A представляет собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-;
B представляет собой -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или -(CH2)n3-OR1;
Z представляет собой C5-C20 арил, незамещенный или замещенный R5 и избирательно R6, C3-C10 циклоалкил, незамещенный или замещенный R5 и избирательно R6, C1-C20 гетероциклическое соединение, незамещенное или замещенное R5 и избирательно R6;
R1 представляет собой H или С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью или -(CH2)n4R7;
R5 представляет собой H, С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью, C5-C20 арил или C1-C20 гетероциклическое соединение;
R6 представляет собой H или С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью;
R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1 , -OR1, -CF3, -CN, галоген или Z;
R8 и R9 независимо представляют собой H или С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью;
n1-n4 представляют собой целое от 0 до 15 соответственно;
Y4 представляет собой H или С1-С10 алкил с линейной или разветвленной цепью.
Предпочтительно, Y1 и Y2 независимо представляют собой H, C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью, гидрокси, C1-C5 алкокси, -COOR1, -NR2R3 или -A-B,
где A представляет собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-;
B представляет собой -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или -(CH2)n3-OR1;
Z представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из структурных формул, представленных ниже:
где R1 представляет собой H или C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью;
R2 и R3 независимо представляют собой H, C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью или -(CH2)n4R7;
R5 представляет собой H, C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил или морфолино;
R6 представляет собой H или C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью;
R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl или Z;
R8 и R9 независимо представляют собой H или C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью;
n1-n4 представляют собой целое от 0 до 10 соответственно;
Y3 представляет собой H, гидрокси, C1-C5 алкокси или -O(CH2)n3-OR1;
Y4 представляет собой H или C1-C5 алкил с линейной или разветвленной цепью.
Более предпочтительно, Y1 и Y2 независимо представляют собой H, метил, этил, гидрокси, метокси, этокси, -COOR1, -NR2R3 или -A-B,
где A представляют собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-;
B представляют собой -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или - (CH2)n3-OR1;
Z представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из структурных формул, представленных ниже:
R1 представляет собой H, метил, этил или изопропил;
R2 и R3 независимо представляют собой H, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или -(CH2)n4R7;
R5 представляет собой H, метил, этил, пропил, фенил или морфолино;
R6 представляет собой H, метил или этил;
R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl или Z;
R8 и R9 независимо представляют собой H или метил;
n1-n4 представляют собой соответственно целое от 0 до 5;
Y3 представляет собой H, гидрокси, метокси, этокси, пропокси или метоксиэтокси; и
Y4 представляет собой H, метил, этил или пропил.
Предпочтительно, соединение трициклических производных, представленных химической формулой 1 настоящего изобретения, включает:
1) 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
2) 10-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
3) 9-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
4) 9-Метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
5) Этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилат;
6) 9-Метокси-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
7) 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
8) 9-Метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
9) 1-Этил-9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
10) 1-Метил-9-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
11) 9-(1-Пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
12) 9-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
13) 1-Метил-9-(пиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
14) 1-Метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
15) 5-Оксо-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамид;
16) 9-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
17) 9-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
18) 9-(2-Метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
19) 9-[2-(Пиперазин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
20) 9-Этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
21) 9-[3-(Пиперидин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
22) 9-(2-Аминоэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
23) 9-[2-(4-Фенилпиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
24) 9-(2-Гидроксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
25) 9-Пентокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
26) 9-[2-(Диэтиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
27) 9-(2-Морфолиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
28) 1,1-Диэтил-4-[2-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси]этил)пиперазин-1-ий;
29) 9-[4-(Пиперидин-1-ил)бутокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
30) 1-Метил-9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
31) 9-[2-(Диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
32) 8-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4,-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
33) 9-[3-(Диметиламино)пропил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
34) 8-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамид;
35) 8-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
36) 8-[3-(Диметиламино)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
37) 8-(Диметиламино)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
38) 8-[1-(Диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
39) 8-[1-(Метиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
40) 8-Этил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
41) 8-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
42) 8-[(Диэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
43) 8-[(Этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
44) 8-(Пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
45) 8-[(Изопропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
46) 8-[(Пропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
47) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
48) 8-(Пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
49) 8-(Морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
50) 9-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
51) 8-{[Бензил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
52) 8-[(Метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
53) 8-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
54) 8-{[(2-(Диметиламиноэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
55) 8-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
56) 8-[(Метил(пропил)амино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
57) Этил-3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропионат;
58) 3-{Метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил) метил]амино}пропановая кислота;
59) 8-{[Изопропил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
60) 8-{[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
61) Этил-3-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]пропионат;
62) 8-[(2,2,2-Трифторэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
63) 2-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]ацетонитрил;
64) 8-[(1H-Имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
65) 8-[(1H-Пиррол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
66) 8-[(Диметиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
67) 1-Метил-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
68) 8-[(Диэтиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
69) 1-Метил-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
70) 1-Метил-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
71) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
72) 8-[(Диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
73) 10-Метокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
74) 10-Метокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
75) 8-[(Этиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
76) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
77) 10-Метокси-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
78) 10-Метокси-8-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
79) 8-{[4-(Гидроксиимино)пиперидин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
80) 10-Метокси-8-[(4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
81) 10-Метокси-8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
82) 8-[(2,5-Дигидро-1H-пиррол-1-ил)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
83) 8-{[(2-Изопропоксиэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
84) 10-Метокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
85) 8-{[(2-Хлорэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
86) 8-[(Диэтиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
87) 8-[(трет-Бутиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
88) 8-[(Изопропиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
89) 8-[(Циклопентиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
90) 8-[(2,6-диметилморфолино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
91) Хлорид N-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-N,N-диметилциклопентанаминия;
92) 8-{[Циклопентил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
93) 8-{[Изопропил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
94) 8-{[(2-Фторэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
95) 8-[(1H-Тетразол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
96) 10-Метокси-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
97) 10-Метокси-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
98) (E)-10-Метокси-8-[(морфолиноимино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
99) 8-[(Диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-он;
100) 8-[(Диметиламино)метил]-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
101) 10-Этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
102) 10-Этокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
103) 10-Этокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он,
104) 10-Этокси-8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
105) 8-(Гидроксиметил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
106) 10-Метокси-8-(тиоморфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
107) 10-Метокси-8-[(2-морфолиноэтиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
108) 10-Метокси-8-[(4-морфолинопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
109) 8-(Аминометил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
110) 8-[(Диметиламино)метил)]-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
111) 8-(Морфолинометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
112) 8-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
113) 8-(Аминометил)-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
114) 8-(Аминометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
115) 10-Метокси-8-{[метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
116) 8-[(Диметиламино)метил]-10-(2-метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
117) 10-(2-Метоксиэтокси)-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он; и
118) 1-[(10-Метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]-1H-пиррол-2,5-дион.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения, представленного химической формулой 1.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения трициклических производных, представленных химической формулой 1. Предпочтительно, соединение химической формулы 1 можно получить, следуя реакционным схемам, описанным ниже, но не ограничиваясь ими. Соответственно, специалистам в данной области техники вполне понятно, что соединение химической формулы 1 настоящего изобретения можно получить различными способами известных технологий.
Следующие реакционные формулы относятся к последовательным стадиям способа получения соединений настоящего изобретения, и различные соединения настоящего изобретения можно получить, заменяя или модифицируя реагент, растворитель или последовательности реакций, используемых в процессе получения. Некоторые из соединений настоящего изобретения получали способами, которые не включены в объем формул реакций, описанных ниже, и конкретные способы получения данных соединений описаны соответственно в каждом из примеров, приведенных ниже.
Способ получения 1
В одном варианте осуществления, трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению можно получить способом, представленным реакционной формулой 1 ниже, способ включает стадии:
1) превращения карбоновой кислоты 2-хлорникотиновой кислоты, представленной химической формулой 2, в хлорангидрид карбоновой кислоты, представленный химической формулой 3 (стадия 1);
2) получения соединения химической формулы 5 реакцией амидирования хлорангидрида карбоновой кислоты химической формулы 3, полученного на стадии 1, анилином химической формулы 4, замещенным в мета- и/или пара-положении (стадия 2);
3) введения защитной группы в соединение химической формулы 5, полученное на стадии 2, для того чтобы получить N-защищенное соединение химической формулы 6 (стадия 3);
4) получения соединения химической формулы 7 циклизацией соединения химической формулы 6, полученного на стадии 3, в условиях металлического катализатора (стадия 4);
5) получения соединения химической формулы 8 путем восстановления ароматического кольца соединения химической формулы 7, полученного на стадии 4, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора, или путем восстановления ароматического кольца соединения химической формулы 7, полученного на стадии 4, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора и затем путем взаимодействия алкилгалогенидного соединения или арилгалогенидного соединения и основания (стадия 5); и
6) снятия защиты соединения химической формулы 8, полученного на стадии 5, для того чтобы получить трициклическое соединение химической формулы 1 (стадия 6).
Реакционная формула 1
где Y1-Y4 такие, как определено в формуле 1, и 'pro' представляет собой защитную группу, такую как арильная группа, бензильная группа, бензилоксиметильная группа, пара-метоксибензильная группа или метоксиметильная группа, предпочтительно пара-метоксибензильная группа или метоксиметильная группа.
Каждая стадия будет объяснена более подробно ниже.
На стадии 1 хлорангидрид кислоты (3) получают превращением коммерчески доступной 2-хлорникотиновой кислоты (2) в хлорангидрид кислоты, применяя реагент, такой как тионилхлорид или оксалилхлорид. Для реакции стадии 1 растворитель не применяют или применяют растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ или толуол, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции специально не ограничена, но в общем реакцию проводят при от комнатной температуры до повышенной температуры и желательно при повышенной температуре.
На стадии 2 соединение химической формулы 5 получают реакцией амидирования хлорангидрида кислоты химической формулы 3 и анилина химической формулы 4, замещенного в мета- и/или пара-положении. На данной стадии реакцию проводят без основания или в присутствии органического амина, такого как пиридин, триэтиламин, диэтилизопропиламин, который обычно применяют для реакции амидирования, используя дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или N,N-диметилформамид, который не оказывает отрицательного эфекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию проводят при от пониженной температуры до комнатной температуры.
На стадии 3 защитную группу вводят в соединение химической формулы 5, полученное на стадии 2, для синтезирования N-защищенного амидного промежуточного продукта химической формулы 6. Введенная защитная группа может включать алкоксиметил, включая метоксиметил (MOM), бензилоксиметил (BOM) или бензил (Bn) или п-метоксибензил (PMB). Основание, применяемое в реакции, может представлять собой гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, и растворитель может представлять собой тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или толуол, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию предпочтительно проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры, и более предпочтительно, при пониженной температуре.
На стадии 4 лактам химической формулы 7 получают путем проведения циклизаций N-защищенного амидного промежуточного продукта, полученного на стадии 3, в присутствии металлического катализатора. На данной стадии палладий (0) обычно используют в качестве металлического катализатора, и можно использовать тетракистрифенилфосфин палладия(0) ((PPh3)4Pd), ацетат палладия (II) (Pd(OAc)2), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (Pd2dba3) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (PdCl2(PPh3)2) отдельно или в комбинации с трибутилфосфином (Bu3P). Реакцию можно проводить без лиганда или с лигандом, обычно применяемым для циклизации в условиях металлического катализатора, включая, например, трифенилфосфин ((PPh3)4), 1,2-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP), (R)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил ((R)-BiNAP). Можно применять основание, включая карбонат калия, карбонат натрия, карбонат серебра, или диэтилизопропиламин для реакции, и реакцию проводят, используя растворитель, включая N,N-диметилформамид, бензол, ксилол или ацетонитрил, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от комнатной температуры до повышенной температуры, и предпочтительно при повышенной температуре.
На стадии 5, пиперидин-лактам (8) получают восстановлением ароматического кольца пиридин-лактама (7), полученного на стадии 4, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора. На данной стадии можно применять органический растворитель, включая спирт, хлороформ, дихлорметан или этилацетат, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию, или их смесь. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при комнатной температуре.
Далее, кроме того, полученный пиперидин-лактам (8) и алкилгалогенидное соединение или арилгалогенидное соединение могут взаимодействовать в присутствии основания, такого как карбонат калия, для получения N-замещенного пиперидин-лактама (Y4=алкил или арил). Реакцию проводят в присутствии основания, которое применяют при стандартном алкилировании или аллилировании аминового соединения, и алкилгалогенида или арилгалогенида. Основание может быть одним из гидрида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, алкоксида натрия или калия. Далее, реакцию желательно проводить в присутствии растворителя, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию, и растворитель может включать дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, N,N-диметилформамид или ацетонитрил. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры, и предпочтительно, при комнатной температуре.
На стадии 6 трициклическое соединение химической формулы 1 получают снятием защиты пиперидин-лактама (8), полученного на стадии 5, способом, обычно известным в области органической химии.
Способ получения 2
В одном варианте осуществления, трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, представленным реакционной формулой 2 ниже, причем способ включает стадии:
1) деметилирования соединения (7a), полученного на стадии 4, реакционной формулы 1 трибромидом бора для получения гидроксильного соединения (7a-1) (стадия 1);
2) взаимодействия гидроксильного соединения (7a-1), полученного на стадии 1, с алкилгалогенидным соединением, включая 4-бромпиперидин, или 2-хлорэтилпиперидином в присутствии основания, включая карбонат калия и каталитическое количество йодида натрия, для получения алкоксисоединения (7a-2) (стадия 2);
3) получения пиперидин-лактама (8a) восстановлением ароматического кольца пиридин-лактамного соединения (7a-2), полученного на стадии 2, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора (стадия 3); и
4) снятия защиты соединения (8a), полученного на стадии 3, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота, для получения соединения химической формулы (1a) (стадия 4).
Реакционная формула 2
где 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу, пара-метоксибензильную (PMB) группу, R1 представляет собой такой, как определено в химической формуле 1, X обозначает уходящую группу, включая галоген, метансульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу или трифторметансульфонильную группу, и предпочтительно, галоген (хлор, бром, йод) или метансульфонильную группу, и формулу 1a включают в химическую формулу 1 по настоящему изобретению.
Согласно реакционной формуле 2 настоящего изобретения для получения соединения химической формулы (1a), вначале, на стадии 1, деметилилированное гидроксильное соединение (7a-1) получают, используя соединение (7a), полученное на стадии 4 реакционной формулы 1, применяя трибромид бора. Можно применять органический растворитель, такой как дихлорметан или хлороформ, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры, и предпочтительно, при комнатной температуре.
На стадии 2 алкоксисоединение (7a-2) получают добавлением каталитического количества йодида натрия к гидроксисоединению (7a-1), полученному на стадии 1, и алкилгалогенидного соединения, такого как 4-бромпиперидин или 2-хлорэтилпиперидин, в присутствии основания, такого как карбонат калия. Вышеуказанная реакция обычно представляет собой этерификацию между спиртовым соединением и алкилгалогенидом и ее проводят в присутствии основания, которое можно применять для этерификации. Основание, применяемое в вышеуказанной реакции, может включать гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или алкоксид натрия или калия. Можно применять в реакции растворитель, не оказывающий отрицательный эффект на реакцию, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, N,N-диметилформамид или ацетонитрил. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры, и, предпочтительно, при от комнатной температуры до повышенной температуры.
На стадии 3 пиперидин-лактам (8a) получают восстановлением ароматического кольца пиридин-лактама (7a-2), полученного на стадии 2, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора. Вышеуказанную реакцию проводят в тех же условиях, как условия для восстановления ароматического кольца для превращения соединения химической формулы 7 в соединение химической формулы 8 в реакционной формуле 1.
На стадии 4 соединение химической формулы (1a) получают проведением реакции снятия защиты соединения (8a), полученного на стадии 3, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота.
Способ получения 3
В одном варианте осуществления трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, представленным реакционной формулой 3 ниже, причем способ включает стадии:
1) гидролиза соединения (7b), полученного на стадии 4 реакционной формулы 1, медленным добавлением по каплям водного раствора гидроксида калия или гидроксида натрия к соединению (7b) для получения карбоновой кислоты (7b-1) (стадия 1);
2) амидирования карбоновой кислоты (7b-1), полученной на стадии 1, аминами, применяя конденсирующий реагент, для получения соединения химической формулы (7b-2) (стадия 2);
3) получения пиперидин-лактама (8b) восстановлением ароматического кольца пиридин-лактама (7b-2), полученного на стадии 2, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора (стадия 3); и
4) снятия защиты соединения (8b), полученного на стадии 3, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота, для получения соединения химической формулы (1b) (стадия 4).
