ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ НАЗАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ КОРТИКОСТЕРОИД И ХИНОЛОН ИЛИ ФУЗИДОВУЮ КИСЛОТУ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/56 A61K31/57 A61K31/496 A61K47/00 A61K9/12 A61K9/72 A61P11/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к композициям в виде единичных дозированных форм, включающим кортикостероид местного применения и антибиотик, выбранный из класса хинолонов, или такой антибиотик, как фузидовая кислота.

Эти композиции предпочтительно могут быть применены для лечения синусита, но их применение не ограничивается этим.

Уровень техники

Композиции, такие как описаны выше, раскрыты в WO 03/020219, ЕР 1 894 559 А1 и US 7691094 В2.

Раскрытие изобретения

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является улучшение предлагаемых в настоящее время средств лечения, в частности лечения синусита. Улучшение означает "увеличение эффективности лечения и/или снижение токсичности и/или минимизацию используемых количеств (например, количеств антибиотиков)".

В изобретении вышеупомянутая задача решается посредством фармацевтической композиции в виде единичной дозированной формы, предназначенной для ингаляции человеку, в которой соотношение кортикостероид/антибиотик является особенно большим по сравнению с композициями из предшествующего уровня техники. Мы неожиданно обнаружили, что композиция кортикостероида/хинолона или фузидовой кислоты при соотношении между 0,02 и 20 с количеством хинолона или фузидовой кислоты менее 1 мг при применении человеком обеспечивает наилучшие результаты.

Более точно, изобретение относится к фармацевтической композиции в виде единичной дозированной формы для ингаляции человеку, включающей по меньшей мере один кортикостероид для местного применения и хинолон или фузидовую кислоту, отличающейся тем, что отношение массы кортикостероида для местного применения и массы хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,02 до 20, и количество хинолона или фузидовой кислоты составляет менее 1 мг.

Более предпочтительно, отношение массы кортикостероида для местного применения и массы хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,4 до 2, а количество хинолона или фузидовой кислоты составляет от 10 до 400 мкг, более предпочтительно отношение массы кортикостероида для местного применения и массы хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,5 до 1,5, и количество хинолона или фузидовой кислоты составляет от 70 до 150 мкг.

Единичная доза представляет собой количество фармацевтической композиции, вводимое пациенту в виде одной дозы, например одной ингаляции назального спрея.

Фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы в соответствии с изобретением содержит первый активный ингредиент, выбранный из кортикостероидов для местного применения. Указанные кортикостероиды (также называемые стероидами, кортикостероидами, глюкокортикоидами или аналогами кортизона) представляют собой соединения, которые обычно используют для местного применения (назального, кожного, офтальмологического и т.д.). Примеры таких кортикоидов для местного применения включают мометазона фуроат, будесонид, беклометазон, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, триамцинолон.

Предпочтительными кортикоидами является будесонид и триамцинолон.

Фармацевтическая композиция в виде единичной дозированной формы в соответствии с изобретением дополнительно содержит второй активный ингредиент, выбранный из хинолонов. Хинолоны образуют класс антибиотиков. Примеры указанных хинолонов включают норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, лексофлоксацин.

Предпочтительным хинолоном является ципрофлоксацин.

Второй активный ингредиент может также представлять собой фузидовую кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением содержит флутиказона фуроат и ципрофлоксацин.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением содержит будесонид и ципрофлоксацин.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением содержит триамцинолон и ципрофлоксацин.

Фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением может также содержать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Указанные вспомогательные вещества могут быть выбраны из диспергаторов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов, антиоксидантов и т.д. В качестве примера фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением может содержать маннит и/или хлорид бензалкония. Она может также включать сорбат калия, безводную глюкозу, диспергируемую целлюлозу, полисорбат 80, динатрий-эдетат.

Фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением, более конкретно, предназначена для лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Композиция пригодна для распыления и подходит для упаковки в форме дозированного назального спрея с дозами в пределах от 20 мкл до 400 мкл, наиболее предпочтительно 100 мкл.

Верхние дыхательные пути расположены вне грудной клетки и включают нос и полость носа, полость рта, глотку (место соединения дыхательной/пищеварительной систем) и гортань (горло).

