СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/565 A61K31/57 A61K31/592 A61P19/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения остеопенического синдрома у женщин с ожирением в постменопаузе.

Остеопороз в связи с повсеместным распространением и прогрессивным увеличением численности больных приобрел характер неинфекционной эпидемии и закономерно признан одной из наиболее значимых общемировых проблем здравоохранения. По экспертной оценке Всемирной организации здравоохранения остеопороз входит в «десятку» важнейших заболеваний XXI века (Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 272 с; Bartl R. Osteoporose / Georg Thieme Verlag K.G., Stuttgart, 2008. - 287 p.). Остеопорозом страдают около 14 млн. человек и еще 20 млн. людей имеют тенденцию к снижению минеральной плотности кости, соответствующей остеопеническому синдрому (Camacho P.M., Petak S.M., Binkley N., Clarke B.L., Harris S.T. et al: American association of clinical endocrinologysts and American college of endocrinology clinical practice guide lines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis -2016. Endocr. Pract. 2016). Медико-социальные последствия остеопороза, такие как повышенная инвалидизация и смертность, а также связанные с этим материальные затраты здравоохранения, обусловлены прежде всего остеопоротическими переломами костей скелета (Kanis J.A., Compston J., Cooper С.et al. The burden off ractures in the European Unionin 2010. Osteoporoslnt. 23 (Suppl 2). P. 57).

Аналоги

К аналогам предлагаемого в качестве изобретения способа можно отнести работы Ростиславиной И.О., Пешехоновой Л.К., Пешехонова Д.В. «Способ терапии постменопаузального остеопороза» (патент RU 2423982C2), Нестеровой М.Л., Пешехоновой Л.К., Пешехонова Д.В. «Способ лечения постменопаузального остеопороза» (патент RU 2424815C2). Известен способ терапии остеопороза (Рожинская Л.Я. Исследование эффективности и безопасности лечения бивалосом (стронция ранелат) постменопаузального остеопороза: результаты Российского многоцентрового исследования / Л.Я.Рожинская, С.Д. Арапова, Л.К. Дзеранова // Терапевтический архив. -2008. - №5. - С. 47-52)., заключающийся в том, что пациенткам с постменопаузальным остеопорозом назначается бивалос (стронция ранелат) по 1 саше в сутки на ночь, как правило в сочетании с солями кальция, курсом не менее 6 месяцев

Критика аналогов

Недостатками известных способов лечения являются несовместимость при одновременном приеме бивалоса с солями кальция, а также необходимость в соблюдении двухчасового интервала между приемом этих препаратов, учитывая, что последние уменьшают биодоступность стронция ранелата. Помимо этого, бивалос назначается не ранее чем через два часа после ужина, что снижает приверженность пациентов к лечению.

Прототип

В качестве прототипа взят способ лечения препаратом "Кальций-D₃" в виде жевательных таблеток по одной два раза в день, сроком 6 месяцев (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Гукосян Д. Современные подходы к профилактике и лечению остеопороза: роль кальция и витамина Д. // Клиническая медицина. - 1997, Т. 75, N 9, с. 9-15).

Критика прототипа

Применение активных метаболитов витамина D с препаратами кальция в комплексе приводит к его избыточному накоплению в организме с развитием таких побочных эффектов как нарушение проводящей системы сердца, метеоризм, а также формирование ранней кальцификации сосудов. Также могут отмечаться желудочно-кишечные расстройства (тошнота, запор или диарея), а также слабость, сонливость. Необходим контроль анализа крови на содержание кальция и фосфора.

Цель изобретения.

Целью изобретения является снижение частоты остеопении и остеопороза, а также восполнение недостаточности витамина D у женщин с ожирением в постменопаузальном периоде.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Сначала проводят комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование женщин, страдающих ожирением, включающее в себя двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, представляющую из себя единственный на сегодняшний день стандартизированный метод диагностики остеопороза, позволяющий количественно оценить в динамике изменения минеральной плотности кости на фоне терапии. Особый интерес представляет собой программа «Сканирование всего тела» («Whole body»), которая позволяет оценить локализацию и количество жировой ткани в отдельных частях тела, что имеет важное диагностическое значение для женщин с ожирением, на фоне приема менопаузальной гормональной терапии.