Реакционная формула 3
где 'Alk' представляет собой C1-C10 алкил с линейной или разветвленной цепью, 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу или пара-метоксибензильную (PMB) группу, R2 и R3 такие, как определено в химической формуле 1, и химическая формула 1b включена в химическую формулу 1 настоящего изобретения.
Согласно реакционной формуле 3 для получения соединения химической формулы (1b) согласно настоящему изобретению, на стадии 1 получают карбоновую кислоту (7b-1), которую гидролизуют медленным добавлением по каплям водного раствора гидроксида калия или гидроксида натрия к соединению (7b), полученному на стадии 4 реакционной формулы 1. Реакцию проводят в присутствии спиртового растворителя, такого как метанол или этанол, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры, и, предпочтительно, при от комнатной температуры до повышенной температуры. Реакцию можно проводить в стандартных условиях гидролиза эфира.
На стадии 2 соединение химической формулы (7b-2) получают стандартной реакцией амидирования, в которой карбоновая кислота (7b-1), полученная на стадии 1, и аминосоединение взаимодействуют друг с другом в присутствии конденсирующего агента. Обычно конденсирующий агент может представлять собой коммерчески доступный (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1-карбонилдиимидазол. Реакцию стадии 2 можно проводить без применения основания, или в присутствии основания, которое обычно используют в реакции амидирования, такого как 4-диметиламинопиридин, пиридин, триэтиламин, диэтилизопропиламин, N-метилморфолин или диметилфениламин, применяя растворитель, не оказывающий отрицательного эффекта на реакцию, такой как ацетонитрил, диметилформамид или дихлорметан. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры, и, предпочтительно, при от пониженной температуры до комнатной температуры.
На стадии 3 пиперидин-лактам (8b) получают восстановлением ароматического кольца пиридин-лактама (7b-2), полученного на стадии 2, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора.
Реакцию обычно проводят в тех же условиях, как и реакцию восстановления ароматического кольца, которая превращает соединение химической формулы 7 реакционной формулы 1 в соединение химической формулы 8.
На стадии 4 соединение (8b), полученное на стадии 3, превращают в соединение химической формулы (1b) реакцией снятия защиты в кислых условиях, включая хлороводородную кислоту.
Способ получения 4
В одном варианте осуществления трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению можно получить способом, представленным реакционной формулой 4 ниже, причем способ включает стадии:
1) восстановления лактамного соединения (8c), полученного на стадии 6 реакционной формулы 1, до соответствующего спирта (8c-1), применяя восстанавливающий агент, включая литийалюмогидрид (LAH) (стадия 1);
2) получения диаминолактамного соединения (8c-2) галогенированием и аминированием спиртового соединения (8c-1), полученного на стадии 1 (стадия 2); и
3) снятия защиты соединения (8c-2), полученного на стадии 2, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота, для получения трициклического соединения химической формулы (1c) (стадия 3).
Реакционная формула 4
где 'Alk' представляет собой C1-C10 алкил с линейной или разветвленной цепью, 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу, или пара-метоксибензильную (PMB) группу, R1-R3 такие, как определено в химической формуле 1, и химическая формула 1c включена в химическую формулу 1 настоящего изобретения.
Согласно реакционной формуле 4 для получения соединения химической формулы (1c) настоящего изобретения, на стадии 1 лактамное соединение (8c), полученное на стадии 6 реакционной формулы 1, восстанавливают до соответствующего спирта (8c-1), применяя восстанавливающий агент, такой как литийалюмогидрид (LAH). Обычно можно применять коммерчески доступный восстанавливающий агент, включая, например, литийалюмогидрид (LAH), натрийборгидрид (NaBH4) или диизобутилалюмогидрид (DIBAL-H). Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию, такого как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или спирт. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию проводят обычно при от пониженной температуры до повышенной температуры и, предпочтительно, при пониженной температуре.
На стадии 2 диаминолактамное соединение (8c-2) получают галогенированием и аминированием спиртового соединения (8c-1), полученного на стадии 1. Превращение в галогеновое соединение проводят, применяя трибромид фосфора, тетрабромметан или тионилхлорид, который обычно превращает гидроксильную группу в галоген, в присутствии растворителя, такого как хлороформ, ацетонитрил или дихлорметан, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от пониженной температуры до комнатной температуры. Далее, превращение галогенового соединения в диаминолактамное соединение (8c-2) можно проводить стандартной реакцией аминирования. Реакцию обычно проводят в присутствии органического амина, такого как пиридин, триэтиламин или диэтилизопропиламин или карбонат калия, который представляет собой основание, обычно применяемое в реакции аминирования, применяя спирт, такой как метанол или этанол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или N,N-диметилформамид, который не оказывает отрицательного эффекта на реакцию. Температура реакции конкретно не ограничена, но реакцию обычно проводят при от пониженной температуры до повышенной температуры и, предпочтительно, при от комнатной температуры до повышенной температуры.
На стадии 3 трициклическое соединение химической формулы (1c) получают реакцией снятия защиты соединения (8c-2), полученного на стадии 2, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота.
Способ получения 5
В одном варианте осуществления трициклические производные или их фармацевтически приемлемую соль можно получить способом, представленным реакционной формулой 5 ниже, причем способ включает стадии:
1) получения амино-лактамного соединения химической формулы (8d-1) стандартной реакцией аминирования лактамного соединения (8d) реакционной формулы 1, полученного на стадии 5, и замещенного-амина; и
2) получения трициклического соединения химической формулы (1d) реакцией снятия защиты соединения (8d-1), полученного на стадии 1, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота.
Реакционная формула 5
где R1 представляет собой H или -(CH2)n-X, 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу, пара-метоксибензильную (PMB) группу, R2, R3 и n определены в химической формуле 1, и химическая формула 1d включена в химическую формулу 1 настоящего изобретения.
Согласно реакционной формуле 5 для получения соединения химической формулы (1d) настоящего изобретения, на стадии 1 амино-лактамное соединение химической формулы (8d-1) получают стандартной реакцией аминирования лактамного соединения (8d), полученного на стадии 5 реакционной формулы 1, с замещенным амином. Реакцию стадии 1 проводят в тех же условиях реакции аминирования, как условия стадии 2 реакционной формулы 4 стадии 2, которая превращает галогеновое соединение химической формулы (8c-1) в соединение химической формулы (8c-2).
На стадии 2 трициклическое соединение химической формулы (1d) получают реакцией снятия защиты соединения (8d-1), полученного на стадии 1, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота.
Целевые соединения, полученные в реакционных формулах, можно очищать общепринятыми способами, такими как, например, колоночная хроматография или перекристаллизация.
Соединение химической формулы 1 настоящего изобретения можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли и сольватов общепринятыми способами, как известно в данной области техники.
Можно эффективно применять соль присоединения кислоты, которая образуется из фармацевтически приемлемой свободной кислоты. Соль присоединения кислоты можно получить общепринятым способом, например растворением соединения в избыточном количестве кислого водного раствора, и осаждением соединения с помощью водорастворимого органического растворителя, включая метанол, этанол, ацетон или ацетонитрил. То же количество соединения и кислоты в воде или спирте (например, гликольмонометиловом эфире) нагревают, и смесь упаривают досуха, или соль, экстрагированную из смеси, можно отсасывать и фильтровать.
Свободная кислота может представлять собой органическую кислоту и неорганическую кислоту. Неорганическая кислота может представлять собой хлороводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту или азотную кислоту, и органическая кислота может представлять собой метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, пропионовую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, глюконовую кислоту, галактуроновую кислоту, глютаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, аспарагиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, карбоновую кислоту, ванилиновую кислоту или йодоводородную кислоту, но не ограничиваясь ими.
Далее, фармацевтически приемлемую соль металла можно получить, применяя основание. Соли щелочного и щелочноземельного металла можно получить растворением соединения в избыточном количестве водного раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, фильтрацией нерастворимой соли соединения и упариванием и сушкой оставшегося растворителя.
Соль металла может предпочтительно представлять собой соль натрия, калия или кальция, которая является пригодной для фармацевтического препарата, но не ограничиваясь ими. Далее, можно получить соответствующую соль серебра путем взаимодействия солей щелочного или щелочноземельного металла с подходящей солью серебра (например, нитратом серебра).
Фармацевтически приемлемая соль соединения химической формулы 1 включает, если не указано особо, соль кислой или щелочной группы, которая может содержаться в соединении химической формулы 1. Например, фармацевтически приемлемая соль может включать соль натрия, кальция и калия гидроксильной группы, и другая фармацевтически приемлемая соль аминогруппы может включать гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат, метансульфонат (мезилат) или п-толуолсульфонат (тозилат), и их можно получить способами получения солей, известными в данной области техники.
В одном варианте осуществления, фармацевтически приемлемая соль трициклического производного формулы 1 включает:
1) 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
2) 10-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
3) 9-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
4) 9-Метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
5) Этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилат гидрохлорид;
6) 9-Метокси-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
7) 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
8) 9-Метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
9) 1-Этил-9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
10) 1-Метил-9-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
11) 9-(1-Пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
12) 9-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
13) 1-Метил-9-(пиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
14) 1-Метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
15) 5-Оксо-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамид дигидрохлорид;
16) 9-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
17) 9-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
18) 9-(2-Метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
19) 9-[2-(Пиперазин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
20) 9-Этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
21) 9-[3-(Пиперидин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
22) 9-(2-Аминоэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
23) 9-[2-(4-Фенилпиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
24) 9-(2-Гидроксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
25) 9-пентокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
26) 9-[2-(Диэтиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
27) 9-(2-Морфолиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
28) 1,1-Диэтил-4-[2-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси]этил)пиперазин-1-ий дигидрохлорид;
29) 9-[4-(Пиперидин-1-ил)бутокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
30) 1-Метил-9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
31) 9-[2-(Диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
32) 8-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
33) 9-[3-(Диметиламино)пропил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
34) 8-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамид дигидрохлорид;
35) 8-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
36) 8-[3-(Диметиламино)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
37) 8-(Диметиламино)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
38) 8-[1-(Диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
39) 8-[1-(Метиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
40) 8-Этил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
41) 8-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
42) 8-[(Диэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
43) 8-[(Этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
44) 8-(Пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
45) 8-[(Изопропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
46) 8-[(Пропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
47) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
48) 8-(Пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
49) 8-(Морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
50) 9-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
51) 8-{[Бензил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
52) 8-[(Метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
53) 8-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
54) 8-{[(2-(Диметиламиноэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
55) 8-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
56) 8-[(Метил(пропил)амино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
57) Этил-3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропионат дигидрохлорид;
58) 3-{Метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропиновая кислота дигидрохлорид;
59) 8-{[Изопропил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
60) 8-{[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
61) Этил-3-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]пропионат дигидрохлорид;
62) 8-[(2,2,2-Трифторэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
63) 2-[(5-Оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]ацетонитрил дигидрохлорид;
64) 8-[(1H-Имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
65) 8-[(1H-Пиррол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
66) 8-[(Диметиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
67) 1-Метил-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
68) 8-[(Диэтиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
69) 1-Метил-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
70) 1-Метил-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
71) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
72) 8-[(Диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
73) 10-Метокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
74) 10-Метокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
75) 8-[(Этиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
76) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
77) 10-Метокси-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
78) 10-Метокси-8-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
79) 8-{[4-(Гидроксиимино)пиперидин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
80) 10-Метокси-8-[(4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
81) 10-Метокси-8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
82) 8-[(2,5-Дегидро-1H-пиррол-1-ил)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
83) 8-{[2-Изопропоксиэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
84) 10-Метокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
85) 8-{[(2-Хлорэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
86) 8-[(Диэтиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
87) 8-[(трет-Бутиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
88) 8-[(Изопропиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
89) 8-[(Циклопентиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
90) 8-[(2,6-диметилморфолино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
91) N-[(10-Метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-N,N-диметилциклопентанаминийхлорид гидрохлорид;
92) 8-{[Циклопентил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
93) 8-{[Изопропил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
94) 8-{[(2-Фторэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
95) 8-[(1H-Тетразол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
96) 10-Метокси-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
97) 10-Метокси-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
98) (E)-10-Метокси-8-[(морфолиноимино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
99) 8-[(Диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-он дигидрохлорид;
100) 8-[(Диметиламино)метил]-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
101) 10-Этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
102) 10-Этокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
103) 10-Этокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
104) 10-Этокси-8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
105) 8-(Гидроксиметил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид;
106) 10-Метокси-8-(тиоморфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
107) 10-Метокси-8-[(2-морфолиноэтиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
108) 10-Метокси-8-[(4-морфолинопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид;
109) 8-(Аминометил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
110) 8-[(Диметиламино)метил)]-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
111) 8-(Морфолинометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
112) 8-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
113) 8-(Аминометил)-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
114) 8-(Аминометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
115) 10-Метокси-8-{[метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
116) 8-[(Диметиламино)метил]-10-(2-метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид;
117) 10-(2-Метоксиэтокси)-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид; и
118) 1-[(10-Метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]-1H-пиррол-2,5-дион дигидрохлорид.
Далее, поскольку соединение химической формулы 1 имеет асимметрический центр, соединение может существовать в виде различных зеркальных изомерных форм, и все оптические изомеры соединения химической формулы 1 и стереомеры R или S типа и их смеси также включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все рацемические формы, одну или более зеркальных изомерных форм, одну или более диастереомерных форм или их смеси, и оно также включает известные способы разделения или способ получения изомеров.
Более того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения заболеваний, являющихся результатом чрезмерной активации PARP, которая содержит трициклическое производное химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Заболевания, являющиеся результатом чрезмерной активации PARP, могут включать нейропатическую боль; нейродегенеративные заболевания, включая эпилепсию, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз (ALS), болезнь Хантингтона, шизофрению, хроническую и острую боль, ишемию, повреждение нейронов после гипоксии, внешнее повреждение и нейрональное повреждение; сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, гиперлипидемию, повреждение сердечной ткани, болезнь коронарных артерий, инфаркт миокарда, стенокардию, кардиогенный шок; диабетическую нейропатию; воспалительное заболевание, такое как остеоартрит, остеопороз, или рак.
Трициклическое производное настоящего изобретения ингибирует активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы и может использоваться для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией PARP, и особенно нейропатической боли, нейродегенеративного заболевания, сердечно-сосудистого заболевания, диабетической нейропатии, воспалительного заболевания, остеопороза или рака.
Кроме того, фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления, может дополнительно содержать подходящий носитель, эксципиент или разбавители, подходящие для применения в способах, известных в данной области техники. Носитель, эксципиент и разбавители могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, латекс из акации, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло.
Композиция, содержащая соединение согласно варианту осуществления, можно быть получена в дозированной форме, включая, например, пероральный препарат, включая порошок, гранулы, таблетку, капсулу, суспензию, эмульсию, сироп или аэрозоль, препараты для внешнего применения, суппозиторий или стерильный раствор для инъекции.
Конкретно, композицию согласно варианту осуществления можно быть получена в дозированной форме, используя разбавители или эксципиенты, такие как наполнитель, сухой наполнитель, связующее, смачивающий агент, разрыхлитель или поверхностно-активное вещество. Твердую дозированную форму можно получить смешиванием соединения, по меньшей мере, с одним или более эксципиентами, такими как, например, крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин. Далее, можно применять смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тальк, в добавление к простому эксципиенту. Жидкая дозированная форма для перорального введения может включать суспензию, жидкость для внутреннего применения, эмульсию или сироп, и она может содержать различные эксципиенты, отличные от простых разбавителей, таких как вода или парафиновое масло, такие как, например, смачивающий агент, подсластитель, ароматизирующее вещество или консервант. Жидкая дозированная форма для неперорального введения может включать стерильный водный раствор, неводный растворитель, суспензию, эмульсию, лиофилизированный состав и суппозиторий. Неводный растворитель и суспензия могут включать растительное масло, такое как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или оливковое масло, или эфир для применения инъекцией, такой как этилолеат. Витепсол, макрогол, твин, масло какао, масло клена или глицерин-желатин можно применять в качестве основы для суппозиториев.
Хотя дозы соединения по настоящему изобретению могут изменяться в зависимости от состояния или веса пациента, тяжести заболевания, дозированной формы, пути или продолжительности введения, дозы могут быть соответствующим образом выбраны специалистом в данной области техники. Однако для требуемого эффекта, соединение химической формулы по настоящему изобретению можно вводить в дозе 0,0001-1000 мг/кг, или желательно 0,01-500 мг/кг от одного до нескольких раз в день. В одном варианте осуществления соединение химической формулы 1 можно смешивать до 0,0001-50% по весу относительно суммарного количества композиции.
