КОМПОЗИЦИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В ВИДЕ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ Российский патент 2016 года по МПК A61K36/28 A61K36/61 A61K47/38 A61K47/36 A61K9/127 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине, именно к композиции в виде липосомальной формы на основе растительного сырья экстрактов эхинацеи и эвкалипта, предназначенной для лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей, обладающей антисептическим и пролонгированным действием, предотвращающей появление сухости во рту.

На фоне сложившейся неблагоприятной экологической обстановки значительно возросло количество различных заболеваний верхних дыхательных путей и горла. В этой связи в настоящее время ведутся активные исследования по поиску новых противовоспалительных, иммуностимулирующих и антимикробных лекарственных средств. Однако в основе большинства препаратов, предназначенных для лечения заболеваний горла, лежат индивидуальные химические вещества, которые нередко грубо вмешиваются в деятельность иммунной системы и вызывают ряд побочных эффектов. При этом существенным недостатком биологически активных веществ (БАВ) синтетического происхождения, применяемых для снятия болей в полости рта и глотки, является то, что во многих случаях они вызывают побочные эффекты, например в виде локальных раздражений.

Поэтому не случайно ученые обращаются к лекарственным растениям как источникам мягких иммуномодулирующих средств, обладающих антисептическим и противовоспалительным действием. К таким растениям, в частности, относятся представители родов эхинацея (Echinacea L.) и эвкалипт (Eucalyptus L.).

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлен достаточно широкий спектр противовоспалительных средств, рекомендованных для лечения дыхательных путей и горла. В состав препаратов могут входить два и более активных ингредиента как природного, так и синтетического происхождения.

Натуральная неканцерогенная композиция для лечения воспаления и смягчения горла, предупреждающая появление сухости во рту, является альтернативой использованию синтетических антисептиков, в особенности для детей и лиц с ослабленным иммунитетом, пожилых людей. До сих пор существует реальная необходимость в разработке травяной композиции, обладающей противовоспалительным и смягчающим действием в горле на основе экстрактов лечебных растений, отличающейся пролонгированным действием.

Разработка нетоксичных препаратов растительного происхождения, обладающих благоприятным профилем эффективности и безопасности, позволяющих мягко и физиологично обеспечить антибактериальный эффект, не оказывая токсического воздействия на внутренние органы, является приоритетной задачей. Такие препараты могут назначаться детям, беременным женщинам, а также пациентам с возрастной печеночной и почечной недостаточностью.

В народной медицине известны способы лечения заболеваний верхних дыхательных путей растениями (Лавренов В., Лавренова Г. Энциклопедия практической фитотерапии. - Изд. «Сталкер». - 2001, - 590 с.; «Фитотерапия с основами клинической фармакологии» / Справочник. // Под ред. В.Г. Кукеса. - М.: «Медицина». - 1999. - 187 с.; Куркин В.А. «Основы фитотерапии». - Самара: «Офорт», - 2009. - 963 с.). Используют такие растения как базилик обыкновенный, шалфей лекарственный, ромашка аптечная, зверобой продырявленный, тимьян обыкновенный. Однако вышеуказанные лекарственные растения также могут обладать раздражающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь и не могут широко применяться в терапевтической практике для детей, пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, бронхиальной астмой, хроническим обструктивным бронхитом, заболеваниями репродуктивной системы. В случае применения сборов совокупность химически активных соединений в лекарственных растениях не всегда позволяет с полной уверенностью прогнозировать интегральный клинический эффект.

Широко используется для лечения заболеваний верхних дыхательных путей экстракт эхинацеи сухой. По данным отечественных и немецких ученых в траве эхинацеи содержатся две группы биологически активных соединений - фенилпропаноиды, в частности цикориевая кислота, и полисахариды, которые обладают антимикробным, антибластомным и иммуностимулирующим действием. Это обстоятельство учитывалось авторами при разработке заявляемой композиции.

С учетом имеющейся сырьевой базы эхинацеи пурпурной в Российской Федерации, а также потребности практического здравоохранения в доступных широким слоя населения растительных иммуномодулирующих, противовоспалительных препаратах представляется актуальной проблема создания лекарственных средств на основе сырья данного растения.

