НАЗАЛЬНОЕ ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2016 года по МПК A61K9/08 A61K9/12 A61K31/496 A61K47/48 A61P31/04 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармакологии, в частности к созданию лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний носа, и представляет собой назальное противомикробное лекарственное средство, предпочтительно, но необязательно выполненное в виде спрея.

Воспалительные гнойные заболевания чрезвычайно распространены среди оториноларингологических больных, и поиск новых эффективных и безопасных методов их лечения продолжает оставаться актуальной проблемой.

Недостаточная эффективность терапии при воспалительных процессах может быть объяснена антибиотико-резистентностью патогенной микрофлоры или назначением устаревших антибактериальных препаратов, часто без учета чувствительности к ним болезнетворных микроорганизмов. Установлено, что 54,3% аэробных микробных ассоциаций, выделенных при остром, синусите приходится совместно на Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

Для местной терапии применяются назальные капли, содержащие противомикробные компоненты.

Известен препарат ПОЛИДЕКСА, применяемый для лечения ринитов, ринофарингитов, синуситов. В качестве активного вещества, содержащий фрамицетин - бактерицидный антибиотик аминогликозидового ряда для местного применения.

Концентрация фрамицетина, достигаемая при местном применении, обеспечивает его бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, возбудителей инфекций верхних отделов респираторного тракта. Как показал опрос специалистов, врачи с большой осторожностью применяют Полидексу, так как антибиотики, входящие в ее состав, ототоксичны, кроме того, Полимиксин В - не активен в отношении стафилококков.

Известен также препарат БИОПОРОКС, характеризующийся тем, что в качестве активного вещества содержит фузафунгин - полипептидный антибиотик местного действия с противовоспалительными свойствами. Выполнен в форме спрея. Но фузафунгин часто подвергается критике как препарат, продвигаемый в качестве замены системной антибиотикотерапии. Отмечается, что декларируемые производителями свойства фузафунгина в настоящее время представляются необоснованными, так как нет достоверных клинических данных, показывающих его эффективность.

Известен препарат ИЗОФРА, выбранный в качестве ближайшего аналога, применяемый для лечения ринитов, ринофарингитов, синуситов. В качестве активного вещества, содержащий фрамицетин - бактерицидный антибиотик аминогликозидового ряда для местного применения. Концентрация фрамицетина, достигаемая при местном применении, обеспечивает его бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, возбудителей инфекций верхних отделов респираторного тракта.

Техническим результатом изобретения является создание высокоэффективного средства для лечения ринитов, ринофарингитов, синуситов. Расширения ассортимента фармацевтических препаратов в форме назального спрея.

Для достижения указанного технического результата средство, предназначенное для лечения и профилактики заболеваний носа, характеризуется тем, что оно содержит в качестве активного вещества ципрофлоксацин - противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона, а также вспомогательные вещества, и выполнено предпочтительно в форме назального спрея.

Ципрофлоксацин ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Ципрофлоксацин действует как на размножающиеся организмы, так и на находящиеся в фазе покоя. К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafhia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.); некоторые внутриклеточные возбудители: Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-intracellulare.

К Ципрофлоксацину чувствительны также грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (S. aureus, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus spp. (St. pyogenes, St. agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивы и к ципрофлоксацину. Чувствительность бактерий Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis умеренна.

За последние 20 лет, наряду с новыми высокоактивными антимикробными препаратами классов β-лактамов, макролидов, аминогликазидов и гликопептидов, в широкую клиническую практику внедрены и препараты из группы фторхинолонов. Наибольшее распространение среди них получил ципрофлоксацин, характеризующийся высокой антимикробной активностью, широким спектром действия, благоприятной фармакокинетикой и значительной терапевтической эффективностью при низкой токсичности. В исследованиях, проведенных в Университете Мюнстера, Германия, была установлена эффективность ципрофлоксацина (1.5×10-5 М) при воспалении, индуцированном в HNECs культивируемых из слизистой оболочки носа S. aureus Newman в течение 12 и 24 часов (Sachse F, С von Eiff, Becker K, Rudack С, 2008).

Также, заявляемое назальное лекарственное средство в качестве вспомогательных компонентов содержит пропиленгликоль, в качестве увлажнителя бензалкония хлорид, в качестве консерванта солюбилизатор макрогола глицерилгидроксистеарат.

