ИСКУССТВЕННЫЙ НАЗАЛЬНЫЙ СЕКРЕТ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/728 A61K38/46 A61K38/40 A61K35/744 A61P43/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к комбинированным препаратам, и может применяться для профилактики развития острых и обострения хронических инфекционно-воспалительных, аллергических, субатрофических заболеваний верхних дыхательных путей. Фармацевтическая композиция имитирует состав естественного секрета полости носа здорового человека и может быть обогащена пробиотическими микроорганизмами, характерными для нормального орофарингеального и назофарингеального микробиоценоза.

Фармацевтическая композиция предпочтительно, но необязательно может быть выполнена в виде назального спрея.

Поддержание количественного и видового состава микрофлоры человека является одним из важных факторов здоровья. Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов показали, что пребывание человека в среде с измененными параметрами, воздействие экзогенных и эндогенных стрессорных факторов ведет к развитию так называемого синдрома нарушения колонизационной резистентности, который проявляется в снижении естественной иммунной защиты организма и ростом численности представителей условно-патогенной микрофлоры, что может приводить к развитию острых воспалительных заболеваний и способствовать обострению хронических воспалительных процессов.

Известно, что в секрете слизистой оболочки полости носа содержится ряд неспецифических и специфических защитных факторов, способствующих обезвреживанию и удалению микроорганизмов. К первым относятся гликопротеиды, лизоцим, лактоферрин, комплемент, ингибиторы протеазы, секреторные глюкозидазы, интерферон (Кунельская Н.Л, Артемьева-Карелова А.В., 2013; G.D. Raphael¹ Е.V. Jeney, 1989).

Специфические факторы представлены иммуноглобулинами, выполняющими роль защиты от микроорганизмов. Благодаря деятельности тех и других факторов происходит нейтрализация вирусов, токсинов, лизис бактерий. (Кунельская Н.Л, Артемьева-Карелова А.В., 2013).

Микрофлора полости носа и околоносовых пазух здорового взрослого человека представлена основными типами: актинобактерии, фирмикуты, протеобактерии. Определенную роль ряд исследователей отводят и типу Bacteroidetes. Большинство микроорганизмов, входящих в состав синоназального микробиома, находятся в состоянии постоянной прямой или непрямой синтропии/конкуренции за экологические ниши. Эта конкуренция может осуществляться как между комменсалами и потенциальными патогенами, так и в какой-то степени между микробами и самим хозяином (Лопатин А.С., Азизов И.С., Козлов Р.С. 2021). Известно, что некоторые штаммы Corynebacterium pseudodiphtheriticum и С. accolens могут ингибировать рост Staphylococcus aureus. (Лопатин А.С., Азизов И.С., Козлов Р.С. 2021) Конкурентные отношения С. pseudodiphtheriticum и S. aureus- были наглядно продемонстрированы в исследованиях с участием человека, находящихся в измененных условиях среды обитания (Kiryukhina N.V. et al., 2016).

Широко известно, что носительство S. aureus в полости носа является фактором риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, мягких тканей, бактериемии (von Eiff С., Becker K., Machka K. и др., 2003; Datta R., Huang S.S., 2008), причем в большинстве случаев этиологическую роль в развитии инфекционного процесса играет аутоинфекция (Huang S.S., Platt R., 2003; Wertheim H.F., Vos M.C., Ott А. и др., 2004; Wertheim H.F., Melles D.C., Vos M.C. и др., 2005). Принятые в настоящее время способы эрадикации условно-патогенной микрофлоры слизистой оболочки полости носа в основном связаны с применением антисептических и антибактериальных агентов (Wertheim H.F., Melles D.C., Vos M.C. и др., 2005). Так, применение местного антибиотика мупироцина в виде интраназальной мази считается «золотым стандартом» лечения бактерионосительства S. aureus в полости носа (van Rijen М., Bonten М, Wenzel R. и др., 2008; McConeghy K.W., Mikolich D.J., LaPlante K.L., 2009). Тем не менее, подобная тактика воздействия может привести к дисбиотическим сдвигам в организме хозяина, изменению лекарственной чувствительности и формированию факторов агрессии у представителей микрофлоры и, таким образом, спровоцировать инфекционный процесс (Залогуев С.Н., Викторов А.Н., Старцева Н.Д. и др., 1980; Ильин В.К, Воложин А.И., Виха Г.В., 2005). Вместе с тем, в литературе представлены данные, показывающие, что применение мупироцина, как антибактериального агента, может способствовать возрастанию антибиотикорезистентности у штаммов золотистого стафилококка, в том числе и у метициллин-резистентных S. aureus (MRSA) (Patel J.B., Gorwitz R.J., Jernigan J.A., 2009; Caffrey A.R., Quilliam B.J., LaPlante K.L., 2010). Известно также, что после применения мупироцина реколонизация слизистой оболочки происходит в течение нескольких месяцев (Doebbeling B.N., Reagan D.R., Pfaller М.А. и др., 1994). Данные обстоятельства диктуют поиск альтернативных путей профилактики формирования носительства и эрадикации условно-патогенной микрофлоры полости носа и глотки, в частности с помощью пробиотических штаммов. (Tagg JR, 2004; Burton JP et al., 2006, Kiryukhina NV et al., 2016).