Так, трава эхинацеи пурпурной [Echinacea purpurea (L.) Moench.], эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia Moench.) и других видов служит источником получения таких зарубежных препаратов как "Настойка эхинацеи доктора Тайса", "Эхинацин", "Иммунал", "Эхинафорс", "Пародонтакс" и др. [. Bauer R., Wagner Н. Echinacea: Handbuch fur Arzte Apotheker und andere Naturwissenschaftler. - Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgeselschaft, 1990. - 182 s.). Известны препараты "Эхинацин ликвидум" (серия 518626, Германия) и "Иммунал" (серия 0401195, Словения), получаемые методом прессования свежесобранного растения и добавления 22 или 20%-ного спирта этилового

Известен состав на основе растительного сырья для лечения острых респираторных заболеваний (ОРЗ) (пат. РФ №2080868), а именно - настойки цветов бузины, коровяка, ряски, эхинацеи, полыни, волчьего лыка, персидской ромашки, чихательной травы, взятые по 10 г, и 100 г 1% раствора жженых квасцов с физиологически приемлемым носителем. Данное средство может быть изготовлено в виде капель, капсул, таблеток, леденцов. Известно, что таблетки эхинацеи могут вызывать зуд, отечность лица, сыпь на коже, затруднение дыхания.

Известен ряд фармакологических препаратов, полученных на основе веществ различных видов растений рода Echinacea, а также различные способы их приготовления из различных частей растений: корней, соцветий и наземных частей (пат. РФ №2163138). Так, в данном патенте описана водно-спиртовая настойка на основе экстрактивных веществ Echinacea.

Известно средство для лечения и профилактики тонзилитов, стоматитов, гингивита, фарингита, ларингита и т.д. (пат. РФ №2125456), содержащее апис, белладонну, фитолякку, календулу, меркуриус солюбилис, эхинацию и спирт этиловый 70%-ный в определенном отношении. Недостаток - препарат является спиртовой настойкой, использование сбора не позволяет прогнозировать клинический эффект.

В европейской фармакопее в фитотерапии в основном используются экстракт эвкалипта, полученный из листьев, цветков, плодов, стеблей или коры эвкалипта, предпочтительно из листьев эвкалипта. Листья эвкалипта традиционно применяются перорально и местно для лечения заболеваний респираторной системы (бронхит, воспаление горла, заложенность носа, насморк и т.п.) или наложением для лечения ран, кожных язв и т.д. Указанный экстракт эвкалипта получают способом экстракции, осуществляемым обычными стадиями, известными специалисту. Листья, цветки, плоды, стебли или ствол эвкалипта (Eucalyptus sp.) или смесь этих частей измельчают, затем экстрагируют органическим растворителем или смесью воды и органического растворителя или растворителей, смешиваемых с водой (например, водно-спиртовая смесь).

Чаще всего эвкалипт используют в качестве ароматизатора в различных лекарственных средствах растительного происхождения (пат. РФ №№2384201, 2396941, 2487710) либо в композициях для обеспечения ощущения, аналогичного ощущениям, вызываемым ментолом (пат. РФ №2398476).

В качестве прототипа нами выбрана композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и др. (пат. РФ №2125456), содержащая эхинацею и другие лекарственные растения, спирт этиловый 70%-ный в определенном соотношении. Недостаток - препарат является спиртовой настойкой, не разрешен к применению детям, беременным женщинам и пожилым людям.

Основной проблемой местного применения лекарственных композиций является проблема создания эффективной концентрации в очаге воспаления и поддержание такой концентрации в течение необходимого для лечения периода времени.

Традиционно применяемые лекарственные средства и способы их введения имеют существенные недостатки. При проведении орошений, инсталляций препараты быстро вымываются ротовой или носовой жидкостью, снижая необходимую лечебную концентрацию (О.И. Ефанов. Учебно-методическое пособие по физиотерапии, Москва, 1987 г., стр. 31-34, 63, 71).

