СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГОДОВОЙ АНТИОСТЕОПОРОТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2017 года по МПК A61B5/00 A61B6/00 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано при назначении заместительной гормональной терапии у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде.

Известно, что в развитии постменопаузальных остеопоротических изменений важную роль играет гипоэстрогения, которая приводит к уменьшению активности остеобластов и смещению метаболических процессов в сторону резорбции костной ткани [1, 2]. В современной практике применение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) является патогенетическим подходом в лечении и профилактике прогрессирования потери костной массы, а использование препаратов МГТ ведет к статистически значимому увеличению минеральной плотности кости (МПК) [3, 4].

Однако при назначении МГТ с целью профилактики постменопаузальных остеопоротических изменений, имеется определенная настороженность в связи с возможными побочными эффектами при использовании эстрогенсодержащих препаратов. Кроме того, заслуживают внимания пациентки с резистентностью к остеопротективному воздействию МГТ. Подобная ситуация диктует необходимость разработки методов прогнозирования и оценки эффективности МГТ у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Известен ряд способов, оценивающих действие менопаузальной гормональной терапии на различные системы организма женщины. К таким методам относится способ оценки риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении МГТ (пат. РФ 2248744, МПК A61B 5/00, A61B 5/02. Способ прогнозирования осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении заместительной гормональной терапии. [Текст] / Н.Е. Гальцова, A.M. Попкова, М.И. Ковалев, Р.В. Булгаков; правообладатель Н.Е. Гальцова, A.M. Попкова, М.И. Ковалев (RU). - №2004113603/14, заявл. 05.05.04, опубл. 27.03.05, бюл. 9. - 5 с.). Способ включает исследование антитромбогенной активности сосудистой стенки у женщин, определяя показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, активности антитромбина III в крови и фибринолитической активности крови до и после "манжеточной пробы". Дополнительно определяют отношения указанных показателей до и после указанной пробы. При этом, если указанные индексы снижены по сравнению с нормой более чем на 20%, прогнозируют осложнения при проведении заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Несмотря на значение представленной методики в оценке результатов менопаузальной гормональной терапии, представленный способ не учитывает остеопротективного эффекта МГТ.

Существуют работы, демонстрирующие возможность прогнозирования эффективности антиостеопоротического действия МГТ на основании оценки лабораторных показателей.

Известен способ оценки эффективности лечения остеопороза, при котором в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом определяют уровень остеотропного цитокина интерлейкина (ИЛ-6) до начала антиостеопоротического лечения и в динамике через 3-6 месяцев (Сейдалиева А.П., Утеулиев Е.С., Абылайулы Ж. Способ оценки эффективности лечения остеопороза при диффузном токсическом зобе. Номер предварительного патента KZ: 20261, опубл. 17.11.2008 г.). Эффективность лечения определяют на основании уменьшения уровня ИЛ-6, что ассоциировано с повышением МПК.

Недостатком представленного способа является отсутствие возможности прогнозирования эффективности терапии еще до ее начала.

Известны публикации, свидетельствующие об информативности биохимических маркеров костного гомеостаза (в частности, остеокальцина) в оценке потери костной ткани [5], а также прогнозировании изменения МПК на фоне МГТ [6].

Существует метод изучения эффективности МГТ путем гистоморфометрического исследования кости, в основе которого лежит оценка изменения содержания минералов в структуре костных балок и количества поперечных связей коллагена (Paschalis Е.Р., Boskey A.L., Kassem М., Eriksen E.F. Effect of hormone replacement therapy on bone quality in early postmenopausal women. J. Bone Miner. Res. 2003; 18: 955-959). Основным недостатком данного способа является его инвазивность и ретроспективность оценки.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ, позволяющий оценить эффективность применения остеопротективных препаратов на основании определения МПК методом рентгеновской абсорбциометрии (пат. РФ 2511430, МПК A61B 6/00, G01N 9/36, G01N 23/083. Способ диагностики остеопороза, методом определения динамики закрытия полостных образований для оценки эффективности применения различных остеопротекторов. [Текст] / К.Г. Елистратов, О. Джонс, Е.Н. Крутяков, В.И. Струков / Правообладатель Общество с ограниченной ответственностью "Парафарм" (RU). - №2012115655/14, заявл. 19.04.12, опубл. 10.04.14, бюл. 30. - 9 с.). Учитывая, что наибольшей метаболической активностью обладает трабекулярная костная ткань, а изменения, происходящие в губчатом веществе кости, отражают ранние сдвиги костного гомеостаза, в качестве диагностического критерия остеопороза в известном способе принимали наличие полостных образований в указанных структурах. Эффективность остеопротекторной терапии оценивали по динамике закрытия полостей в трабекулярной кости.

Недостаток данного способа состоит в отсутствие возможности прогнозирования эффективности планируемой терапии, а также низкой доступности диагностического оборудования, использованного в данном подходе.