Сложный многокомпонентный состав назального секрета здорового человека не может в точности быть воспроизведен искусственным образом. В состав предлагаемого препарата включены основные агенты, обеспечивающие неспецифическую иммунную защиту слизистой оболочки полости носа: лизоцим, лактоферрин, гиалуроновая кислота. Данный базовый состав может быть обогащен пробиотическими микроорганизмами.

Все три компонента, предложенные для включения в состав искусственного назального секрета используются в составах различных препаратов для ротоглотки и полости носа.

Лизоцим - антибактериальный агент, фермент класса гидролаз, разрушающий клеточные стенки бактерий гидролизом пептидогликана (муреина). Используется в составе таблетированных препаратов для полости рта (Лизобакт, Гексализ) и некоторых спреев для полости носа, не зарегистрированных на территории РФ.

Известен комбинированный препарат Гексализ, содержащий в качестве противомикробных компонентов - биклотимола 5 мг, лизоцима 5 мг и эноксолона 5 мг.Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки.

Известен препарат Лизобакт содержащий в качестве противомикробных компонентов лизоцима гидрохлорид 20,00 мг, пиридоксина гидрохлорида 10,00 мг.https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24402.htm.

Известен препарат Zyme nasal spray (Crab Sinergy, Италия) содержащий лизоцим. https://www.emag.bg/sprej-za-nosa-zyme-hipertonichen-raztvor-s-evkalipt-30ml-10/pd/DZ37H3MBM/

Известен продукт для промывания полости носа Nasalzyme (H2Ocean, США), содержащий лизоцим. https://h2ocean.com/product/nasalzyme-max-natural-sea-salt-nasal-care-2-fl-oz/.

Лактоферрин - полифункциональный белок из семейства трансферринов. Лактоферрин является глобулярным гликопротеином с молекулярной массой около 80 кДа и широко представлен в различных секреторных жидкостях, таких как молоко, слюна, слезы, секреты носовых желез. Преимущественная локализация лактоферрина в выделениях секреторных клеток определенно указывает на то, что основная функция этой молекулы заключается в защите входных ворот для инфекции, проникающей извне. В дальнейшем было установлено, что лактоферрин нейтрофилов, эффективно участвует в защите организма от кишечных инфекций. Антимикробные свойства лактоферрина хорошо изучены в экспериментах in vitro и in vivo. (И.Б. Бродский, В.М. Бондаренко, 2013)

Лактоферрин входит в состав ряда препаратов для ротоглотки и полости носа.

Известен препарат Sesderma Lactoferrin Spray Nasal (Sesderma, Испания), содержащий лактоферрин https://www.sesderma.com/gb_en/lactyferrin-defense-spray-nasal-40006215.html.

Известен препарат Lattoferrina 200 Immuno Spray Nasale (Promopharma, Италия), содержащий лактоферрин https://www.promopharma.it/it/lattoferrina-200-immuno-spray-naso/.

Известен препарат Cavisept (Bioshield ltd, Болгария) содержащий лактоферрин https://bioshield-bg.com/en/product/cavisept-spray-for-nose/.

Гиалуроновая кислота - несульфированный гликозаминогликан, входящий в состав соединительной, эпителиальной и нервной тканей. Является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса и содержится во многих биологических жидкостях. Гиалуроновая кислота является природным полимером, присутствует повсеместно в организме человека, обладает смазывающим, увлажняющим свойством и необходимой вязкостью, что способствует созданию защитной пленки в полости носа за счет своей высокой способности удерживать влагу, таким образом, обеспечивает равномерное длительное увлажнение слизистой носа и предохраняет слизистую оболочку от воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.

