УСТОЙЧИВАЯ К РАЗРУШЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ АНИОННЫЙ ПОЛИМЕР Российский патент 2017 года по МПК A61K9/16 A61K9/20 A61K31/00 A61K47/30 

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, проявляющей прочность на разрыв по меньшей мере 500 H, указанная лекарственная форма содержит фармакологически активный компонент (А); физиологически приемлемый полимер (В), получаемый путем полимеризации мономерной композиции, содержащей этиленненасыщенный мономер, несущий анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли; и полиалкилен оксид (С), имеющий средневесовую молекулярную массу по меньшей мере 200,000 г/моль, где содержание полиалкилен оксида (С) составляет по меньшей мере 20 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы; где компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиалкилен оксид (С).

Многие фармакологически активные соединения потенциально могут подвергаться злоупотреблению и, следовательно, благоприятным является обеспечение в форме устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных форм. Известными примерами таких фармакологически активных соединений являются опиоиды.

Известно, что лица, злоупотребляющие наркотиками, дробят общепринятые таблетки, которые содержат опиоиды, для разрушения замедленного высвобождения “микро-инкапсулирования” и после этого принимают полученный порошок орально, интраназально, ректально, или путем инъекции.

Были разработаны различные концепции для избежания злоупотребления лекарственными средствами. Одна концепция основывается на механических свойствах фармацевтических лекарственных форм, в особенности повышенная прочность на разрыв (сопротивление раздавливанию). Основным преимуществом таких фармацевтических лекарственных форм является то, что измельчение, в особенности пульверизация, с помощью общепринятых средств, таких как перетирание в ступке или раздробление с помощью молотка, невозможно или по меньшей мере существенно затруднено.

Такие фармацевтические лекарственные формы пригодны для избегания злоупотребления лекарственными средствами фармакологически активного соединения, которое в них содержится, так как они не могут быть превращены в порошок с помощью общепринятых средств и, следовательно, не могут вводиться в порошкообразной форме, например, назально. Механические свойства, в особенности высокая прочность на разрыв этих фармацевтических лекарственных форм придает им устойчивость к разрушению. В контексте таких устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных форм можно привести ссылки, например, на WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, WO 2008/107149, и WO 2009/092601.

Тем не менее, механические свойства таких общепринятых устойчивых к разрушению лекарственных форм, не являются удовлетворительными во всех отношениях. В частности, при воздействии силы 500 H или больше на эти общепринятые лекарственные формы, они обычно проявляют тенденцию избегать силы путем деформации, таким образом они могут быть сплющены до определенной степени. Несмотря на то, что такое сплющивание обычно не придает лекарственным формам пригодности к злоупотреблению, будет являться желательным уменьшать способность к деформации и повышать прочность при ударной нагрузке, соответственно, без повышения в то же время ломкости.

Кроме того, кинетики высвобождения фармакологически активных компонентов из таких устойчивых к разрушению лекарственных форм являются важным фактором. Хорошо известно, что в зависимости от того, каким образом фармацевтически активный компонент приготовлен в лекарственном препарате в таблетке, характер его высвобождения может быть модифицирован. В этом отношении, таблетки, обеспечивающие профиль замедленного высвобождения, имеют первостепенное значение. Для таблеток с замедленным высвобождением следует учитывать, что ни при каких обстоятельствах фармацевтически активный компонент не будет высвобождаться полностью и мгновенно неконтролируемым образом (“сброс дозы”), поскольку регулярно дозировка, используемая для таблеток с замедленным высвобождением, является намного выше, чем для таблеток с не-замедленным высвобождением. Это может вызывать тяжелые побочные действия или даже летальный исход, в зависимости от активного компонента и его эффективности.

В US 2007/190142 описана лекарственная форма и способ доставки лекарственных средств, в особенности лекарств, вызывающих болезненное пристрастие, которая характеризуется устойчивостью к экстракции растворителем, повреждению, разрушению, или измельчению, и обеспечивающая исходный выброс высвобождения лекарственного средства с последующим пролонгированным периодом контролируемого высвобождения лекарственного средства

В WO 2008/148798 описана многослойная фармацевтическая композиция, пригодная для перорального применения, для лечения заболеваний, где абсорбция происходит в большой части желудочно-кишечного тракта.

WO 2006/058249 относится к препарату, препятствующему злоупотреблению, пероральной лекарственной формы терапевтически эффективного количества любого активного вещества лекарственного средства, которое может подвергаться злоупотреблению, в комбинации с гелеобразующим полимером, поверхностно-активным веществом, раздражающим слизистую оболочку носа и промывочным средствам. Такая лекарственная форма предназначена для сдерживания злоупотребления активным веществом лекарственного средства путем инъекции, назальной ингаляции или потребления количеств дозируемых единиц, превышающих обычную терапевтически эффективную дозу.

В WO 03/024426 описана фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением для перорального применения, которая содержит твердую дисперсию: i) по меньшей мере одного терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества, которое по меньшей мере частично представлено в аморфной форме, ii) фармацевтически приемлемого полимера, который имеет пластифицирующие свойства, и iii) необязательно, стабилизирующего средства, по меньшей мере одно активное вещество имеет ограниченную растворимость в воде, и композиция создана для высвобождения активного вещества с по существу высвобождением нулевого порядка.

Контролируемое высвобождение (например, замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, длительное высвобождение, и другие) могут основываться на различных концепциях, таких как покрытие оболочкой фармацевтической лекарственной формы с мембраной с контролируемым высвобождением, заделывание фармакологически активного соединения в матрикс, связывание фармакологически активного соединения с ионообменной смолой, образование комплекса фармакологически активного соединения, и другие. В этом контексте можно привести ссылки, например, на W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002.

Хорошо известно, что фармацевтический препарат или способ его приготовления, например, для пероральной лекарственной формы, могут подвергаться модификациям в процессе клинических тестирований, например, относительно используемых компонентов или относительных количеств наполнителей, или относительно условий реакций и реагентов, используемых в процессе приготовления. Часто, такие модификации по меньшей мере в некоторой степени оказывают влияние на профиль высвобождения фармацевтически активных компонентов. Это является чрезвычайно нежелательным, если для специфического препарата уже был обнаружен утвержденный оптимизированный профиль высвобождения, который не может быть воспроизведен с модифицированным препаратом. В таком случае, клинические исследования либо могут быть прерваны или должны начинаться с начальной стадии. Учитывая огромные затраты, необходимые для доведения нового лекарственного препарата вплоть до и через клинические исследования, вышеописанный сценарий следует рассматривать как по меньшей мере неудовлетворительный.

Возникают особые проблемы, если доза фармакологически активного соединения и, следовательно, также общий вес фармацевтической лекарственной формы являются сравнительно высокими. В зависимости от содержания и природы фармакологически активного соединения и фармацевтических наполнителей, замедленный эффект полимера может быть слишком слабым для того, чтобы фармацевтическая лекарственная форма могла адаптироваться к специфической схеме дозирования, например, два раза в сутки, в особенности, если должна поддерживаться высокая прочность на разрыв.

Повышение содержания замедленного полимера для замедления высвобождения лекарственного средства будет существенно повышать общий вес фармацевтической лекарственной формы и в самом худшем случае, будет приводить к размеру, который не может быть проглочен субъектом.

Таким образом, существует потребность в устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных формах, профили высвобождения которых могут изменяться в определенных пределах без уменьшения устойчивости к разрушению и без ухудшения соблюдения схемы приема фармацевтической лекарственной формы. Кроме того, существует потребность в устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных формах, проявляющих механические свойства, которые даже еще лучше по сравнению с устойчивыми к разламыванию лекарственными формами из уровня техники.

Т. Ozeki и др., International Journal of Pharmaceutics, 165 (1998) 239-244 описали твердые дисперсии поли(этилен оксид)-карбоксивинилполимера, приготовленные из смеси вода/этанол в качестве растворителя. Аналогично, Т. Ozeki и др., Journal of Controlled Release, 63 (2000) 287-295 относится к контролируемому высвобождению из твердой дисперсии, состоящей из интерполимерного комплекса поли(этилен оксид)-Карбопол^® с различными степенями сшивки Карбопол^®. Тем не менее, эти твердые дисперсии, приготовленные из воды/этанолы, не являются пригодными для избегания злоупотребления лекарственными средствами. Кроме того, полиэтилен оксид, применяемый в этих исследованиях, имеет среднюю молекулярную массу только ниже 150,000 г/моль.

Hong и др., Int. J. Pharm. 356 (2008) 121-129 описали таблетки поил (этилен оксид), которые имеют трехслойную структуру, приготовленные путем прямого прессования. Карбопол покрыт с обеих сторон центрального РЕО матрикса, которые содержит твердо-диспергированный нифедипин в PEG4000.

Задачей изобретения является обеспечение фармацевтических лекарственных форм, которые имеют преимущества по сравнению с фармацевтическими лекарственными формами из уровня техники.

Эта задача решается с помощью объектов пунктов формулы изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что относительно низкие количества матричных полимеров, несущих анионные функциональные группы, обеспечивают дополнительную задержку высвобождения фармакологически активных компонентов из устойчивых к разрушению лекарственных форм без уменьшения специфических механических свойств и не приводя к существенному повышению общего веса.

Неожиданно было обнаружено, что посредством отбора соответствующего количества соответствующего матричного полимера, несущего анионные функциональные группы, профиль высвобождения фармацевтической лекарственной формы может изменяться в широком диапазоне и что высвобождение фармакологически активного компонента может быть частично ретардированно по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, которая на содержит указанного количества указанного матричного полимера, несущего анионные функциональные группы,.

Это еще более неожиданно, принимая во внимание, что эти полимеры являются очень гидрофильными и, следовательно, должны иметь склонность быстро набухать при контактировании с водной средой, ускоряя таким образом гидратацию матрикса, в который они заделаны. Следовательно, средний специалист в данной области техники обычно будет ожидать, что при более быстром набухании и разведении матрикса, будет более быстрое высвобождение. Тем не менее, неожиданно было обнаружено, что высвобождение замедляется путем добавления гидрофильных полимеров.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что указанные матричные полимеры, несущие анионные функциональные группы, даже улучшают механические свойства лекарственных форм. В частности, непредсказуемо было обнаружено, что деформируемость лекарственных форм может быть снижена при наличии матричных полимеров, несущих анионные функциональные группы, таких образом приводя к лекарственным формам, имеющим улучшенную механическую прочность и твердость, соответственно, не становясь ломкими. Непредсказуемо было обнаружено, что матричные полимеры, несущие анионные функциональные группы, устойчивость к разрезанию ударопрочных лекарственных форм, которые основаны на высокомолекулярных полиалкилен оксидам. Это является чрезвычайно важным, поскольку известно, что повреждение общеизвестных лекарственных форм часто осуществляют с помощью ножей и других режущих инструментов.

Таким образом, лекарственные формы в соответствии с изобретением обеспечивают специфическую устойчивость по отношению к такому типу повреждений.

На фигуре 1 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением 1-1, содержащей 10 мас.% Карбопол^® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В) и гидрохлорид трамадола в качестве компонента (А).

На фигуре 2 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением I-2, содержащей 20 мас.% Карбопол^® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В) и гидрохлорид трамадола в качестве компонента (А).

На фигуре 3 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением I-3, содержащей 10 мас.% Карбопол^® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В), 10 мас.% НРМС 100000 и гидрохлорид трамадола в качестве компонента (А).

На фигуре 4 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно сравнительному примеру С-1.

На фигуре 5 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением I-4, содержащей 10 мас.% Карбопол^® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В) и гидрохлорид оксиморфона в качестве компонента (А).

На фигуре 6 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-5 и I-6, содержащих различные количества Луквасорб^® В1110 (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%) в качестве физиологически приемлемого полимера (В).

На фигуре 7 представлены соотношения площади ядра/площади геля и диаметра ядра/диаметра геля для экспериментов набухания лекарственной формы согласно сравнительному примеру С-1 и примеру в соответствии с изобретением I-5 и I-6.

На фигуре 8 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-7, I-8 и I-9, содержащих различные количества Карбопол^® 971Р (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%, 10 мас.%) в качестве физиологически приемлемого полимера (В).

На фигуре 9 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-7, I-8 и I-9 в зависимости от значения рН (для рН 1,2 и рН 6,8).

На фигуре 10 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительным примерам С-1, С-2 и С-3, содержащих различные количества дезинтегратора Коллидон^® (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%).

На фигуре 11 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтической лекарственной формы согласно сравнительным примерам С-1, С-4 и С-5, содержащим различные количества дезинтегратора дигидрат дикальций фосфат (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%).

На фигуре 12 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-10 - I-15, содержащих различные типы полимеров Карбопола.

На фигуре 13 (A-E) представлены диаграммы сила-расстояние, когда лекарственные формы согласно примерам в соответствии с изобретением I-10 - I-17 и сравнительному примеру С-6 подвергали тесту устойчивости к разрезанию.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, проявляющей прочность на разрыв по меньшей мере 500 H, указанная лекарственная форма содержит

- фармакологически активный компонент (А);

- физиологически приемлемый полимер (В), получаемый путем полимеризации мономерной композиции, содержащей этиленненасыщенный мономер, несущий анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли; и

- полиалкилен оксид (С), имеющий средневесовую молекулярную массу по меньшей мере 200,000 г/моль, где содержание полиалкилен оксида (С) составляет по меньшей мере 20 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы;

где фармакологически активный компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиалкилен оксид (С).

Лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит один или несколько фармакологически активных компонентов (А).

В целом отсутствуют ограничения относительно использования в качестве фармакологически активного компонента (А) (фармакологически активного соединения), которое может быть включено в таблетку согласно изобретению.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит только один фармакологически активный компонент (А). В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит комбинацию двух или более фармакологически активных компонентов (А).

Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) представляет собой активный компонент, которым потенциально можно злоупотребить. Активные компоненты, которыми потенциально можно злоупотребить, известны специалисту в данной области техники и включают, например, транквилизаторы, стимуляторы, барбитураты, наркотические средства, опиоиды или производные опиоидов.

Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) проявляет психотропное действие.

Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) выбирают из группы, включающей опиаты, опиоиды, стимуляторы, транквилизаторы, и другие наркотические средства.

Особенно предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) представляет собой опиоид. В соответствии с индексом АТС, опиоиды подразделяются на натуральные алкалоиды опия, производные фенилпиперидина, производные дифенилпропиламина, производные бензоморфана, производные орипавина, производные морфинана и другие.

Следующие опиаты, опиоиды, транквилизаторы или другие наркотические средства являются веществами с психотропным действием, то есть потенциально могут разрушаться, и, следовательно, предпочтительно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением: альфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, алпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, аксомадол, барбитал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/D-норпсевдоэфедрин, хлордиазепоксид, клобазам клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклорфан, ципренорфин, делоразепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроксиморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этил лофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, факселадол, фенкамфамин, фенетилин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (LAAM), левометадон, леворфанол, левофенацилморфан, левоксемацин, лиздексамфетамин димезилат, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, мепиридин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилргенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфин, мирофин, набилон, налбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордамепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Мак опийный, пантопон, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолькодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, тапентадол, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(п-фторбензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометил-циклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3(3-метоксифенил)-2-метил-пентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(6-метокси-нафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенил 2-(6-метокси-нафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторметил-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторметил-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидрокси-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метил-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метокси-бензойной кислоты, (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитро-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидрокси-бифенил-4-карбоновой кислоты, и соответствующие стереоизомеры, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, например, простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае их физиологически приемлемые соединения, в частности их соли присоединения кислот и оснований и сольваты, например, дигидрохлориды.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит опиоид, выбранный из группы, включающей DPI-125, M6G (СЕ-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 и себакоил диналбуфиновый эфир.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит одно фармакологически активное соединение (А) или несколько фармакологически активных соединений (А), выбранных из группы, включающей оксиморфон, гидроксиморфон и морфин.

В другом предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активное соединение (А) выбирают из группы, включающей тапентадол, факселадол и аксомадол.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активное соединение (А) выбирают из группы, включающей 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в особенности его гемицитрат; 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в особенности его цитрат; и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндол, в особенности его гемицитрат. Эти соединения известны, например, из WO 2004/043967, WO 2005/066183.

Фармакологически активный компонент (А) может присутствовать в форме физиологически приемлемой соли, например, физиологически приемлемой соли присоединения кислоты.

Физиологически приемлемые соли присоединения кислот включают солевые формы присоединения кислот, которые легко получают путем обработки формы основания активного компонента с подходящими органическими и неорганическими кислотами. Активные компоненты, содержащие кислотообразующий протон, могут быть превращены в их нетоксичные солевые формы присоединения металла или амина путем обработки с подходящими органическими и неорганическими основаниями. Термин соль присоединения также включает гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать активные компоненты. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и другие.

Фармакологически активный компонент (А) присутствует в лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, изменяется в соответствии с используемыми активными компонентами, условием, подвергаемым лечению, тяжестью указанного условия, пациентом, подвергаемым лечению, и создана ли лекарственная форма для быстрого или замедленного высвобождения.

Содержание фармакологически активного компонента (А) в фармацевтической лекарственной форме не ограничено. Доза фармакологически активного компонента (А) которая приспособлена для введения, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 мг до 500 мг, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 мг до 400 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 5,0 мг до 300 мг, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 10 мг до 250 мг. В предпочтительном варианте осуществления, общее количество фармакологически активного компонента (А), которое содержится в фармацевтической лекарственной форме, находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг, более предпочтительно 0,1 до 190 мг, еще более предпочтительно 1,0 до 180 мг, также более предпочтительно 1,5 до 160 мг, наиболее предпочтительно 2,0 до 100 мг и в частности 2,5 до 80 мг.

Предпочтительно, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне от 0,01 до 80 мас.%, более предпочтительно 0,1 до 50 мас.%, еще более предпочтительно 1 до 25 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне 7±6 мас.%, более предпочтительно 7±5 мас.%, еще более предпочтительно 5±4 мас.%, 7±4 мас.% или 9±4 мас.%, наиболее предпочтительно 5±3 мас.%, 7±3 мас.% или 9±3 мас.%, и в частности 5±2 мас.%, 7±2 мас.% или 9±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне 11±10 мас.%, более предпочтительно 11±9 мас.%, еще более предпочтительно 9±6 мас.%, 11±6 мас.%, 13+6 мас.% или 15±6 мас.%, наиболее предпочтительно 11±4 мас.%, 13±4 мас.% или 15±4 мас.%, и в частности 11±2 мас.%, 13±2 мас.% или 15±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне 20±6 мас.%, более предпочтительно 20±5 мас.%, еще более предпочтительно 20±4 мас.%, наиболее предпочтительно 20±3 мас.%, и в частности 20±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве 7,5±5 мг, 10±5 мг, 20±5 мг, 30±5 мг, 40±5 мг, 50±5 мг, 60±5 мг, 70±5 мг, 80±5 мг, 90±5 мг, 100±5 мг, 110±5 мг, 120±5 мг, 130±5, 140±5 мг, 150±5 мг, или 160±5 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве 5±2,5 мг, 7,5±2,5 мг, 10±2,5 мг, 15±2,5 мг, 20±2,5 мг, 25±2,5 мг, 30±2,5 мг, 35±2,5 мг, 40±2,5 мг, 45±2,5 мг, 50±2,5 мг, 55±2,5 мг, 60±2,5 мг, 65±2,5 мг, 70±2,5 мг, 75±2,5 мг, 80±2,5 мг, 85±2,5 мг, 90±2,5 мг, 95±2,5 мг, 100±2,5 мг, 105±2,5 мг, 110±2,5 мг, 115±2,5 мг, 120±2,5 мг, 125±2,5 мг, 130±2,5 мг, 135±2,5 мг, 140±2,5 мг, 145±2,5 мг, 150±2,5 мг, 155±2,5 мг, или 160±2,5 мг.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой тапентадол, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки или два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 25 до 250 мг.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксиморфон, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 до 40 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксиморфон, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 10 до 80 мг.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксикодон, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 до 80 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксикодон, предпочтительно его HCl, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 10 до 320 мг.

В еще другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой гидроксиморфон, предпочтительно его HCl, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 2 до 52 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой гидроксиморфон, предпочтительно его HCl, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 4 до 104 мг.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется очень хорошей стабильностью при хранении. Предпочтительно, после хранения в течение 4 недель при 40°C и 75% отн. влажн., содержание фармакологически активного компонента (А) составляет по меньшей мере 98,0%, более предпочтительно по меньшей мере 98,5%, еще более предпочтительно по меньшей мере 99,0%, также более предпочтительно по меньшей мере 99,2%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,4% и в частности по меньшей мере 99,6%, его исходного содержания перед хранением. Подходящие методы измерения содержания фармакологически активного компонента (А) в фармацевтической лекарственной форме известны специалистам в данной области техники. В этом отношении можно привести ссылку на Европейскую фармакопею или фармакопею США, в особенности на ВЭЖХ анализ с обращенной фазой. Предпочтительно, фармацевтическую лекарственную форму хранят в закрытых, предпочтительно запечатанных контейнерах.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), получаемый путем полимеризации мономерной композиции, содержащей этиленненасыщенный мономер, несущий анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли. Активный компонент (А) заделан в матрикс с контролируемым высвобождением, содержащий указанный физиологически приемлемый полимер (В).

Предпочтительно, анионную функциональную группу выбирают из карбоксильных групп, сульфонильных групп, сульфатных групп, и фосфорильных групп.

Предпочтительно, мономерная композиция содержит этиленненасыщенный мономер, выбранный из этиленненасыщенных карбоновых кислот, ангидридов этиленненасыщенных карбоновых кислот, этиленненасыщенных сульфоновых кислот и их смесей.

Предпочтительные мономеры этиленненасыщенных карбоновых кислот и ангидридов этиленненасыщенных карбоновых кислот включают акриловые кислоты, типичными примерами являются сама акриловая кислота, метакриловая кислота, этакриловая кислота, альфа-хлоракриловая кислота, альфа-циано акриловая кислота, бета-метил-акриловая кислота (кротоновая кислота), альфа-фенил акриловая кислота, бета-акрилокси пропионовая кислота, сорбиновая кислота, альфа-хлор сорбиновая кислота, ангеликовая кислота, коричная кислота, п-хлор коричная кислота, бета-стирил акриловая кислота (1-карбокси-4-фенил бутадиен-1,3), итаконовая кислота, цитраконовая кислота, мезаконовая кислота, глутаконовая кислота, аконитовая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трикарбокси этилен и ангидрид малеиновой кислоты.

Предпочтительные этиленненасыщенные сульфоновые кислоты включают алифатические или ароматические винил сульфоновые кислоты, такие как винилсульфоновая кислота, аллил сульфоновая кислота, винилтолуолсульфоновая кислота и стирол сульфоновая кислота; акриловая и метакриловая сульфоновая кислота, такая как сульфоэтил акрилат, сульфоэтил метакрилат, сульфопропил акрилат, сульфопропил метакрилат, 2-гидрокси-3-акрилокси пропил сульфоновая кислота, 2-гидрокси-3-метакрилокси пропил сульфоновая кислота и 2-акриламидо-2-метил пропан сульфоновая кислота.

Предпочтительно, мономерная композиция содержит акриловую кислоту, метакриловую кислота, и/или 2-акриламидо-2-метил пропан сульфоновую кислоту. Особенно предпочтительной является акриловая кислота.

Физиологически приемлемый полимер (В) получают путем полимеризации такой мономерная композиция. Это не является обязательно необходимым, чтобы он действительно был получен из такой мономерной композиции. Другими словами, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой полимер, содержащий по меньшей мере одно повторяющееся звено, которое получается в результате полимеризации этиленненасыщенного мономера, несущего анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли.

Физиологически приемлемый полимер (В) может быть линейным или разветвленным или поперечно связанным.

Предпочтительно, физиологически приемлемый полимер (В) является гидрофильным, более предпочтительно водорастворимым или набухающим в воде.

Физиологически приемлемый полимер (В) может представлять собой гомополимер или сополимер. Если полимер (В) представляет собой гомополимер, то он содержит повторяющееся звено одного типа, то есть представляет собой продукт полимеризации мономерной композиции, содержащей мономер одного типа. Если полимер (В) представляет собой сополимер, то он может включать два, три или больше различных повторяющихся звеньев, то есть может представлять продукт полимеризации мономерной композиции, содержащей два, три или больше различных мономеров.

В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой сополимер, содержащий от приблизительно 50 моль.% до 99,999 моль.%, и более предпочтительно от приблизительно 75 моль. % до 99,99 моль.% повторяющихся звеньев, несущих анионные функциональные группы, предпочтительно кислотные группы, более предпочтительно карбоксильные группы.

Предпочтительно, физиологически приемлемый полимер (В) имеет средний эквивалентный вес 76±50 г/моль, более предпочтительно 76±30 г/моль, еще более предпочтительно 76±20 г/моль и наиболее предпочтительно 76±10 г/моль на карбоксильную группу.

В предпочтительном варианте осуществления, мономерная композиция, из которой получают физиологически приемлемый полимер (В), дополнительно содержит перекрестносшивающий агент, то есть в этом варианте осуществления физиологически приемлемый полимер (В) является поперечно связанным.

Указанные перекрестносшивающие агенты включают

- соединения, которые имеют по меньшей мере две полимеризируемые двойные связи, например, этиленненасыщенные функциональные группы; соединения, которые имеют по меньшей мере одну полимеризируемую двойную связь, например, этиленненасыщенную функциональную группу, и по меньшей мере одну функциональную группу, которая способна взаимодействовать с другой функциональной группой одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В);

- соединения, которые имеют по меньшей мере две функциональные группы, которые способны взаимодействовать с другими функциональными группами одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В); и

- поливалентные соединения металлов, которые могут образовывать ионныепоперечные сшивки, например, посредством анионных функциональных групп.

Перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере две полимеризируемые двойные связи, предпочтительно аллильные группы, являются особенно предпочтительными.

Перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере две полимеризируемые двойные связи включают (i) ди- или поливинильные соединения, такие как дивинилбензол и дивинилтолуол; (ii) ди- или полисложные эфиры ненасыщенных моно- или поли-карбоновых кислот с полиолами, включая, например, сложные эфиры полиолов и ди- или триакриловой кислоты, такие как этилен гликоль, триметилол пропан, глицерин, или полиоксиэтилен гликоли; (iii) бисакриламиды, такие как N,N-метиленбисакриламид; (iv) карбамил сложные эфиры, которые могут быть получены путем взаимодействия полиизоцианатов с мономерами, содержащими гидроксильную группу; (v) ди- или поли-аллиловые простые эфиры полиолов; (vi) ди- или поли-аллиловые сложные эфиры поликарбоновых кислот, такие как диаллил фталат, диаллил адипат, и другие; (vii) сложные эфиры ненасыщенных моно- или поли-карбоновых кислот с моно-аллиловыми сложными эфирами полиолов, такие как сложный эфир полиэтилен гликоль моноаллиловый простой эфир и акриловой кислоты; и (viii) ди- или триаллил амин.

В предпочтительном варианте осуществления, дивинил гликоль (1,5-гексадиен-3,4-диол) содержится в качестве перекрестносшивающего агента, тогда как аллил или винил производные полиолов, такие как аллилсахароза или аллил пентаэритритол, являются менее предпочтительными. Этот вариант осуществления предпочтительно реализуется посредством полимеров полиакриловой кислоты поликарбофильного типа в соответствии с фармакопеей США.

В другом предпочтительном варианте осуществления, аллил производные полиолов, такие как аллилсахароза или аллил пентаэритритол, содержатся в качестве перекрестносшивающего агента, тогда как дивинил гликоль (1,5-гексадиен-3,4-диол) является менее предпочтительным. Этот вариант осуществления предпочтительно реализуется посредством полимеров полиакриловой кислоты карбомерного типа в соответствии с фармакопеей США или Европейской фармакопеей.

Перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере одну полимеризируемую двойную связь и по меньшей мере одну функциональную группу, способную взаимодействовать с другими функциональными группами одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В) включают N-метилол акриламид, глицидил акрилат, и другие.

Подходящие перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере две функциональные группы, способные взаимодействовать с другими функциональными группами одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В) включают глиоксаль; полиолы, такие как этилен гликоль; полиамины, такие как алкилен диамины (например, этилен диамин), полиалкилен полиамины, полиэпоксиды, ди- или полиглицидил простые эфиры и другие.

Подходящие поливалентные перекрестносшивающие агенты металлов, которые могут образовывать ионные поперечные сшивки, включают оксиды, гидроксиды и соли слабых кислот (например, карбонат, ацетат и другие) щелочно-земельных металлов (например, кальция магния) и цинка, включая, например, оксид кальция и диацетат цинка.

Из всех этих типов перекрестносшивающих агентов, наиболее предпочтительными для применения в настоящей заявке являются диол производные и полиол производные, более специфично те, которые выбраны из группы, включающей аллил сахарозу, аллил пентаэритритол, дивинил гликоль, дивинил полиэтилен гликоль и сложные эфиры диолов и (мет)акриловой кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления, мономерная композиция, из которой получают физиологически приемлемый полимер (В), содержит перекрестносшивающий агент в количестве самое большее 1,0 моль.%, более предпочтительно самое большее 0,1 моль.%, еще более предпочтительно самое большее приблизительно 0,01 моль.%, и наиболее предпочтительно самое большее 0,005 моль.% на основе всех мономеров, образующих полимер (В).

В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой гомополимер акриловой кислоты, необязательно поперечно связанный, предпочтительно с аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом, в частности с аллил пентаэритритолом. В другом предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой сополимер акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкил акрилат, необязательно поперечно связанным, предпочтительно с аллил пентаэритритолом. В другом предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой так называемый интерполимер, а именно гомополимер акриловой кислоты, необязательно поперечно связанный, предпочтительно с аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом; или сополимер акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкил акрилата, необязательно поперечно связанный, предпочтительно с аллил пентаэритритолом; которые содержат блок сополимер полиэтилен гликоля и длинноцепочечной алкильной кислоты, предпочтительно C₈-C₃₀-алкильной кислоты. Полимеры этого типа являются коммерчески доступными, например, под торговым наименованием Карбопол^®.

В другом предпочтительном варианте осуществления, полимер (В), предпочтительно лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит блок сополимера полиэтилен гликоля и сложного эфира алкильной кислоты.

Если полимер (В) представляет собой интерполимер, то он предпочтительно имеет вязкость в 1,0 мас.% растворе при рН 7,5 в диапазоне от 47,000 до 77,000 мПа⋅с, более предпочтительно 52,000 до 72,000 мПа⋅с, еще более предпочтительно 57,000 до 67,000 мПа⋅с.

Предпочтительно, по меньшей мере некоторые из анионных функциональных групп, которые содержатся в физиологически приемлемом полимере (В), присутствуют в нейтрализованной форме, то есть они не присутствуют в их протонированных формах, но вместо этого представляют собой соли с солеобразующими катионами. Подходящие солеобразующие катионы включают щелочной металл, аммоний, замещенный аммоний и амины. Более предпочтительно, по меньшей мере некоторые из анионных функциональных групп, например, карбоксилатные и/или сульфонатные анионны, представляют собой соли катионов натрия или калия.

Это процентное содержание нейтрализованных анионных функциональных групп, исходя из общего количества анионных функциональных групп, обозначается в настоящей заявке как “степень нейтрализации.” В предпочтительном варианте осуществления, степень нейтрализации находится в диапазоне 2,5±2,4%, более предпочтительно 2,5±2,0%, еще более предпочтительно 2,5±1,5%, также более предпочтительно 2,5±1,0%, и наиболее предпочтительно 2,5±0,5%. В другом предпочтительном варианте осуществления, степень нейтрализации находится в диапазоне 35±30%, более предпочтительно 35±25%, еще более предпочтительно 35±20%, также более предпочтительно 35±15%, наиболее предпочтительно 35±10%, и в частности 35±5%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, степень нейтрализации находится в диапазоне 65±30%, более предпочтительно 65±25%, еще более предпочтительно 65±20%, также более предпочтительно 65±15%, наиболее предпочтительно 65±10%, и в частности 65±5%.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который - при содержании по меньшей мере 10 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы - вызывает замедление профиля высвобождения in vitro. Специалист в данной области техники легко может определить с помощью общепринятых экспериментов, какие физиологически приемлемые полимеры (В) соответствуют этому требованию.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который - при содержании по меньшей мере 10 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы - вызывает замедление профиля высвобождения in vitro по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, которая не содержит указанного количества указанного физиологически приемлемого полимера (В), таким образом, что через 360 минут высвобождение in vitro относительно замедляется на по меньшей мере 2%, более предпочтительно по меньшей мере 4%, еще более предпочтительно по меньшей мере 6%, также более предпочтительно по меньшей мере 8%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 10% и в частности по меньшей мере 12%.

Предпочтительно, высвобождение in vitro измеряют в соответствии с условиями, указанными в экспериментальном разделе. Например, если сравнительная лекарственная форма, которая не содержит указанного количества указанного физиологически приемлемого полимера (В), высвобождает in vitro через 360 минут, например, 34,7% фармакологически активного компонента, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно высвобождает в аналогичных условиях самое большее 32,7% фармакологически активного компонента (Δ2%).

В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который - при содержании по меньшей мере 10 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы - вызывает замедление профиля высвобождения in vitro по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, которая не содержит указанного количества указанного физиологически приемлемого полимера (В), таким образом, что через 720 минут высвобождение in vitro относительно замедляется на по меньшей мере 2%, более предпочтительно по меньшей мере 4%, еще более предпочтительно по меньшей мере 6%, также более предпочтительно по меньшей мере 8%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 10% и в частности по меньшей мере 12%.

Содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне предпочтительно от 0,1 мас.% до 95 мас.%, более предпочтительно от 1,0 мас.% до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 2,0 мас.% до 50 мас.%, и наиболее предпочтительно от 5 мас.% до 30% мас.%, и в частности 9 мас.% до 21 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) составляет 0,5 до 25 мас.%, более предпочтительно от 1,0 до 20 мас.%, еще более предпочтительно 2,0 до 22,5 мас.%, также более предпочтительно 3,0 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно 4,0 до 17,5 мас.% и в частности 5,0 до 15 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне 10±9 мас.%, более предпочтительно 10±8 мас.%, еще более предпочтительно 10±7 мас.%, также более предпочтительно 10±6 мас.%, наиболее предпочтительно 10±5 мас.%, и в частности 10±2,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне 15±14 мас.%, более предпочтительно 15±12,5 мас.%, еще более предпочтительно 15±10 мас.%, также более предпочтительно 15±7,5 мас.%, наиболее предпочтительно 15±5 мас.%, и в частности 15±2,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне 20±15 мас.%, более предпочтительно 20±12,5 мас.%, еще более предпочтительно 20±10 мас.%, также более предпочтительно 20±7,5 мас.%, наиболее предпочтительно 20±5 мас.%, и в частности 20±2,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) имеет средневесовую молекулярную массу (M_W) по меньшей мере 100,000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 200,000 г/моль или по меньшей мере 400,000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 500,000 г/моль до приблизительно 5,000,000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 600,000 г/моль до приблизительно 2,000,000 г/моль. Подходящие методы определения M_W известны специалисту в данной области техники. Например, M_W можно определить с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC).

В предпочтительном варианте осуществления, рК_А физиологически приемлемого полимера (В) составляет 6,0±2,0, более предпочтительно 6,0±1,5, еще более предпочтительно 6,0±1,0, и наиболее предпочтительно 6,0±0,5. В другом предпочтительном варианте осуществления, рК_А физиологически приемлемого полимера (В) составляет 7,0±2,0, более предпочтительно 7,0±1,5, еще более предпочтительно 7,0±1,0, и наиболее предпочтительно 7,0±0,5. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, рК_А физиологически приемлемого полимера (В) составляет 8,0±2,0, более предпочтительно 8,0±1,5, еще более предпочтительно 8,0±1,0, и наиболее предпочтительно 8,0±0,5.

В предпочтительном варианте осуществления, рН (в 1 мас.% водной дисперсии) физиологически приемлемого полимера (В) составляет 3,0±3,0, более предпочтительно 3,0±2,0, еще более предпочтительно 3,0±1,5, и наиболее предпочтительно 3,0±1,0.

В другом предпочтительном варианте осуществления, рН (в 1 мас.% водной дисперсии) физиологически приемлемого полимера (В) составляет 6,0±3,0, более предпочтительно 6,0±2,0, еще более предпочтительно 6,0±1,5, и наиболее предпочтительно 6,0±1,0.

Физиологически приемлемый полимер (В) предпочтительно проявляет вязкость от 2,000 до 100,000 мПа⋅с (ср), более предпочтительно 3,000 до 80,000 мПа⋅с, еще более предпочтительно 4,000 до 60,000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Брукфильда (RVF, 20 об./мин.) в 0,5 мас.% водном растворе при рН 7,5 и 25°C.

В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) проявляет вязкость, больше, чем 10,000 мПа⋅с (ср), предпочтительно по меньшей мере 11,000 мПа⋅с, более предпочтительно по меньшей мере 15,000 мПа⋅с, еще более предпочтительно по меньшей мере 20,000 мПа⋅с или по меньшей мере 30,000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Брукфильда (RVF, 20 об./мин.) в 0,5 мас.% водном растворе при рН 7,5 и 25°C.

В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением. Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) и физиологически приемлемый полимер (В) чрезвычайно гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма не содержит каких-либо сегментов, где либо фармакологически активный компонент (А) присутствует при отсутствии физиологически приемлемого полимера (В) или где физиологически приемлемый полимер (В) присутствует при отсутствии фармакологически активного компонента (А).

Если фармацевтическая лекарственная форма покрыта оболочкой, то физиологически приемлемый полимер (В) предпочтительно гомогенно распределен в ядре фармацевтической лекарственной формы, то есть пленочная оболочка предпочтительно не содержит физиологически приемлемого полимера (В). Тем не менее, пленочная оболочка сама по себе может содержать, конечно, один или несколько полимеров, которые тем не менее, предпочтительно отличаются от физиологически приемлемого полимера (В), содержащегося в ядре.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит полиалкилен оксид (С). Активный компонент (А) заделан в матрикс с контролируемым высвобождением, содержащий указанный полиалкилен оксид (С) и физиологически приемлемый полимер (В).

Предпочтительно, полиалкилен оксид (С) выбирают из полиметилен оксида, полиэтилен оксида и полипропилен оксида, или их сополимеров.

Полиалкилен оксид (С) имеет средневесовую молекулярную массу (M_W) и предпочтительно, также средневязкостную молекулярную массу (М_η) по меньшей мере 200,000 или предпочтительно по меньшей мере 500,000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 1,000,000 г/моль или по меньшей мере 2,500,000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 1,000,000 г/моль до приблизительно 15,000,000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 5,000,000 г/моль до приблизительно 10,000,000 г/моль. Подходящие методы определения M_W и M_η известны специалисту в данной области техники. М_η предпочтительно определяют с помощью реологических измерений, тогда как M_W можно определить с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC).

Предпочтительно, содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне от 20 до 99 мас.%, более предпочтительно 25 до 95 мас.%, еще более предпочтительно 30 до 90 мас.%, также более предпочтительно 30 до 85 мас.%, наиболее предпочтительно 30 до 80 мас.% и в частности 30 до 75 мас.% или 45 до 70 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. Содержание полиалкилен оксида составляет по меньшей мере 20 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 25 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 35 мас.% и в частности по меньшей мере 40 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 25±20 мас.%, более предпочтительно 25±15 мас.%, наиболее предпочтительно 25±10 мас.%, и в частности 25±5 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 35±20 мас.%, более предпочтительно 35±15 мас.%, наиболее предпочтительно 35±10 мас.%, и в частности 35±5 мас.%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 45±20 мас.%, более предпочтительно 45±15 мас.%, наиболее предпочтительно 45±10 мас.%, и в частности 45±5 мас.%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 55±20 мас.%, более предпочтительно 55±15 мас.%, наиболее предпочтительно 55±10 мас.%, и в частности 55±5 мас.%. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 65±20 мас.%, более предпочтительно 65±15 мас.%, наиболее предпочтительно 65±10 мас.%, и в частности 65±5 мас.%. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 75±20 мас.%, более предпочтительно 75±15 мас.%, наиболее предпочтительно 75±10 мас.%, и в частности 75±5 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 80±15 мас.%, более предпочтительно 80±10 мас.%, и наиболее предпочтительно 80±5 мас.%.

Полиалкилен оксид (С) может включать простой полиалкилен оксид, имеющий частную среднюю молекулярную массу, или смесь (композицию) различных полимеров, таких как два, три, четрые или пять полимеров, например, полимеров с одинаковой химической природой, но с разной средней молекулярной массой, полимеров с разной химической природой, но с аналогичной средней молекулярной массой, или полимеров с разной химической природой, а также с разной молекулярной массой.

Для целей настоящей заявки, полиалкилен гликоль имеет молекулярную массу вплоть до 20,000 г/моль, тогда как полиалкилен оксид имеет молекулярную массу больше, чем 20,000 г/моль. В предпочтительном варианте осуществления, средневесовые суммарные молекулярные массы всех полиалкилен оксидов, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме, составляют по меньшей мере 200,000 г/моль. Таким образом, полиалкилен гликоли, если таковые имеются, предпочтительно не принимают во внимание при определении средневесовой молекулярной массы полиалкилен оксида (С).