Далее, фармацевтическая форма для введения соединения настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемую соль соединения, и применение соединения в отдельности или в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить млекопитающему, включая мышь, домашних животных, или человека, различными путями. Все способы введения, которые могут включать пероральную, ректальную или внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутриутробную, эпидуральную или внутримозговую инъекцию, являются прогнозируемыми.
Вариант исполнения настоящего изобретения
Настоящая изобретательская техническая концепция будет объяснена более полно ниже на основе примеров и экспериментальных данных, которые не следует истолковывать как ограничивающие настоящую изобретательскую концепцию.
<Пример 1> Получение гидрохлорида 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 2-Хлор-N-(3-метоксифенил)никотинамида
К перемешиваемому раствору 2-хлорникотиновой кислоты (500 мг, 3,17 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (0,407 мл, 4,76 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли каплю безводного N,N-диметилформамида, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции промежуточный продукт, т.е. 2-хлорникотинилхлорид, получали при концентрировании в вакууме. Добавляли безводный дихлорметан (10 мл) и затем к раствору вышеуказанной смеси добавляли по каплям при 0°C 3-анизидин (0,390 мл, 3,49 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (0,885 мл, 6,347 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при 0°C. После завершения реакции добавляли воду и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (970 мг, кремовое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,49 (дд, J=2,0 Гц, 4,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,14 (дд, J=1,6 Гц, 7,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 6,75 (дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H).
Стадия 2: Получение 2-Хлор-N-(4-метоксибензил)-N-(3-метоксифенил)никотинамида
N,N-Диметилформамид добавляли к соединению (972,4 мг, 3,1736 ммоль), полученному на стадии 1, и смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли гидрид натрия (380 мг, 9,52 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Добавляли при 0°C п-метоксибензилхлорид (0,646 мл, 4,76 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли дихлорметан и воду, органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=2,5:l) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, выход: 84%, кремовое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,20 (дд, J=1,6 Гц, 4,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=4,8 Гц, 7,2 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,64 (дд, J=2,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,55-6,53 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,61 (с, 3H).
Стадия 3: Получение 8-Метокси-6-(4-метоксибензил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
К перемешиваемому раствору соединения (873 мг, 2,28 ммоль), полученного на стадии 2, в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли последовательно ацетат палладия (II) (153,6 мг, 0,684 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (282 мг, 0,684 ммоль), трибутилфосфин (0,563 мл, 2,28 ммоль) и карбонат калия (630 мг, 4,56 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение четырех часов при 120°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат:дихлорметан=1:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (192,4 мг, выход: 24%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,96 (дд, J=1,6 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,771 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,767 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=4,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,91 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,55 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,76 (с, 3H).
В данной реакции 10-метокси-6-(4-метоксибензил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (243,8 мг, выход: 31%, белое твердое вещество) получали в качестве побочного продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,15 (м, 1H), 8,88 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,43 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,55 (с, 2H), 4,10 (с, 3H), 3,76 (с, 3H).
Стадия 4: Получение 8-Метокси-6-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
К перемешиваемому раствору соединения 8-метокси-6-(4-метоксибензил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она (192,4 мг, 0,555 ммоль), полученного на стадии 3, в смеси этилацетат/дихлорметан/метанол, добавляли 10%-палладий (Pd) (20 мг), и смесь перемешивали в течение 18 часов в газообразном водороде. После завершения реакции 10%-палладий (Pd) отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (192,7 мг, выход: 99%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,37 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,39-3,34 (м, 2H), 2,68-2,65 (м, 2H), 1,90-1,87 (м, 2H).
Стадия 5: Получение 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к соединению (102,9 мг, 0,294 ммоль), полученному на стадии 4, и смесь перемешивали в герметизированной пробирке в течение 20 часов при 100°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в смеси этилацетат/гексан/диэтиловый эфир, и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (57,8 мг, выход: 85,5%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 10,65 (с, 1H), 7,69 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,70-6,68 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,27 (м, 2H), 2,40-2,36 (м, 2H), 1,78-1,75 (м, 2H).
Стадия 6: Получение гидрохлорида 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (57,8 мг, 0,251 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли 3,6 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты (1 мл) и затем перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и соответственно полученный остаток перемешивали в течение 30 минут в смеси этилацетат/диэтиловый эфир. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (38,1 мг, выход: 56,9%, зеленое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,78 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,94-6,90 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,37-3,35 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 2H), 1,83-1,80 (м, 2H).
<Пример 2> Получение гидрохлорида 10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
10-Метокси-6-(4-метоксибензил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (244 мг, 0,70 ммоль), полученный на стадии 3 примера 1, взаимодействовал таким же образом, как на стадиях 4-6 примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, выход: 61%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 12,02 (с, 1H), 8,46 (ушир., 1H), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,42-3,40 (м, 2H), 2,57-2,54 (м, 2H), 1,80-1,77 (м, 2H).
<Пример 3> Получение гидрохлорида 9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
За исключением того, что 4-анизидин использовали вместо 3-анизидина на стадии 1, применяли тот же способ, как и в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,76 (с, 1H), 7,83 (ушир., 2H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=9,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,90 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,55 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,84-1,81 (м, 2H).
<Пример 4> Получение гидрохлорида 9-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
За исключением того, что метоксиметилхлорид (MOM-Cl) использовали вместо п-метоксибензилхлорида на стадии 2, применяли тот же способ, как и в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,72 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,34 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,52 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 1,80 (т, J=5,2 Гц, 2H).
<Пример 5> Получение гидрохлорида этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилата
Стадия 1: Получение этил 4-(2-хлорникотинамидо)бензоата
2-Хлорникотиновую кислоту (500 мг, 3,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли оксалилхлорид (0,41 мл, 4,76 ммоль) и N,N-диметилформамид (кат. 1 капля) надлежащим образом и затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли при комнатной температуре этил 4-аминобензоат (576 мг, 3,48 ммоль) и триэтиламин (0,88 мл, 6,34 ммоль) и затем смесь перемешивали в течение одного часа. Смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали дихлорметаном и затем промывали соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, выход: количественный выход, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,54-8,53 (м, 1H), 8,40 (ушир.с, 1H), 8,23 (м, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44-7,41 (м, 1H), 4,40-4,35 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 2: Получение этил 4-[2-хлор-N-(4-метоксибензил)аминоникотинамидо]бензоата
К перемешиваемому раствору соединения (800 мг, 2,62 ммоль), полученного на стадии 1, в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (1,09 г, 7,87 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (0,43 мл, 3,15 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформомом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (990 мг, выход: 89%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,21 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,43 (м, 1H), 7,27-7,19 (м, 2H), 7,03-7,00 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,07 (ушир.с, 2H), 4,30-4,24 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 3: Получение этил 6-(4-метоксибензил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилата
Соединение (45 мг, 0,10 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (13 мг, 0,031 ммоль), ацетат палладия (II) (7 мг, 0,031 ммоль), трибутилфосфин (26 мкл, 0,10 ммоль) и карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение одного часа при 140°C. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=2:l) с получением указанного в заголовке соединения (34,7 мг, выход: 89%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,56 (с, 1H), 9,09-9,08 (м, 1H), 8,84-8,81 (м, 1H), 8,18-8,16 (м, 1H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,62 (ушир.с, 2H), 4,44 (кв, J=7,3, 6,9 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 4: Получение этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилата
Соединение (27 мг, 0,069 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в метаноле (5 мл) и дихлорметане (5 мл) и добавляли 10%-палладий. Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в газообразном водороде. После завершения реакции 10%-палладий (Pd) удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в трифторуксусной кислоте (TFA, 2 мл) и к полученной в результате смеси добавляли анизол (0,64 мл, 0,58 ммоль) и 12 н. водный раствор серной кислоты (0,097 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 100°C. Смесь перемешивали в течение одного часа при 140°C. Смесь выливали в холодный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, выход: 47%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,25 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (т, 5,5 Гц, 2H), 2,67 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,00-1,94 (м, 2H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 5: Получение гидрохлорида этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилата
Соединение (7,5 мг, 0,027 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты (1 мл) и затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. После завершения реакции образовавшееся твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, выход: 25%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,17 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,35-4,29 (м, 2H), 3,31-3,28 (м, 2H), 2,46-2,44 (м, 2H), 1,81-1,74 (м, 2H), 1,35-1,32 (м, 3H).
<Пример 6> Получение гидрохлорида 9-метокси-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 9-метокси-6-(4-метоксибензил)-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][ 1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение 9-метокси-6-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (100 мг, 0,285 ммоль), полученное на стадии 4 примера 3, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрид натрия (17 мг, 0,428 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После чего добавляли 1-бромпропан (0,039 мл, 0,428 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще одного часа при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, выход: 50%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,26-7,14 (м, 4H), 6,98-6,95 (м, 1H), 6,82-6,81 (м, 2H), 5,45 (ушир., 2H), 3,83 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,17-3,15 (м, 2H), 3,01-2,97 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,94-1,85 (м, 4H), 0,981 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: Получение 9-метокси-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидро[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (56 мг, 0,142 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при 100°C в течение одного дня. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=15:l) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, выход: 82%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,62 (с, 1H), 7,30 (д, J=4,4 Гц 1H), 7,13 (с, 1H), 7,07-7,04 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,17-3,14 (м, 2H), 3,04-3,00 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,92-1,83 (м, 5H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 3: Получение гидрохлорида 9-метокси-1-пропил-1,2,3-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (31 мг, 0,114 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты (1 мл) и затем перемешивали в течение одного дня при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, выход: 70%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,39 (с, 1H), 9,25-8,66 (ушир., 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,43 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,88-1,83 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Следуя реакции примера 6, получали следующие соединения.
<Пример 7> гидрохлорид 1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 8> гидрохлорид 9-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 9> гидрохлорид 1-Этил-9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 10> гидрохлорид 1-метил-9-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение, полученное в примере 9, растворяли в дихлорметане (2 мл) и 1M дихлорметановом растворе трибромида бора (4,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
<Пример 11> Получение дигидрохлорида 9-(1-пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 9-метоксибензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
9-Метокси-6-(4-метоксибензил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,14 ммоль), полученный на стадии 3 примера 3, растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл), последовательно добавляли анизол (157 мкл, 1,44 ммоль) и 12 н. серную кислоту (240 мкл, 2,89 ммоль). Смесь перемешивали в течение одного дня при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции хлороформом органический слой промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток промывали этилацетатом, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход: 77%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,83 (с, 1H), 9,06 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=8,0 Гц, 2,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,71-7,67 (м, 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H).
Стадия 2: Получение 9-гидроксибензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (190 мг, 0,84 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли 1 M дихлорметановый раствор трехбромистого бора (4,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, выход: 70%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,70 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,03 (м, 1H), 8,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,65 (дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1H).
Стадия 3: Получение трет-бутил 4-(5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
Соединение (60 мг, 0,28 ммоль), полученное на стадии 2, и карбонат калия (120 мг, 0,85 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрил (6 мл)/N,N-диметилформамид (3 мл), добавляли трет-бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,85 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 дней при 100-110°C и охлаждали до комнатной температуры. После экстракции хлороформом реакционную смесь промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:l) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, выход: 58%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,06 (с, 1H), 9,03 (м, 1H), 8,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,67 (м, 1H), 3,75-3,70 (м, 2H), 3,42-3,36 (м, 2H), 1,98-1,97 (м, 2H), 1,83-1,81 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 4: Получение 9-(пиперидин-4-илокси)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (110 мг, 0,28 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в 1,4-диоксане, добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, выход: 98%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,89 (с, 1H), 9,10 (ушир., 2H), 9,06 (м, 1H), 8,64 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,71 (дд, J=7,6 Гц, 4,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 1H), 4,78-4,76 (м, 1H), 3,24-3,23 (м, 2H), 3,12-3,10 (м, 2H), 2,16-2,12 (м, 2H), 1,93-1,88 (м, 2H).
Стадия 5: Получение 9-(1-пропилпиперидин-4-илокси)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (55 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 4, и карбонат калия (70 мг, 0,50 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли 1-бромпропан (53 мкл, 0,058 моль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 60°C и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход: 61%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,59 (с, 1H), 9,04 (м, 1H), 8,80 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,0 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,56 (м, 1H), 2,82 (м, 2H), 2,41 (м, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 6: Получение 9-(1-пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4- тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (30 мг, 0,09 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в смеси этанол (4 мл)/дихлорметан (2 мл), добавляли 10%-палладий (Pd) (6 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня в газообразном водороде. Применяя целит, удаляли 10%-палладий (Pd), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход: 92%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 + CD3OD); δ 7,18-7,14 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,44 (м, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,12-2,09 (м, 2H), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 7: Получение дигидрохлорида 9-(1-пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (28 мг, 0,08 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в смеси этанол/1,4-диоксан, добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, выход: 79%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,77 (м, 1H), 10,73 (ушир., 2H), 7,75 (м, 1H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,27-7,23 (м, 1H), 4,81-4,69 (м, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,15-3,05 (м, 4H), 2,54 (м, 2H), 2,23-2,19 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H).
<Пример 12> Получение дигидрохлорида 9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
За исключением того, что 1-бромметан использовали вместо бромпропана на стадии 5 примера 11, осуществляли тот же способ, как и в примере 11, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,52 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,60 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,34-7,31 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 4,76-4,59 (м, 1H), 3,50-3,29 (м, 4H), 3,15-3,06 (м, 2H), 2,67 (м, 4H), 2,23-2,04 (м, 3H), 1,88-1,80 (м, 4H).
<Пример 13> Получение дигидрохлорида 1-метил-9-(пиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(1-метил-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
9-Гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (60 мг, 0,26 ммоль), полученный в примере 10, растворяли в смеси ацетонитрил (8 мл)/N,N-диметилформамид (4 мл), добавляли трет-бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,78 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение четырех дней при 90-100°C и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (хлороформ:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход: 65%, коричневое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,35 (с, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,06 (дд, J=8,8 Гц, 3,2 Гц, 1H), 4,49-4,44 (м, 1H), 3,75-3,68 (м, 2H), 3,38-3,31 (м, 2H), 3,17-3,15 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м,6H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 2: Получение 1-метил-9-(пиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (70 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в 1,4-диоксане (3 мл), добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, выход: 86%, коричневое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,35 (с, 1H), 8,97-8,83 (м, 2H), 7,24-7,22 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,20 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,42 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,86-1,77 (м, 4H).
<Пример 14> Получение дигидрохлорида 1-метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 1-метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (45 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 2 примера 13, растворяли в смеси метанол (3 мл)/дихлорметан (3 мл), последовательно добавляли формальдегид (29 мкл, 0,38 ммоль), уксусную кислоту (12 мкл, 0,22 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (108 мг, 0,51 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в охлажденный 2 н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход: 66%, желтое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,99 (3, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,06 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,17-3,15 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,43-2,32 (м, 5H), 2,07 (м, 2H), 1,91-1,87 (м, 4H).
Стадия 2: Получение дигидрохлорида 1-метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (25 мг, 0,08 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в 1,4-диоксане (3 мл), добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (524 мг, выход: 79%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,48 (с, 1H), 10,90 (м, 1H), 7,32-7,14 (м, 3H), 4,75-4,54 (м, 1H), 3,45-3,42 (м, 1H), 3,24-3,11 (м, 5H), 2,93 (с, 3H), 2,76-2,71 (м, 3H), 2,44 (м, 2H), 2,22-1,90 (м, 4H), 1,79 (м, 2H).
<Пример 15> Получение дигидрохлорида 5-оксо-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида
Стадия 1: Получение 6-(4-метоксибензил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоновой кислоты
Соединение (200 мг, 0,51 ммоль), полученное на стадии 3 примера 5, растворяли в метаноле, добавляли 1 н. гидроксид натрия (5 мл). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду. Водный слой подкисляли 1 н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Получали заявленное в заголовке соединение (140 мг, выход: 76%, белое твердое вещество) без стадии очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,37 (с, 1H), 9,14-9,13 (м, 1H), 8,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J=7,3 Гц, 2H), 5,58 (ушир.с, 2H), 3,69 (с, 3H).
