СОСТАВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФИТОСУБСТАНЦИИ С АНТИМИКРОБНЫМИ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ "ДЕНТОС" Российский патент 2011 года по МПК A61K8/98 A61K8/34 A61K8/92 A61Q11/02 A61P1/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к получению лекарственной фитосубстанции с антимикробными и противовоспалительными свойствами.

Известен состав импортного препарата «Стоматофит» [1], обладающего антимикробным, противовоспалительным, регенерирующим и вяжущим действием. В его состав входят листья шалфея, кора дуба, трава тимьяна, корневища аира, цветки ромашки аптечной, листья мяты перечной и цветки арники. Недостатками препарата являются высокая стоимость, редкий вид сырья, входящий в состав (цветки арники), длительный курс применения, объясняющийся недостаточной лечебной эффективностью.

Известен также состав зубного эликсира «Фитодент» [2], представляющий собой спиртоводное извлечение из 22 видов лекарственного растительного сырья и лекарственных субстанций (листья эвкалипта, листья шалфея лекарственного, трава мелиссы лекарственной, трава зверобоя продырявленного, трава душицы, трава полыни, эстрагон, трава тысячелистника, плоды кориандра, плоды шиповника коричного, плоды лимона свежие, корни солодки, корневища с корнями родиолы розовой, цветки ромашки аптечной, цветки календулы, листья крапивы двудомной, трава чистотела большого, кора дуба, плоды софоры японской, трава эхинацеи пурпурной, плоды облепихи обезжиренные, незрелые плоды грецкого ореха, гвоздичное масло). Из-за невозможности разработать показатели его качества и адекватные методы их оценки, а также учитывая сложность технологии получения, освоение его промышленного производства представляется проблематичным.

В препарате "Мараславин" [3], состав которого взят за прототип, сделана попытка достигнуть комплексного воздействия на патологический инфекционно-воспалительный процесс при заболеваниях пародонта за счет включения в пропись нескольких видов ЛРС (трава чабера, плоды перца черного, трава полыни понтийской, корневища зингибера, бутоны гвоздичного дерева). На наш взгляд, указанный состав нуждается в коррекции и включении в пропись таких ценных веществ, как цинеол и эуглобали (эвкалипт), каротиноиды (календула лекарственная и др.), цикориевая кислота (эхинацея пурпурная), полифенолы - дубильные вещества (кора дуба).

Не оптимален и способ получения мараславина, так как в качестве экстрагента для его получения используется винный уксус, который помимо того, что не обеспечивает исчерпывающего экстрагирования липофильных действующих веществ, составляющих основу данной композиции, еще и в сочетании с входящим в состав препарата перцем черным оказывает раздражающее действие на поврежденную слизистую ротовой полости. Помимо указанных компонентов в состав мараславина входят цветки гвоздики, полынь понтийская и чабер, что не позволяет достичь выраженных антимикробных и противовоспалительных свойств и не обеспечивает других необходимых эффектов - антимикробного, противовоспалительного, ранозаживляющего и иммуномодулирующего действия. Отсутствие оптимального набора биологически активных соединений и экстрагента объясняет причину того, что положительный эффект в случае применения прототипа достигается лишь в результате 10-дневного курса лечения.

Кроме того, к недостаткам прототипа и других обсуждаемых препаратов следует отнести и невозможность включения их, как лекарственных субстанций, в состав пролонгированных, хорошо дозируемых, биодоступных и эффективных лекарственных форм - спреев и гелей.

Целью изобретения является получение новой лекарственной субстанции, обладающей антимикробными и противовоспалительными свойствами.