В предпочтительном варианте осуществления, полиалкилен оксид (С) гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением. Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) и полиалкилен оксид (С) чрезвычайно гомогенно распределены в фармацевтической лекарственной форме таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма не содержит каких-либо сегментов, где либо фармакологически активный компонент (А) присутствует при отсутствии полиалкилен оксида (С) или где полиалкилен оксид (С) присутствует при отсутствии фармакологически активного компонента (А).

Если фармацевтическая лекарственная форма покрыта оболочкой, то полиалкилен оксид (С) предпочтительно гомогенно распределен в ядре фармацевтической лекарственной формы, то есть пленочная оболочка предпочтительно не содержит полиалкилен оксида (С). Тем не менее, пленочная оболочка сама по себе может содержать, конечно, один или несколько полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от полиалкилен оксида (С), содержащегося в ядре.

Полиалкилен оксид (С) можно комбинировать с одним или несколькими различными полимерами, выбранными из группы, включающей полиалкилен оксид, предпочтительно полиметилен оксид, полиэтилен оксид, полипропилен оксид; полиэтилен, полипропилен, поливинил хлорид, поликарбонат, полистирол, поливинилпирролидон, поли(алк)акрилат, поли(гидрокси жирные кислоты), такие как, например, поли(3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат) (Биопол^®), поли(гидроксивалериановая кислота); поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэстерамид, полиэтилен сукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды необязательно с модифицированными боковыми цепями), полилактид/гликолид, полилактон, полигликолид, полиортоэфир, полиангидрид, блок полимеры полиэтилен гликоля и полибутилен терефталата (Полиактив^®), полиангидрид (Полифепросан), их сополимеры, их блок-сополимеры, и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров, или другие полимеры с вышеприведенными характеристиками.

Предпочтительно, дисперсность молекулярной массы M_w/M_n полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 2,5±2,0, более предпочтительно 2,5±1,5, еще более предпочтительно 2,5±1,0, также более предпочтительно 2,5±0,8, наиболее предпочтительно 2,5±0,6, и в частности 2,5±0,4.

Полиалкилен оксид (С) предпочтительно имеет вязкость при 25°C от 30 до 17,600 сП, более предпочтительно от 55 до 17,600 сП, еще более предпочтительно от 600 до 17,600 сП и наиболее предпочтительно от 4,500 до 17,600 сП, измеренную в 5 мас.% водной растворе, используя модель вискозиметра RVF Brookfield (№ веретена 2/ частота вращения 2 об./мин.); от 400 до 4,000 сП, более предпочтительно 400 до 800 сП или 2,000 до 4,000 сП, измеренную в 2 мас.% водном растворе, используя указанный вискозиметр (№ веретена 1 или 3/ частота вращения 10 об./мин.); или от 1,650 до 10,000 сП, более предпочтительно 1,650 до 5,500 сП, 5,500 до 7,500 сП или 7,500 до 10,000 сП, измеренную в 1 мас.% водном растворе, используя указанный вискозиметр (№ веретена 2/ частота вращения 2 об./мин.).

В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полимера (С) к полимеру (В) находится в диапазоне от 10:1 до 1:1, более предпочтительно 9:1 до 1,25:1, еще более предпочтительно 8:1 до 1,5:1, также более предпочтительно 7:1 до 1,75:1, наиболее предпочтительно 6,5:1 до 2:1 и в частности 6:1 до 2,5:1.

В другом предпочтительном варианте осуществления относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к полимеру (В) находится в диапазоне от 20:1 до 1:20, более предпочтительно 10:1 до 1:10, еще более предпочтительно 7:1 до 1:5, также более предпочтительно 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 4:1 до 1,5:1 и в частности 3:1 до 2:1. В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) и полимер (В) находится в диапазоне от 10:1 до 5:1, более предпочтительно 8:1 до 5:1, наиболее предпочтительно 7:1 до 5:1.

Предпочтительно, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к фармакологически активному компоненту (А) составляет по меньшей мере 0,5:1, более предпочтительно по меньшей мере 1:1, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1 или по меньшей мере 9:1; еще более предпочтительно по меньшей мере 10:1 или по меньшей мере 15:1, также более предпочтительно по меньшей мере 20:1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 30:1 ив частности по меньшей мере 40:1. В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к фармакологически активному компоненту (А) находится в диапазоне от 3:1 до 50:1, более предпочтительно 3:1 до 40:1 ив частности 3:1 до 30:1.

Кроме фармакологически активного компонента (А), физиологически приемлемого полимерп (В) и полиалкилен оксида (С), фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать дополнительные компоненты, например, один или несколько общепринятых фармакологических наполнителей, например, заполнители, вещества, способствующие скольжению, связующие вещества, гранулирующие вещества, агенты, предотвращающие слипание, смазывающие вещества, ароматизаторы, красители, и/или консерванты.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество.

Особенно предпочтительные смазывающие вещества выбирают из

- стеарата магния и стеариновой кислоты;

- глицеридов жирных кислот, включая моноглицериды, диглицериды, триглицериды, и их смеси; предпочтительно C₆-C₂₂ жирных кислот; особенно предпочтительными являются неполные глицериды C₁₆-C₂₂ жирных кислот, такие как глицерин бегенат, глицерин пальмитостеарат и глицерин моностеарат;

- сложные эфиры полиоксиэтилен глицерина и жирной кислоты, такие как смеси моно-, ди- и трисложных эфиров глицерина и ди- и моносложные эфиры макроголей, имеющие молекулярные массы в диапазоне от 200 до 4000 г/моль, например, макроголглицеринкаприлокапрат, макроголглицеринлаурат, макроголглицеринококоат, макроголглицеринлинолеат, макрогол-20-глицеринмоностеарат, макрогол-6-глицеринкаприлокапрат, макроголглицеринолеат; макроголглицеринстеарат, макроголглицерингидроксистеарат, и макроголглицеринризинолеат;

- полигликолизированные глицериды, такие как известные и коммерчески доступные под торговым названием “Лабрасол”;

- жирные спирты, которые могут быть линейными или разветвленными, такие как цетиловый спирт, стеариловые спирт, цетилстеариловый спирт, 2-октилдодекан-1-ол и 2-гексилдекан-1-ол;

- полиэтилен гликоли, имеющие молекулярную массу в диапазоне от 10,000 до 60,000 г/моль; и

- природные полусинтетические или синтетические воски, предпочтительно воски с температурой размягчения по меньшей мере 50°C, более предпочтительно 60°C, и в частности карнаубский воск и пчелиный воск.

Предпочтительно, количество смазывающего вещества находится в диапазоне от 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 мас.% до приблизительно 25 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 2,0 мас.% до приблизительно 20 мас.%, и в частности в диапазоне от 5 мас.% до приблизительно 15 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к смазывающему веществу находится в диапазоне 4,5±2:1, более предпочтительно 4,5±1,5:1, еще более предпочтительно 4,5±1:1, также более предпочтительно 4,5±0,5:1, наиболее предпочтительно 4,5±0,2:1, и в частности 4,5±0,1:1.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит пластификатор. Пластификатор улучшает способность к обработке полиалкилен оксида (С) и необязательно, также физиологически приемлемого полимера (В). Предпочтительный пластификатор представляет собой полиалкилен гликоль, также полиэтилен гликоль, триацетин, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, воски и/или микрокристаллические воски. Особенно предпочтительные пластификаторы представляют собой полиэтилен гликоли, такие как PEG 6000.

Предпочтительно, содержание пластификатора находится в диапазоне от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно 1,0 до 25 мас.%, еще более предпочтительно 2,5 мас.% до 22,5 мас.%, также более предпочтительно 5,0 мас.% до 20 мас.%, наиболее предпочтительно 7,5 до 20 мас.% и в частности 10 мас.% до 17,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, пластификатор представляет собой полиалкилен гликоль, имеющий содержание в диапазоне 10±8 мас.%, более предпочтительно 10±6 мас.%, еще более предпочтительно 10±5 мас.%, также более предпочтительно 10±4 мас.%, наиболее предпочтительно 10±3 мас.%, и в частности 10±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В другом предпочтительном варианте осуществления, пластификатор представляет собой полиалкилен гликоль, имеющий содержание в диапазоне 15±8 мас.%, более предпочтительно 15±6 мас.%, еще более предпочтительно 15±5 мас.%, также более предпочтительно 15±4 мас.%, наиболее предпочтительно 15±3 мас.%, и в частности 15±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к полиалкилен гликолю находится в диапазоне 4,2±2:1, более предпочтительно 4,2±1,5:1, еще более предпочтительно 4,2±1:1, также более предпочтительно 4,2±0,5:1, наиболее предпочтительно 4,2±0,2:1, и в частности 4,2±0,1:1. Это соотношение соответствует требованиям относительно высокого содержания полиалкилен оксида (С) и хорошей экструдируемости.

При приготовлении лекарственных форм со срезов, которые получают путем нарезания экструдируемой ленты, вес срезов определяет вес полученной лекарственной формы. Явно выраженное колебание веса этих срезов приводит к соответствующим отклонениям веса лекарственных форм от целевого веса. Колебание веса срезов существенным образом зависит поверхностных свойств экструдируемой ленты. Лента с совершенно гладкой поверхностью предоставляет возможность получить срезы, характеризующиеся незначительным колебанием веса. В отличие от этого, волнистая лента или лента типа «акульей кожи» приводит к срезам, проявляющим более значительные колебания веса, таким образом повышая количество брака. Неожиданно было обнаружено, что поверхностные свойства экструдируемой ленты можно управлять с помощью весового соотношения полиалкилен оксид: полиалкилен гликоль.

Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит антиоксидант. Подходящие оксиданты включают аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и их производные, кониферил бензоат, нордигидрогваяретовую кислоту, сложные эфиры галлюсовой кислоты, бисульфит натрия, особенно предпочтительно бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол и α-токоферол. Антиоксидант предпочтительно используют в количествах от 0,01 мас.% до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 мас.% до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 мас.% до 2,5 мас.% относительно общего веса фармацевтической лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит кислоту, предпочтительно лимонную кислоту. Количество кислоты предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 мас.% до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 0,02 мас.% до приблизительно 10 мас.%, и еще более предпочтительно в диапазоне от 0,05 мас.% до приблизительно 5 мас.%, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,1 мас.% до приблизительно 1,0 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит другой полимер, который предпочтительно выбирают из сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы, в частности гидроксипропил метил целлюлозы (НРМС).

Другими предпочтительными полимерами являются поливинил капролактам-поливинил ацетат-полиэтилен гликоль привитые сополимеры, такие как доступны под коммерческим названием Солюплюс^®.

Количество дополнительного полимера, предпочтительно гидроксипропил метилцеллюлозы, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 мас.% до приблизительно 20 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 2,0 мас.% до приблизительно 15 мас.%, и в частности в диапазоне от 7,5 мас.% до приблизительно 12,5 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к дополнительному полимеру находится в диапазоне 4,5±2:1, более предпочтительно 4,5±1,5:1, еще более предпочтительно 4,5±1:1, также более предпочтительно 4,5±0,5:1, наиболее предпочтительно 4,5±0,2:1, и в частности 4,5±0,1:1.

В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит какого-либо дополнительного полимера, кроме физиологически приемлемого полимера (В), полиалкилен оксида (С) и необязательно, полиэтилен гликоля.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой пероральную лекарственную форму, в особенности таблетку. Тем не менее, также представляется возможным, вводить фармацевтическую лекарственную форму различными путями и таким образом, фармацевтическая лекарственная форма альтернативно может быть приспособлена для буккального, лингвального, ректального или вагинального введения. Также возможны импланты. Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма является монолитной. Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма не представлена в пленочной форме, а также в виде множества частиц.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой круглую таблетку. Таблетки согласно этому варианту осуществления предпочтительно имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 25 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 мм до приблизительно 23 мм, также в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 13 мм; и толщину в диапазоне от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 12 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 10 мм, еще более предпочтительно от 3,0 мм до приблизительно 9,0 мм, также предпочтительно от приблизительно 4,0 мм до приблизительно 8,0 мм.

В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой продолговатую таблетку. Таблетки согласно этому варианту осуществления предпочтительно имеют удлинение в длину (продольное удлинение) от приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 25 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 мм до приблизительно 23 мм, также в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 20 мм; ширину в диапазоне от приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 25 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 мм до приблизительно 23 мм, также в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 13 мм; и толщину в диапазоне от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 12 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 10 мм, еще более предпочтительно от 3,0 мм до приблизительно 9,0 мм, также предпочтительно от приблизительно 4,0 мм до приблизительно 8,0 мм.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеют вес в диапазоне от 0,01 до 1,5 г, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 1,2 г, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,1 г до 1,0 г, также более предпочтительно в диапазоне от 0,2 г до 0,9 г, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,25 г до 0,8 г.

Фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением предпочтительно приготавливают путем экструзии расплава, хотя также можно использовать другие методы высокотемпературного формообразования для приготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, такие как прессование при повышенной температуре или нагревание таблеток, которые были приготовлены путем общепринятого сжатия, на первой стадии и затем нагревания выше температуры размягчения полимера в таблетке на второй стадии с образованием твердых таблеток. В этом отношении, высокотемпературное формообразование обозначает формирование, или отливку в форме массы после применения тепла. В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма термоформируема путем экструзии горячего расплава.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма приготовлена путем экструзии горячего расплава, предпочтительно с помощью двухшнекового экструдера. Экструзия расплава предпочтительно обеспечивает экструдированную расплавом ленту, которую предпочтительно разрезают на монолиты, которые после этого спрессовывают и формирируют в таблетки. В этом отношении, термин “таблетки” предпочтительно не понимается как лекарственные формы, полученные путем прессования порошка или гранул (compressi), а как формированные экструдаты. Предпочтительно, сжатие осуществляют с помощью штампа и пуансона, предпочтительно монолитной массы, полученной путем экструзии расплава. Если получение осуществляют путем экструзии расплава, стадию сжатия предпочтительно осуществляют с монолитной массой, имеющей повышенную температуру, то есть температуру в диапазоне от 20 до 25°C. Ленты, полученные путем экструзии, могут быть либо подвергнуты стадии сжатия сами по себе или могут быть разрезаны перед стадией сжатия. Это разрезание может быть осуществлено с помощью общепринятых технологий, например, используя вращающиеся ножи или сжатый воздух. Альтернативно, можно формировать, как описано в ЕР-А 240 906, путем пропускания экструдата между двумя вращающимися в противоположных направлениях плющильных валиках и формируя непосредственно таблетки. Также, разумеется, можно подвергать эктрудированные ленты стадии сжатия или стадии нарезания, пока они еще теплые, то есть сразу или практически сразу после стадии экструзии. Экструзию предпочтительно осуществляют с помощью двухшнекового экструдера.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением необязательно может быть обеспечена, частично или полностью, общепринятой оболочкой. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно покрыты оболочкой с помощью общепринятых композиций для пленочных оболочек.