Стадия 2: Получение 6-(4-метоксибензил)-5-оксо-N-[2-пиперидин-1-ил)этил]-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида
Соединение (30 мг, 0,09 ммоль), полученное на стадии 1, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC, 48 мг, 0,25 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt, 34 мг, 0,25 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли 1-(2-аминоэтил)пиперидин (0,033 мл, 0,23 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 часов и выливали в ледяную воду. После экстракции хлороформом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол =7:1) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, выход: 92%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,26 (с, 1H), 9,02-9,00 (м, 1H), 8,80-8,78 (м, 1H), 8,05-8,02 (м, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,58 (ушир.с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,62-3,57 (м, 2H), 2,64 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,51 (ушир.с, 4H), 1,68-1,62 (м, 4H), 1,49-1,48 (м, 2H).
Стадия 3: Получение гидрохлорида 5-оксо-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида
Соединение (82 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 2, взаимодействовало таким же образом, как на стадии 4 и 5 примера 1, с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, выход: 15%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); δ 11,28 (с, 1H), 9,99 (ушир.с, соль), 8,94-8,92 (м, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,70-3,68 (м, 2H), 3,56-3,53 (м, 2H), 3,33-3,25 (м, 4H), 2,92-2,87 (м, 2H), 2,47-2,45 (м, 2H), 1,82-1,78 (м, 6H), 1,71-1,68 (м, 1H), 1,39-1,36 (м, 1H).
<Пример 16> Получение дигидрохлорида 9-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 4-аминофенил трет-бутилкарбоната
4-Нитрофенол (2 г, 14,37 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,76 г, 17,25 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,28 г, 18,68 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре и выливали в воду. После экстракции хлороформом органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и добавляли 10%-палладий (Pd) (300 мг). Затем смесь перемешивали в атомосфере газообразного водорода в течение одного дня при комнатной температуре. После завершения реакции 10%-палладий (Pd) удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход: 90%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,94 (д, J=4,4 Гц, 2H), 6,64 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,62 (ушир., 2H), 1,54 (с, 9H).
Стадия 2: Получение трет-бутил 4-(хлорникотинамино)фенилкарбоната
К перемешиваемому раствору 2-хлорникотиновой кислоты (1 г, 6,35 ммоль) в дихлорметане добавляли по каплям оксалилхлорид и каталитическое количество N,N-диметилформамида при 0°C. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в дихлорметане, добавляли соединение 4-аминофенил трет-бутилкарбоната (1,46 г, 7 ммоль), полученное на стадии 1, и триэтиламин при 0°C. Смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г, выход: 93%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,54-8,52 (м, 1H), 8,21-8,19 (м, 1H) 8,17 (ушир., 1H), 7,57 (д, J=4,2 Гц, 2H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,24 (д, J=4,2 Гц, 2H), 1,54 (с, 9H).
Стадия 3: Получение трет-бутил 4-[2-хлор-N-(метоксиметил)никотинамино]фенилкарбоната
Соединение (2 г, 5,09 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в N,N-диметилформамиде, медленно добавляли при 0°C гидрид натрия (407 мг, 10,02 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут хлорметилметиловый эфир добавляли по каплям и перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли хлороформ и воду и смесь экстрагировали. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, выход: 52%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,24-8,22 (м, 1H), 7,47-7,45 (м, 7,12-7,04 (м, 5H), 5,26 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 1,54 (с, 9H).
Стадия 4: Получение трет-бутил 6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илкарбоната
Соединение (1,16 г, 3,23 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в N,N-диметилформамиде, последовательно добавляли ацетат палладия(II) (218 мг, 0,97 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (400 мг, 0,97 ммоль), трибутилфосфин (0,80 мл, 3,23 ммоль) и карбонат калия (894 мг,6,47 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и дихлорметан и смесь экстрагировали. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, выход: 55%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,01-9,00 (м, 1H), 8,78-8,75 (м, 1H), 8,36 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 1,54 (с, 3H).
Стадия 5: Получение 9-гидрокси-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (580 мг, 1,627 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), добавляли 3,7 н. 1,4-диоксановый раствор хлороводородной кислоты (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня при комнатной температуре и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, выход: 98%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,60-9 ,15 (ушир., 1H), 9,07-9,05 (с, 1H), 8,66-8,64 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,47 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,15-7,12 (м, 1H), 5,71 (с, 2H), 3,32 (с, 3H).
Стадия 6: Получение 9-[2-(диметиламино)этокси]-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (60 мг, 0,234 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли карбонат калия (161 мг, 1,17 ммоль) и йодид калия (8 мг, 0,047 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли при комнатной температуре гидрохлорид N,N-диметиламиноэтилхлорида и полученную в результате смесь перемешивали в течение еще одного дня при 70°C. Смесь экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход: 53%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,01-9,00 (м, 1H), 8,78-8,75 (м, 1H), 8,36 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 2H), 5,82 (с, 2H), 4,26 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,81 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,38 (с, 6H).
Стадия 7: Получение 9-[2-(диметиламино)этокси]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (40 мг, 0,122 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в смеси дихлорметан/метанол (5 мл), добавляли 10%-палладий (Pd) (4 мг). Полученную в результате смесь перемешивали в газообразном водороде в течение одного дня при комнатной температуре. После завершения реакции раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход: 99%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47-7,44 (м, 2H), 7,08-7,06 (м, 1H), 5,75 (ушир., 1H), 5,71 (с, 2H), 4,53 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,22 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,78 (с, 6H), 2,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,95 (м, 2H).
Стадия 8: Получение гидрохлорида 9-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (40 мг, 0,120 ммоль), полученное на стадии 7, растворяли в этаноле (3 мл), добавляли 12 н. хлороводородную кислоту (2 мл). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов при 90°C. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, выход: 84%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 10,61 (ушир., 1H), 7,99-7,80 (ушир., 1H), 7,69 (8, 1H), 7,38 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,43 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,54-3,53 (м, 2H), 3,38 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,56-2,51 (м, 2H), 1,82 (м, 2H).
По реакции примера 16 получали следующие соединения.
<Пример 17> 9-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 18> 9-(2-Метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид
<Пример 19> 9-[2-(Пиперазин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он тригидрохлорид
<Пример 20> 9-Этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид
<Пример 21> 9-[3-(Пиперидин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 22> 9-(2-Аминоэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 23> 9-[2-(4-Фенилпиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 24> 9-(2-Гидроксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он гидрохлорид
<Пример 25> 9-Пентокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 26> 9-[2-(Диэтиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 27> 9-(2-Морфолиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 28> Хлорид 1,1-диэтил-4-[2-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси]этил)пиперазин-1-ия
<Пример 29> 9-[4-(Пиперидин-1-ил)бутокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он дигидрохлорид
<Пример 30> Получение дигидрохлорида 1-метил-9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 9-метокси-6-(4-метоксибензил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
9-Метокси-6-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (500 мг, 1,36 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрид натрия (140 мг, 2,04 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли йодметан (0,13 мл, 2,04 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 часов при 0°C. После завершения смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (445 мг, выход: 90%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32-7,31 (м, 1H), 7,22-7,20 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98-6,95 (м, 1H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,18-3,15 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,71 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,93 (м, 2H).
Стадия 2: Получение 9-Метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (440 мг, 1,20 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в избытке трифторуксусной кислоты (3 мл) и полученную в результате смесь нагревали при 100°C в течение 18 часов в герметизированной пробирке. Смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали 2 н. водным раствором гидроксида натрия. После нейтрализации 2 н. водным раствором хлороводородной кислоты необработанный раствор экстрагировали дихлорметаном и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход: 88%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,89 (ушир.с, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,18-3,15 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,67 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,91-1,85 (м, 2H).
Стадия 3: Получение дигидрохлорида 1-метил-9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (50 мг, 0,20 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли 1 M дихлорметановый раствор трехбромистого бора (0,61 мл, 0,61 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и выливали в охлажденный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. И затем остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли карбонат калия (72 мг, 10 0,52 ммоль) и 1-(2-хлорэтил)пиперидин (48 мг, 0,26 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°C и охлаждали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,7 мг, выход: 34%, белое твердое вещество). Полученное соединение (23 мг, 0,067 ммоль) взаимодействовало таким же образом, как на стадии 5 примера 5, с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, выход: 73%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,41 (ушир.с, 1H), 10,42 (ушир.с, соль), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,16-7,14 (м, 1H), 4,45-4,43 (м, 2H), 3,56-3,46 (м, 4H), 3,09-3,02 (м, 2H), 2,99-2,94 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,45-2,41 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 4H), 1,39-1,35 (м, 2H).
<Пример 31> Получение дигидрохлорида 9-[2-(диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение трет-бутилдиметил (4-нитрофенэтокси)силана
4-Нитрофенэтиловый спирт (1,0 г, 5,98 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), последовательно добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (990 мг, 6,58 ммоль) и имидазол (450 мг, 6,58 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (этилацетат:гексан=1:8) с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, выход: 98%, желтое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,90 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,96 (т, J=6,4 Гц, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).
Стадия 2: Получение 4-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил]анилина
Соединение (1,65 г, 5,86 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в этилацетате (20 мл), добавляли 10%-палладий (Pd) (165 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней в газообразном водороде. Удаляли 10%-палладий (Pd), применяя фильтр с целитом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход: 95%, бесцветное масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,00 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,72 (т, J=7,4 Гц, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).
Стадия 3: Получение 9-[2-(трет-бутилметилсилилокси)этил]-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Осуществляли тот же способ, как и на стадиях 2-4 примера 16, используя 2-хлорникотиновую кислоту (800 мг, 5,08 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, выход (4 стадии): 47%, желтое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,01 (дд, J=4,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,75 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 5,83 (с, 2H), 3,88 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,46 (с, 3H), 2,98 (т, J=6,8 Гц, 2H), 0,87 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).
Стадия 4: Получение 9-(2-гидроксиэтил)-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (850 мг, 2,13 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в растворе 3,7 н. хлороводородная кислота/1,4-диоксан, и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, выход: 89%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + CDCl3): δ 9,06-9,04 (м, 1H), 8,83-8,79 (м, 2H), 7,66 (дд, J=8,0 Гц, 4,8 Гц, 1H), 7,59-7,54 (м, 2H), 5,81 (с, 2H), 3,85 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,99 (т, J=6,8 Гц, 2H).
Стадия 5: Получение 2-[6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-ил]ацетальдегида
Соединение (50 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли периодинан Десс-Мартина (112 мг, 0,26 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход: 50%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,85 (с, 1H), 9,01 (дд, J=4,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,78-8,74 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,0 Гц, 4,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,47 (с, 3H).
Стадия 6: Получение 9-([2-(диметиламино)этил]-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (35 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в метаноле (5 мл), последовательно добавляли диметиламин (0,52 мл, 1,04 ммоль), цианоборгидрид натрия (8 мг, 0,13 ммоль), хлорид цинка (II) (8 мг, 0,06 ммоль) и 1,25 н. метанольный раствор хлороводородной кислоты (0,58 мл, 0,72 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа при 0°C и выливали в водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход: 59%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,02 (дд, J=4,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,76 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,58-7,47 (м, 3H), 5,83 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,97 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,67 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H).
Стадия 7: Получение 9-[2-(диметиламино)этил]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (22 мг, 0,07 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в смеси этанол (4 мл)/дихлорметан (2 мл), добавляли 10%-палладий (Pd) (5 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня в газообразном водороде и фильтровали, применяя целит, для удаления 10%-палладия (Pd). Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход: 90%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 5,71 (с, 2H), 5,36 (с, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,07 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,59 (с, 6H), 1,99-1,93 (м, 2H).
Стадия 8: Получение дигидрохлорида 9-[2-(диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (20 мг, 0,06 ммоль), полученное на стадии 7, растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли конц. хлороводородную кислоту (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 8 часов при 80°C и охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход: 82%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,91 (с, 1H), 10,97 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,46-7,43 (м, 2H), 3,37 (м, 4H), 3,09 (м, 2H), 2,79 (с,6H), 2,55 (м, 2H), 1,81 (м, 2H).
<Пример 32> Получение дигидрохлорида 8-[2-(диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Применяли тот же способ, как и способ примера 31, с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,99 (с, 1H), 10,76 (ушир., 1H), 8,79 (ушир., 1H), 7,83-7,81 (м, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 6,92-6,80 (м, 1H), 4,37-4,35 (м, 2H), 3,37-3,34 (м, 2H), 3,06-3,02 (м, 2H), 2,82 (с, 6H), 2,46-2,43 (м, 2H), 1,79-1,78 (м, 2H).
<Пример 33> Получение дигидрохлорида 9-[3-(диметиламино)пропил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение этил 3-(4-аминофенил)пропионата
Этил 3-(4-нитрофенил)акрилат (3 г, 13,56 ммоль) растворяли в смеси метанол/тетрагидрофуран (20 мл), добавляли 10%-палладий (Pd) (300 мг). Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня в газообразном водороде при комнатной температуре и фильтровали, применяя целит, для удаления 10%-палладия (Pd). Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,14 г, выход: 82%, бесцветная жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,99 (д, J=4,0 Гц, 2H), 6,62 (д, J=4,2 Гц, 2H), 4,12 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 3,58 (ушир., 2H), 2,84 (т, J=8,0, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,24 (т, J=6,4 Гц, 3H).
Стадия 2: Получение этил 3-[4-(2-хлорникотинамидо)фенил]пропионата
2-Хлорникотиновую кислоту (1 г, 6,35 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли оксалилхлорид и каталитическое количество N,N-диметилформамида при 0°C. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении и затем полученный хлорангидрид кислоты растворяли в дихлорметане и охлаждали до 0°C. Добавляли этил 3-(4-нитрофенил)акрилат (1,35 г, 7 ммоль), полученный на стадии 1, и триэтиламин, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход: 92%, бесцветная жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,53-8,51 (м, 1H), 8,21-8,19 (м, 3H) 8,15 (ушир., 1H), 7,57 (д, J=3,4 Гц, 2H), 7,43-7,39 (м, 1H), 7,30-7,22 (м, 2H), 4,15-4,09 (м, 2H), 2,96 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,25 (м, 3H).
Стадия 3: Получение этил 3-{4-[2-хлор-N-(метоксиметил)никотинамидо]фенил}пропионата
Соединение (100 мг, 0,31 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавляли гидрид натрия (407 мг, 10,02 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям хлорметилметиловый эфир и полученную в результате смесь перемешивали в течение 8 часов. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, выход: 50%, желтая жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,24 (м, 1H), 7,47-7,45 (м, 1H), 7,12-7,04 (м, 5H), 5,26 (с, 2H), 4,09 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 3,59 (с, 3H), 2,83 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,51 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 4: Получение этил 3-[6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-ил]пропионата
Соединение (55 мг, 0,146 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), последовательно добавляли ацетат палладия (II) (9,83 мг, 0,0438 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (18 мг, 0,0438 ммоль), трибутилфосфин (0,036 мл, 0,146 ммоль) и карбонат калия (40 мг, 0,292 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли к вышеуказанному раствору воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, выход: 64%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,02-9,00 (м, 1H), 8,77-8,71 (м, 2H), 7,57-7,48 (м, 3H), 5,83 (с, 2H), 4,15 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,11 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 5: Получение 3-[6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-ил]пропаноновой кислоты
Соединение (1,15 г, 3,38 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в смеси дихлорметан/метанол (20 мл), добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 часов и подкисляли 4 н. хлороводородной кислотой. Затем осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, выход: 74%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,17 (с, 1H), 9,06-9,05 (м, 1H), 8,64-8,58 (м, 2H), 7,69-7,67 (м, 1H), 7,53 (м, 2H) 5,73 (с, 2H), 3,31 (с, 3H),2,95 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 2H).
Стадия 6: Получение 9-(3-гидроксипропил)-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (780 мг, 2,50 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в тетрагидрофуране, добавляли по каплям 2 M тетрагидрофурановый раствор комплекса диметилсульфида и борана (6,24 мл, 12,49 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, выход: 75%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,02-9,00 (м, 1H), 8,78-8,70 (м, 2H), 7,58-7,47 (м, 3H), 5,84 (с, 2H), 3,73 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,02-1,98 (м, 2H).
Стадия 7: Получение 3-[6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-ил]пропаналя
Соединение (200 мг, 0,67 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в дихлорметане, добавляли хлорхромат пиридиния (289 мг, 1,34 ммоль) и силикагель (289 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и фильтровали для удаления силикагеля. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, выход: 76%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,87 (с, 1H), 9,02-9,00 (м, 1H), 8,77-8,70 (м, 2H), 7,58-7,46 (м, 3H), 5,83 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,14-3,10 (м, 2H), 2,93-2,89 (м, 2H).