В этой связи разработан состав лекарственной фитосубстанции с антимикробными и противовоспалительными свойствами "Дентос", которая содержит листья эвкалипта, цветки календулы, кору дуба черешчатого, траву эхинацеи пурпурной при следующем составе компонентов, в % мас.:

Листья эвкалипта не менее 8,0 Цветки календулы не менее 4,0 Кора дуба черешчатого не менее 4,0 Трава эхинацеи пурпурной не менее 4,0 Гвоздичное масло (эвгенол) не менее 0,1 Спирт этиловый 40%-70% до 100,0

Сущность заявляемого состава заключается в том, что в пропись лекарственной фитосубстанции "Дентос" входят растительные компоненты, содержащие различные биологически активные соединения, обогащающие фармакотерапевтический эффект композиции. Причем состав компонентов подбирался таким образом, чтобы в нем были представлены различные группы биологически активных соединений, которые, с одной стороны, обеспечивают широкий спектр биологической активности (антимикробное, противовоспалительное, регенерирующее, вяжущее, кровоостанавливающее, капилляроукрепляющее, иммунокорригирующее действие), а с другой, - позволяют усилить основные - антимикробные свойства за счет явления синергизма, описанного для некоторых растительных субстанций.

Так, листья эвкалипта содержат эуглобали или фенолоальдегиды терпеноидов, эфирное масло (цинеол), дубильные вещества [4, 5], обладающие выраженными антимикробными и противовоспалительными свойствами.

Трава эхинацеи пурпурной содержит цикориевую кислоту и другие фенилпропаноиды [6], обладающие выраженными иммуномодулирующими и антимикробными свойствами.

Цветки календулы лекарственной содержат богатый набор веществ - каротиноиды, флавоноиды, сапонины [7], обладающие выраженными противовоспалительными, регенерирующими, иммунокорригирующими свойствами.

Кора дуба черешчатого содержит около 10% дубильных веществ конденсированной природы [7], которые обладают выраженными вяжущими, противовоспалительными и дезодорирующими свойствами.

Гвоздичное масло (эвгенол) как компонент, широко применяемый в стоматологической практике в качестве антисептического и обезболивающего средства [7, 8], добавляется непосредственно в объединенное спиртоводное извлечение, полученное из вышеперечисленных видов лекарственного растительного сырья.

Таким образом, в разработанном составе лекарственной субстанции "Дентос" представлена вся гамма биологически активных соединений, необходимая для комплексного воздействия на патогенетические звенья патологического процесса.

На основе разработанной композиции получают водно-спиртовый экстракт с использованием 40%-70% этилового спирта методом модифицированной дробной ремацерации с включением заключительной термической стадии, что позволяет извлекать весь комплекс фенольных и терпеноидных веществ и сохранять их в растворенном и стабильном состоянии в течение установленного срока годности - 2 года.

Экстракцию смеси сырья вышеперечисленных растений проводят в соотношении 1:5. Для того чтобы исключить возможность патентования каких-либо концентрационных модификаций разработанной композиции, ее состав, в котором содержится 20% компонентов и остальное - 40%-70% этиловый спирт, трактуется как нижний предел, то есть не менее заявленной концентрации.

Кроме того, использован прием введения гвоздичного масла (эвгенол) непосредственно в готовое извлечение, так как экстракция гвоздичного масла из бутонов гвоздичного дерева довольно проблематична (как и в случае мараславина с использованием винного уксуса).

Таким образом, разработанный состав лекарственной фитосубстанции "Дентос" позволяет достичь положительного эффекта за счет наличия в данном продукте разнообразных биологически активных соединений, обладающих широким спектром биологической активности, а также за счет исчерпывающего извлечения целевых веществ.

Проведенный заявителем поиск по научно-техническим и патентным источникам информации и выбранный из перечня аналогов прототип состава [3] позволили выявить отличительные признаки в заявляемом техническом решении. Следовательно, заявляемый состав удовлетворяет критерию изобретения "новизна".

Проведенный заявителем дополнительный поиск известных технических решений [1, 2, 3] с целью обнаружению в них признаков, сходных с признаками отличительной части формулы заявляемого состава и способа получения, показал, что эти признаки отсутствуют, следовательно, заявляемое техническое решение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемый способ получения лекарственной субстанции "Дентос" позволяет получить в промышленном производстве продукт, достаточно простой в изготовлении и относительно дешевый из-за отсутствия в технологической схеме производства дорогостоящего оборудования, но обладающий выраженными антимикробными, противовоспалительными, регенерирующими, вяжущими, кровоостанавливающими и иммунокорригирующими свойствами.