Нижние дыхательные пути расположены внутри грудной клетки и включают воздухопроводящую и переходную зону (внелегочные пути (трахею), внутрилегочные пути (главные бронхи, долевые бронхи, бронхиолы) и респираторную зону (альвеолярные ходы и мешки, легочные альвеолы).

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением предпочтительно получают в виде жидкости (раствора, суспензии, эмульсии и т.д.) в виде единичной дозы или в виде сосуда, содержащего множество доз, для введения путем распыления в полость носа и пазухи для лечения дыхательных путей. Эта композиция включает порошок, который может быть смешан с разбавителем для получения жидкости.

Композицию в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением используют для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, особенно для лечения синусита, в частности острого или хронического синусита, и носовых полипов, и доставляют в нос в виде дозированного спрея с объемом дозы в диапазоне от 20 мкл до 400 мкл, наиболее предпочтительно 100 мкл.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением используют для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, особенно для лечения муковисцидоза.

Для лечения заболеваний нижних дыхательных путей, более конкретно, используют фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением, для которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,02 до 8 и количество хинолона или фузидовой кислоты составляет менее 1 мг.

Изобретение также относится к фармацевтическому препарату в виде назального спрея, содержащему несколько единичных доз в соответствии с изобретением.

Кроме того, изобретение относится к дозе (т.е. дозированной форме) фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предназначенной для введения раз в день и в одну ноздрю, содержащей от 50 мкг до 300 мкг кортикостероида для местного применения и от 150 до 400 мкг хинолона.

Кроме того, изобретение относится к применению композиции в единичной дозированной форме в соответствии с изобретением для лечения заболеваний дыхательных путей, причем указанную композицию при необходимости можно вводить в виде спрея дважды последовательно в каждую ноздрю один или два раза в день.

Осуществление изобретения

Изобретение более подробно описано ниже с помощью примеров.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащую будесонид и ципрофлоксацин в соотношении 1,34, вводили в виде назального спрея, где каждая единичная доза или одна ингаляция (т.е. однократное распыление) назального спрея доставляла 125 мкг будесонида и 93 мкг ципрофлоксацина. Кроме того, композиция содержала, по меньшей мере, маннит и хлорид бензалкония в качестве вспомогательных веществ. Каждому пациенту было предписано вводить дозу в виде двух ингаляций на ноздрю в день. Одна ингаляция назального спрея соответствовала примерно 100 мкл жидкости.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащую будесонид и ципрофлоксацин в соотношении 0,67 также вводили в виде назального спрея, где каждая единичная доза или одна ингаляция назального спрея доставляла 62,5 мкг будесонида и 93 мкг ципрофлоксацина. Кроме того, композиция содержала, по меньшей мере, маннит и хлорид бензалкония в качестве вспомогательных веществ. Каждому пациенту было предписано вводить дозу в виде двух ингаляций на ноздрю в день.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащую флутиказона фуроат и ципрофлоксацин в соотношении 0,4, также вводили в виде назального спрея, где каждая единичная доза или одна ингаляция назального спрея доставляла 30 мкг флутиказона фуроата и 75 мкг ципрофлоксацина. Кроме того, композиция содержала, по меньшей мере, маннит и хлорид бензалкония в качестве вспомогательных веществ. Каждому пациенту было предписано вводить дозу в виде двух ингаляций на ноздрю в день.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащую будесонид и фузидовую кислоту в соотношении 1 также вводили в виде назального спрея, где каждая единичная доза или одна ингаляция назального спрея доставляла 150 мкг будесонида и 150 мкг фузидовой кислоты. Кроме того, композиция содержала, по меньшей мере, маннит и хлорид бензалкония в качестве вспомогательных веществ. Каждому пациенту было предписано вводить дозу в виде двух ингаляций на ноздрю в день.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащую триамцинолон и ципрофлоксацин в соотношении 0,5, также вводили ингаляцией назального спрея (100 мкл), доставляющей 37,5 мкг триамцинолона и 75 мкг ципрофлоксацина.

Фармацевтическую композицию в единичной дозированной форме, содержащую триамцинолон и ципрофлоксацин в соотношении 0,44, также вводили распылением назального спрея (100 мкл), доставляющим 38,8 мкг триамцинолона и 88,4 мкг ципрофлоксацина.