Задачей предложенного изобретения является обоснованное назначение менопаузальной гормональной терапии на основании прогнозирования эффективности антиостеопоротического лечения у женщин в постменопаузальном периоде. В случае вероятности низкого антиостеопоротического действия МГТ (отрицательный прирост МПК) необходимо рассмотреть возможность применения других, более эффективных препаратов, с целью коррекции постменопаузального остеопороза. Это позволит снизить риск неудач в лечении и возникновения побочных эффектов, связанных с использованием препаратов МГТ.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение достоверности прогнозирования эффективности назначения менопаузальной гормональной терапии за счет построения прогностической модели, включающей оценку: минеральной плотности трабекулярной костной ткани второго-четвертого поясничных позвонков, индекса билатеральной асимметрии МПК трабекулярной кости поясничных позвонков, концентрации остеокальцина в сыворотке крови и длительности постменопаузального периода.

Отличительной особенностью предлагаемого способа является включение в прогностическую модель, наряду с показателями остеокальцина и длительности постменопаузального периода, значений минеральной плотности и индекса билатеральной асимметрии МПК трабекулярной кости поясничных позвонков, измеренных до начала МГТ.

Способ осуществляется следующим образом.

У женщин в постменопаузальном периоде выполняют костную денситометрию позвоночника методом количественной компьютерной томографии. Осуществляют анализ уровня минеральной плотности трабекулярной кости II-IV поясничных позвонков в мг/см³ (за исключением позвонков, имеющих признаки перелома), после чего рассчитывают индекс билатеральной асимметрии, выраженный как отношение наибольшей МПК одной половины позвонка к МПК другой половины. Одновременно, путем твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа определяют значение остеокальцина плазмы крови пациентки (нг/мл). Кроме того, оценивают длительность постменопаузального периода в годах.

При построении прогностической модели использовали метод множественной регрессии. В таблице 1 представлены регрессионные коэффициенты показателей с оценкой их значимости.

На основании значений расчетных коэффициентов для выделенных факторов была построена прогностическая модель, представленная формулой множественной линейной регрессии:

Y=22,89+(-0,03×X₁)+(-11,05×X₂)+(-0,09×X₃)+(-0,33×X₄),

где X₁ - уровень МПК трабекулярной костной ткани поясничных позвонков L2-L4; X₂ - индекс билатеральной асимметрии МПК трабекулярной кости поясничных позвонков; Х₃ - уровень остеокальцина; Х₄ - длительность постменопаузального периода. Зависимая переменная (Y) отражает процент прироста МПК L2-L4 в течение 12 месяцев использования МГТ.

При значениях прогностической вероятности (Y), равной или больше 2, делают заключение о положительном антиостеопоротическом эффекте назначения гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде, при которой наблюдается прирост костной массы. При значениях Y в пределах от -2 до 2 делают вывод о поддерживающем эффекте гормональной терапии и стабильном течении остеопороза, что позволяет расценивать как удовлетворительный результат МГТ. При этом отсутствие эффекта от предполагаемого назначения менопаузальной гормональной терапии определяют при значениях прогностической вероятности менее -2, что характеризует вероятные потери существенной костной массы, несмотря на использование МГТ в течение года.

Разработанная модель имеет скорректированный (нормированный) коэффициент детерминации (скорр. R2), равный 0,847 (р=0,001). Критерий Дарбина-Уотсона составил 2,37. Показатель сериальной корреляции для сформированной модели соответствует -0,267. Предсказанные значения зависимой переменной незначительно отличались от исходных - средние показатели остатков были равны нулю. Приведенные статистические данные свидетельствуют о достаточно высоком качестве модели.

Построенная модель прогнозирования антиостеопоротического эффекта МГТ поясняется примерами.

Ниже приведены примеры реализации предложенного способа.

Пример 1. Пациентка Д., 54 лет. Уровень МПК трабекулярной костной ткани L2-L4 при проведении КТ-остеоденситометрии составил 68,0 мг/см³; индекс билатеральной асимметрии МПК трабекулярной кости поясничных позвонков - 1,2; уровень остеокальцина в плазме крови - 14,3 нг/мл; длительность постменопаузального периода - 3 года.

Y=22,89+(-0,03×68)+(-11,05×1,2)+(-0,09×14,3)+(-0,33×3)=5,313

Прогнозная вероятность эффективности использования МГТ в течение 12 месяцев составляет 5,3, что соответствует положительному приросту костной массы.

Пациентке назначена гормональная терапия, а ее эффективность была оценена через год на основании денситометрии. По результатам обследования прирост МПК L₂-L₄ у пациентки Д. составил 5,1%, что соответствует положительному прогностическому приросту МПК.