Средство по патенту содержит, мас. %:

Ципрофлоксацина гидрохлорид 0,1-5 Пропиленгликоль 5-30 Макрогола глицерилгидроксистеарат 0,1-0,2 Бензалкония хлорид (раствор 50%) 0,01-0,02 Вода очищенная до 100

Дополнительно лекарственное средство может содержать лаванды масло 0,02-0,05 мас. % и эвкалипта масло 0,02-0,05 мас. %.

Указанные компоненты подобраны экспериментальным путем, являются оптимальными и позволяют получить технический результат, соответствующий задаче, поставленной данным изобретением.

Использование назального спрея в качестве активного компонента, содержащего ципрофлоксацин, будет способствовать уменьшению побочных эффектов за счет местного применения, снижению дозы, отсутствию системного воздействия, непосредственное воздействие на очаг возбуждения не даст распространиться инфекционному процессу по всему организму. Таким образом, заявленное средство обеспечивает эффективность терапии заболеваний носа, снижение побочных эффектов, удобство использования для потребителя.

Назальное средство получают следующим образом.

Производят просеивание ципрофлоксацина гидрохлорида на сите металлическом с номинальным размером отверстий 0,5 мм. Пропиленгликоль фильтруют через капроновое сито. В емкость загружают макрогола глицерилгидроксистеарат, лаванды масло, масло эвкалипта, перемешивают до однородной массы. Добавляют в емкость пропиленгликоля около 50% от отвешенного на загрузку количества, перемешивают до однородной массы. Затем добавляют в емкость часть воды очищенной, перемешивают до однородной массы. Затем загружают в реактор оставшуюся воду очищенную и ципрофлоксацина гидрохлорид, включают мешалку и перемешивают в течение 20 минут (до растворения ципрофлоксацина гидрохлорида), далее загружают в реактор оставшееся количество пропиленгликоля, перемешивают, добавляют раствор масел лаванды и эвкалипта, осуществляют перемешивание в течение 15 минут. Загружают в реактор отвешенное количество бензалкония хлорида 50% раствор, перемешивают в течение 30 минут. Выгружают с помощью насоса раствор в межоперационные емкости через фильтрующее устройство. Отбирают пробу спрея для проверки количественного содержания ципрофлоксацина и бензалкония хлорида, рН. После получения положительного результата анализа спрей передают на стадию фасовки и упаковки.

Возможность осуществления изобретения может быть подтверждена следующими примерами, которые служат для иллюстрации, но не ограничивают объем изобретения:

Доклинические исследования

В результате экспериментального доклинического изучения общетоксического действия назального противомикробного лекарственного средства по изобретению было показано, что в остром эксперименте токсических или летальных эффектов при интраназальном введении в дозах до 5000 мг/кг (по готовой лекарственной форме) или 15 мг/кг (по активному началу) крысам обоего пола достичь не удалось, что позволяет отнести его к практически нетоксичным соединениям. Общее состояние и поведение экспериментальных животных не отличались от таковых у животных из контрольных групп. Данные некропсии продемонстрировали, что препарат не вызвал патологических изменений головного мозга, внутренних органов, а также не обладал местно-раздражающим действием.

При изучении хронической токсичности показано, что ежедневное в течение 30 дней интраназальное введение препарата крысам и кроликам обоего пола в дозах 0,5 и 5,0 мг/кг и 0,05 и 0,5 мг/кг (по активному началу), соответственно, не привело к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных, не оказало токсического воздействия на сердечно-сосудистую деятельность, морфологический состав, биохимические и другие показатели периферической крови и костного мозга, на функциональное состояние печени и почек, белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ, не вызывало дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов, а также не сопровождалось местно-раздражающим действием или некрозом тканей в месте введения.

Исследование в параллельных группах безопасности и фармакокинетики у здоровых добровольцев

Фармакокинетика

Фармакокинетика ципрофлоксацина при интраназальном применении назального противомикробного средства по изобретению характеризуется следующими моментами:

Действующее вещество быстро достигает системного кровотока: через 0.5 часа после введения концентрация в среднем составляет 2/3 максимальной; сам максимум достигается в районе первого часа. Диапазон разброса максимумов очень велик - от 0 до 45 нг/мл, в среднем - 15 нг/мл.