Исследование проводили на приблизительно 500 пациентах с острым или хроническим синуситом (с носовыми полипами или без них) при ежедневном введении в течение от 10 дней до 8 недель. Наблюдался положительный эффект и в подавляющем большинстве случаев наблюдалось очень заметное улучшение.

Очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается примерами, приведенными выше.

Дополнительные примеры осуществления изобретения

Хронический риносинусит (CRS, Chronic Rhino-Sinusitis) представляет собой заболевание, которое длится более 3-х месяцев и сопровождается воспалением в слизистой оболочке околоносовых пазух и носовой полости. Существует полипозный хронический риносинусит (CRS с полипами - CRSwP) и хронический риносинусит без полипов (CRSsP), причем последний чаще всего (в 70% случаев) связан с астмой, которая усугубляется в случае вторичной инфекции.

На современном уровне техники лечение, например, CRSwP осуществляют с использованием глюкокортикоидов, доставляемых в нос на ежедневной основе с применением, например, спрея (аэрозоля), а также в случаях суперинфекции назначают пероральные антибиотики с пероральными глюкокортикоидами или без них. Однако, как уже упоминалось ранее в описании настоящего изобретения, антибиотики неизбежно имеют множество побочных эффектов, и, как правило, инфекция рецидивирует, даже если принимать их в течение нескольких месяцев, как предлагают различные авторы.

В исследовании эффективности лечения согласно настоящему изобретению принимали участие типичные пациенты. До включения в это исследование пациенты с CRSwP должны были подвергаться стандартным общепринятым режимам лечения с использованием используемых на настоящем уровне техники имеющихся назальных стероидов в течение не менее 3-х месяцев, чтобы была возможность судить о наличии положительного эффекта изобретения.

ПРИМЕР 1

Пациент мужского пола 65 лет, с 20 лет страдающий CRSwP и астмой. До визита (к авторам изобретения) пациент подвергался трем процедурам функционального эндоскопического хирургического вмешательства (FESS, Functional endoscopic sinus surgery) под общим наркозом и 12 процедурам полипэктомии в других медицинских учреждениях. Он получал от 4 до 6 курсов антибиотиков с пероральными глюкокортикоидами в год, вследствие чего приобрел остеопороз. При первом посещении по визуальной аналоговой оценке (VAS, visual analogic score) его нос был заблокирован на 9/10, а после опорожнения носа - на 8/10, и он не ощущал запахов, несмотря на регулярное лечение согласно существующему уровню техники с использованием стероидов с флутиказоном. После получения лечения в соответствии с настоящим изобретением оценка VAS показала улучшение с понижением до 1 для заложенного носа и 2 для после опорожнения носа с восстановлением обоняния, не говоря уже об улучшении контроля над астмой. С тех пор пациент перестал нуждаться в каких-либо пероральных стероидах.

Такие случаи весьма убедительны для специалистов в области отоларингологии, не говоря уже о пациентах. При этом авторами были получены очень удовлетворительные показатели успеха (улучшение или устранение симптомов) более чем в 70% случаев, задокументированных по симптоматической оценке VAS и эндоскопическим записям.

Острый риносинусит (ARS, от англ. Acute Rhino-Sinusitis) представляет собой заболевание, которое длится более 10-15 дней, но менее чем 3 месяца, со всеми симптомами синусита (заложенность носа, выделения, потеря обоняния, боль в горле, головная боль и т.д.). В настоящее время наиболее предписываемыми или, по крайней мере, назначаемыми на самой ранней стадии считаются антибиотики с вероятностью успеха (улучшения или излечивания) примерно только 80% и с частыми побочными эффектами, как написано раньше.

ПРИМЕР 2

Пациентка женского пола 22 лет, страдающая от симптомов синусита с возраста 6 недель, подвергалась 2 курсам (в течение 10 дней и 15 дней) лечения пероральными антибиотиками широкого спектра действия в комбинации с глюкокортикоидным назальным спреем (аэрозолем). Назальная эндоскопия показала активный синусит с гноем в середине прохода. После лечения в течение 2 недель согласно настоящему изобретению симптомы заболевания у пациентки исчезли, что соответствовало данным эндоскопии, которая также показала отсутствие заболевания. Никаких рецидивов после проведенного лечения в течение наблюдений по меньшей мере более года не проявлялось.