Стадия 8: Получение 9-[3-(диметиламино)пропил]-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (151 мг, 0,51 ммоль), полученное на стадии 7, растворяли в метаноле, последовательно добавляли 2 M диметиламин (2,18 мл, 4,38 ммоль), цианоборгидрид натрия (35 мг, 0,56 ммоль), хлорид цинка (II) (35 мг, 0,255 ммоль) и 1,25 M хлороводородную кислоту (2,44 мл, 3,06 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, выход: 92%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,03-9,01 (м, 1H), 8,76-8,75 (м, 1H), 8,69 (м, 1H), 7,57-7,48 (м, 3H), 5,83 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,80 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,58 (с,6H), 2,36 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,92-1,87 (м, 2H).
Стадия 9: Получение 9-[3-(диметиламиноамино)пропил]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (110 мг, 0,67 ммоль), полученное на стадии 8, растворяли в смеси дихлорметан/метанол (10 мл), добавляли 10%-палладий (11 мг). Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня при комнатной температуре в газообразном водороде. После завершения реакции раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, выход: 99%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,87 (с, 1H), 7,44 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=4,2 Гц, 2H), 6,42 (с, 1H), 5,72 (с, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 2,93-2,89 (м, 4H), 2,77 (с, 6H), 2,68 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,39-2,36 (м, 2H), 1,95-1,93 (м, 2H).
Стадия 10: Получение дигидрохлорида 9-[3-(диметиламино)пропил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (112 мг, 0,34 ммоль), полученное на стадии 9, растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 12 н. хлороводородную кислоту (2 мл). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. После завершения реакции смесь концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, выход: 90%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,79 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,44 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,70-2,68 (м, 2H), 2,56-2,53 (м, 2H), 2,07-2,04 (м, 1H), 1,83-1,80 (м, 2H).
<Пример 34> Получение дигидрохлорида 8-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида
Стадия 1: Получение 8-[2-(диметиламино)этокси]-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
8-Гидрокси-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (58 мг, 0,22 ммоль) и карбонат калия (94 мг, 0,67 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли 2-(диметиламино)этилхлорид (39 мг, 0,27 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, выход: 73%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,97-8,82 (м, 1H), 8,77-8,72 (м, 1H), 8,70-8,67 (м, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,02-6,98 (м, 1H), 5,79 (ушир., 2H), 4,22-4,17 (м, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,83-2,78 (м, 2H), 2,38 (с, 6H).
Стадия 2: Получение дигидрохлорида 8-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида
Для получения промежуточного продукта применяли тот же способ, как и на стадии 4 примера 6, используя соединение (50 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 1. Промежуточный продукт растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли конц. хлороводородную кислоту (1 мл). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, выход: 94%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,09 (с, 1H), 10,21 (ушир.с, соль), 7,83 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,37-4,35 (м, 2H), 3,59-3,44 (м, 2H), 3,32-3,29 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,46-2,43 (м, 2H), 1,79-1,78 (м, 2H).
По реакции примера 34 получали следующие соединения.
<Пример 35> Дигидрохлорид 8-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 36> Дигидрохлорид 8-[3-(диметиламино)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 37> Получение гидрохлорида 8-(диметиламино)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение N,N-диметил-3-нитроанилина
3-Нитроанилин (1,0 г, 7,25 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляли гидрид натрия (1,7 г, 21,7 ммоль) и йодметан (2,7 мл, 21,7 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход: 86%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,53-7,48 (м, 1H), 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,04 (с, 6H).
Стадия 2: Получение N',N'-диметилбензол-1,3-диамина
Соединение (1,0 г, 6,08 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли 10%-палладий (Pd) (100 мг). Смесь гидрировали в течение 15 часов при комнатной температуре в газообразном водороде. После завершения реакции 10%-палладий (Pd) удаляли, применяя фильтр с целитом, и фильтрат концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, выход: 90%, бесцветная жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,04 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,2 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,11-6,08 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 2H), 2,92 (с, 6H).
Стадия 3: Получение 8-(диметиламино)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Используя 2-хлорникотиновую кислоту (700 мг, 8,9 ммоль), осуществляли тот же способ, как и на стадиях 2-4 примера 16, с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, выход (4 стадии): 43%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,25 (с, 2H), 3,21 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 2,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,76 (т, J=5,2 Гц, 2H).
Стадия 4: Получение гидрохлорида 8-(диметиламино)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (100 мг, 0,34 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли конц. хлороводородную кислоту (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (89,6 мг, выход: 92%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,22 (с, 1H), 7,99 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 3,38 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,01 (с, 6H), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,81 (т, J=5,2 Гц, 2H).
<Пример 38> Получение дигидрохлорида 8-[1-(диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 1-(3-аминофенил)этанола
3-Аминоацетофенон (2,0 г, 14,80 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и добавляли боргидрид натрия (1,4 г, 36,99 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 часов и выливали в ледяную воду. Смесь нейтрализовали 2 н. водным раствором хлороводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, выход: 84%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,76-6,72 (м, 2H), 6,60 (дд, J=8,0 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,81 (м, 1H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: Получение 3-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]анилина
Соединение (1,7 г, 12,39 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), последовательно добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,8 г, 18,59 ммоль) и имидазол (1,26 г, 18,59 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход: 72%, желтое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,71-6,69 (м, 2H), 6,55 (дд, J=7,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,77 (кв.т, J=6,4 Гц, 1H), 3,63 (ушир., 2H), 1,37 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,04 (с, 3H), 0,01 (с, 3H).
Стадия 3: Получение 8-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Используя 2-хлорникотиновую кислоту (1,0 г, 6,35 ммоль), осуществляли тот же способ, как и на стадиях 2-4 примера 16, с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход (4 стадии): 42%, желтое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,99 (дд, J=4,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,74 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,0 Гц, 4,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H) 5,89-5,79 (м, 2H), 5,02 (кв.т, J=6,4 Гц, 1H), 3,47 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,09 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).
Стадия 4: Получение 8-(1-гидроксиэтил)-6-(метоксиметил)бензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (1,04 г, 2,61 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в 3,7 н. 1,4-диоксановом растворе хлороводородной кислоты и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (760 мг, выход: 100%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,33 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 9,26-9,22 (м, 2H), 8,02 (дд, J=8,0 Гц, 5,6 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H) 5,85 (с, 2H), 5,04 (м, 1H), 3,50 (с, 3H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 5: Получение 8-(1-гидроксиэтил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (650 мг, 2,29 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в смеси этанол (10 мл)/дихлорметан (10 мл) и добавляли 10%-палладий (Pd) (200 мг) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня в газообразном водороде и 10%-палладий удаляли, применяя фильтр с целитом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (хлороформ:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, выход: 49%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,48 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,99 (м, 1H), 4,86 (с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 2,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,53 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Далее, в данной реакции получали 8-этил-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (140 мг, выход: 22%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,36-7,33 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,85 (с, 1H), 3,44 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,75 (кв.т, J=7,6 Гц, 2H), 2,69 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Стадия 6: Получение 8-[1-(диметиламино)этил]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (50 мг, 0,17 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), последовательно добавляли пиридин (56 мкл, 0,69 ммоль) и трибромид фосфора (33 мкл, 0,35 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 часов и выливали в охлажденный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляли по каплям 2,0 M тетрагидрофурановый раствор диметиламина (1,7 мл, 3,47 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=10:1) для получения заявленного в заголовке соединение (15 мг, выход (2 стадии): 27%, бесцветное масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,44 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,74 (с, 2H), 4,88 (с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,24 (с, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 3H).
Стадия 7: Получение дигидрохлорида 8-[1-(диметиламино)этил])-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (15 мг, 0,05 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли конц. хлороводородную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход: 86%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,28 (с, 1H), 10,85 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 3,32 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,50 (м, 5H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H).
<Пример 39> Получение дигидрохлорида 8-[1-(метиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Заявленное в заголовке соединение получали, применяя тот же способ, как и в примере 38.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,10 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,29 (м, 2H), 2,43-2,38 (м, 5H), 1,76-1,73 (м, 2H), 1,53 (д, J=6,4 Гц, 3H).
<Пример 40> Получение гидрохлорида 8-этил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
8-Этил-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он (130 мг, 0,48 ммоль), полученный на стадии 5 примера 38, растворяли в этаноле (8 мл) и добавляли конц. раствор хлороводородной кислоты (2,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C и осадок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход: 95%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,88 (с, 1H), 8,18 (ушир., 2H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,37 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,68 (кв.т, J=7,8 Гц, 2H), 2,55 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,8 Гц, 3H).
<Пример 41> Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение этил 3-(2-хлорникотинамидо)бензоата
К перемешиваемому раствору 2-хлорникотиновой кислоты (500 мг, 3,17 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,407 мл, 4,76 ммоль) и каплю безводного N,N-диметилформамида при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли по каплям при 0°C этил 3-аминобензоат (0,521 мл, 3,49 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) и триэтиламин (0,885 мл, 6,337 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, выход: количественный, бежевое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,53 (дд, J=1,6 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,21 (дд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,08-8,05 (м, 1H), 7,89-7,87 (м, 1H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=4,8 Гц, 7,2 Гц, 1H), 4,37 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H)
Стадия 2: Получение этил 3-[2-хлор-N-(метоксиметил)никотинамидо]бензоата
Соединение (1,017 г, 3,337 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл), медленно добавляли при 0°C трет-бутоксид калия (749 мг, 6,674 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли хлорметилметиловый эфир (0,379 мл, 4,995 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концетрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (981 мг, выход: 84%, бесцветное масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,24 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,87-7,85 (м, 2H), 7,53-7,41 (м, 2H), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,34 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,55 (с, 3H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 3: Получение этил 6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбоксилата
Соединение (981 мг, 2,81 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в N,N-диметилформамиде (10,0 мл), добавляли ацетат палладия (II) (206 мг, 0,844 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (348 мг, 0,844 ммоль), трибутилфосфин (0,693 мл, 2,81 ммоль) и карбонат калия (777 мг, 5,62 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов при 120°C и охлаждали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (657,3 мг, выход: 75%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,05 (дд, J=2,0 Гц, 4,4 Гц, 1H), 8,93-8,91 (м, 1H), 8,78-8,74 (м, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,05-8,03 (м, 1H), 7,59 (дд, J=4,4 Гц, 8,0 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 4,46 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,50 (с, 3H), 1,46 (т, J=6,8 Гц, 1H)
Далее, этил 6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-10-карбоксилат получали в вышеуказанной реакции.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,93-8,91 (м, 1H), 8,78-8,74 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=4,8 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,52 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,46 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 4: Получение этил 6-(метоксиметил)-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбоксилата
Соединение (639 мг, 2,047 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в дихлорметане и метаноле, добавляли 10%-палладий (Pd) (70,0 мг). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в газообразном водороде. После завершения 10%-палладий (Pd) удаляли фильтрацией через целит и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (423 мг, выход: 65,3%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,78 (с, 2H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,49-3,46 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 1H), 2,00-1,98 (м, 1H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 5: Получение 8-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
К перемешиваемому раствору литийалюмогидрида (72,9 мг, 1,92 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли при 0°C соединение (405 мг, 1,28 ммоль), полученное на стадии 4. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и гасили водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (339 мг, выход: 94%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 + CD3OD): δ 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 5,74 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 3,46-3,41 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 2,65 (т, J=6,4 Гц, 1H), 1,98-1,95 (м, 1H).
Стадия 6: Получение 8-(хлорметил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Безводный дихлорметан (10 мл) добавляли к соединению (50,0 мг, 0,182 ммоль), полученному на стадии 5, и добавляли по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (0,016 мл, 0,219 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и выливали в водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (51,4 мг, выход: 96%, белое твердое вещество). Соединение применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,54 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,74 (с, 2H), 4,68 (с, 2H), 3,47-3,45 (м, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,70 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,99-1,95 (м, 2H).
Стадия 7: Получение 8-[(диметиламино)метил]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Соединение (25,3 мг, 0,0864 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в метаноле (3,0 мл), добавляли 2,0 M диметиламин (0,864 мл, метанольный раствор). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к концентрированному остатку водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан:метанол=7:1) с получением указанного в заголовке соединения (17,8 мг, выход: 68%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,75 (с, 2H), 4,96 (с, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,47-3,44 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,70 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,28 (с, 6H), 1,99-1,96 (м, 2H).
Стадия 8: Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Соединение (57,8 мг, 0,192 ммоль), полученное на стадии 7, растворяли в этаноле (3 мл), добавляли 12 н. водный раствор хлороводородной кислоты (3,0 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха и растворяли в этилацетате. После перемешивания в течение 30 минут осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (53,5 мг, выход: 84,5%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11,50 (с, 1H), 10,80 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 4,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,35-3,33 (м, 1H), 2,69 (8, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,82-1,79 (м, 1H).
Следующие соединения получали, применяя реакцию примера 41.
<Пример 42> дигидрохлорид 8-[(диэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 43> дигидрохлорид 8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 44> дигидрохлорид 8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 45> дигидрохлорид 8-[(изопропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 46> дигидрохлорид 8-[(пропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 47> дигидрохлорид 8-{[этил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 48> дигидрохлорид 8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 49> дигидрохлорид 8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 50> дигидрохлорид 9-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 51> дигидрохлорид 8-{[бензил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][ 1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 52> дигидрохлорид 8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 53> дигидрохлорид 8-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 54> тригидрохлорид 8-{[(2-(диметиламиноэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 55> тригидрохлорид 8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 56> дигидрохлорид 8-[(метил(пропил)амино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 57> дигидрохлорид этил-3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропионата
<Пример 58> дигидрохлорид 3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропионовой кислоты
<Пример 59> дигидрохлорид 8-{[изопропил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 60> дигидрохлорид 8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4- тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 61> дигидрохлорид этил-3-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]пропионата
<Пример 62> дигидрохлорид 8-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 63> дигидрохлорид 2-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]ацетонитрила
<Пример 64> гидрохлорид 8-[(1H-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 65> гидрохлорид 8-[(1H-пиррол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 66> Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 8-[(диметиламино)метил]-6-(метоксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Указанное в заголовке соединение (16 мг, выход: 56%, желтое твердое вещество) получали проведением реакции 8-[(диметиламино)метил]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она (30 мг, 0,09 ммоль) тем же способом, как и на стадии 1 примера 30.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,24-7,22 (м, 1H), 5,75 (ушир.с, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,43 (с, 3H), 3,17-3,14 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,63 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,31 (с,6H), 1,89-1,86 (м, 2H).
Стадия 2: Получение гидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Реакцию соединения (16 мг, 0,05 ммоль), полученного на стадии 1, осуществляли тем же способом, как на стадии 2 примера 34, с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход: 99%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 10,70 (ушир.с, 1H), 10,62 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 4,33-4,32 (м, 2H), 2,69 (с, 9H), 1,78-1,71 (м, 2H).
Следующие соединения получали, применяя реакцию примера 66.
<Пример 67> дигидрохлорид 8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 68> дигидрохлорид 8-[(диэтиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 69> дигидрохлорид 1-метил-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 70> дигидрохлорид 1-метил-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 71> дигидрохлорид 8-{[этил(метил)амино]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 72> Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 3-метокси-5-нитробензойной кислоты
К перемешиваемому раствору 3,5-динитробензойной кислоты (2,0 г, 9,42 ммоль) в 2,6-диметилциклогексаноне (20,0 мл) добавляли метоксид лития (1,43 г, 37,8 моль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и выливали в охлажденный разбавленный водный раствор серной кислоты. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, выход: 70,25%, красновато-коричневое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,36 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 4,03 (с, 3H).