Основной целью изобретения является создание новой противовоспалительной и смягчающей горло композиции на основе экстракта эхинацеи и эвкалипта, которая подавляет воспалительные процессы в горле и предупреждает возникновение сухости во рту, характеризуется пролонгированным действием, создавая необходимую постоянную концентрацию лекарственных веществ в очаге поражения за счет применения липосомальной формы композиции, которую можно получать в промышленных масштабах. Кроме того, целью данного изобретения является увеличение срока хранения композиции.

Поставленная цель достигается при использовании композиции растительного происхождения, состоящей из смеси экстрактов эхинацеи и эвкалипта, вспомогательных веществ, включающих водно-спиртовой раствор, и дополнительно в качестве вспомогательных веществ для получения липосомальной формы содержит натрия альгинат или метилцеллюлозу, смесь неионогенных ПАВ ТВИН 20 и ТВИН 80, взятых при соотношении 1:4, и соевый лецитин, взятый в равном количестве со смесью неионогенных ПАВ, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Экстракт эвкалипта 0,1-0,5 Экстракт эхинации 0,1-0,5 Альгинат натрия или метилцеллюлоза 1,5-3,0 Смесь неионогенных ПАВ 0,1-1,0 Соевый лецитин 0,1-1,0 Спирт этиловый 1,0-1,5 Вода остальное до 100%

Кроме того, композиция дополнительно может содержать консервант нипагин в количестве 0,05-0,2 мас. % или нипазол в количестве 0.02-0,03 мас. %.

В качестве вспомогательных соединений использовали следующие вещества:

В качестве смеси неионогенных ПАВ использовали оксиэтилированные сорбитаны. Полисорбат 20 - производное лауриловой кислоты, ТВИН-20. Полисорбат-80 - моноолеат со степенью оксиэтилирования 20, ТВИН-80.

Натрия альгинат - соль альгиновой кислоты, натуральный полисахарид, добываемый из красных и бурых морских водорослей. Используется в качестве загустителя, стабилизатора.

Метилцеллюлоза - используется в фармацевтической промышленности в качестве стабилизатора составов, пленкообразователя и эмульгатора.

Соевый лецитин - состоит из нескольких фосфолипидов. Содержание полярных липидов 65-75, неполярных липидов 23-30. Обладает свойствами эмульгатора, используется в фармацевтической, пищевой промышленности и в косметологии.

Нипагин и нипазол - при необходимости прибавляют к водным растворам в качестве консервантов, разрешены к медицинскому применению, используются в фармацевтической промышленности, в косметике, в продуктах питания для продления срока годности продукта.

Нипагин - метиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Применяется в качестве консерванта и антисептика. Вещество активно подавляет рост грамположительных бактерий, менее активно против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов. В основном применяется в комбинации с другими консервантами.

Нипазол - пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты. Бактерицидность его более чем в 5 раз выше, чем нипагина. Он достаточно эффективен против грибков и грамположительных бактерий.

Липосомы широко применяются в медицине. Обладают рядом преимуществ по сравнению с другими нанотранспортными системами. Во-первых, липосомы состоят из липидного (фосфолипидного) слоя, состав которого сродни составу клеточных биологических мембран. Подобная природная биосовместимость позволяет им легко проникать в клетку. Во-вторых, будучи носителями биологически активных соединений липосомы обладают рядом преимуществ по снижению побочных эффектов от приема лекарств, что выгодно отличает липосомальные препараты от своих «нативных» аналогов. Очень важное свойство липосом, имеющих размер наночастиц, стало основой для конструирования эффективных лекарственных препаратов. Наночастицы накапливаются в очагах воспаления. Таким образом, липосомальные препараты противовоспалительных и регенерирующих субстанций очень эффективны. Липосомы могут как адсорбироваться (иммобилизироваться) на поверхности микроорганизмов, так и поглощаться клетками (этот процесс представляет собой эндоцитоз).

Наиболее распространенными наносистемами на современном фармацевтическом рынке в настоящее время являются липосомы. Основное их преимущество заключается в том, что липосомы, создавая лекарству как гидрофильное, так и гидрофобное окружение, повышают его растворимость, также защищают лекарство от преждевременной деградации, снижают его клиренс и действуют как система, ограничивающая его высвобождение. Существенное влияние липосом на фармакокинетику лекарства дает возможность использования его в более низких дозах. Благодаря инкапсулированию лекарства в липосоме существенно снижается объем распределения и возрастает концентрация лекарства в органе-мишени.