Подходящие материалы оболочек являются коммерчески доступными, например, под торговыми марками Opadry^® и Eudragit^®.

Примеры подходящих материалов включают сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-CMC), этилцеллюлоза (ЕС), целлюлоза ацетат фталат (САР), гидроксипропилметилцеллюлоза фталат (НРМСР); поли(мет)акрилаты, такие как аминоалкилметакрилатные сополимеры, этилакрилат метилметакрилатные сополимеры, метилметакрилатные сополимеры метакриловой кислоты, метилметакрилатные сополимеры метакриловой кислоты; виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, поливинилацетат; и природные пленкообразователи, такие как шеллак.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, оболочка является водорастворимой. В предпочтительном варианте осуществления, оболочка основана на поливиниловом спирте, таком как поливиниловый спирт-част, гидролизованный, и может дополнительно содержать полиэтилен гликоль, такой как макрогол 3350, и/или пигменты. В другом предпочтительном варианте осуществления, оболочка основана на гидроксипропилметилцеллюлозе, предпочтительно гипромеллозе типа 2910, имеющей вязкость от 3 до 15 мПаскаль.

Оболочка может быть устойчива к желудочному соку и растворяться в зависимости от значения рН среды высвобождения. С помощью этой оболочки, представляется возможным обеспечить, чтобы фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением проходила через желудок нерастворенной и активное соединение высвобождается только в кишечнике. Оболочка, которая устойчива к желудочному соку, предпочтительно растворяется при значении рН в диапазоне от 5 до 7,5. Соответствующие материалы и методы для замедленного высвобождения активных соединений и для применения оболочек, которые устойчивы к желудочному соку, известны специалисту в данной области техники, например, из «Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" под ред. Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1-ое изд., 1998, Medpharm Scientific Publishers.

Оболочка также может применяться, например, для улучшения эстетического впечатления и/или вкуса лекарственных форм и легкости, с которой они могут проглатываться. Оболочка лекарственных форм согласно настоящему изобретению также может служить для других целей, например, улучшить стабильность и срок годности. Подходящие составы для нанесения оболочек включают пленкообразующий полимер, такой как, например, поливиниловый спирт или гидроксипропил метилцеллюлозу, например, гипромеллозу, пластификатор, такой как, например, гликоль, например, пропилен гликоль или полиэтилен гликоль, замутнитель, такой как, например, диоксид титана, и разглаживатель пленки, такой как, например, тальк. Подходящие растворители оболочек представляют собой воду, а также органические растворители. Примерами органических растворителей являются спирты, например, этанол или изопропанол, кетоны, например, ацетон, или галогенированные углеводороды, например, метилен хлорид. Необязательно, оболочка может содержать терапевтически эффективное количество одного или нескольких активных компонентов для обеспечения быстрого высвобождения указанного активного компонента (A) и, следовательно, для быстрого облегчения симптомов, леченных с помощью указанного активного компонента (А). Покрытие оболочкой лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно приготавливают сначала путем получения ядер и после этого указанные ядра покрывают оболочкой, используя общепринятые техники, такие как нанесение оболочки в установке для нанесения оболочки.

В соответствии с изобретением, активный компонент (А) заделан в матрикс с контролируемым высвобождением, содержащем физиологически приемлемый полимер (В) и полиалкилен оксид (С).

Контролируемое высвобождение активного компонента из пероральной лекарственной формы известно специалисту в данной области техники. Для целей настоящей заявки, контролируемое высвобождение охватывает замедленное высвобождение, ретардированное высвобождение, длительное высвобождение, пролонгированное высвобождение, и другие.

Контролированное или пролонгированное высвобождение в соответствии с изобретением предпочтительно обозначает профиль высвобождения, с которым фармакологически активный компонент (А) освобождается в течение относительно долгого периода с уменьшенной частотой введения для удлиненного терапевтического действия. Предпочтительно, значение термина “пролонгированное высвобождение” соответствует Европейским требованиям относительно номенклатуры профиля высвобождения фармацевтических лекарственных форм (СНМР). Это достигается, в частности, при пероральном введении. Выражение “по меньшей мере частично замедленное или пролонгированное высвобождение” охватывает в соответствии с изобретением любые фармацевтические лекарственные формы, которые обеспечивают модифицированное высвобождение опиоидов (А), которые в них содержатся. Фармацевтические лекарственные формы предпочтительно включают покрытые оболочкой или непокрытые оболочкой фармацевтические лекарственные формы, которые изготавливаются со специфическими вспомогательными веществами, с помощью специальных процессов или путем комбинации двух возможных опций для преднамеренного изменения скорости высвобождения или локализации высвобождения.

В случае фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением, временная зависимость высвобождения формы с контролируемым высвобождением может быть модифицирована, например, следующим образом: продленное высвобождение, поэтапное высвобождение, пролонгированное высвобождение и длительное высвобождение.

Для целей настоящей заявки “контролируемое высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором высвобождение активного соединения в зависимости от времени контролируется типом и составом препарата. Для целей настоящей заявки “продленное высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором высвобождение активного соединения замедлено на время с конечным лагом, после чего высвобождение осуществляется беспрепятственно. Для целей настоящей заявки “поэтапное высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором первая порция активного соединения высвобождается сначала, после чего происходит дальнейшее высвобождение по меньшей мере одной последующей порции активного соединения. Для целей настоящей заявки “пролонгированное высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором скорость высвобождения активного соединения из препарата после введения уменьшена в зависимости от времени, для поддержания терапевтической активности, для уменьшения токсических эффектов, или для других терапевтических целей. Для целей настоящей заявки “длительное высвобождение” предпочтительно обозначает путь приготовления лекарственного средства таким образом, что его высвобождение в организме стабильно, в течение продолжительного периода времени, таким образом уменьшая частоту дозирования. Для более подробного описания, можно привести ссылку, например, на K.Н. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6ое издание, WVG Stuttgart, 1999; и Европейскую фармакопею

Предпочтительно, при физиологических условиях фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением высвобождает через 30 минут от 0,1 до 75%, через 240 минут от 0,5 до 95%, через 480 минут от 1,0 до 100% и через 720 минут от 2,5 до 100% фармакологически активного компонента (А). Другие предпочтительные профили высвобождения R₁-R₆ обобщены в таблице, представленной ниже [все данные в мас.% высвобожденного фармакологически активного компонента (А)]:

время R₁ R₂ R₃ R₄ R₅ R₆ 60 мин 0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50 120 мин 0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75 240 мин 3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95 480 мин 10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100 720 мин 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100 960 мин 30-88 30-100 70-100 >80 95-100 1440 мин 50-100 50-100 >90 2160 мин >80 >80

Другие предпочтительные профили высвобождения R₇-R₁₂ обобщены в таблице, представленной ниже [все данные в мас.% высвобожденного фармакологически активного компонента (А)]:

время R₇ R₈ R₉ R₁₀ R₁₁ R₁₂ 30 мин 17,5±7,5 17,5±6,5 17,5±5,5 17,5±4,5 17,5±3,5 17,5±2,5 60 мин 27,0±8,0 27,0±7,0 27,0±6,0 27,0±5,0 27,0±4,0 27,0±3,0 120 мин 41,5±9,5 41,5±8,5 41,5±7,5 41,5±6,5 41,5±5,5 41,5±4,5 240 мин 64,5±12,5 64,5±11,5 64,5±10,5 64,5±9,5 64,5±8,5 64,5±7,5 480 мин 88,0±12,0 88,0±11,0 88,0±10,0 88,0±9,0 88,0±8,0 88,0±7,0 720 мин 96,0±9,0 96,0±8,0 96,0±7,0 96,0±6,0 96,0±5,0 96,0±4,0 840 мин 97,5±7,5 97,5±6,5 97,5±5,5 97,5±4,5 97,5±3,5 97,5±2,5

Предпочтительно, профиль высвобождения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением стабильный при хранении, предпочтительно при хранении при повышенной температуре, например, 40°C, в течение 3 месяцев в запечатанных контейнерах. В этом отношении “стабильный” обозначает, что при сравнении профиля исходного высвобождения с профилем высвобождения после хранения, в любую заданную временную точку профили высвобождения отличаются друг от друга не более, чем на 20%, более предпочтительно не более, чем на 15%, еще более предпочтительно не более, чем на 10%, также более предпочтительно не более, чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не более, чем на 5,0% и в частности не более, чем на 2,5%.

Предпочтительно, в условиях in vitro фармацевтическая лекарственная форма высвобождает через 0,5 ч. от 1,0 до 35 мас.%, через 1 ч. от 5,0 до 45 мас.%, через 2 ч. от 10 до 60 мас.%, через 4 ч. по меньшей мере 15 мас.%, через 6 ч. по меньшей мере 20 мас.%, через 8 ч. по меньшей мере 25 мас.% и через 12 ч. по меньшей мере 30 мас.% фармакологически активного компонента (А), который изначально присутствует в фармацевтической лекарственной форме.

Подходящие условия in vitro известны специалистам в данной области техники. В этом отношении можно привести ссылки, например, на Европейскую фармакопею. Предпочтительно, профиль высвобождения определяют в следующих условиях: Прибор с лопастью, оборудованный грузом, 50 об./мин., 37±5°C, 900 мл искусственного кишечного сока рН 6,8 (фосфатный буфер) или рН 4,5. В предпочтительном варианте осуществления, частоту вращения лопасти повышают до 100 об./мин.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения один раз в сутки. В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения два раза в сутки. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения три раза в сутки.

Для целей настоящей заявки, “два раза в сутки” обозначает равные или практически равные временные интервалы, то есть, приблизительно каждые 12 часов, или различные временные интервалы, например, 8 и 16 часов или 10 и 14 часов, между индивидуальными введениями.

Для целей настоящей заявки, “три раза в сутки” обозначает равные или практически равные временные интервалы, то есть, приблизительно каждые 8 часов, или различные временные интервалы, например, 6, 6 и 12 часов; или 7, 7 и 10 часов, между индивидуальными введениями.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением высвобождает через 5 ч. самое большее 99%, более предпочтительно самое большее 90%, еще более предпочтительно самое большее 75%, и наиболее предпочтительно самое большее 60% активного компонента (А).

Физиологически приемлемый полимер (В) предпочтительно является гидрофильным, обозначая, что матрикс, содержащий полимер (В) и полиалкилен оксид (С), имеет склонность к набуханию при контактировании с водными жидкостями после введения, и предпочтительно приводит к образованию вязкого, гелевого слоя, регулирующего высвобождение лекарственного средства.

В предпочтительном варианте осуществления, матрикс, содержащий физиологически приемлемый полимер полимер (В) и полиалкилен оксид (С), содержит полимер (В) в таком количестве, что:

a) в условиях in vitro высвобождение активного компонента (А) дополнительно замедлена; и/или

b) при воздействии воды процесс гидратации фармацевтической лекарственной формы ускоряется; при этом процессе фармацевтическая лекарственная форма образует водо-содержащую оболочку (гель) вокруг безводного ядра таким образом, что предпочтительно в течение первых 270 минут соотношение ядро/гель снижается, в то время как объем указанной лекарственной формы повышается не более, чем на 20%, в частности не более, чем на 10% исходного объема лекарственной формы;

в каждом случае сравнивают с идентичной, сравнительной фармацевтической лекарственной формой, где физиологически приемлемый полимер (В) заменен соответствующим количеством гидроксилпропил метил целлюлозы (НРМС).

В особенно предпочтительном варианте осуществления,

- фармацевтическая лекарственная форма термоформирована, предпочтительно путем экструзии горячего расплава; и/или

- фармацевтическая лекарственная форма проявляет прочность на разрыв по меньшей мере 1500 H; и/или

- фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки; и/или

- фармакологически активные компоненты (А) выбирают из группы опиоидов и опиатов; и или

- полимер (В), получают путем полимеризации мономерной композиции, содержащей перекрестносшивающий агент и мономер, выбранный из этиленненасыщенных карбоновых кислот и ангидридов кислот, этиленненасыщенных сульфоновых кислот и их смесей; и/или

- содержание полимера (В) находится в диапазоне от 2,0 мас.% до 50 мас.%; и/или

- полиалкилен оксид (С) выбирают из полиметилен оксида, полиэтилен оксида и полипропилен оксида, или их сополимеров; который имеет средневесовую молекулярную массу (M_W) по меньшей мере 500,000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от 1,000,000 г/моль до 10,000,000 г/моль; и/или

- содержание полиалкилен оксида (С) составляет по меньшей мере 30 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, то есть веществ, которые, при введении через носовые ходы и/или глотку, обуславливают физическую реакцию, которая либо настолько неприятна для пациента, что он/она не желает или не может продолжить введение, например, жжение, или физиологически препятствует приему соответствующего активного соединения, например, следствие повышенной носовой секреции или чиханья. Другими примерами веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, являются те, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное образовании секрета или комбинацию по меньшей мере двух из этих воздействий. Соответствующие вещества и их количества, которые обычно используются, известны специалисту в данной области техники. Некоторые вещества, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, соответственно, основаны на одном или нескольких составляющих или одной или нескольких частях растений горячего компонента лекарственного средства. Соответствующие горячие компоненты лекарственного средства известны per se специалисту в данной области техники и описаны, например, в “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe” ред. Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2oe, пересмотренное издание, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, стр.82 и далее. Соответствующее описание таким образом включено в качестве ссылки и является частью описания.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, кроме того, предпочтительно не содержит антагонистов для фармакологически активного компонента (А), предпочтительно не содержит антагонистов к психотропным веществам, в частности не содержит антагонистов к опиоидам (А). Антагонисты, пригодные для данного фармакологически активного компонента (А), известны специалисту в данной области техники и могут быть представлены как таковые или в форме соответствующих производных, в частности сложные эфиры или простые эфиры, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в форме их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит антагонистов, выбранных, в частности, из группы, включающей налоксон, налтрексон, намелфен, налид, налмексон, налорфин или налуфин, в каждом случае необязательно в форме соответствующего физиологически приемлемого соединения, в частности в форме основания, соли или сольвата; и не содержит нейролептиков, например, соединения, выбранного, в частности, из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, кроме того, предпочтительно не содержит средства, вызывающего рвоту. Средство, вызывающие рвоту, известны специалисту в данной области техники и могут быть представлены как таковые или в форме соответствующих производных, в частности сложные эфиры или простые эфиры, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в форме их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит средства, вызывающего рвоту, на основе на одного или нескольких составляющих рвотного корня (ипекуана), например, на основе составляющего эметин, как, например, описано в “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe” ред. Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2oe пересмотренное издание, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Соответствующее описание в литературе таким образом включено в качестве ссылки и является частью описания. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит апоморфина в качестве средства, вызывающего рвоту.