Сущность способа.

У пациенток по сегментам скелета определяли минеральную плотность кости, состояние кальций - фосфорного обмена (кальций (Са), фосфор (Р), кальцитонин (КТ), оксипролин (ОПР), паратиреоидный гормон (ПТГ)), уровень биохимических маркеров костного формирования (остеокальцин (ОК) и костная щелочная фосфатаза (КЩФ)) и резорбции (С-телопептиды в сыворотке крови и в моче (CT_X)), на основании которых устанавливали степень выраженности остеопенических нарушений. Измеряли антропометрические показатели женщин (массу тела, рост, индекс массы тела (ИМТ), объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ), отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Определяли показатели липидного спектра крови и уровень 25(OH)D в крови. Схема предлагаемого способа лечения остеопороза у женщин с ожирением в постменопаузе следующая:

назначают непрерывную комбинированную менопаузальную гормональную терапию (МГТ). К препаратам данной группы относятся Эстрожель (17-β эстрадиол), гель для наружного применения. Доза: 0,5 дозы (1,25 г геля) 1 раз в сутки в непрерывном режиме и препарат Утрожестан (микродозированный натуральный прогестерон) доза -100 мг, интравагинально, в непрерывном режиме в комплексе с Аквадетрим -(колекальциферол) по 2капли в сутки (1000 ME) в течение года с последующим контролем показателей костного метаболизма и показателей минеральной плотности кости (МПК).

Анализ состояния МПК в динамике в области поясничных позвонков (L₁-L₄) на фоне проведенной комплексной терапии препаратами Эстрожель-гель, Утрожестан и Аквадетрим, показывает статистически значимый прирост ее на 6,8%. Что же касается проксимального отдела бедренной кости и всего скелета, отмечен прирост МПК во всех изученных точках в среднем на 3,7-5,5% (табл. 1).

Полученные данные указывают на выраженный защитный эффект комплексной менопаузальной гормональной терапии как на губчатую ткань, из которой в основном состоят позвонки, так и на кортикальную кость (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел предплечья).

Оценка кальций-фосфорного обмена на фоне проводимой терапии показала снижение в крови уровня Са/кр, Р/кр и ОПР/кр. Выявлено повышение уровней фосфора и ионизированного кальция у всех пациенток, страдающих ожирением, данные показатели оставались в пределах нормы. Прогрессивное возрастание кальцитонина в процессе терапии также является одним из факторов, способствующих снижению интенсивности костных потерь и нормализации костного метаболизма у пациенток с ожирением в постменопаузе (табл. 2). Таким образом, назначение комплексной терапии, в состав которой входили Эстрожель-гель, Утрожестан и Аквадетрим, обеспечил нормализацию гомеостаза фосфора и кальция, улучшив их усвояемость.

На фоне проведенной терапии было отмечено достоверное повышение маркеров костеобразования (КЩФ, ОК) в крови (рис. 2), а также статистически достоверное снижение маркеров костной резорбции (СТх) в крови и в моче (рис. 1), что говорит о высоком антирезорбтивном эффекте комплексной терапии препаратами Эстрожель-гель, Утрожестан и Аквадетрим у женщин с ожирением в постменопаузе.

Известно, что витамин D в сочетании с кальцием снижает риск переломов и падений. На фоне проведенной МГТ в комплексе с препаратом Аквадетрим был отмечен достоверный прирост уровня 25(OH)D в крови у пациенток, страдающих ожирением (табл. 3).