К настоящему моменту более 180 пациентов прошли лечение острого риносинусита (ARS) с использованием изобретения: процент успеха (излечивания или улучшения) составил 95%, что значительно эффективнее лечения с использованием обычных методов лечения. И это значительно лучше, чем лечение с использованием пероральных антибиотиков. Более того, неожиданно оказалось, что вероятность возникновения побочных эффектов очень мала. Так, лишь несколько пациентов пожаловалось на сухость в носу и менее чем 1% пациентов пришлось прекратить лечение, в обоих случаях из-за боли в горле, появляющейся сразу после введения композиции.

Количество местных стероидов во вводимых пациентам композициях оставляло от 30 до 75 мкг, а количество антибиотиков было меньше чем 1 мг на ингаляцию. Как было упомянуто выше, режим введения составлял 1 или 2 ингаляции спреев два раза в день.

Изобретение относится к фармацевтической композиции в единичной дозированной форме в виде назального спрея для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Фармацевтическая композиция включает кортикостероид для местного применения и хинолон или фузидовую кислоту, при этом отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,02 до 20, и количество хинолона или фузидовой кислоты составляет менее 1 мг. Предпочтительно композиция может быть использована для лечения острого или хронического синусита и носовых полипов. Изобретение также относится к фармацевтическому препарату в виде назального спрея, содержащему несколько единичных доз; к дозированной форме фармацевтической композиции, содержащей от 50 до 300 мкг кортикостероида для местного применения и от 150 до 400 мкг хинолона; к применению композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает повышение эффективности лечения, снижение токсичности и минимизацию используемых количеств действующих веществ. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме в виде назального спрея для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающая по меньшей мере один кортикостероид для местного применения и хинолон или фузидовую кислоту, отличающаяся тем, что отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,02 до 20, а количество хинолона или фузидовой кислоты составляет менее 1 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,4 до 2, а количество хинолона или фузидовой кислоты составляет от 10 до 400 мкг.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона или фузидовой кислоты составляет от 0,5 до 1,5, а количество хинолона или фузидовой кислоты составляет от 70 до 150 мкг.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона равно 1,34, а количество хинолона составляет 93 мкг.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона равно 1, а количество хинолона составляет 75 мкг.

6. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона равно 0,5, а количество хинолона составляет 75 мкг.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой кортикостероид для местного применения выбран из группы следующих молекул: мометазона фуроата, будесонида, беклометазона, флутиказона фуроата, флутиказона пропионата, триамцинолона.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой хинолон выбран из группы следующих молекул: офлоксацина, норфлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина, лексофлоксацина.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой кортикостероид представляет собой флутиказона фуроат, а хинолон представляет собой ципрофлоксацин.

10. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой кортикостероид представляет собой триамцинолон, а хинолон представляет собой ципрофлоксацин.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как маннит и/или хлорид бензалкония.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона составляет от 0,25 до 1, количество хинолона составляет от 75 мкг до 100 мкг, кортикостероид для местного применения представляет собой флутиказона фуроат, хинолон представляет собой ципрофлоксацин, а вспомогательные вещества включают, по меньшей мере, маннит и хлорид бензалкония.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой отношение массы кортикостероида для местного применения к массе хинолона составляет от 0,25 до 1, количество хинолона составляет от 75 мкг до 100 мкг, кортикостероид для местного применения представляет собой триамцинолон, хинолон представляет собой ципрофлоксацин, а вспомогательные вещества включают, по меньшей мере, маннит и хлорид бензалкония.

14. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов для применения при лечении заболевания верхних дыхательных путей.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14 для применения при лечении синусита, в частности острого или хронического синусита.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения при лечении муковисцидоза.

17. Фармацевтический препарат, содержащий несколько единичных доз фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, выполненный в виде назального спрея.

18. Дозированная форма фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16 в виде ингаляции спрея, предназначенная для лечения заболеваний верхних дыхательных путей путем введения один раз в день и в одну ноздрю, содержащая от 50 до 300 мкг кортикостероида для местного применения и от 150 до 400 мкг хинолона.

19. Применение фармацевтической композиции в единичной дозированной форме по любому из пп. 1-16 для лечения заболевания дыхательных путей, причем указанная композиция должна быть введена в виде спрея дважды в каждую ноздрю один или два раза в день.