Гиалуроновая кислота входит в состав некоторых спреев для носа, обеспечивая увлажнение слизистой оболочки. Например: известен препарат Олифрин, содержащий в 1 мл: глицерол безводный - 62,5 мг, натрия бензоат - 5,0 мг, натрия гиалуронат - 1,9 мг, полисорбат 80 (твин 80) - 1,9 мг, макрогола глицерилгидроксистеарат 40 - 0,6 мг, эфирное масло лимона - 0,6 мг, рацемический альфа-токоферола ацетат - 0,1 мг, вода для инъекций - до 1 мл. https://olyfrin.ru/ru.

Известно, что в естественном назальном секрете здорового человека обнаруживается протективная микрофлора (например, непатогенные стафилококки, стрептококки, нейссерии, непатогенные коринебактерии), которая может обладать антагонистической активностью в отношении условно-патогенных представителей микрофлоры, в частности, S. aureus.

Таким образом искусственный назальный секрет может быть обогащен штаммами пробиотических микроорганизмов. В качестве такого штамма может быть предложен Streptococcus salivarius K12, который широко используется в составе препаратов для коррекции назофарингеальной микрофлоры и микрофлоры полости рта (J.P. Burton et al, 2010, Tagg J.R, Hale J.D., Wescombe P.A. 2012). Данный штамм давно известен на международном рынке и является наиболее изученным пробиотиком, применяющимся для коррекции микрофлоры верхних дыхательных путей, как во взрослой, так и детской практике. Streptococcus salivarius K12 включен в коллекции American Type Culture Collection (АТСС BAA 1024) и German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSM 13084); проведенная экспертиза показала отсутствие отрицательного действия на организм человека. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) продукту присвоен статус GRAS (Generally Regarded As Safe - общепризнан как безопасный); GRAS Notice No. GRN 000591, 2016.

Описанные положительные эффекты Streptococcus salivarius K12, характеризуются: снижением частоты развития острых тонзиллофарингитов у детей (Di Pierro F., Colombo M., Giuliani M., et al. 2016, Di Pierro F., Risso P., Poggi E., et al, 2018), снижению частоты развития острых средних отитов у детей (Di Pierro F., Di Pasquale D., Di Cicco M, 2012), профилактики развития кандидоза полости рта (Ishijima S.A., Hayama K., Burton J.P., et al, 2012) и др.

Так, известен препарат «Бактоблис» (MEDICO DOMUS (Сербия), для: BLUESTONE PHARMA), в таблетках и порошке, содержащий Streptococcus salivarius K12≥1×10⁹ КОЕ

Из препаратов, применяющихся в качестве назальных спреев и содержащих иные пробиотические микроорганизмы, известен препарат ProbioRinse™, содержащий Lactococcus lactis W136 https://probiorinse.com/

Известен также препарат LiviaOne Probiotics Nasal Spray, содержащий Lactobacillus acidofilus, Lacrobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophiles https://store.liviaglobal.com/products/probiotic-nasal-spray-loz

Известен спрей Rhinogermina, содержащий Streptococcus salivarius 24SMBc, Streptococcus oralis 89a https://www.italy-apteka.ru/goods/rinogermina-spray-nasale-10ml-8816/

Задачей, на решение которой направлено заявленное изобретение, является создание фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей, в частности полости носа, носо- и ротоглотки, содержащей комбинацию активных веществ и пробиотический компонент, проявляющих в сочетании друг с другом синергетический эффект, направленный на улучшение защитных свойств слизистой оболочки полости носа и носоглотки в отношении агрессивных факторов окружающей среды, бактериальной и вирусной нагрузки.

Техническим результатом является коррекция микрофлоры слизистой оболочки полости носа и носоглотки.

Использование предлагаемого средства обеспечивает повышение местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей за счет увеличения количества защитных ферментов, увлажнения, снижения активности условно-патогенной микрофлоры.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция содержит лизоцим, лактоферрин, гиалуроновую кислоту, а также лиофилизат пробиотического штамма Streptococcus salivarius K12 - не менее 10⁷ КОЕ на 1 мл

При этом в качестве фармацевтически приемлемого носителя используется 0,9% изотонический раствор NaCl, лекарственное средство может быть выполнено в виде раствора для промывания носа, назальных капель, назального спрея.