Особое внимание привлекли к себе антропометрические показатели женщин, страдающих ожирением. Так через 12 месяцев у большинства пациенток на фоне применения препаратов Эстрожель-гель, Утрожестан и Аквадетрим произошло снижение веса. Статистически достоверно значимые изменения по динамике веса составили до и после лечения разницу в 2 кг. За время наблюдения не отмечено статистически значимого снижения индекса ОТ/ОБ, но выявлено достоверное снижение отдельной его составляющей - объема талии (табл. 4). Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает достоверное улучшение антропометрических показателей женщин, страдающих ожирением.

А также на фоне приема препаратов менопаузальной гормональной терапии выявлена положительная динамика в показателях липидного спектра крови в виде снижения уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП) (табл.5). Пример конкретного выполнения способа

Пример 1.

Пациентка С-ва, в возрасте 56 лет, с длительностью менопаузы 6 лет, обратилась в эндокринологическое отделение Республиканского диагностического центра г. Махачкала. Больная предъявляла жалобы на ноющие боли в поясничном отделе позвоночника в покое, усиливающиеся при физической нагрузке, неустойчивость походки. Женщина страдала ожирением 2 степени в течение 8 лет. Из анамнеза: в 2012 году был перелом в нижней трети лучевой кости правой руки, а в 2015 г перелом II пальца правой руки. Было проведено полное лабораторно-инструментальное обследование: Са²⁺- 1,09 ммоль/л; Р - 0,85 ммоль/л; ОПР/кр - 3,76 мкм/мкм. кр.; ПТГ -49,97 пг/мл; КТ - 3,4 пг/мл. Уровень 25(OH)D - 45,1 нмоль/л. По данным денситометрии было выявлено отклонение Т критерия -2,5 SD.

Был поставлен диагноз: «Постменопаузальный остеопороз тяжелой степени тяжести, осложненный патологическими переломами. Ожирение II степени». Была назначена комплексная терапия в виде препаратов Эстрожель гель 0,5 дозы (1,25 геля) 1 раз в сутки в непрерывном режиме и Утрожестан - 100 мг, интравагинально, в непрерывном режиме в комплексе с препаратом Аквадетрим - по 2 капли в сутки (1000 ME) в течение года с последующим контролем показателей костного метаболизма и минеральной плотности кости.

На фоне проведенной терапии наблюдалось значительное уменьшение болевого синдрома в поясничном отделе позвоночника. Отмечалась стабилизация показателей костно-метаболического обмена, биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования, положительная динамика маркеров костного метаболизма. Повышение уровня 25(OH)D в крови.

Пример 2.

Пациентка А-ва, 58 лет обратилась в Женскую консультация №4 с жалобами на ноющие боли в поясничной области позвоночника в положении лежа, усиливающиеся при ходьбе, быстрая утомляемость. Из анамнеза: длительность менопаузы 7 лет. Страдает ожирением II степени. Было проведено лабораторно-инструментальное обследование: Са²⁺- 1,17 ммоль/л; Р - 0,84 ммоль/л; ОПР/кр - 3,79 мкм/мкм. кр.; ПТГ - 49,85 пг/мл; КТ -3,7 пг/мл. Уровень 25(OH)D - 48,8 нмоль/л. По данным денситометрии было выявлено отклонение Т критерия -2,2SD. Был поставлен диагноз: «Постменопаузальный остеопороз средней степени тяжести. Ожирение II степени».

Была назначена комплексная терапия в виде препаратов Эстрожель гель 0,5 дозы (1,25 геля) 1 раз в сутки в непрерывном режиме и Утрожестан - 100 мг, интравагинально, в непрерывном режиме в комплексе с препаратом Аквадетрим - по 2 капли в сутки (1000 ME) в течение года с последующим контролем показателей костного метаболизма и минеральной плотности кости.

У пациентки определяли показатели минеральной плотности кости, биохимические маркеры костной резорбции и костеобразования в начале лечения и через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев терапии пациентка отмечала уменьшение интенсивности болевого синдрома в поясничном отделе в покое, через год и при ходьбе. Стабилизировались показатели минерального обмена. Повысились показатели маркеров костного метаболизма.