В завершение, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит горького вещества. Горькие вещества и количества, эффективные для применения, могут быть обнаружены в US-2003/0064099 А1, соответствующее раскрытие которого следует рассматривать как описание настоящей заявки и таким образом включено в качестве ссылки. Примерами горьких веществ являются ароматические масла, такие как мятное масло, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, ароматические фруктовые вещества, ароматические вещества из лимонов, апельсинов, лаймов, грейпфрутов или их смеси, и/или денатониум бензоат.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением таким образом предпочтительно не содержит ни веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, ни антагонистов для фармакологически активного компонента (А), ни средства, вызывающего рвоту, ни горьких веществ.

Фармацевтическая дозированная форма в соответствии с изобретением имеет прочность на разрыв по меньшей мере 500 H.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно устойчива к разрушению. Предпочтительно, устойчивость к разрушению достигается на основе механические свойства фармацевтической лекарственной формы таким образом, что раздробления избегается или по меньшей мере существенно затруднено. В соответствии с изобретением, термин раздробление обозначает пульверизацию фармацевтической лекарственной формы, используя общепринятые средства, обычно доступные для злоумышленника, например, пестик и ступка, молоток, деревянный молоток или другие общепринятые средства для пульверизации под воздействием силы. Таким образом, устойчивая к разрушению предпочтительно обозначает, что пульверизация фармацевтической лекарственной формы с использованием общепринятых средств исключена или по меньшей мере существенно затруднена.

Предпочтительно, механические свойства фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, в особенности ее прочность на разрыв, существенным образом основано на присутствии и пространственном распределении полимера (B) и полиалкилен оксида (C), хотя их простого присутствия типично недостаточно для достижения указанных свойств. Благоприятные механические свойства фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением автоматически не могут быть достигнуты путем простой обработки фармакологически активный компонента (A), полимера (B), полиалкилен оксида (C), и необязательно дополнительных наполнителей с помощью общепринятых методов для приготовления фармацевтических лекарственных форм. В действительности, обычно пригодные инструменты приборы быть отобраны для приготовления и основные параметры обработки должны быть подогнаны, в особенности давление/сила, температура и время. Таким образом, даже если используются общепринятые приборы, то протоколы процесса обычно должны быть адаптированы для соответствия необходимым критериям.

В целом, лекарственные формы, проявляющие желательные свойства, могут быть получены, только если, при приготовлении лекарственной формы,

- подходящие компоненты

- в подходящих количествах подвергаются воздействию

- достаточного давления

- при достаточной температуре

- в течение достаточного периода времени.

Таким образом, независимо от используемого прибора, протоколы процесса должны быть адаптированы для соответствия необходимым критериям. Следовательно, прочность на разрыв отделима от композиции.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет прочность на разрыв по меньшей мере 500 H, предпочтительно по меньшей мере 600 H, более предпочтительно по меньшей мере 700 H, еще более предпочтительно по меньшей мере 800 H, также более предпочтительно по меньшей мере 1000 H, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1250 N и в частности по меньшей мере 1500 H.

«Прочность на разрыв" (сопротивление раздавливанию) фармацевтической лекарственной формы известно специалисту в данной области. В этом отношении можно привести ссылки, например, на W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann и др., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Том 2, Informa Healthcare; 2 издание, 1990; и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 издание.

Для целей настоящей заявки, прочность на разрыв предпочтительно определяется как количество силы, которое необходимо для разрушения фармацевтической лекарственной формы (= разрывное усилие). Следовательно, для целей настоящей заявки фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно не проявляет желательной прочности на разрыв, когда она распадается, то есть, разламывается на по меньшей мере две независимые части, которые отделены друг от друга. В другом предпочтительном варианте осуществления, тем не менее, фармацевтическая лекарственная форма считается разрушенной, если сила снижается на 25% (пороговое значение) наибольшей силы, измеренной в процессе измерения (см. ниже).

Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением отличаются от общепринятых фармацевтических лекарственных форм тем, что благодаря их прочности на разрыв, они не могут пульверизоваться путем применения силы с помощью общепринятых средств, таких как, например, пестик и ступка, молоток, деревянный молоток или других обычных средств для пульверизации, в частности устройств, разработанных для этой цели (дробилки таблеток). В этом отношении "пульверизация» означает дробление на мелкие частицы, которые сразу будут высвобождать фармакологически активное соединение (A) в подходящую среду. Устранение пульверизации фактически исключает оральное или парентеральное, в частности внутривенное или назальное злоупотребление.

Общепринятые таблетки обычно имеют прочность на разрыв значительно ниже 200 H в любом направлении растяжения. Прочность на разрыв общепринятых круглых таблеток может быть оценена в соответствии со следующей эмпирической формулой: Прочность на разрыв [в H]=10 × Диаметр таблетки [в мм]. Таким образом, в соответствии с указанной эмпирической формулой, круглая таблетка, имеющая прочность на разрыв по меньшей мере 300 H должна иметь диаметр по меньшей мере 30 мм). Тем не менее такая таблетка не может быть проглочена. Вышеописанная эмпирическая формула предпочтительно не применяется к фармацевтическим лекарственным формам в соответствии с изобретением, которые не являются общепринятыми, а скорее специальными.

Кроме того, действительная средняя сила разжевывания составляет приблизительно 220 H (ср., например, Р.А. Proeschel и др., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Это обозначает, что общепринятые таблетки, имеющие прочность на разрыв значительно ниже 200 H, могут быть разрушены при самопроизвольном жевании, тогда как фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением не могут быть разрушены.

Кроме того, при применении гравитационного ускорения приблизительно 9,81 м/с², 500 H соответствует силы тяжести больше, чем 50 кг, то есть фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно могут выдержать вес больше, чем 50 кг без пульверизации.

Способы измерения прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы известны специалистам в данной области техники. Подходящие устройства являются коммерчески доступными.

Например, прочность на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть определена в соответствии с Европейской фармакопеей 5.0, 2.9.8 или 6.0, 2.09.08 “Сопротивление раздавливанию таблеток”. Тест предназначен для определения, в указанных условиях, Сопротивление раздавливанию таблеток измеряется с помощью силы, необходимой для деструкции их путем разрушения. Аппарат состоит из 2 зажимов лицом друг к другу, которые движутся навстречу друг другу. Плоские поверхности зажимов перпендикулярны направлению движения. Разрушающие поверхности зажимов являются плоскими и больше, чем зона контакта с таблеткой. Аппарат откалиброван с использованием системы с погрешностью 1 Ньютон. Таблетку помещали между зажимами, принимая во внимание, в соответствующих случаях, форму, метку для разрыва и надпись; для каждого измерения таблетку ориентировали аналогично по отношению к направлению применения силы (и направление растяжения, в котором измеряют прочность на разрыв). Измерения осуществляли на 10 таблетках, обращая внимания на то, чтобы все фрагменты таблеток были удалены перед каждым определением. Результат представляли в виде среднего, минимального и максимального значений измеренной силы, все выражали в Ньютонах.

Аналогичное описание прочности на разрыв (разрывное усилие) можно найти в Фармакопее США. Прочность на разрыв альтернативно может быть измерена в соответствии с методом, описанном там, где указано, что прочность на разрыв представляет собой силу, необходимую для вызывания повреждения таблетки (то есть, треснуть) в специфической плоскости. Таблетки обычно помещают между двумя плитами, одна из которых движется для приложения достаточной силы на таблетку для вызывания трещины. Для обычных, круглых (круглое поперечное сечение) таблеток, нагрузка оказывается вдоль их диаметра (в некоторых случаях обозначается как диаметральная нагрузка), и излом наступает в плоскости. Разрывное усилие таблеток обычно называется твердость в фармацевтической литературе; тем не менее, использование этого термина вводит в заблуждение. В научных материалах, термин твердость относится к устойчивости поверхности к проникновению или вдавливанию небольшим зондом. Термин прочность при раздавливании также часто используется для описания устойчивости таблеток к применению нагрузки при сжатии. Хотя этот термин описывает истинную природу теста более точно, чем твердость, он подразумевает, что таблетки в действительности разрушаются при проведении теста, хотя часто этого не происходит.

Альтернативно, прочность на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть определена в соответствии с WO 2005/016313, WO 2005/016314, и WO 2006/082099, который может быть обозначен как модификация метода, описанного в Европейской фармакопее. Аппарат, используемый для измерения, предпочтительно представляет собой “Zwick Z 2.5” установку для испытания материалов, F_max=2,5 кН с максимальным вытяжением 1150 мм, который должен быть установлен с одной колонной и одним веретеном, клиренсом за 100 мм и тестовой скоростью, регулируемой в диапазоне от 0,1 до 800 мм/мин совместно с программным обеспечением testControl. Измерение осуществляли, используя нагнетательный поршень с ввинченными вкладками и цилиндр (диаметр 10 мм), датчик силы, F_max=1 кН, диаметр = 8 мм, класс 0,5 от 10 H, класс 1 от 2 Н до ISO 7500-1, со свидетельством об испытании производителя М в соответствии с DIN 55350-18 (Zwick главная сила F_max=1,45 кН) (все аппараты от Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany) с Номером заказа BTC-FR 2,5 TH. D09 для тестера, Номером заказа BTC-LC 0050N. Р01 для датчика силы, Номером заказа BO 70000 S06 для центрирующего приспособления.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, прочность на разрыв оценивают с помощью тестера прочности, например, Sotax^®, тип НТ100 или тип НТ1 (Allschwil, Switzerland). Оба Sotax^® НТ100 и Sotax^® НТ1 могут измерять прочность на разрыв в соответствии с двумя различными принципами измерения: постоянная скорость (где контрольный зажим движется с постоянной скоростью, регулируемой в пределах 5-200 мм/мин) или постоянная сила (где контрольный зажим повышает силу линейно, регулируемой в пределах 5-100 Н/с). В принципе, оба принципа измерения пригодны для измерения прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением. Предпочтительно, прочность на разрыв измеряют при постоянной скорости, предпочтительно при постоянной скорости 120 мм/мин.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма считается разрушенной, если она треснула по меньшей мере на два отдельных куска.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно проявляет механическую прочность в широком температурном диапазоне, дополнительно к прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) необязательно также достаточную твердость, сопротивление удару, ударную упругость, прочность при растяжении и/или модуль упругости, необязательно также при низких температурах (например, ниже -24°C, ниже -40°C или в жидком азоте), для ее фактически невозможной пульверизации путем спонтанного жевания, измельчения в ступке, дробления и т.д.. Таким образом, предпочтительно, в направлении растяжения E₁ сравнительно высокая прочность на разрыв фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением поддерживается даже при низких или очень низких температурах, например, если фармацевтическую лекарственную форму изначально вымораживают для повышения ее ломкости, например, до температур ниже -25°C, ниже -40°C или даже в жидком азоте.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью прочности на разрыв. Это не обозначает, что фармацевтическая лекарственная форма также должна проявлять определенную степень твердости. Твердость и прочность на разрыв являются различными физическими свойствами. Следовательно, устойчивость к разрушению фармацевтической лекарственной формы не обязательно зависит от твердости фармацевтической лекарственной формы. Например, благодаря ее прочности на разрыв, прочности при ударной нагрузке, модулю упругости и прочности при растяжении, соответственно, фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно может быть деформирована, например, пластично, при приложении внешней силы, например, используя молоток, но не может быть пульвелизирована, то есть раскрошена на большое число фрагментов. Другими словами, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью прочности на разрыв, но необязательно также определенной степенью стабильности формы.

Следовательно, в контексте настоящей заявки, фармацевтическая лекарственная форма, которая деформирована при воздействии силы в конкретном направлении растяжения, но которая не разламывается (пластическая деформация или пластическая текучесть) предпочтительно обозначается как имеющая желательную прочность на разрыв в указанном направлении растяжения.

Тем не менее, неожиданно было обнаружено, что фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением, благодаря присутствию физиологически приемлемого полимера (В), проявляют механические свойства, которые даже выше механических свойств общепринятых устойчивых к разрушению лекарственных форм, проявляющих повышенную прочность на разрыв, таких как описанные в WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, WO 2008/107149, и WO 2009/092601. Неожиданно было обнаружено, что механическая прочность фармацевтических лекарственных форм повышается по сравнению со сравнительными фармацевтическими лекарственными формами, которые имеют такой же состав, но где физиологически приемлемый полимер (В) не включает анионные функциональные группы, такие как гидроксипропилметил целлюлозу.