Пример 1. Для получения 100 мл фитосубстанции "Дентос" в экстрактор помещают предварительно замоченное измельченное сырье - листья эвкалипта - 8,0, цветки календулы - 4,0, кору дуба черешчатого - 4,0, траву эхинацеи пурпурной - 4,0, заливают 30 мл 70% этилового спирта (1 часть экстрагента) и настаивают в течение 24 ч. По истечении данного времени извлечение сливают и фильтруют. Затем в экстрактор помещают 30 мл 70% этилового спирта (2 часть экстрагента) и настаивают еще в течение 24 ч. По истечении данного времени извлечение сливают и фильтруют. Третья экстракция термическая: в экстрактор помещают 20 мл 70% этилового спирта (3 часть экстрагента) и экстракцию проводят с обратным холодильником при нагревании в течение 30 мин при температуре 60-70°С. Экстракт фильтруют, присоединяют к первым двум извлечениям и перемешивают.

К объединенному экстракту добавляют 0,1 г гвоздичного масла, перемешивают. Получают готовый продукт, имеющий приятный ароматический запах и горьковато-пряный вкус.

Содержание действующих веществ составляет 1,5% (что соответствует нормируемым показателям продукта: не менее 1,3%).

Использование 40% спирта этилового дает сопоставимые результаты по эффективности экстракции действующих веществ фитосубстанции (1,4%).

Эксперименты с варьированием концентрации экстрагента, т.е. использование концентраций этилового спирта за пределами заявленного интервала 40%-70%, не приводят к исчерпывающей экстракции действующих веществ: липофильного комплекса терпеноидных соединений при использовании концентрации этанола ниже 40% и гидрофильного комплекса фенольных соединений при использовании концентрации этанола выше 70%. При этом в обоих случаях суммарное содержание действующих веществ колеблется в интервале 0,5-1.0%, что ниже нормируемого предела (не менее 1,3%).

Эффективность лекарственной субстанции "Дентос" подтверждена в ходе микробиологических испытаний по изучению ее влияния на различные штаммы микроорганизмов, наиболее часто являющиеся этиологическим фактором возникновения заболеваний пародонта и других инфекционно-воспалительных заболеваний ротовой полости.

В качестве тестовых культур были взяты штаммы Американской коллекции типовых бактеральных культур, полученные из Государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасовича. Видовой состав был представлен следующими микроорганизмами: Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, а также клиническими штаммами: Candida albicans, Staphylococcus haemolyticus, Bacillus cereus.

Для исследования готовили из тестовых культур инокулюм 20-24-часовой культуры в физиологическом растворе, мутность 0,5 по стандарту McFarland. Инокулюм наносили на чашки Петри с пластинчатым агаром стерильным ватным тампоном. Тампон предварительно был погружен в суспензию микроорганизмов и отжат. Периодически поворачивая чашку Петри на 60 градусов, равномерно проводили инокуляцию штриховыми движениями. Далее на засеянном пластинчатом агаре размещали полые стеклянные цилиндры (колодцы) диаметром 5,0 мм. Исследуемый раствор вносился в колодцы в объеме 0, 005 мл. Чашка ставилась в термостат на 20-24 часа при 37°С, затем определяли зону задержки роста в мм. При измерении зоны задержки роста тестовых культур ориентировались на полную ингибицию видимого роста.

Результаты исследований представлены в Таблице.

Так установлено, что наибольшей антимикробной активностью обладают спиртоводные извлечения эвкалипта, дуба, особенно в отношении Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus haemolyticus.

Что же касается суммарной композиции, то она проявила антимикробную активность в отношении всех изученных штаммов, незначительно уступающую экалипту и дубу; при этом обращает на себя внимание появление нового свойства - бактериостатического эффекта в отношении Klebsiella pneumonia, что представляет интерес для дальнейшего изучения спектра применения разрабатываемой фитосубстанции (Таблица).