Фармацевтическая композиция включает в себя следующие компоненты:

- гиалуроновая кислота (натрия гиалуронат, порошок) 1.0 мг на 1 мл,

- лизоцима гидрохлорид (порошок) 2,5 мг на 1 мл

- лактоферрин (порошок) 5.0 мг на 1 мл

- лиофилизат пробиотических микроорганизмов Streptococcus salivarius K12 - не менее 10⁷ КОЕ на 1 мл

Перед непосредственным использованием натрия гиалуронат в виде порошка, лактоферрин в виде порошка, лизоцим в виде порошка, лиофилизат пробиотических бактерий Streptococcus salivarius K12 растворяются в NaCl 0.9% в стерильном стеклянном флаконе, объемом 15 мл с насадкой в виде спрея или капельницы. Приготовленная фармацевтическая композиция может быть использована в виде спрея или назальных капель.

Срок хранения приготовленной фармацевтической композиции - 7 суток в холодильнике при температуре +4 - +6 С.

Схема применения готовой фармацевтической композиции:

по 2 впрыскивания в обе половины носа 3 р/день от 2 до 4-х недель. Перед применением раствор следует тщательно встряхивать.

Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью демонстрации эффективности фармацевтической композиции и лекарственного средства на ее основе для лечения и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей и подтверждения достижения технического результата. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, для фармацевтической композиции и лекарственного средства, находящихся в пределах объема формулы изобретения.

Клинические исследования эффективности лекарственного средства, содержащего фармацевтическую композицию.

Клинические исследования препарата были реализованы на добровольцах после подписания информированного согласия.

Клинический пример №1.

Мужчина 27 лет, с длительными жалобами на сухость в полости носа, кровоточивость полости носа, затруднение носового дыхания через правую половину носа, корки в полости носа. В анамнезе - искривление перегородки носа, курение. От хирургического лечения искривления перегородки носа воздерживается. В анамнезе - хроническая обсемененность полости носа S. aureus, курс местного применения мупироцина в виде мази с временным эффектом.

Объективный статус до применения препарата: при передней риноскопии определяется резкое искривление перегородки носа вправо, слизистая оболочка полости носа с субатрофическими изменениями, в правой половине носа обильные корки, контактная кровоточивость слизистой оболочки полости носа, нижние носовые раковины пастозны, носовое дыхание умеренно затруднено через правую половину носа.

При бактериологическом посеве из полости носа определяется S. aureus 10⁶ КОЕ/мл.

Пациент применял фармацевтическую композицию в виде спрея по 2-3 впрыскивания в обе половины носа 3 раза в день 2 недели. После применения препарата пациент отметил умеренное улучшение носового дыхания, значительное уменьшение сухости и кровоточивости полости носа.

Объективный статус после применения препарата: при передней риноскопии определяется резкое искривление перегородки носа вправо, слизистая оболочка полости носа розовая, в области Киссельбаха справа корочка, нижние носовые раковины пастозны, носовое дыхание умеренно затруднено через правую половину носа.

При бактериологическом посеве из полости носа после применения препарата определялись: S. aureus 10³ КОЕ/мл, Corynebacterium spp. 10⁴ КОЕ/мл, Str. salivarius 10³ КОЕ/мл

Спустя 2 недели после применения препарата положительный эффект применения препарата сохранился, при контрольном посеве из полости носа определялись S. aureus 10³ КОЕ/мл, Corynebacterium spp. 10⁴ КОЕ/мл, Str. salivarius 10² КОЕ/мл, что свидетельствует о возможном частичном «вытеснении» S. aureus пробиотическим штаммом.

Клинический пример №2

Мужчина 52 лет с жалобами на длительное отхаркивание отделяемого из носоглотки, вязкие выделения из носа периодического характера. В анамнезе - хронический риносинусит с редкими обострениями, хронический катаральный ларингит, ГЭРБ. Длительный стаж курения.

МСКТ придаточных пазух носа - хронический двусторонний пристеночно-гиперпластический гайморит, периапикальные кисты 1.5; 2.6

Объективный статус до применения препарата: при передней риноскопии определяется S-образное искривление перегородки носа, слизистая оболочка полости носа бледная, определяются обильные вязкие слизистые выделения в общих носовых ходах, нижние носовые раковины гипертрофированы, носовое дыхание затруднено.

При бактериологическом посеве из полости носа до применения препарата определялся S. aureus 10⁵ КОЕ/мл, S. epidermidis 10³ КОЕ/мл.