Указанные улучшенные механические свойства, предположительно, по существу приводит к повышенной твердости и/или сниженной деформируемости при воздействии внешней силы. В частности, при измерении прочности на разрыв фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением с помощь, тестера прочности на разрыв, оборудованного плоскими зажимами, фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно не разламываются, даже если приложенная сила составляет 1500 H, то есть фармацевтические лекарственные формы предпочтительно проявляют прочность на разрыв по меньшей мере 1500 H.

Кроме того, при таких обстоятельствах, то есть когда фармацевтические лекарственные формы подвергаются воздействию силы 1500 H в тестере прочности на разрыв (Zwick), оборудованном плоскими зажимами, размеры фармацевтических лекарственных форм в направлении силы предпочтительно снижаются не более, чем на 75% или не более, чем на 70% исходных измерений, более предпочтительно не более, чем на 65% или не более, чем на 60%, еще более предпочтительно не более, чем на 55% или не более, чем на 50%, также более предпочтительно не более, чем на 45% или не более, чем на 40%, еще более предпочтительно не более, чем на 35% или не более, чем на 30%, наиболее предпочтительно не более, чем на 25% или не более, чем на 20%, и в частности не более, чем на 15% или не более, чем на 10% исходных измерений. Например, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, имеющая высоту, например, 5 мм и подвергнута воздействию силы 1500 H в тестере прочности на разрыв, оборудованном плоскими зажимами сжимается и деформируется до образца при осуществлении измерения, высота этого образца предпочтительно все еще составляет по меньшей мере 65% 5 мм, то есть 3,25 мм.

Когда фармацевтические лекарственные формы подвергаются воздействию силы 1000 Н в тестере прочности на разрыв, оборудованном плоскими зажимами, размеры фармацевтических лекарственных форм в направлении силы предпочтительно снижаются не более, чем на 60% исходных измерений, более предпочтительно не более, чем на 55%, еще более предпочтительно не более, чем на 50%, также более предпочтительно не более, чем на 45%, еще более предпочтительно не более, чем на 40%, наиболее предпочтительно не более, чем на 35%, и в частности не более, чем на 30%, не более, чем на 25%, не более, чем на 20%, не более, чем на 15% или не более, чем на 10% исходных измерений.

Когда фармацевтические лекарственные формы подвергаются воздействию силы 800 H в тестере прочности на разрыв, оборудованном плоскими зажимами, размеры фармацевтических лекарственных форм в направлении силы предпочтительно снижаются не более, чем на 40% исходных измерений, более предпочтительно не более, чем на 35%, еще более предпочтительно не более, чем на 30%, и наиболее предпочтительно не более, чем на 25%, не более, чем на 20%, не более, чем на 15% или не более, чем на 10% исходных измерений.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который благодаря его анионным функциональным группам, предпочтительно представляет собой гидрофильный полимер. Гидрофильные полимеры имеют склонность быстро набухать при контактировании с водной средой, таким образом ускоряя гидратацию матрикса, в который они заделаны. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется таким ускоренным процессом гидратации. Неожиданно, тем не менее, высвобождение фармакологически активного компонента (A) не ускоряется посредством это процесса, а вместо этого дополнительно замедлено.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением также характеризуется процессом гидратации, в течение которого фармацевтическая лекарственная форма образует водо-содержащую оболочку (гель) вокруг безводного ядра таким образом, что соотношение ядро/гель снижается, в то время как объем указанной лекарственной формы не повышается явно.

Это включает незначительные степени изменения объема, но по сравнению с общепринятыми процессами гидратации гидрофильных полимеров, которые набухают при контактировании с водной средой, объем фармацевтической лекарственной формы существенно не изменяется в процессе гидратации.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к устойчивой к разрушению фармацевтической лекарственной форме, имеющей профиль замедленного высвобождения, в особенности устойчивой к разрушению пероральной лекарственной форме, имеющей профиль замедленного высвобождения, в особенности устойчивой к разрушению таблетке, имеющей профиль замедленного высвобождения, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный компонент (A) (фармакологически активное соединение) с возможностью злоупотребления.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть получена с помощью различных процессов, особенно предпочтительные из которых более подробно представлены ниже. Некоторые подходящие процессы уже были описаны в уровне техники. В этом отношении можно привести ссылки, например, на WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, и WO 2006/082099.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые получены с помощью любого из процессов, описанных ниже.

В целом, процесс получения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно включает следующие стадии:

(a) смешивание всех компонентов;

(b) необязательно предварительное формирование смеси, полученной на стадии (a), предпочтительно путем применения тепла и/или силы к смеси, полученной на стадии (a), количества подаваемого тепла предпочтительно не достаточно для нагревания полиалкилен оксида (C) вплоть до его температуры размягчения;

(c) закаливание смеси путем применения тепла и силы, возможно подводить тепло в процессе и/или перед применением силы и количества подаваемого тепла достаточно для нагревания полиалкилен оксида (C) по меньшей мере вплоть до его температуры размягчения; и после этого предоставление возможности материалу охладиться и удаление силы

(d) необязательно разделение отвердевшей смеси;

(e) необязательно придание формы фармацевтической лекарственной формы; и

(f) необязательно обеспечение пленочной оболочкой.

Нагревание может быть осуществлено непосредственно, например, путем контакта или с помощью горячего газа, такого как горячий воздух, или с помощью ультразвука; или непосредственно осуществлять путем трения и/или сдвига. Можно применять силу и/или фармацевтической лекарственной форме можно придавать форму, например, путем прямого таблетирования или с помощью подходящего экструдера, в особенности с помощью шнекового экструдера, оборудованного двумя шнеками (двухшнековый экструдер) или с помощью планетарного зубчатого экструдера.

Конечное формирование фармацевтической лекарственной формы можно либо осуществлять в процессе закаливания смеси путем применения тепла и силы (стадия (c)) или на последующей стадии (стадия (e)). В обоих случаях, смесь всех компонентов предпочтительно находится в пластифицированном состоянии, то есть предпочтительно, формировку осуществляют при температуре по меньшей мере выше температуры размягчения полиалкилен оксида (C). Тем не менее, также возможна экструзия при более низких температурах, например, температуре окружающей среды и может быть предпочтительной.

Формировку можно осуществлять, например, с помощью таблеточного пресса, содержащего штамп и пуансоны подходящей формы.

Особенно предпочтительный процесс приготовления фармацевтической лекарственной формы изобретения включает экструзию горячего расплава. В этом процессе, фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением получают путем высокотемпературного формообразования с помощью экструдера, предпочтительно без какого-либо наблюдаемого последующего обесцвечивания экструдата.

Этот процесс характеризуется тем, что

a) все компоненты смешивают,

b) полученную смесь нагревают в экструдере по меньшей мере вплоть до температуры размягчения полиалкилен оксида (C) и экструдируют через выпускное отверстие экструдера путем применения силы,

c) еще пластический экструдат разделывают и формируют в фармацевтическую лекарственную форму или

d) охлажденный и необязательно повторно нагретый разделанный экструдат формируют в фармацевтическую лекарственную форму.

Смешивание компонентов в соответствии с процессом на стадии а) также может осуществляться в экструдере.

Компоненты также могут быть смешаны в миксере, известном специалисту в данной области техники. Миксер может представлять собой, например, ротационный миксер, встряхивающий миксер, миксер, обеспечивающий высокие напряжения сдвига, или смеситель принудительного действия.

Предпочтительно расплавленную смесь, которую нагрели в экструдере по меньшей мере вплоть до температуры размягчения полиалкилен оксида (C) экструдировали из экструдера через штамп с по меньшей мере одним отверстием.

Для процесса в соответствии с изобретением требуется применение подходящих экструдеров, предпочтительно шнековых экструдеров. Шнековые экструдеры, которые оборудованы двумя шнеками (двухшнековые экструдеры) являются особенно предпочтительными.

Экструзию предпочтительно осуществляют таким образом, что расширение ленты вследствие экструзии составляет не более, чем на 30%, то есть, если используют штамп с отверстием, имеющим диаметр, например, 6 мм, то экструдируемая лента должна иметь диаметр не более, чем 8 мм. Более предпочтительно, расширение ленты происходит не более, чем на 25%, еще более предпочтительно не более, чем на 20%, наиболее предпочтительно не более, чем на 15% и в частности не более, чем на 10%.

Предпочтительно, экструзию осуществляют при отсутствии воды, то есть воду не добавляют. Тем не менее, следы воды (например, вызванные атмосферной влажностью) могут присутствовать.

Экструдер предпочтительно содержит по меньшей мере две температурные зоны, с нагреванием смеси по меньшей мере вплоть до температуры размягчения полиалкилен оксида (C), осуществляемом в первой зоне, которая расположена ниже от питающей зоны и необязательно зону смешивания. Производительность смеси составляет предпочтительно от 1,0 кг до 15 кг/ч. В предпочтительном варианте осуществления, производительность составляет от 1 до 3,5 кг/ч. В другом предпочтительном варианте осуществления, производительность составляет от 4 до 15 кг/ч.

В предпочтительном варианте осуществления, давление экструзионной головки находится в диапазоне от 25 до 100 бар. Давление экструзионной головки можно регулировать, в частности, с помощью геометрии штампа, температурного режима и скорости экструзии.

Геометрия штампа или геометрия отверстий выбирается произвольно. Штамп или отверстия может, следовательно, проявлять круглое, удлиненное или овальное поперечное сечение, где круглое поперечное сечение предпочтительно имеет диаметр от 0,1 мм до 15 мм и удлиненное поперечное сечение предпочтительно имеет максимальную протяженность в продольном направлении 21 мм и протяженность в поперечном направлении 10 мм. Предпочтительно, штамп или отверстия имеют круглое поперечное сечение. Корпус используемого экструдера в соответствии с изобретением может быть нагретым или охлажденным. Соответствующий температурный контроль, то есть нагревание или охлаждение, регулируют таким образом, что экструдируемая смесь проявляет по меньшей мере среднюю температуру (температуру продукта), которая соответствует температуре размягчения полиалкилен оксида (C) и не повышается выше температуры, при которой фармакологически активный компонент (A), подлежащей обработке, может быть поврежден. Предпочтительно, температуру экструдируемой смеси регулируют ниже 180°C, предпочтительно ниже 150°C, но по меньшей мере до температуры размягчения полиалкилен оксида (C). Типичные температуры экструзии составляют 120°C и 130°C.

В предпочтительном варианте осуществления, крутящийся момент экструдера находится в диапазоне от 30 до 95%. Крутящийся момент экструдера можно регулировать, в частности, с помощью геометрии штампа, температурного режима и скорости экструзии.

После экструзии расплавленной смеси и необязательного охлаждения экструдированной ленты или экструдированных лент, экструдаты предпочтительно разделяют. Это разделение предпочтительно можно осуществить путем разрезания экструдатов с помощью поворотных или вращающихся ножей, станков гидроабразивной резки, проволоки, лезвий или с помощью лазерных резаков.

Предпочтительно, промежуточное или конечное хранение необязательно разделенного экструдата или конечное формирование фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением осуществляют в бескислородной атмосфере, которую можно получить, например, с помощью поглотителей кислорода.

Разделенный экструдат может быть пресс-формирирован в таблетки для придания конечной формы фармацевтической лекарственной форме.

Применение силы в экструдере на по меньшей мере пластифицированную смесь регулируют путем контролирования частоты вращения транспортного приспособления в экструдере и его геометрии и задания размеров выпускного отверстия таким образом, что давление, необходимое для экструдирования пластифицированной смеси, создается в экструдере, предпочтительно непосредственно перед экструзией. Параметры экструзии, которые, для каждой конкретной композиции, необходимы для получения фармацевтической лекарственной формы с желательными механическими свойствами, могут быть установлены путем простого предварительного тестирования.

Например, но не ограничиваясь, экструзию можно осуществить с помощью двухшнекового экструдера типа ZSE 18 или ZSE27 (Leistritz, Nürnberg, Germany), диаметры шнеков 18 или 27 мм. Можно использовать шнеки, имеющие эксцентричные концы. Можно использовать нагреваемый штамп с круглым отверстием, имеющим диаметр 7, 8 или 9 мм. Параметры экструзию можно доводить, например, до следующих значений: частота вращения шнеков: 120 Upm; скорость доставки 2 кг/ч для ZSE 18 или 8 кг/ч для ZSE27; температура продукта: на передней части штампа 125°C и на задней части штампа 135°C; и температура оболочки: 110°C.

Предпочтительно, экструзию осуществляют с помощью двухшнековых экструдеров или планетарных зубчатых экструдеров, особенно предпочтительными являются двухшнековые экструдеры (вращающиеся в одном или в противоположных направлениях).

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно получена путем высокотемпературного формообразования с помощью экструдера без какого-либо наблюдаемого последующего обесцвечивания экструдатов.

Для получения композиции фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением термо-формируемый, предпочтительно путем экструзии расплава, полиалкилен оксид (C) предпочтительно содержится в избытке относительно физиологически приемлемого полимера (B). Более предпочтительно, весовое соотношение полиалкилен оксида (C) к физиологически приемлемому полимеру (B) находится в диапазоне от 10:1 до 1,1:1, еще более предпочтительно в диапазоне от 8:1 до 1,5:1 также более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 2:1, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 2,5:1.

Способ приготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно осуществляют непрерывно. Предпочтительно, способ включает экструзию гомогенной смеси всех компонентов. Это является особенно благоприятным, если таким образом полученная промежуточная, например, лента, полученная путем экструзии, проявляет однородные свойства. Особенно предпочтительными являются однородная плотность, однородное распределение активного соединения, однородные механические свойства, однородная пористость, однородный внешний вид поверхности, и др. Только при таких обстоятельствах можно обеспечить однородность фармацевтических свойств, таких как стабильность профиля высвобождения, и количество брака можно поддерживать на низком уровне.

Дальнейший аспект изобретения относится к применению фармакологически активного компонента (A) для приготовления фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для лечения боли.