Таким образом, в результате микробиологических исследований установлена бактериостатическая доза - 500 мкг (достоверно значимый эффект проявляется в отношении St. aureus, Kl. pneumonia, Candida, Е. coli, St. haemolyticus, Ps. aeruginosa). Это послужило основанием для рекомендации способа применения фитосубстанции: в виде полосканий из расчета 5 мл на 50 мл воды три раза в день. Время экспозиции в ротовой полости - 30-40 секунд при кратности полосканий - 5-7 раз в день. Рекомендуемый курс лечения - от 3 до 5 дней.

Данная субстанция может производится в заводских условиях и включаться в состав таких современных лекарственных форм, как гели и спреи, а также лечебно-профилактических зубных паст, что более эффективно, точнее дозируется и удобно в применении по сравнению, например, с использованием экстракционных препаратов.

Таким образом, использование заявляемого состава дает следующие преимущества:

1. Лекарственная фитосубстанция "Дентос" обладает широким спектром биологической активности (антимикробное, противовоспалительное, регенерирующее, капилляроукрепляющее и иммуномодулирующее действие), что позволит его использовать в составе лекарственных форм и лечебно-профилактических зубных пастах для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ротовой полости.

2. Предложенный экстрагент в составе - 40%-70% спирт этиловый - позволяет извлекать весь комплекс биологически активных фенольных и терпеноидных соединений, обеспечивая стабильность продукта при хранении.

3. Лекарственная фитосубстанция "Дентос" может выпускаться в промышленных условиях на фармацевтических фабрик и других фармацевтических предприятий.

4. Лекарственная фитосубстанция "Дентос" является более удобной с точки зрения технологии получения, а также в плане дозировки и применения в лекарственных формах.

Источники информации:

1. Государственный реестр лекарственных средств Т.1: офиц. изд. (по состоянию на 1 сент. 2008 г.) (VIII ежегод. периодич. изд.) / Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития; Науч. центр экспертизы средств мед. применения. - М.: Медицина, 2008. - 1398 с.

2. Куркин В.А., Бурова Е.М., Ежков В.Н., Авдеева Е.В., Куркина А.В. Средство для лечения пародонта и способ его получения // Патент РФ № 2147223. - Бюл. № 10 от 10.04.2000 г.

3. Фармакотерапия в стоматологии / Марченко А.И., Кононович Е.Ф., Солнцева Т.А. - Киев: Здоровья, 1986. - 200 с.

4. Асенов И., Николов С.Фармакогнозия. - София: Медицина и физкультура, 1988. - 466 с.

5. Ботанико-фармакогностический словарь / Под ред. К.Ф.Блиновой, Г.П.Яковлева. - М.: Высшая школа, 1990. - 272 с.

6. Куркин В.А. Фенилпропаноиды - перспективный класс природных биологически активных соединений. - Самара, 1996. - 80 с.

7. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. - М.: Медицина, 1991. - 560 с.

8. Фармакотерапия в стоматологии / Марченко А.И., Кононович Е.Ф., Солнцева Т.А. - Киев: Здоровья, 1986. - 200 с.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к фитосубстанции с антимикробными и противовоспалительными свойствами. Состав лекарственной фитосубстанции с антимикробными и противовоспалительными свойствами содержит листья эвкалипта, цветки календулы, кору дуба черешчатого, траву эхинацеи пурпурной, гвоздичное масло (эвгенол), спирт этиловый 40%-70%, с определенным соотношением компонентов. Вышеописанное средство обладает выраженным антимикробным и противовоспалительным действием. 1 табл.

Состав лекарственной фитосубстанции с антимикробными и противовоспалительными свойствами, характеризующийся тем, что он содержит листья эвкалипта, цветки календулы, кору дуба черешчатого, траву эхинацеи пурпурной, гвоздичное масло (эвгенол), спирт этиловый 40-70%, при следующем составе компонентов, мас.%:
Листья эвкалипта Не менее 8,0 Цветки календулы Не менее 4,0 Кора дуба черешчатого Не менее 4,0 Трава эхинацеи пурпурной Не менее 4,0 Гвоздичное масло (эвгенол) Не менее 0,1 Спирт этиловый 40%-70% До 100,0