Стадия 2: Получение этил 3-метокси-5-нитробензоата
Соединение (5,33 г, 27,0 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в абсолютном этаноле (55,0 мл), добавляли по каплям тионилхлорид (2,96 мл, 40,55 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и смешивали с водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:гексан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, выход: 85,6%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,45 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 4,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 3: Получение этил 3-амино-5-метоксибензоата
Соединение (5,1 г, 23,1 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в этилацетате (50,0 мл), добавляли 10%-палладий (Pd) (100 мг). Затем полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в присутствии газообразного водорода. После завершения 10%-палладий (Pd) удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией 15 (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г, выход: 96,8%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,99 (м, 2H), 6,41 (с, 1H), 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 4: Получение этил 3-(2-хлорникотинамидо)-5-метоксибензоата
К перемешиваемому раствору 2-хлорникотиновой кислоты (410 мг, 2,60 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,667 мл, 7,80 ммоль) и каплю безводного N,N-диметилформамида при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Безводный дихлорметановый раствор (5 мл) соединения (760 мг, 3,90 ммоль), полученного на стадии 3, добавляли по каплям при 0°C и затем последовательно добавляли триэтиламин (1,36 мл, 9,75 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 0°C и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, выход: 95,3%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,53 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,40-7,37 (м, 2H), 4,33 (кв.т, J=7,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 1,38 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Стадия 5: Получение этил 3-[2-хлор-N-(метоксиметил)никотинамидо]-5-метоксибензоата
Соединение (1,24 г, 3,72 ммоль), полученное на стадии 4, растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл), медленно добавляли при 0°C трет-бутоксид калия (834 мг, 7,43 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли бромметилметиловый эфир (0,455 мл, 5,57 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли дихлорметан и воду и смесь экстрагировали. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,11 г, выход: 79,0%, бежевое масло).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,25 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (8, 1H), 7,10 (дд, J=4,0 Гц, 7,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,30 (кв.т, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Стадия 6: Получение этил 10-метокси-6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбоксилата
Соединение (1,11 г, 2,94 ммоль), полученное на стадии 5, растворяли в N,N-диметилформамиде (10,0 мл), добавляли ацетат палладия (II) (215 мг, 0,881 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (363 мг, 0,881 ммоль), трибутилфосфин (0,724 мл, 2,94 ммоль) и карбонат калия (812 мг, 5,87 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и дихлорметан и смесь экстрагировали. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат=4:l) с получением указанного в заголовке соединения (776,5 мг, выход: 77,3%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,17-9,15 (м, 1H), 8,83 (тд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,46 (кв.т, J=6,8 Гц, 2H), 4,17 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 1,46 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 7: Получение этил 10-метокси-6-(метоксиметил)-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбоксилата
Соединение (776,5 мг, 2,27 ммоль), полученное на стадии 6, растворяли в дихлорметане и метаноле, добавляли 10%-палладий (Pd) (80,0 мг). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в газообразном водороде. После завершения 10%-палладий (Pd) удаляли фильтрацией через целит и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, выход: 58,2%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,44-3,41 (м, 2H), 2,75 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,94-1,91 (м, 2H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 8: Получение 8-(гидроксиметил)-10-метокси-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Тетрагидрофуран (10,0 мл) добавляли к литийалюмогидриду (125 мг, 3,30 ммоль) и охлаждали до 0°C. Соединение (457 мг, 1,32 ммоль), полученное на стадии 7, растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл) и медленно добавляли по каплям при 0°C и полученную в результате смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. После завершения добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=10:l) с получением указанного в заголовке соединения (399 мг, 15 выход: 99,2%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,70 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,40-3,36 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 2,66 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,93-1,87 (м, 2H).
Стадия 9: Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Соединение, полученное на стадии 8, взаимодействовало таким же образом, как на стадиях 6-8 примера 41, с получением указанного в заголовке соединения (30,5 мг, выход: 96,1%, твердое вещество кремового цвета).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,37 (с, 1H), 10,75 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,26 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,34 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,50-2,46 (м, 2H), 1,77-1,75 (м, 2H).
Следующие соединения получали, применяя реакцию примера 72.
<Пример 73> дигидрохлорид 10-метокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 74> дигидрохлорид 10-метокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 75> дигидрохлорид 8-[(этиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 76> 8-{[этил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он
<Пример 77> дигидрохлорид 10-метокси-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 78> дигидрохлорид 10-метокси-8-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 79> тригидрохлорид 8-{[4-(гидроксиимино)пиперидин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 80> тригидрохлорид 10-метокси-8-[(4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 81> дигидрохлорид 10-метокси-8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 82> дигидрохлорид 8-[(2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 83> дигидрохлорид 8-{[(2-изопропоксиэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 84> дигидрохлорид 10-метокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 85> дигидрохлорид 8-{[(2-хлорэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 86> дигидрохлорид 8-[(диэтиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 87> дигидрохлорид 8-[(трет-бутиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 88> дигидрохлорид 8-[(изопропиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 89> дигидрохлорид 8-[(циклопентиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 90> дигидрохлорид 8-[(2,6-диметилморфолино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 91> гидрохлорид хлорида N-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-N,N-диметилциклопентенаминия
<Пример 92> дигидрохлорид 8-{[циклопентил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 93> дигидрохлорид 8-{[изопропил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 94> дигидрохлорид 8-{[(2-фторэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 95> Получение гидрохлорида 8-[(1H-тетразол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 2-[6-(метоксиметил)-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил]ацетонитрила
8-(Гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-он (100 мг, 0,36 ммоль), полученный на стадии 5 примера 41, растворяли в дихлорметане (105 мл), добавляли по каплям тионилхлорид (66 мкл, 0,91 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали соляным раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли и цианид натрия (55 мг, 1,09 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали соляным раствором. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход: 69%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46-7,44 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,72 (с, 2H), 4,87 (с, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,98 (м, 2H).
Стадия 2: Получение 8-[(1H-тетразол-5-ил)метил]-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (65 мг, 0,23 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), последовательно добавляли азид натрия (75 мг, 1,15 ммоль) и хлорид аммония (61 мг, 1,15 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов и охлаждали до комнатной температуры. Смесь промывали хлороформом и водный слой концентрировали досуха. Затем остаток промывали метанолом и фильтровали. Фильтрат очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход: 45%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,67 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,60 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,92 (м, 2H).
Стадия 3: Получение гидрохлорида 8-[(1H-тетразол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (34 мг, 0,10 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в этаноле (5 мл), добавляли конц. хлороводородную кислоту (1,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 10 часов. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, выход: 84%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,09 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 1,78 (м, 2H).
<Пример 96> Получение тригидрохлорида 10-метокси-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 10-метокси-6-(метоксиметил)-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбальдегида
К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии 8 примера 73 (100 мг, 0,32 ммоль), в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям периодинан Десс-Мартина (209 мг, 0,49 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, выход: 96%, желтое твердое вещество). Полученное соединение применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,02 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,47 (ушир.с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,76 (ушир.с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,43-3,40 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,92 (т, J=5,7 Гц, 2H).
Стадия 2: Получение (E)-10-метокси-6-(метоксиметил)-8-[(морфолиноимино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (95 мг, 0,31 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в толуоле (10 мл), добавляли 4-аминоморфолин (0,031 мл, 0,31 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную в результате смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, выход: 89%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (с, 1H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,72 (ушир.с, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,91-3,89 (м, 4H), 3,43 (с, 3H), 3,40-3,38 (м, 2H), 3,24-3,21 (м, 4H), 2,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,94-1,88 (м, 2H).
Стадия 3: Получение 10-метокси-6-(метоксиметил)-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (50 мг, 0,12 ммоль), полученное на стадии 2, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), медленно добавляли цианоборгидрид натрия (4 мг, 0,06 ммоль) и 1,25 н. метанольный раствор хлороводородной кислоты (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток подщелачивали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель концентрировали досуха. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход: 38%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,44 (ушир.с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,69 (ушир.с, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,75-3,72 (м, 4H), 3,41 (с, 3H), 3,41-3,38 (м, 2H), 2,74-2,66 (м,6H), 1,93-1,89 (м, 2H).
Стадия 4: Получение тригидрохлорида 10-метокси-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (18 мг, 0,046 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в этаноле (1 мл), и добавляли 12 н. водный раствор хлороводородной кислоты (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Осадок фильтровали, промывали этилацетат и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20,1 мг, выход: 96%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,51 (ушир.с, 1H), 11,05 (ушир.с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,98-3,71 (м, 6H), 3,36-3,34 (м, 2H), 3,15 (ушир.с, 2H), 2,48-2,46 (м, 2H), 1,77-1,76 (м, 2H).
<Пример 97> Получение тригидрохлорида 10-метокси-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение 10-метокси-6-(метоксиметил)-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (40 мг, 0,10 ммоль), полученное на стадии 3 примера 96, и карбонат калия (22 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли йодметан (0,008 мл, 0,12 ммоль). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (дихлорметан:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, выход: 8%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45 (ушир.с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,69 (ушир.с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 3,72-3,70 (м, 4H), 3,41 (с, 3H), 3,39-3,38 (м, 2H), 2,78-2,76 (м, 4H), 2,67 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 1,92-1,89 (м, 2H).
Стадия 2: Получение тригидрохлорида 10-метокси-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (3 мг, 0,0075 ммоль), полученное на стадии 1, взаимодействовало таким же образом, как на стадии 4 примера 96, с получением указанного в заголовке соединения (2,6 мг, выход: 75%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,05 (ушир.с, 1H), 8,88 (ушир.с, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,24 (ушир.с, 2H), 3,98-3,71 (м,6H), 3,36-3,34 (м, 2H), 3,15 (ушир., 2H), 2,82-2,74 (м, 2H), 1,77-1,76 (м, 2H).
<Пример 98> Получение тригидрохлорида (E)-10-метокси-8-[(морфолиноимино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Соединение (15 мг, 0,038 ммоль), полученное на стадии 2 примера 96, взаимодействовало таким же образом, как на стадии 4 примера 96, с получением указанного в заголовке соединения (2,6 мг, выход: 75%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,69 (с, 1H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89-3,87 (м, 4H), 3,42-3,37 (м, 2H), 3,20-3,17 (м, 4H), 2,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,90-1,89 (м, 2H).
<Пример 99> Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Стадия 1: Получение 8-[(диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
8-[(Диметиламино)метил]-10-метокси-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-он (28 мг, 0,084 ммоль), полученный в примере 72, растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли по каплям трехбромистый бор (0,6 ммоль, 152 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем осторожно добавляли воду. Раствор промывали хлороформом, водный слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (хлороформ:этанол=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход: 58%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,53 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,55-2,53 (м, 4H), 2,26 (с, 6H), 1,87-1,84 (м, 2H).
Стадия 2: Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она
Указанное в заголовке соединение (13,6 мг, выход: 78%, желтое твердое вещество) получали, используя 8-[(диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-он (14 мг, 0,051 моль), полученный на стадии 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 8,01 (ушир., 1H), 6,83 (с, 2H), 4,17-4,16 (м, 2H), 3,36-3,34 (м, 2H), 2,67 (д, J=2,4 Гц, 6H), 2,47-2,45 (м, 2H), 1,76-1,74 (м, 2H).
<Пример 100> Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Стадия 1: Получение этил 3-этокси-5-нитробензоата
3-Метокси-5-нитробензойную кислоту (10 г, 50,7 ммоль), полученную на стадии 1 примера 72, растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли 1 M дихлорметановый раствор трехбромистого бора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Смесь выливали в ледяную воду и промывали дихлорметаном. Водный слой концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (150 мл), добавляли по каплям карбонат калия (42 г, 304 ммоль) и йодэтан (20,2 мл, 253 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение одного дня при 60°C и выливали в ледяную воду. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,49 г, выход: 70%, желтое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,44 (с, 1H), 7,90-7,88 (м, 2H), 4,43 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 4,16 (кв, J=3,4 Гц, 2H) 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2: Получение этил 3-амино-5-этоксибензоата
Соединение (8,49 г, 35,49 ммоль), полученное на стадии 1, растворяли в этилацетате, добавляли 10%-палладий (Pd) (900 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня в газообразном водороде. После завершения реакции раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,98 г, выход: 94%, желтая жидкость).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,98 (м, 2H), 6,41 (м, 1H), 4,34 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 4,03 (кв, J=3,6 Гц, 2H) 3,76 (ушир., 2H), 1,42-1,36 (м, 6H).
Стадия 3: Получение дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Указанное в заголовке соединение (85 мг, выход: 11,4% (общий выход), желтое твердое вещество) получали тем же способом, как и на стадиях 4-9 примера 72, используя этил 3-амино-5-этоксибензоат (415 мг, 1,98 ммоль), полученный на стадии 2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,71 (с, 1H), 11,19 (с, 1H), 7,91 (ушир., 1H), 7,29 (с, 1H) 6,97 (с, 1H), 4,34-4,27 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 2,68 (д, J=2,0 Гц,6H), 2,51-2,49 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,44 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Следующие соединения получали, применяя реакцию примера 100.
<Пример 101> дигидрохлорид 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 102> дигидрохлорид 10-этокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 103> дигидрохлорид 10-Этокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 104> дигидрохлорид 10-этокси-8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 105> гидрохлорид 8-(гидроксиметил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 106> дигидрохлорид 10-метокси-8-(тиоморфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 107> тригидрохлорид 10-метокси-8-[(2-морфолиноэтиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 108> тригидрохлорид 10-метокси-8-[(4-морфолинопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 109> дигидрохлорид 8-(аминометил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 110> дигидрохлорид 8-[(диметиламино) метил)]-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 111> дигидрохлорид 8-(морфолинометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 112> дигидрохлорид 8-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 113> дигидрохлорид 8-(аминометил)-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 114> дигидрохлорид 8-(аминометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 115> дигидрохлорид 10-метокси-8-{[метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 116> дигидрохлорид 8-[(диметиламино)метил]-10-(2-метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 117> дигидрохлорид 10-(2-метоксиэтокси)-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
<Пример 118> дигидрохлорид 1-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]-1H-пиррол-2,5-диона
<Пример 119> Получение 8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она
Дихлорметан (60 мл) и метанол (60 мл) добавляли к дигидрохлориду 8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она (13 г, 31,2 ммоль), полученному в примере 49, и затем добавляли по каплям при комнатной температуре триэтиламин (13,05 мл, 93,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут осадок собирали фильтрацией, промывали этилацетатом (20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10 г, выход: 93%, белое твердое вещество).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,77 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,57-3,55 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,43 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,33 (м, 4H), 1,77 (т, J=5,2 Гц, 2H).
Следующие соединения получали, применяя реакцию примера 119.
<Пример 120> 8-[(Метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он
<Пример 121> 8-[(Диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он
<Пример 122> 10-Метокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он
<Пример 123> 10-Этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он
<Экспериментальный пример 1> Ингибирующая активность фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы [PARP-1]
Активность соединений согласно настоящему изобретению на ингибирование PARP-1 фермента исследовали, применяя PARP набор реактивов (4671-096-K), приобретенный у Trevigen. Данный анализ осуществляли, следуя модифицированному ранее опубликованному способу Lee et al [Methods Find, Exp. Clin. Pharmacol., 27, 617-622, 2005].
Гистон наносили в виде покрытия на 384-луночный планшет, который представляет собой PS планшет небольшого объема (784101) Greiner Bio-One, и оставляли при 25°C в течение 2 часов. После этого планшет промывали четыре раза PBS (7,5 мМ Na2HPO4, 2,5 мМ NaH2PO4, 145 мМ NaCl, pH 7,4) и для того чтобы предотвратить неспецифическую реакцию, добавляли Strep-разбавитель (из набора Trevigen) и оставляли при 25°C в течение одного часа. Через один час планшет снова промывали PBS четыре раза и соединения примеров при различных концентрациях помещали в реактант, содержащий PARP-1 фермент (0,12 единиц/лунка), 2 × PARP коктейль (1,95 мМ NAD+, 50 мкМ биотинилированный NAD+ и активированная ДНК в 50 мМ Tris pH 8,0, 25 мМ MgCl2) и оставляли реагировать при 25°C в течение 30 минут. Через 30 минут каждую лунку промывали PBS четыре раза и для того чтобы измерить степень рибозилирования PARP ферментом, добавляли стрептавидин-связанную пероксидазу (Strep-HRP, 1:1000 разбавленную) и оставляли реагировать при 37°C в течение 30 минут. Планшет промывали PBS четыре раза и добавляли TACS-Sapphire субстрат и оставляли реагировать при 25°C в течение 10 минут так, чтобы протекала цветная реакция. Наконец, реакцию прекращали добавлением 0,2 н. HCl. Степень рибозилирования гистона, осуществленного PARP-1 ферментом, количественно измеряли при 450 нм, применяя Wallac EnVision™ (PerkinElmer Oy, Turku, Finland). Полученные результаты в зависимости от различных концентраций соединений настоящего изобретения представляют собой средние величины, полученные из трех лунок, и результаты анализировали расчетом IC50 величин соединений, применяя SigmaPlot 10 (Systat Software Inc., USA). Далее, коммерчески доступный DPQ (Sigma) применяли в качестве контроля в сравнительном эксперименте.
Результаты приведены в таблице 1.