Однако есть ряд трудностей использования липосом в медицине, одна из которых низкий срок хранения липосом после их приготовления и разрушение липосом внутри организма.

Мембрана липосом состоит из природного фосфолипида, в качестве которого авторы предлагают использовать соевый лецитин, что и определяет многие привлекательные его качества. Соевый лецитин нетоксичен, биодеградируемый, при определенных условиях поглощается клетками, что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого. Для получения на основе соевого лецитина липосом необходимо ввести дополнительные ПАВ. Высокую эффективность в стабилизации липосом, получаемых из соевого лецитина, имеет смесь ТВИНов, взятых в соотношении ТВИН-20:ТВИН-80, равном 1:4. Оптимальное соотношение (мас.%) смесь ТВИНов: соевый лецитин равно 1:1.

Состав конкретных смесей определялся экспериментальным путем, исходя из особенностей смешиваемых компонентов и заданных характеристик конечного продукта. При добавлении воды к композиции образуется суспензия липосом.

Исследовали степень включения указанных экстрактов эхинацеи и эвкалипта в липосомы с учетом количества фосфолипидов (соевого лецитина) в композиции. Используемые методики: биологические и химические методы по ВФС-42-2150-95; спектрофотометрический метод по ТУ-9353-041-00481136-96. Результаты исследования показали, что предлагаемая композиция обеспечивает высокий процент включения лекарственных соединений (95-100%) в липосомы.

Предлагаемая композиция обладает высокой лечебной и профилактической активностью при различных заболеваниях верхних дыхательных путей и при применении в виде спрея в дозе 0,02 мг в день в течение 5 дней полностью излечивает от простудных заболеваний верхних дыхательных путей.

Усилия авторов были направлены на создание транспортных липосомальных систем с гарантированным размером, поскольку данный параметр влияет на доставку препарата. Критическим и очень важным параметром является гомогенность частиц по размеру. Так легче контролировать дозировку лекарства, а также скорость выведения препарата.

В этом отношении большим преимуществом обладают фосфолипидные наночастицы, в эффективность которых существенный вклад вносят размеры - 10-20 нм. Фософлипидные наночастицы (липосомы, мицеллы) биодеградируемы, биологически инертны, не вызывают аллергических, антигенных или пирогенных реакций. Поверхность липидньгх наночастиц, в сравнении с другими частицами, легко модифицируется для обеспечения направленности доставки.

Фосфолипидные наночастицы благодаря своей химической структуре способны служить переносчиками как для растворимых, так и для не растворимых в биологических жидкостях (гидрофобных) лекарственных препаратов. Встраивание лекарственных соединений в липидную матрицу наночастиц позволяет получить новые наноформы лекарственных препаратов с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями.

Высокая общая площадь поверхности, в сочетании с наноразмерами, создает оптимальные условия для взаимодействия таких частиц с клеткой. Кроме того, наноразмер создает уникальную возможность внедрения частиц в области щелевых межклеточных контактов, ширина которых в некоторых участках может составлять 30-50 нм. Благодаря этому появляется возможность доставки терапевтических агентов к недоступным для других лекарственных форм участкам пораженной, например воспаленной слизистой ткани.

Проведенный заявителем поиск по научно-техническим и патентным источникам информации известных технических решений с целью обнаружения в них признаков, сходных с признаками отличительной части формулы заявляемой композиции, показал, что эти признаки отсутствуют, следовательно, заявляемое техническое решение удовлетворяет критериям «новизна» и "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемая композиция может быть получена в промышленном производстве, лекарственный препарат достаточно простой в изготовлении и относительно дешевый из-за отсутствия в технологической схеме производства дорогостоящего оборудования.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Способ получения композиции с метилцеллюлозой

В круглодонную колбу помещают 102,0 г 96% водного раствора этилового спирта, 10 г экстракта эхинацеи, 10 г экстракта эвкалипта, 10 г соевого лецитина, 2 г Твин-20, 8 г Твин-80. Колбу нагревают на водяной бане до температуры 40-45°C под обратным водяным холодильником (температура охлаждающей воды 12-17°C). Продолжительность нагревания 30-40 минут. В этих условиях происходит полное растворение компонентов.