Средняя длительность поступления из места введения составляет 1.5-2.0 часа. Профиль поступления является двумодальным. Первый пик отмечается сразу после применения, за счет него в кровоток поступает 70-80% общего количества вещества. Через 1.5-2 часа после введения поступление снижается практически до нуля, затем снова возобновляется со значительно меньшей интенсивностью, при этом в кровоток поступают оставшиеся 10-20% ципрофлоксацина.

Среднее время циркуляции действующего вещества составляет 10-15 часов. Препарат хорошо распределяется из кровотока в ткани. Соотношение объемов распределения V0 и Vss примерно равно 1:4 - 1:6.

Выведение ципрофлоксацина из организма осуществляется за счет почечной фильтрации. Период полувыведения составляет порядка 1.5 часов.

Фармакокинетика ципрофлоксацина у индивидуальных добровольцев обусловлена состоянием слизистых носовой полости и точностью дозирования.

Корреляции между фармакокинетикой при однократном введении и курсовом введении не обнаружено.

Значения фармакокинетических показателей при однократном введении и курсовом введении по формальным статистическим критериям не отличаются.

Свидетельств накопления действующего вещества - ципрофлоксацина - в организме не обнаружено.

Безопасность

В ходе исследования отсутствовали достоверные отличия жизненно важных показателей и данных физикального осмотра, на протяжении всего исследования по сравнению с исходными данными на скрининге и в сравнении между исследуемыми группами добровольцев.

Местно-раздражающего действия у назального противомикробного средства по изобретению как при однократном, так и при курсовом введении не наблюдалось.

В ходе исследования отсутствовали достоверные отличия гематологических, биохимических показателей и показателей мочевыделительной системы на протяжении всего исследования по сравнению с исходными данными на скрининге и в сравнении между исследуемыми группами добровольцев.

Нежелательных явлений в ходе проведения исследования и после его завершения у добровольцев не выявлено. Клинические и лабораторные показатели состояния добровольцев в ходе визитов оставались в норме.

Серьезных нежелательных явлений в ходе проведения исследования и после его завершения у добровольцев не выявлено.

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие выводы.

1. Результаты I фазы клинических исследований показали хорошую общую и локальную переносимость назального противомикробного средства по изобретению как при однократном, так и при курсовом введении на основании отсутствия достоверных отличий физикальных, риноскопических гематологических, биохимических показателей и показателей мочевыделительной системы на протяжении всего исследования по сравнению с исходными данными на скрининге и в сравнении между исследуемыми группами добровольцев.

2. В результате исследования фармакокинетики было установлено:

Первый пик концентрации в плазме крови отмечается сразу после введения, в кровоток поступает 70-80% общего количества вещества. Через 1.5-2 часа после введения поступление снижается практически до нуля, а затем снова возобновляется со значительно меньшей интенсивностью, при этом в кровоток поступают оставшиеся 10-20% ципрофлоксацина. Среднее время циркуляции действующего вещества составляет 10-15 часов. Препарат хорошо распределяется из кровотока в ткани. Выведение ципрофлоксацина из организма осуществляется за счет почечной фильтрации. Период полувыведения составляет порядка 1.5 часов.

Корреляции и различий по фармакокинетике при однократном введении и курсовом введении не обнаружено. Свидетельств накопления действующего вещества в организме не обнаружено.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой назальное противомикробное лекарственное средство, содержащее активное и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества выбран антибиотик ципрофлоксацина гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, бензалкония гидрохлорид, вода очищенная, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает расширение арсенала антибактериальных средств назального применения для лечения ринитов, ринофарингитов и синуситов. 2 з.п. ф-лы.

1. Назальное противомикробное лекарственное средство, содержащее активное и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества выбран антибиотик ципрофлоксацина гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, бензалкония гидрохлорид, вода очищенная при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ципрофлоксацина гидрохлорид 0,1-5,0 Пропиленгликоль 5,0-30,0 Макрогола глицерилгидроксистеарат 0,1-0,2 Бензалкония хлорид 0,01-0,02 Вода очищенная до 100

2. Назальное противомикробное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит лаванды масло в количестве 0,02-0,05 мас.% и эвкалипта масло в количестве 0,02-0,05 мас.%.

3. Назальное противомикробное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что выполнено в форме спрея.