Пациент применял фармацевтическую композицию в виде спрея по 2-3 впрыскивания в обе половины носа 3 раза в день 2 недели.

Пациенту также даны рекомендации о необходимости планового хирургического лечения и консультации стоматолога.

После применения препарата пациент отметил улучшение носового дыхания, уменьшение вязких выделений из полости носа, стекание отделяемого по задней стенке также уменьшилось. Объективный статус после применения препарата: при передней риноскопии определяется S-образное искривление перегородки носа, слизистая оболочка полости носа бледная, определяются скудные слизистые выделения в общих носовых ходах, нижние носовые раковины гипертрофированы, носовое дыхание умеренно затруднено.

При бактериологическом посеве из полости носа после применения препарата определялся S. aureus 10³ КОЕ/мл, S. epidermidis 10⁶ КОЕ/мл.

Спустя 2 недели после применения препарата положительный эффект применения фармацевтической композиции сохранялся, при контрольном посеве из полости носа определялся S. aureus 10² КОЕ/мл, S. epidermidis 10² КОЕ/мл, что говорит о положительном отсроченном эффекте применения фармацевтической композиции.

Клинический пример №3

Мужчина 21 лет с жалобами на затруднение носового дыхания, выделения из носа слизистого характера. В анамнезе - хронический тонзиллит с частыми обострениями, аденоидные вегетации 1 степени, поллиноз, аллергия на домашнюю пыль. Наблюдается аллергологом, курсы местного применения назальных кортикостероидов с незначительным улучшением.

Объективный статус до применения препарата: при передней риноскопии перегородка носа существенно не искривлена, слизистая оболочка полости носа бледно-розовая, пастозна, обильные слизистые выделения в носовых ходах с обеих сторон, нижние носовые раковины отечны. При осмотре эндоскопом в своде носоглотки определяются аденоидные вегетации 1 степени, покрытые мутным отделяемым, устья слуховых труб контурируются.

При бактериологическом посеве из полости носа до применения препарата определялся S. aureus 10⁴ КОЕ/мл, Enterobacter spp. 10² КОЕ/мл.

Пациент применял фармацевтическую композицию в виде спрея по 2-3 впрыскивания в обе половины носа 3 раза в день 2 недели.

После применения препарата пациент отметил умеренное улучшение носового дыхания, значительное сокращение выделений слизистого характера. Объективный статус после применения препарата: слизистая оболочка полости носа бледно-розовая, пастозна, отделяемого нет, нижние носовые раковины отечны. При осмотре эндоскопом в своде носоглотки определяются аденоидные вегетации 1 степени, отделяемого нет, устья слуховых труб контурируются.

При бактериологическом посеве из полости носа после применения препарата определялся S. aureus 10¹ КОЕ/мл, Str. salivarius 10⁴ КОЕ/мл.

Спустя 2 недели после применения препарата положительный эффект сохранялся, при контрольном посеве из полости носа определялся S. aureus 10² КОЕ/мл, S. epidermidis 10⁴ КОЕ/мл, Str. salivarius 10³ КОЕ/мл, что говорит о отсроченном положительном эффекте применения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к области медицины, а именно к лечению и профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. Искусственный назальный секрет для коррекции микрофлоры слизистой оболочки полости носа содержит натрия гиалуронат (порошок) 1,0 мг на 1 мл, лизоцима гидрохлорид (порошок) 2,5 мг на 1 мл, лактоферрин (порошок) 5,0 мг на 1 мл, лиофилизат пробиотических микроорганизмов Streptococcus salivarius K12 не менее 10⁷ КОЕ на 1 мл. Изобретение обеспечивает коррекцию микрофлоры слизистой оболочки полости носа и носоглотки, повышение местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Искусственный назальный секрет для коррекции микрофлоры слизистой оболочки полости носа, состоящий из комбинации активных веществ, отличающийся тем, что он содержит

- натрия гиалуронат, порошок 1,0 мг на 1 мл,

- лизоцима гидрохлорид, порошок 2,5 мг на 1 мл,

- лактоферрин, порошок 5,0 мг на 1 мл,

- лиофилизат пробиотических микроорганизмов Streptococcus salivarius K12 не менее 10⁷ КОЕ на 1 мл.

2. Искусственный назальный секрет по п. 1, отличающийся тем, что он выполнен в виде раствора для промывания носа, или назальных капель, или назального спрея.