Параллельно в реакторе емкостью 12 литров, снабженным мешалкой, готовится раствор 150 г метилцеллюлозы в 9708,0 г подготовленной воды. Систему перемешивают 15-20 минут со скоростью 150-200 об/минуту.

Затем полученные водный и спиртовой растворы смешивают в проточном реакторе, представляющем собой спаянные под углом 60° относительно друг друга три стеклянные трубки длиной 5,0-10,0 см и диаметром 0,5-1,0 см. В одну из них подается водный раствор со скоростью 50-100 мл/мин, во вторую - спиртовой раствор со скоростью 8-15 мл/мин. Скорости подачи растворов могут меняться, но соотношение (скорость водного раствора)/(скорость спиртового раствора) должно оставаться в пределах от 6 до 7. Такое соотношение скоростей подачи растворов позволяет избежать, во-первых, пересыщения липидного компонента в смеси и, во-вторых, потери экстрактов эхинацеи и эвкалипта в реакторе. Так как после введения всего объема спиртового раствора остается некоторый объем водного раствора, который при покачивании его через реактор смывает образовавшийся продукт в резервуар приемник.

После смешивания водного и спиртового раствора в проточном реакторе раствор собирают в резервуаре-приемнике. Резервуар-приемник представляет собой стеклянную емкость, снабженную мешалкой. Полученный раствор перемешивают со скоростью 150-200 об/минуту. Перемешивание продолжают 20-25 минут после добавления всего обьема спиртового раствора.

Перед расфасовыванием во флаконы в полученную композицию можно добавить нипагин или нипазол в нужном количестве.

Полученную композицию расфасовывают во флаконы с распылительным устройством.

Пример 2. Способ получения композиции с натрия альгинатом

В круглодонную колбу помещают 102,0 г 96% водного раствора этилового спирта, 25 г экстракта эхинацеи, 25 г экстракта эвкалипта, 50 г соевого лецитина, 10 г Твин-20, 40 г Твин-80. Колбу нагревают на водяной бане до температуры 40-45°C под обратным водяным холодильником (температура охлаждающей воды 12-17°C). Продолжительность нагревания 30-40 минут. В этих условиях происходит полное растворение компонентов.

Параллельно в реакторе емкостью 12 литров, снабженным мешалкой, готовится раствор 200 г натрия альгината в 9568,0 г подготовленной воды. Систему перемешивают 15-20 минут со скоростью 150-200 об/минуту.

Затем полученные водный и спиртовой растворы смешивают в проточном реакторе, представляющем собой спаянные под углом 60° относительно друг друга три стеклянные трубки длиной 5,0-10,0 см и диаметром 0,5-1,0 см. В одну из них подается водный раствор со скоростью 50-100 мл/мин, во вторую - спиртовой раствор со скоростью 8-15 мл/мин. Скорости подачи растворов могут меняться, но соотношение (скорость водного раствора)/(скорость спиртового раствора) должно оставаться в пределах от 6 до 7. Такое соотношение скоростей подачи растворов позволяет избежать, во-первых, пересыщения липидного компонента в смеси и, во-вторых, потери экстрактов эхинацеи и эвкалипта в реакторе. Так как после введения всего объема спиртового раствора остается некоторый объем водного раствора, который при покачивании его через реактор смывает образовавшийся продукт в резервуар приемник.

После смешивания водного и спиртового раствора в проточном реакторе раствор собирают в резервуаре приемнике. Резервуар приемник представляет собой стеклянную емкость, снабженную мешалкой. Полученный раствор перемешивают со скоростью 150-200 об/минуту. Перемешивание продолжают 20-25 минут после добавления всего объема спиртового раствора.

Полученную композицию расфасовывают во флаконы с распылительным устройством.

Пример 3. Приготовление предлагаемой композиции

Были приготовлены следующие составы композиции, указанные в табл. 1

Аналогичные результаты были получены при использовании консервантов нипагина в количестве 0,05 мас. % и нипазола в количестве 0.02 мас. %.