(DPQ)
Как видно из таблицы 1 выше, соединение согласно настоящему изобретению проявляет PARP-1 ингибирующую активность 0,04-4 мкМ и является специфичным, соединения примеров 2, 3, 16, 17, 26, 32, 33, 38, 39, 41-54, 56-61, 64, 66, 67, 72-117 проявляют PARP-1 ингибирующую активность, меньшую, чем 1 мкМ. Соответственно, по сравнению с контролем (например, DPQ (2,51 мкМ)) соединения настоящего изобретения показывают превосходную PARP-1 ингибирующую активность. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют PARP-1 и таким образом их можно эффективно применять для предотвращения или лечения заболеваний, являющихся результатом чрезмерной активации PARP, включая нейропатическую боль, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, диабетическую нейропатию, воспалительное заболевание, остеопороз и рак.
<Экспериментальный пример 2> Внутриклеточная PARP ингибирующая активность
Для того чтобы проверить способность соединений настоящего изобретения ингибировать PARP-1 ферментативную активность, измеряли количество NAD(P)H, накопленного в среде культуры клеток.
Клетки яичника китайского хомячка (CHO-K1) выращивали в RPMI1640 культуральной среде, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (FBS). Выращенные CHO-K1 клетки высевали в 96-луночном планшете с 2,9×103 клеток/лунка и выращивали в течение 16 часов в условиях культивирования 37°C, 5% CO2. После выращивания клетки обрабатывали соединениями примеров при различных концентрациях и выращивали при 37°C в течение 2 часов. После этого метилметансульфонат (MMS) в качестве агента, повреждающего ДНК, обрабатывали до 1,5 мМ для каждого, и CCK-8 (Cell count kit-8) раствор (CK01-13 DOJINDO) одновременно обрабатывали с целью проявления цвета. Количество NND(P)H, высвободившееся в культуральную среду через 3, 4, 5 часов после обработки MMS, измеряли при 450 нм, применяя Wallac EnVisionTM (PerkinElmer Oy, Turku, Finland). Переводные коэффициенты соединений при различных концентрациях согласно настоящему изобретению представляют собой средние величины, полученные в четырех лунках, и результаты рассчитывали, применяя регрессионный анализ. Далее, коммерчески доступный DPQ (Sigma) применяли в качестве контроля в сравнительном эксперименте.
Клетки яичника китайского хомячка (CHO-K1) обрабатывали соединениями при различных концентрациях согласно настоящему изобретению и измеряли количество NAD(P)H, высвободившееся в культуральную среду через 4 часа после MMS обработки. Результаты приведены в таблице 2 и на Фиг.1.
Как видно из таблицы 2 и Фиг.1, трициклические производные согласно настоящему изобретению проявляют PARP-1 ингибирующую активность 0,05-6,32 мкМ и таким образом обеспечивают превосходную PARP-1 ингибирующую активность по сравнению с контрольным соединением (например, DPQ (12,40 pM)).
<Экспериментальный пример 3> Ингибирование клеточного роста линий раковых клеток
Следующие испытания проводили для подтверждения способности соединений настоящего изобретения ингибировать клеточный рост линий раковых клеток.
Испытания на ингибирующую активность относительно роста клеток проводили по отношению к A549 (US, ATCC), SK-OV-3 (Korea Research Institute of Chemical Technology; KRICT), HT-29 (US, ATCC), MCF-7 клетке (US, ATCC), применяя сульфородамин-B <SRB> анализ (1989, US National Cancer Institute (NCI)), который разрабатывался для измерения противораковой активности лекарственного средства in vitro. Клетки, которые применяли в испытаниях, отделяли от присоединенной поверхности 0,25% трипсин-EDTA раствором, полученным в 1,5×104-7×104 клеток/мл клеточной суспензии, добавляли в 96-луночные планшеты до 200 мкл на лунку и выращивали при 37°C, 5% CO2 культуральной среде в течение 24 часов. Образцы соединений примеров согласно настоящему изобретению применяли для испытаний, и до испытаний образцы растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли культуральной средой (RPMI 1640), которую применяли. Конечная концентрация образца изменялась в диапазоне 0,3-100 мкМ.
После удаления культуральной среды из 96-луночных планшетов разбавленный раствор образца добавляли до 100 мкл и выращивали в 37°C, 5% CO2 культуральной среде в течение 72 часов. Планшеты с нулевым моментом времени (Tz) собирали в момент времени добавления образца. После завершения выращивания среду удаляли из каждой лунки вместе с Tz планшетом, затем добавляли охлажденную 10% трихлоруксусную кислоту (TCA) до 100 мкл на лунку.
Лунки оставляли при 4°C в течение 1 часа так, чтобы клетки были зафиксированы на дне планшетов. После фиксации клеток планшеты промывали водой 5-6-раз для удаления оставшегося раствора трихлоруксусной кислоты и влагу полностью удаляли при комнатной температуре. Клетки окрашивали в течение 30 минут добавлением раствора красителя, в котором 0,4% сульфородамин-B растворяли в 1% растворе уксусной кислоты, до 100 мкл на высушенные лунки. Планшеты промывали снова 1% раствором уксусной кислоты 5-6 раз для обеспечения удаления сульфородамина-B, который не связался с клетками. Планшеты снова сушили при комнатной температуре. Затем добавляли 100 мкл 10 мМ трис-буфера для растворения красителя и оптическую плотность (OD) при 520 нм измеряли считывающим устройством для микропланшетов. GI50 раковой клетки образца измеряли, как объясняется ниже. Получали величину в нулевой момент (Tz), контрольную величину (C) и испытуемую величину (T), в которых Tz соответствовало OD величине момента времени, в который наносили образец и начинали выращивание, C соответствует OD величине лунки, в которой клетки выращивали без обработки образцом, и T соответствует OD величине лунки, которую обрабатывают образцом и затем выращивают в ней клетки. Степень ингибирования роста клеток образца измеряли, применяя:
Математическая формула 1
Если T≤Tz, (T-Tz)/(C-Tz)×100
Если T≥Tz, (T-Tz)/Tz×100
На основании результатов расчетов математической формулы концентрацию ингибирования роста (GI50), которая представляет собой концентрацию лекарственного средства для ингибирования роста раковой клетки на 50%, рассчитывали, применяя регрессионный анализ Lotus программы. Далее, определяли способность соединений примеров 2, 42, 49, 52, 72, 74, 101 усиливать эффект темозоломида и SN-38 ингибировать рост при 2 мкМ.
PF50 рассчитывали:
Математическая формула 2
GI50 с обработкой только темозоломидом или SN-38/GI50 с обработкой темозоломидом или SN-38 + 2 мкМ соединением
Результаты расчетов показаны в таблицах 3-6.
A549 клеточная линия
SK-OV-3 клеточная линия
HT-29 Клеточная линия
MCF-7 Клеточная линия
Как показано в таблицах 3-6, при добавлении 2 мкМ трициклического производного согласно настоящему изобретению, GI50 величина темозоломида или SN-38 снижалась в 1,5-3,8 раза в A549 клеточной линии, 1,2-10,2 раза в SK-OV-3 клеточной линии, 1,2-5,2 раза в HT-29 клеточной линии и 1,1-6,3 раза в MCF-7 клеточной линии.
<Экспериментальный пример 4> Нейропротекторный эффект на животной модели крыс с окклюзией средней церебральной артерии (MCAO)
Изобретатели настоящего изобретения провели следующее испытание для подтверждения нейропротекторной способности соединений согласно настоящему изобретению.
Испытание осуществляли на мужских особях крыс линии Спраг Доули (KOATECH Co., Ltd., South Korea), весящих 280-340 г. Животным давали пищу и воду ad libitum и адаптировали к условиям испытания в течение 1 недели. Модифицированный способ внутрисосудистого филамента, как описано Zea Longa et al. (Stroke, 20:84-91, 1989), применяли для того, чтобы вызвать MCAO. У крыс развивались ишемические области в результате недостаточного потока крови в полосатом теле и височной доле, которые являются доменной областью средней церебральной артерии, и недостаток кислорода и источников энергии после окклюзии средней церебральной артерии. Для закупорки средней церебральной артерии способом внутрипросветного сшивания, 4-0 нейлоновую нить нарезали на 22 мм и 2 мм на конце закругляли нагреванием на огне. Для того чтобы увеличить эффект предотвращения повреждения и окклюзии в просвете, пробу покрывали оксидом кремния на 0,3 мм.
Крыс анестезировали изофлураном (3% для вводного наркоза и 2% для хирургической операции) в смеси кислород/оксид азота (30%/70%). Левую общую сонную артерию (CCA) обнажали с помощью нижнего срединного разреза на шее. Наружную сонную артерию (ECA), внутреннюю сонную артерию (ICA) и CCA осторожно отделяли и придавали Y-форму, используя шелковую нить. Верхнюю наружную сонную артерию блокировали нитью и небольшое отверстие прокалывали на 1 мм ниже места, в котором внешняя и внутренняя сонные артерии разделяются из общей сонной артерии. Зонд вставляли в небольшое отверстие и фиксировали нитью. Разрез на шее закрывали и каждому животному позволяли оправиться от анестезии. Через 120 минут после MCA окклюзии каждое животное повторно анестезировали и разрез на шее открывали для удаления нити. Вместе с реперфузией вводили внутривенно соединение примера 74. Через 22 часа после реперфузии животных умерщвляли удушением CO2, обезглавливали и получали шесть коронарных срезов 2 мм толщиной, используя ткани мозга грызунов. Коронарные срезы инкубировали в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), содержащем 2% хлорид 2,3,5-трифенилтетразолия (TTC, Sigma), при 37°C в течение 30 мин и затем фиксировали в 4% фосфат-буферном формалине. После фиксации данные коронарные срезы сканировали, применяя сканер планшетного типа. Площадь инфаркта определяли с помощью image J (NIH image version 1,59) и общий объем инфаркта рассчитывали:
Математическая формула 3
Объем инфаркта (мм3) = площадь инфаркта (мм2) × толщина слоя (2 мм)
Статистический анализ снижения объема инфаркта осуществляли тестом Манна-Уитни (*:p<0,05, **:p<0,01). Результаты испытания показаны в таблице 7 и на Фиг.2.
Как показано в таблице 7 и на Фиг.2, по сравнению с контрольной группой, группа, в которой мышам вводили соединение настоящего изобретения с дозой 10 мг/кг, не показала значительного снижения объема инфаркта. Однако группа, в которой мышам вводили соединение настоящего изобретения с дозой 20 мг/кг и 30 мг/кг соответственно, показала значительное снижение площади инфаркта, на 53% и 38%, соответственно, по сравнению с контрольной группой.
Соответственно, трициклические производные согласно настоящему изобретению показывают превосходную ингибирующую активность на поли(АДФ-рибоза)полимеразу, в частности превосходную PARP-1 ингибирующую активность по сравнению с DPQ в качестве общепринятого ингибитора поли(АДФ-рибоза)полимеразы, увеличивают ингибирующий эффект роста раковых клеток темозоломида или SN-38 и проявляют превентативный эффект при фокальной ишемии белых мышей, используя окклюзию средней церебральной артерии (MCAO), и таким образом их можно эффективно применять для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных чрезмерной активацией PARP, включая, в частности, нейропатическую боль, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, диабетическую нейропатию, воспалительное заболевание, остеопороз и рак.
При этом трициклические производные согласно настоящему изобретению можно составлять в различные формы в зависимости от целей. Соответственно, идея настоящего изобретения не ограничивается несколькими примерами рецептур, содержащих производные в качестве эффективных компонентов, описанных в настоящем изобретении.
<Примерная рецептура 1> Получение фармацевтического лекарственного препарата
1. Рецептура таблетки
Вышеупомянутые компоненты смешивали друг с другом и получали таблетки, применяя прессование согласно общепринятому способу получения таблеток.
2. Рецептура капсулы
Вышеупомянутые компоненты смешивали и капсулу получали наполнением смеси в желатиновые капсулы согласно общепринятым способам получения капсул.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2572820C1 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2004 |
|
RU2326864C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2715413C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ ИЗОМЕР ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ВАНИЛОИДНОГО РЕЦЕПТОРА И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2007 |
|
RU2448108C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2711502C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2681849C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-A]ПИРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2725147C1 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2016 |
|
RU2710743C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2734390C2 |
| Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента | 2020 |
|
RU2815480C1 |
Настоящее изобретение относится к новому трициклическому производному, представленному химической формулой 1, или к его фармацевтически приемлемым солям:
формула 1 
где Y1, Y2 и Y3 независимо представляют собой H, C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью, гидрокси, C1-C10алкокси, -CCOR1, -NR2R3 или -A-B; A представляет собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-; B представляет собой -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или -(CH2)n3-OR1; Z представляет собой C5-C20арил, незамещенный или замещенный R5 и избирательно R6, C3-C10циклоалкил, незамещенный или замещенный R5 и избирательно R6, C1-C20 гетероциклическое соединение, незамещенное или замещенное R5 и избирательно R6; R1 представляет собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью; R2 и R3 независимо представляют собой H, C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью или -(CH2)n4R7; R5 представляет собой H, C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью, C5-C20арил или C1-C20гетероциклическое соединение; R6 представляет собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью; R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, галоген или Z; R8 и R9 независимо представляют собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью; n1-n4 представляют собой соответственно целое от 0 до 15; Y4 представляет собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью. Также изобретение относится к способам получения соединения формулы 1, к композициям, содержащим описанное выше соединение и с эффективной ингибирующей активностью относительно поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP). Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных избыточной PARP активностью, особенно нейропатической боли, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, диабетической нейропатии, воспалительных заболеваний, остеопороза и рака, путем ингибирования активности поли(АДФ-рибоза)полимераз. 10 н. и 3 з.п. ф-лы, 123 пр., 7 табл., 2 ил.
1. Трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли
Химическая формула 1
где Y1, Y2 и Y3 независимо представляют собой H, C1-С10алкил с линейной или разветвленной цепью, гидрокси, C1-C10алкокси, -CCOR1, -NR2R3 или -A-B;
A представляет собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-;
B представляет собой -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или -(CH2-)n3-OR1;
Z представляет собой C5-C20арил, незамещенный или замещенный R5 и избирательно R6, C3-C10циклоалкил, незамещенный или замещенный R5 и избирательно R6, C1-C20гетероциклическое соединение, незамещенное или замещенное R5 и избирательно R6;
R1 представляет собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью;
R2 и R3 независимо представляют собой H, C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью или -(CH2)n4R7;
R5 представляет собой H, C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью, C5-C20арил или C1-C20гетероциклическое соединение;
R6 представляет собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью;
R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, галоген или Z;
R8 и R9 независимо представляют собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью;
n1-n4 представляют собой соответственно целое от 0 до 15;
Y4 представляет собой H или C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью.
2. Трициклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где
Y1 и Y2 независимо представляют собой H, C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью, гидрокси, C1-C5алкокси, -COOR1, -NR2R3 или -A-B;
где A представляет собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-;
В представляет собой -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или - (-CH2)n3-OR1;
Z представляет собой одно основание, выбранное из группы, состоящей из
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
и 
,
где R1 представляет собой H или C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью;
R2 и R3 независимо представляют собой H, C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью или -(CH2)n4R7;
R5 представляет собой H, C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью, фенил или морфолино;
R6 представляет собой H или C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью;
R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl или Z;
R8 и R9 независимо представляют собой H или C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью;
n1-n4 представляют собой целое от 0 до 10 соответственно;
Y3 представляет собой H, гидрокси, C1-C5алкокси или -O(CH2)n3-OR1;
Y4 представляет собой H или C1-C5алкил с линейной или разветвленной цепью.
3. Трициклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где
Y1 и Y2 независимо представляют собой H, метил, этил, гидрокси, метокси, этокси, -COOR1, -NR2R3 или -A-B;
где A представляет собой -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- или -CONH-;
B представляет -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 или -(CH2)n3-OR1;
Z представляет собой одно основание, выбранное из группы, состоящей из
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
и 
,
R1 представляет собой H, метил, этил или изопропил;
R2 и R3 независимо представляют собой H, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или -(CH2)n4R7;
R5 представляет собой H, метил, этил, пропил, фенил или морфолино;
R6 представляет собой H, метил или этил;
R7 представляет собой -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl или Z;
R8 и R9 независимо представляют собой H или метил;
n1-n4 представляют собой соответственно целое от 0 до 5;
Y3 представляет собой H, гидрокси, метокси, этокси, пропокси или метоксиэтокси; и
Y4 представляет собой H, метил, этил или пропил.
4. Трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
1) 8-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
2) 10-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
3) 9-Метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
4) 9-Метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
5) Этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилата;
6) 9-Метокси-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
7) 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
8) 9-Метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
9) 1-Этил-9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо [h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
10) 1-Метил-9-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
11) 9-(1-Пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
12) 9-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
13) 1-Метил-9-(пиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
14) 1-Метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
15) 5-Оксо-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида;
16) 9-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
17) 9-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
18) 9-(2-Метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
19) 9-[2-(Пиперазин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
20) 9-Этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
21) 9-[3-(Пиперидин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
22) 9-(2-Аминоэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
23) 9-[2-(4-Фенилпиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
24) 9-(2-Гидроксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
25) 9-Пентокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
26) 9-[2-(Диэтиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
27) 9-(2-Морфолиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
28) 1,1-Диэтил-4-[2-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси]этил)пиперазин-1-ия;
29) 9-[4-(Пиперидин-1-ил)бутокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
30) 1-Метил-9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
31) 9-[2-(Диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
32) 8-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
33) 9-[3-(Диметиламино)пропил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
34) 8-[2-(Диметиламино)этокси]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида;
35) 8-[2-(Пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h] [1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
36) 8-[3-(Диметиламино)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
37) 8-(Диметиламино)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
38) 8-[1-(Диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
39) 8-[1-(Метиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
40) 8-Этил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
41) 8-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
42) 8-[(Диэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
43) 8-[(Этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
44) 8-(Пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
45) 8-[(Изопропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
46) 8-[(Пропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
47) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
48) 8-(Пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
49) 8-(Морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
50) 9-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
51) 8-{[Бензил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
52) 8-[(Метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
53) 8-{[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
54) 8-{[(2-(Диметиламиноэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
55) 8-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
56) 8-[(Метил(пропил)амино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
57) Этил-3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропионата;
58) 3-{Метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропановой кислоты;
59) 8-{[Изопропил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
60) 8-{[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
61) Этил-3-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]пропионата;
62) 8-[(2,2,2-Трифторэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
63) 2-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метилмино]ацетонитрила;
64) 8-[(1H-Имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
65) 8-[(1H-Пиррол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
66) 8-[(Диметиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
67) 1-Метил-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
68) 8-[(Диэтиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
69) 1-Метил-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
70) 1-Метил-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
71) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
72) 8-[(Диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
73) 10-Метокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
74) 10-Метокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
75) 8-[(Этиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
76) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
77) 10-Метокси-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
78) 10-Метокси-8-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
79) 8-{[4-(Гидроксиимино)пиперидин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
80) 10-Метокси-8-[(4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
81) 10-Метокси-8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
82) 8-[(2,5-Дигидро-1H-пиррол-1-ил)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-он;
83) 8-{[(2-Изопропоксиэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
84) 10-Метокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
85) 8-{[(2-Хлорэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
86) 8-[(Диэтиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
87) 8-[(трет-Бутиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
88) 8-[(Изопропиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
89) 8-[(Циклопентиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
90) 8-[(2,6-Диметилморфолино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
91) Хлорида N-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-N,N-диметилциклопентанаминия;
92) 8-{[Циклопентил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
93) 8-{[Изопропил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
94) 8-{[(2-Фторэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
95) 8-[(1H-Тетразол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
96) 10-Метокси-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
97) 10-Метокси-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
98) (E)-10-Метокси-8-[(морфолиноимино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
99) 8-[(Диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
100) 8-[(Диметиламино)метил]-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
101) 10-Этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
102) 10-Этокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
103) 10-Этокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
104) 10-Этокси-8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
105) 8-(Гидроксиметил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
106) 10-Метокси-8-(тиоморфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
107) 10-Метокси-8-[(2-морфолиноэтиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
108) 10-Метокси-8-[(4-морфолинопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
109) 8-(Аминометил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
110) 8-[(Диметиламино)метил)]-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
111) 8-(Морфолинометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
112) 8-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
113) 8-(Аминометил)-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
114) 8-(Аминометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
115) 10-Метокси-8-{[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
116) 8-[(Диметиламино)метил]-10-(2-метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
117) 10-(2-Метоксиэтокси)-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
118) 1-[(10-Метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]-1H-пиррол-2,5-диона;
119) Гидрохлорида 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
120) Гидрохлорида 10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
121) Гидрохлорида 9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
122) Гидрохлорида 9-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
123) Гидрохлорида этил 5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксилата;
124) Гидрохлорида 9-метокси-1-пропил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
125) Гидрохлорида 1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
126) Гидрохлорида 9-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
127) Гидрохлорида 1-этил-9-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
128) Гидрохлорида 1-Метил-9-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
129) Дигидрохлорида 9-(1-пропилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
130) Дигидрохлорида 9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
131) Дигидрохлорида 1-метил-9-(пиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
132) Дигидрохлорида 1-метил-9-(1-метилпиперидин-4-илокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
133) Дигидрохлорида 5-оксо-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида;
134) Дигидрохлорида 9-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
135) Дигидрохлорида 9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
136) Гидрохлорида 9-(2-метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
137) Тригидрохлорида 9-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
138) Гидрохлорида 9-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
139) Дигидрохлорида 9-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
140) Дигидрохлорида 9-(2-аминоэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
141) Дигидрохлорида 9-[2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
142) Гидрохлорида 9-(2-Гидроксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
143) Гидрохлорида 9-пентокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
144) Дигидрохлорида 9-[2-(диэтиламино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
145) Дигидрохлорида 9-(2-морфолиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
146) Дигидрохлорида 1,1-диэтил-4-[2-(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-илокси]этил)пиперазин-1-ия;
147) Дигидрохлорида 9-[4-(пиперидин-1-ил)бутокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
148) Дигидрохлорида 1-метил-9-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
149) Дигидрохлорида 9-[2-(диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
150) Дигидрохлорид 8-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4,-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
151) Дигидрохлорида 9-[3-(диметиламино)пропил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
152) Дигидрохлорида 8-[2-(диметиламино)этокси]-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-9-карбоксамида;
153) Дигидрохлорида 8-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
154) Дигидрохлорида 8-[3-(диметиламино)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
155) Гидрохлорида 8-(диметиламино)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
156) Дигидрохлорида 8-[1-(диметиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
157) Дигидрохлорида 8-[1-(Метиламино)этил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
158) Гидрохлорида 8-Этил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
159) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
160) Дигидрохлорида 8-[(диэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
161) Дигидрохлорида 8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
162) Дигидрохлорида 8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
163) Дигидрохлорида 8-[(изопропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
164) Дигидрохлорида 8-[(пропиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
165) Дигидрохлорида 8-{[этил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
166) Дигидрохлорида 8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
167) Дигидрохлорида 8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
168) Дигидрохлорида 9-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
169) Дигидрохлорида 8-{[бензил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
170) Дигидрохлорида 8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
171) Дигидрохлорида 8-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
172) Тригидрохлорида 8-{[(2-(диметиламиноэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
173) Тригидрохлорида 8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
174) Дигидрохлорида 8-[(метил(пропил)амино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
175) Дигидрохлорида этил-3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропионата;
176) Дигидрохлорида 3-{метил[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]амино}пропановой кислоты;
177) Дигидрохлорида 8-{[изопропил(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
178) Дигидрохлорида 8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
179) Дигидрохлорида этил-3-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]пропионата;
180) Дигидрохлорида 8-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
181) Дигидрохлорида 2-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]ацетонитрила;
182) Гидрохлорида 8-[(1H-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
183) Гидрохлорида 8-[(1H-пиррол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
184) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
185) Дигидрохлорида 1-метил-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
186) Дигидрохлорида 8-[(диэтиламино)метил]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
187) Дигидрохлорида 1-метил-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
188) Дигидрохлорида 1-метил-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
189) Дигидрохлорида 8-{[этил(метил)амино]метил}-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
190) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
191) Дигидрохлорида 10-метокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
192) Дигидрохлорида 10-метокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
193) Дигидрохлорида 8-[(этиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
194) 8-{[Этил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
195) Дигидрохлорида 10-метокси-8-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
196) Дигидрохлорида 10-метокси-8-[(4-оксопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она,
197) Тригидрохлорида 8-{[4-(гидроксиимино)пиперидин-1-ил]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
198) Тригидрохлорида 10-метокси-8-[(4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H}-она;
199) Дигидрохлорида 10-метокси-8-{[(2-метоксиэтил)(метил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
200) Дигидрохлорида 8-[(2,5-дегидро-1H-пиррол-1-ил)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
201) Дигидрохлорида 8-{[(2-изопропоксиэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
202) Дигидрохлорида 10-метокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
203) Дигидрохлорида 8-{[(2-хлорэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
204) Дигидрохлорида 8-[(диэтиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
205) Дигидрохлорида 8-[(трет-бутиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
206) Дигидрохлорида 8-[(изопропиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
207) Дигидрохлорида 8-[(циклопентиламино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
208) Дигидрохлорида 8-[(2,6-диметилморфолино)метил]-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
209) Гидрохлорида хлорида N-[(10-метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метил]-N,N-диметилциклопентанаминия;
210) Дигидрохлорида 8-{[циклопентил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
211) Дигидрохлорида 8-{[изопропил(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
212) Дигидрохлорида 8-{[(2-фторэтил)(метил)амино]метил}-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
213) Гидрохлорида 8-[(1H-тетразол-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
214) Тригидрохлорида 10-метокси-8-[(морфолиноамино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
215) Тригидрохлорида 10-метокси-8-{[метил(морфолино)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
216) Тригидрохлорида (E)-10-метокси-8-[(морфолиноимино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
217) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6H)-она;
218) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
219) Дигидрохлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
220) Дигидрохлорида 10-этокси-8-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
221) Дигидрохлорида 10-этокси-8-[(метиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
222) Дигидрохлорида 10-этокси-8-[(этиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
223) Гидрохлорида 8-(гидроксиметил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
224) Дигидрохлорида 10-метокси-8-(тиоморфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
225) Тригидрохлорида 10-метокси-8-[(2-морфолиноэтиламино)метил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
226) Тригидрохлорида 10-метокси-8-[(4-морфолинопиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
227) Дигидрохлорида 8-(аминометил)-10-метокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
228) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил)]-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
229) Дигидрохлорида 8-(морфолинометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
230) Дигидрохлорида 8-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
231) Дигидрохлорида 8-(аминометил)-10-этокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
232) Дигидрохлорида 8-(аминометил)-10-пропокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
233) Дигидрохлорида 10-метокси-8-{[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]метил}-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
234) Дигидрохлорида 8-[(диметиламино)метил]-10-(2-метоксиэтокси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она;
235) Дигидрохлорида 10-(2-метоксиэтокси)-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6H)-она; и
236) Дигидрохлорида 1-[(10-Метокси-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-ил)метиламино]-1H-пиррол-2,5-диона.
5. Способ получения трициклического производного, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, включающий стадии:
1) превращения карбоновой кислоты 2-хлорникотиновой кислоты формулы 2 в хлорангидрид карбоновой кислоты формулы 3 (стадия 1);
2) получения соединения химической формулы 5 реакцией амидирования хлорангидрида карбоновой кислоты формулы 3, полученного на стадии 1, анилином формулы 4, замещенным в мета- и/или пара-положении (стадия 2);
3) введения защитной группы в соединение формулы 5, полученное на стадии 2, для получения N-защищенного соединения формулы 6 (стадия 3);
4) получения соединения формулы 7 циклизацией соединения формулы 6, полученного на стадии 3, в условиях металлического катализатора (стадия 4);
5) получения соединения формулы 8 восстановлением ароматического кольца соединения формулы 7, полученного на стадии 4, в условиях водород-палладиевого (Pd) катализатора или восстановлением ароматического кольца соединения формулы 7, полученного на стадии 4, в условиях водород-палладиевого (Pd) катализатора и затем реакцией алкилгалогенидного соединения или арилгалогенидного соединения и основания (стадия 5); и
6) снятия защиты соединения формулы 8, полученного на стадии 5, для получения трициклического соединения формулы 1 (стадия 6)
где Y1-Y4 определены в формуле 1, и 'pro' представляет собой защитную группу, такую как арильная группа, бензильная группа, бензилоксиметильная группа, пара-метоксибензильная группа или метоксиметильная группа.
6. Способ получения трициклического производного, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, включающий стадии:
1) деметилирования соединения (7a) трехбромистым бором для получения гидроксильного соединения (7a-1) (стадия 1),
2) взаимодействия гидроксильного соединения (7a-1), полученного на стадии 1, с алкилгалогенидным соединением в присутствии основания и каталитического количества йодида натрия для получения алкоксисоединения (7a-2) (стадия 2);
3) получения пиперидин-лактама (8a) восстановлением ароматического кольца пиридин-лактамного соединения (7a-2), полученного на стадии 2, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора (стадия 3); и
4) снятия защиты соединения (8a), полученного на стадии 3, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота, для получения соединения формулы (1a) (стадия 4)
где 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу или пара-метоксибензильную (РМВ) группу, R1 определен в химической формуле 1, Х обозначает уходящую группу, включая галоген, метансульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу или трифторметансульфонильную группу,
и химическая формула 1а включена в химическую формулу 1 по п.1.
7. Способ получения трициклического производного, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, включающий стадии:
1) гидролиза соединения (7b) медленным добавлением по каплям водного раствора гидроксида калия или гидроксида натрия к соединению (7b) для получения соединения (7b-1), представляющего собой карбоновую кислоту (стадия 1);
2) амидирования соединения (7b-1), являющегося карбоновой кислотой, полученного на стадии 1, аминами с использованием конденсирующего агента, для получения соединения формулы (7b-2) (стадия 2);
3) получения пиперидин-лактама (8b) восстановлением ароматического кольца пиридин-лактама (7b-2), полученного на стадии 2, в газообразном водороде в присутствии палладиевого (Pd) катализатора (стадия 3); и
4) снятия защиты соединения (8b), полученного на стадии 3, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота, для получения соединения формулы (1b) (стадия 4)
где 'Alk' представляет собой C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью, 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу или пара-метоксибензильную (РМВ) группу, R2 и R3 определены в химической формуле 1, и химическая формула 1b включена в химическую формулу 1 по п.1.
8. Способ получения трициклического производного, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, включающий стадии:
1) восстановления лактамного соединения (8c) до соответствующего спирта (8c-1) с использованием восстанавливающего агента (стадия 1);
2) получения диамино-лактамного соединения (8c-2) галогенированием и аминированием спиртового соединения (8c-1), полученного на стадии 1 (стадия 2); и
3) снятия защиты соединения (8c-2), полученного на стадии 2, в кислых условиях, таких как хлороводородная кислота, для получения трициклического соединения формулы (1c) (стадия 3)
где 'Alk' представляет собой C1-C10алкил с линейной или разветвленной цепью, 'pro' представляет собой метоксиметильную (MOM) группу, бензильную группу или пара-метоксибензильную (РМВ) группу, R1-R3 определены в химической формуле 1, и химическая формула 1с включена в химическую формулу 1 по п.1.
9. Композиция, содержащая трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли по одному из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, композиция для предотвращения или лечения заболевания, являющегося результатом PARP чрезмерной экспрессии, которое выбирают из группы, состоящей из: нейропатической боли, эпилепсии, удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза (ALS), болезни Хантингтона, шизофрении, хронической и острой боли, ишемии, повреждения нейронов после гипоксии, внешнего повреждения и нейронального повреждения.
10. Композиция, содержащая трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли по одному из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, композиция для предотвращения или лечения заболевания, являющегося результатом PARP чрезмерной экспрессии, которое выбирают из группы, состоящей из: атеросклероза, гиперлипидемии, повреждения тканей сердца, болезни коронарных артерий, инфаркта миокарда, стенокардии и кардиогенного шока.
11. Композиция, содержащая трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли по одному из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, композиция для предотвращения или лечения заболевания, являющегося результатом PARP чрезмерной экспрессии, которое выбирают из группы, состоящей из: диабетической нейропатии, остеоартрита и остеопороза.
12. Композиция, содержащая трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли по одному из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, композиция для предотвращения или лечения диабетической нейропатии, являющейся результатом PARP чрезмерной экспрессии.
13. Композиция, содержащая трициклическое производное, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли по одному из пп.1-4 в качестве активного ингредиента, композиция для предотвращения или лечения рака, являющегося результатом PARP чрезмерной экспрессии.
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| EP 1225173 A1, 24.06.2002 | |||
| US 5391554 A1, 21.02.1995 | |||
| ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР | 1922 |
|
SU2000A1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (PI3K) | 2003 |
|
RU2326881C9 |