Признаки изобретения, отличительные от прототипа

1. По способу - прототипу назначали препарат "Кальций-D₃" в виде жевательных таблеток по одной два раза в день, сроком 6 месяцев.

2. По предлагаемому способу назначают комплексное лечение препаратом Эстрожель-гель 0,5 дозы (1,25 геля) 1 раз в сутки в непрерывном режиме с препаратом Утрожестан в дозе - 100 мг, интравагинально, в непрерывном режиме. С целью восполнения уровня витамина D дополнительно назначают препарат Аквадетрим по 2 капли в сутки (1000 ME) в течение года с последующим контролем показателей костного метаболизма и минеральной плотности кости.

Положительный эффект от применения изобретения

Положительным эффектом применения менопаузальной гормональной терапии в виде препарата Эстрожель-гель, Утрожестан и Аквадетрим, является стабилизация показателей минерального обмена, статистически достоверная положительная динамика биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования в совокупности с результатами денситометрии, указывающей на увеличение минеральной плотности кости.

Таким образом, способ обеспечивает эффективное лечение остеопенических нарушений и может быть использован для лечения постменопаузального остеопороза у женщин с ожирением.

Комплексное применение препарата Эстрожель-гель и Утрожестан с препаратом Аквадетрим способствует восполнению витамина D в крови, у женщин с ожирением, тем самым, снижая риск переломов и падений. Таким образом можно заключить, что женщинам с костно-метаболическими нарушениями на фоне ожирения в постменопаузе, назначение менопаузальной гормональной терапии в виде препаратов Эстрожель-гель и Утрожестан в комплексе с Аквадетрим оказывает выраженный протективный эффект на весь скелет в целом (табл. 1), что и обеспечивает поставленную в изобретении цель.

Предлагаемый способ применения препаратов Эстрожель-гель, Утрожестан и Аквадетрим обеспечивает достоверное улучшение антропометрических показателей: снижение веса, индекса массы тела, а также уменьшение объемов талии.

Выявлена положительная динамика в показателях липидного спектра крови: снижение уровня общего холестерина и атерогенных фракций липопротеидов.

Источники информации, принятые во внимание:

Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Гукосян Д. Современные подходы к профилактике и лечению остеопороза: роль кальция и витамина Д. // Клиническая медицина. - 1997, Т. 75, N 9, с. 9-15. - прототип

Примечание: *динамика от исходных значений достоверна (р <0,05). Примечание: *динамика от исходных значений достоверна (р <0,05).

Примечание: *динамика от исходных значений достоверна (р <0,05).

Примечание:*динамика от исходных значений достоверна (р <0,05).

Примечание: * КА-коэффициент атерогенности;

** динамика от исходных значений достоверна (р <0,05).

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения остеопенического синдрома у женщин с ожирением в постменопаузе. Для этого назначают Эстрожель - 17-β эстрадиол гель 0,5 дозы (1,25 г геля) 1 раз в сутки в непрерывном режиме, Утрожестан в дозе 100 мг интравагинально в непрерывном режиме в комплексе с препаратом Аквадетрим по 2 капли в сутки (1000 ME) в течение года с последующим контролем показателей костного метаболизма и минеральной плотности кости. Способ позволяет снизить частоту остеопении и стеопороза, восполнить недостаточность витамина Д при выраженном протективном эффекте на весь скелет в целом. 5 табл., 2 пр., 2 ил.

Способ лечения остеопенического синдрома у женщин с ожирением в постменопаузе, заключающийся в том, что назначают препарат Эстрожель - 17-β эстрадиол гель для наружного применения в дозировках: 0,5 дозы (1,25 г геля) 1 раз в сутки в непрерывном режиме, препарат Утрожестан в дозе 100 мг интравагинально в непрерывном режиме в комплексе с препаратом Аквадетрим по 2 капли в сутки (1000 ME) в течение года с последующим контролем показателей костного метаболизма и минеральной плотности кости.