Пример 2. Пациентка Н., 56 лет. МПК трабекулярной костной ткани L2-L4 при проведении КТ-остеоденситометрии составила 81,0 мг/см³; индекс билатеральной асимметрии МПК трабекулярной кости поясничных позвонков - 1,5; уровень остеокальцина в плазме крови - 11,0 нг/мл; длительность постменопаузального периода - 6 лет. Прогнозируемый процент изменения МПК L2-L4 в течение 12 месяцев использования МГТ составляет 0,9%, что расценивается как стабильный уровень костной массы и вероятном поддерживающем эффекте гормональной терапии:

Y=22,89+(-0,03×81)+(-11,05×1,5)+(-0,09×11)+(-0,33×6)=0,9

Фактическая оценка изменения МПК L₂-L₄ у пациентки Н. при использовании МГТ в течение 12 месяцев по данным остеоденситометрии составила 0,2%, что также соответствует стабильному уровню МПК в течение указанного периода.

Пример 3. Пациентка К., 59 лет. МПК трабекулярной костной ткани L₂-L₄ при проведении КТ-остеоденситометрии составила 105,8 мг/см³; индекс билатеральной асимметрии МПК трабекулярной кости поясничных позвонков - 1,7; уровень остеокальцина в плазме крови - 5,3 нг/мл; длительность постменопаузального периода - 9 лет.

Y=22,89+(-0,3×105,8)+(-11,05×1,7)+(-0,09×5,3)+(-0,33×9)=-2,5

Прогнозируемый процент изменения МПК L₂-L₄ в течение 12 месяцев использования МГТ составит -2,5%, что является признаком прогрессирования остеопороза и неэффективности терапии.

Однако, согласно схеме лечения, пациентке была назначена МГТ, но на основании обследования через 12 месяцев изменения МПК L₂-L₄ составила - 2,2%, что соответствует отрицательной динамике МПК и подтвердило прогностическую неэффективность МГТ.

Таким образом, предлагаемый способ прогнозирования дает возможность оценить вероятный прирост минеральной плотности кости позвонков у женщин на фоне использования менопаузальной гормональной терапии в течение 12 месяцев, что позволяет проводить обоснованное назначение данного вида терапии при постменопаузальном остеопорозе.

Источники информации

1. Поворознюк В.В., Григорьева Н.В. Менопауза и костно-мышечная система. Киев. 2004.

2. Беневоленская Л.И. (ред.). Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ. 2003.

3. Сметник В.П. Медицина климактерия. Ярославль: ООО «Издательство Литера». 2006.

4. North American Menopause Society. Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: 2010 Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010; 17 (1): 25-54.

5. Garnero P., Delmas P.D. Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women. J. Musculoskelet Neuronal Interact. 2004; 4 (1): 50-63.

6. Arrenbrecht S., Caubel P., Garnero P. et al. The effect of continuous oestradiol with intermittent norgestimate on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. Maturitas. 2004; 48: 197-207.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано для прогнозирования годовой антиостеопоротической эффективности менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Проводят определение уровня МПК трабекулярной костной ткани второго-четвертого поясничных позвонков. Дополнительно определяют индекс билатеральной асимметрии плотности трабекулярной кости второго-четвертого поясничных позвонков, уровень остеокальцина в сыворотке крови и длительность постменопаузального периода. Рассчитывают прогноз эффективности назначения гормональной терапии (Y) до ее назначения по формуле. Если значение Y больше или равно 2, прогнозируют положительный эффект МГТ в течение года и вероятный прирост костной массы. Если значение Y от -2 до 2, делают вывод о поддерживающем эффекте МГТ и стабильном течении остеопороза, что позволяет расценивать результат МГТ как удовлетворительный. Отсутствие эффекта от предполагаемого назначения терапии определяют при значении Y менее -2, что характеризует вероятные существенные потери костной массы, несмотря на использование МГТ в течение года. Способ позволяет повысить достоверность прогнозирования за счет оценки наиболее значимых показателей. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования годовой антиостеопоротической эффективности менопаузальной гормональной терапии (МГТ), включающий оценку уровня минеральной плотности кости (МПК) трабекулярной костной ткани, отличающийся тем, что определяют уровень МПК трабекулярной костной ткани второго-четвертого поясничных позвонков (Х₁ мг/см³), дополнительно определяют индекс билатеральной асимметрии плотности трабекулярной кости второго-четвертого поясничных позвонков (Х₂), уровень остеокальцина в сыворотке крови (Х₃, нг/мл) и длительность постменопаузального периода (Х₄, лет), далее рассчитывают прогноз эффективности назначения гормональной терапии (Y) до ее назначения по формуле:

У=22,89+(-0,03×Х₁)+(-11,05×Х₂)+(-0,09×Х₃)+(-0,33×Х₄),

и если значение Y больше или равно 2, прогнозируют положительный эффект МГТ в течение года и вероятный прирост костной массы; если значение Y от -2 до 2, делают вывод о поддерживающем эффекте МГТ и стабильном течении остеопороза, что позволяет расценивать результат МГТ как удовлетворительный; отсутствие эффекта от предполагаемого назначения терапии определяют при значении Y менее -2, что характеризует вероятные существенные потери костной массы, несмотря на использование МГТ в течение года.