Таким образом, в результате исследования, проведенного авторами для достижения вышеупомянутых целей, были разработаны новые композиции, предназначенные для перорального приема путем использования экстракта из лекарственных трав натурального происхождения. Для повышения терапевтического эффекта водонерастворимых экстрактов эхинацеи и эвкалипта была использована липосомальная форма иммобилизации биологически активных компонентов в водной среде.

Отличительными особенностями полученной композиции для производства является:

Во-первых, использование смеси соевого лецитина и смеси неионогенных ПАВ (ТВИН-20 и ТВИН-80, взятых в соотношение 1:4 (мас.)) в равном количестве, что обеспечивает содержание молекул ПАВ с насыщенным углеводородным радикалом 30-35% (мас.) и ненасыщенным углеводородным радикалом 70-65% (мас). Такое соотношение гидрофобных (углеводородных) частей молекул ПАВ, полярных и неполярных липидов определяет оптимальные условия образования липосом и включения (солюбилизации) активных соединений в них.

Во-вторых, способ получения нанодисперсной системы позволяет получить узкое распределение липосом по размерам при высокой степени солюбилизации активных компонентов в них. Липосомы, полученные в используемых условиях, имеют размер от 10 до 30 нм, что обеспечивает высокую терапевтическую активность композиции и коллоидную устойчивость лекарственного препарата в процессе его хранения.

В-третьих, включение в состав лекарственной композиции полимерного материала обеспечивает формирование тонкой пленки на обрабатываемой поверхности горла. Водные растворы метилцеллюлозы и альгината натрия в присутствии ПАВ (смеси соевого лецитина, ТВИН-20 и ТВИН-80) хорошо смачивают муциновый слой, формирующий слизистую поверхность горла. Образующаяся при этом тонкая пленка, имеющая толщину порядка 50 мкм, обладает повышенной вязкостью, за счет ориентации полимерных молекул и участии липосом в формировании надмолекулярной структуры в тонком слое. Структурирование дисперсной системы в тонкой пленке определяет повышение ее вязкости, что в значительной мере замедляет процесс смывания (стекания) лекарственного препарата с обработанной поверхности. Последнее, определяет пролонгированность действия разработанной композиции, порядка 4-6 часов, в зависимости от физиологических особенностей пациента.

Изобретение относится к композиции растительного происхождения, обладающей противовоспалительным и смягчающим горло действием. Указанная композиция характеризуется тем, что представляет собой суспензию липосом и содержит 0,1-0,5 мас.% экстракта эвкалипта, 0,1-0,5 мас.% экстракта эхинацеи, 1,5-3,0 мас.% альгината натрия или метилцеллюлозы, 0,1-1,0 мас.% смеси неионогенных ПАВ ТВИН 20 и ТВИН 80, взятых при соотношении 1:4, 0,1-1,0 мас.% соевого лецитина, 1,0-1,5 мас.% спирта этилового 96% и воду. Изобретение обеспечивает подавление воспалительных процессов в горле и предупреждает возникновение сухости во рту, характеризуется пролонгированным действием и высокими сроками хранения. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. Композиция растительного происхождения, обладающая противовоспалительным и смягчающим горло действием, характеризующаяся тем, что представляет собой суспензию липосом и содержит экстракт эвкалипта, экстракт эхинацеи, а также вспомогательные вещества: альгинат натрия или метилцеллюлозу, смесь неионогенных ПАВ ТВИН 20 и ТВИН 80, взятых при соотношении 1 : 4, соевый лецитин, взятый в равном количестве со смесью ПАВ, 96% спирт этиловый и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
экстракт эвкалипта 0,1-0,5 экстракт эхинацеи 0,1-0,5 альгинат натрия или метилцеллюлоза 1,5-3,0 смесь неионогенных ПАВ 0,1-1,0 соевый лецитин 0,1-1,0 96% спирт этиловый 1,0-1,5 вода остальное до 100%

2. Композиция по п.1 отличающаяся тем, что дополнительно содержит консервант нипагин в количестве 0,05-0,2 мас.% или нипазол в количестве 0,02-0,03 мас.%.