Дальнейший аспект изобретения относится к применению фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для избегания или затруднений злоупотребления фармакологически активного компонента (A), который в ней содержатся.

Дальнейший аспект изобретения относится к применению фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для избегания или препятствования непреднамеренной передозировке фармакологически активного компонента (A), который в ней содержатся.

В этом отношении, изобретение также относится к применению фармакологически активного компонента (A), как описано выше, и/или полиалкилен оксида (C), как описано выше, для приготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением для профилактики и/или лечения нарушения, таким образом предотвращая передозировку фармакологически активного компонента (A), в частности благодаря раздроблению фармацевтической лекарственной формы путем механического воздействия.

Кроме того, изобретение относится к способу профилактики и/или лечения нарушения, который включает введение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, таким образом предотвращая передозировку фармакологически активного компонента (A), в частности благодаря раздроблению фармацевтической лекарственной формы путем механического воздействия. Предпочтительно, механическое воздействие выбирают из группы, включающей жевание, измельчение в ступке, дробление, и используя приборы для пульверизации общепринятых фармацевтических лекарственных форм.

Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие его объем:

Пример 1:

Фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав I-1 [мг] [мас.%] I-2 [мг] [мас.%] I-3 [мг] [мас.%] С-1 [мг] [мас.%] Трамадол HCl 80,0 13,3% 80,0 13,3% 80,0 13,3% 80,0 13,3% Полиэтилен оксид 365,8 61,0% 305,8 51,0% 305,8 51,0% 365,8 61,0% 7000000 Карбопол 971Р 60,0 10,0% 120,0 20,0% 60,0 10,0% - - Гипромеллоза 100000 - - - - 60,0 10,0% 60,0 10,0% Макрогол 6000 90,0 15,0% 90,0 15,0% 90,0 15,0% 90,0 15,0% α-Токоферол 1,2 0,2% 1,2 0,2% 1,2 0,2% 1,2 0,2% Лимонная кислота 3,0 0,5% 3,0 0,5% 3,0 0,5% 3,0 0,5% (безводная) Общий вес 600,0 600,0 600,0 -

Общая процедура:

Полиэтилен оксид, α-токоферол, гидрохлорид трамадола, Карбопол 971Р, Макрогол 6000 и Гипромеллозу (для примера в соответствии с изобретением I-3) взвешивали и просеивали. Порошок смешивали и дозировали гравиметрически на экструдер. Экструзию горячего расплава осуществляли с помощью двушнекового экструдера типа Micro 27 GL 40 D (Leistritz, Nürnberg, Germany), который оборудован способным к нагреванию круглым штампом, имеющим диаметр 10 мм.

Следующие дополнительные условия экструзии зависят от соответствующего состава экструдата:

I-1 I-2 I-3 Температура расплава 118°C 117°C 114°C Потребляемая мощность (%) 69% 80% 79% Сила (бар) 43 бар 56 бар 47 бар Диаметр ленты 11,1 мм 12,08 мм 11,2 мм Длина ленты 5,3 мм н.о. 6,2 мм

Горячий экструдат охлаждали на ленте транспортера и охлажденную экструзионную ленту размельчали, нарезая на куски весом 600 мг каждый. Нарезанным кускам придавали форму с помощью эксцентричного пресса. Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-1, I-2 и I-3 формировали с помощью таблетирующего инструмента с верхним пуансоном, нижним пуансоном и штампом для таблеток с диаметром 12 мм и радиусом кривизны 9 мм.

Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-1, I-2 и I-3 имеют следующие размеры (средние значения n=10):

I-1 I-2 I-3 Диаметр [мм] n=10 Мин 11,48 11,16 11,64 Мах 12,01 11,83 11,85 ∅ 11,80 11,49 11,74 Ширина [мм] n=10 Мин 5,43 5,79 6,24 Мах 6,21 6,21 6,34 ∅ 5,77 5,96 6,30

Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли с помощью Zwick Z 2.5 при постоянной скорости 10 мм/мин. Таблетку обозначали как такую, которая не прошла тест прочности на разрыв, если при измерении сила падала ниже пороговое значение 25% максимальной силы, которую наблюдали при осуществлении измерения, независимо от того, распадалась ли лекарственная форма на отдельные куски или нет.

Все значения представлены в виде среднего 3 измерений (n=3).

Результаты измерений прочности на разрыв представлены для примера в соответствии с изобретением I-1 на Фигуре 1, для примера в соответствии с изобретением I-2 на Фигуре 2, для примера в соответствии с изобретением I-3 на Фигуре 3 и для сравнительного примера С-1 на Фигуре 4, соответственно. Дополнительно, результаты обобщены в таблице, представленной ниже:

Прочность на разрыв I-1 >800 H I-2 >1500 H I-3 >1500 H C-1 >1500 H

Неожиданно было обнаружено, что присутствие полимера (B) существенно улучшает механическую прочность лекарственных форм в соответствии с изобретением. В частности, становится очевидным при сравнении диаграмм сила-расстояние (Фигуры 1 до 4), что лекарственные формы в соответствии с изобретением (I-1, I-2 и I-3) меньше деформируются, когда подергаются действию внешних сил при осуществлении измерения прочности на разрыв относительно сравнительного примера C-1. Например, при приложении внешней силы 800 H (при постоянной скорости 120 мм/мин в направлении диаметра) лекарственная форма согласно примеру в соответствии с изобретением I-3 сжимается приблизительно на 14%, тогда как лекарственная форма согласно сравнительному примеру C-1 сжимается приблизительно на 39%.

Пример 2:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующего состава (на таблетку):

Состав I-4 Оксиморфон HCl 11,1% (безводный) 80,0 мг Полиэтилен оксид 7000000 395,4 мг 54,9% Карбопол 971Р 144,0 мг 20,0% Макрогол 6000 95,6 мг 13,3% α-Токоферол 1,4 мг 0,2% Лимонная кислота 0,5% (безводная) 3,6 мг Общий вес 720,0 мг

В отличие от примера 1, экструзию осуществляли с помощью двушнекового экструдера типа Micro 27 GL 40 D (Leistritz, Nümberg, Germany), который оборудован способным к нагреванию круглым штампом, имеющим диаметр 8 мм.

Следующие условия экструзии зависят от соответствующего состава экструдата:

I-4 Температура расплава 121°C Потребляемая мощность (%) 79% Сила (бар) 64 бар Диаметр ленты 9,0 мм Длина ленты 9,5 мм

Горячий экструдат охлаждали на ленте транспортера и охлажденную экструзионную ленту размельчали, нарезая на куски весом 720 мг каждый. Нарезанным кускам придавали форму с помощью эксцентричного пресса. Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-4 формировали с помощью общепринятого продолговатого плунжера (9×21 мм).

Таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-4 имеют следующие размеры (средние значения n=10):

I-4 Длина [мм] n=10 Мин 15,06 Мах 15,65 ∅ 15,35 Высота [мм] n=10 Мин 8,97 Мах 9,11 ∅ 9,04 Ширина [мм] n=10 Мин 6,37 Мах 6,97 ∅ 6,70

Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли в соответствии с примером 1. Результаты измерений прочности на разрыв представлены на Фигуре 5. Неожиданно, фармацевтическая лекарственная форма согласно примеру в соответствии с изобретением I-4 способны выдержать силу 1500 Н (n=3) без разрушения или без существенной деформации. Например, при приложении внешней силы 800 Н (при постоянной скорости 10 мм/мин в продольном направлении) лекарственная форма сжимается только приблизительно на 5%; и при повышении этой внешней силы до 1500 Н, лекарственная форма сжимается приблизительно на 15%.

Пример 3:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав [мг] С-1 I-5 I-6 Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0 Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8 Полиэтилен гликоль 90,0 90,0 90,0

Состав [мг] С-1 I-5 I-6 6000 α-Токоферол 1,2 1,2 1,2 Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0 НРМС 100000 60,0 - - Луквасорб В1110 - 60,0 120,0 Общий вес 600,0 600,0 600,0

Профиль растворения таблеток исследовали в следующих условиях: Прибор с лопастью, оборудованный грузом, 75 об./мин., 37±5°C, 600 мл искусственного кишечного сока рН 6,8 (фосфатный буфер). Профиль высвобождения трамадола обнаруживали спектрометрично при 271 нм.

Результаты представлены на Фигуре 6. Данные нормализовали к 100% высвобождению через 24 ч.

На фигуре 6 показано, что высвобождение трамадола из таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-5 (10% Луквасорб) существенно уменьшено по сравнению с высвобождением трамадола из таблетки согласно сравнительному примеру С-1. Оно дополнительно уменьшается, если применять таблетку согласно примеру в соответствии с изобретением I-6 (20% Луквасорб), указывая на зависимость профиля высвобождения от содержания суперабсорбента Луквасорб.

Далее исследовали характер набухания примеров согласно изобретению I-5, I-6 и сравнительному примеру С-1 в следующих условиях: Лабораторный стакан (100 мл) помещали на мм-градуированную шкалу и добавляли таблетку каждой партии при комнатной температуре. Фотографировали таблетку каждые 45 мин.

Результаты эксперимента характера набухания перечислены в таблице ниже и представлены на Фигуре 7:

Диаметр [мм] С-1 I-5 I-6 Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель 45,0 мин 4,5 5,4 0,8 5,2 6,7 0,8 5,2 7,2 0,7 90,0 мин 5,7 7,5 0,8 5,0 7,5 0,7 4,5 7,5 0,6 135,0 мин 5,2 8,3 0,6 5,1 8,3 0,6 4,5 8,3 0,5 180,0 мин 5,1 8,3 0,6 4,6 8,2 0,6 4,2 8,2 0,5 225,0 мин 5,5 9,6 0,6 4,5 8,5 0,5 4,9 10,5 0,5

Диаметр [мм] С-1 I-5 I-6 Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель 270,0 мин 5,7 10,7 0,5 4,7 10,3 0,5 4,0 11,0 0,4

Эти результаты свидетельствуют о том, что соотношение между диаметром ядра и геля согласно примерам в соответствии с изобретением I-5 и I-6 снижалось быстрее по сравнению с соотношением между диаметром ядра и геля в соответствии с примером С-1, указывая на более быструю гидратацию таблетки в присутствии Луквасорба. В то же время, объем таблетки согласно примерам в соответствии с изобретением I-5 и I-6 не повышался по сравнению с объемом таблетки согласно сравнительному примеру С-1.

Пример 4:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав [мг] С-1 I-7 I-8 I-9 Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0 80,0 Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8 305,8 Полиэтилен гликоль 6000 90,0 90,0 90,0 90,0 α-Токоферол 1,2 1,2 1,2 1,2 Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0 3,0 НРМС 100000 60,0 - - 60,0 Карбопол 971Р - 60,0 120,0 60,0 Общий вес 600,0 600,0 600,0 600,0

Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3 (при рН 6,8). Дополнительно, профиль растворения таблеток исследовали при рН 1,2.

Результаты представлены на Фигурах 8 и 9.

На фигуре 8 показано, что высвобождение трамадола из таблетки согласно примерам в соответствии с изобретением I-7 (10% Карбопол 971) уменьшено по сравнению с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру С-1. Оно дополнительно уменьшается, если применяли таблетку согласно примеру в соответствии с изобретением I-8 (20% Карбопол 971), указывая на зависимость профиля высвобождения от содержания Карбопол. На Фигуре 8 также показано, что профиль высвобождения таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-9 (10% Карбопол 971, 10% НРМС 10000) сравним с профилем высвобождения таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-7 (10% Карбопол 971).

На фигуре 9 показано, что профиль высвобождения таблетки каждого примера в соответствии с изобретением при рН 6,8 сравним с профилем высвобождения таблетки того же примера в соответствии с изобретением при рН 1,2, то есть, что профиль высвобождения не зависит от рН среды высвобождения.

Пример 5:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав [мг] С-1 C-2 C-3 Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0 Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8 Полиэтилен гликоль 6000 90,0 90,0 90,0 α-Токоферол 1,2 1,2 1,2 Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0 НРМС 100000 60,0 - - Povidon (Коллидон 90F, BASF) - 60,0 120,0 Общий вес 600,0 600,0 600,0

Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3. Результаты представлены на Фигуре 10.

На фигуре 10 показано, что профили высвобождения таблеток согласно сравнительным примерам С-2 (10% Коллидон 90F) и С-3 (20% Коллидон 90F) сравнимы с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру С-1, то есть что присутствие дезинтегратора Коллидон не оказывает влияние на профиль высвобождения.

Пример 6:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав [мг] С-1 C-2 C-5 Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0 Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8 Полиэтилен гликоль 6000 90,0 90,0 90,0 α-Токоферол 1,2 1,2 1,2 Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0 HPMC 100000 60,0 - - Дигидрат дикальций фосфат - 60,0 120,0 Общий вес 600,0 600,0 600,0

Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3. Результаты представлены на Фигурах 11.

На фигуре 11 показано, что профили высвобождения таблеток согласно сравнительным примерам С-4 (10% Дикальцийфосфат) и С-5 (20% Дикальцийфосфат) сравнимы с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру С-1, то есть что присутствие дезинтегратора дикальцийфосфат не оказывает влияние на профиль высвобождения.

Пример 7:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав [%] I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 С-6 Трамадол HCl 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 Полиэтилен оксид 7⋅10⁶ 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 61,7 Макрогол 6000 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 15,0 α-Токоферол 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 - Лимонная кислота(безводная) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 - НРМС 100000 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Карбопол 934 NF 20,0 - - - - - - - - Карбопол 974Р NF - 20,0 - - - - - - -

Состав [%] I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 C-6 Карбопол 980 NF - - 20,0 - - - - - - Карбопол 981 NF - - - 20,0 - - - - - Карбопол ETD 2020 NF - - - - 20,0 - - - - Карбопол 71G NF - - - - - 20,0 - - - Карбопол Ultrez 10 - - - - - - 20,0 - - Поликарбофил Noveon^® - - - - - - - 20,0 -

Карбопол 934 NF, Карбопол 974Р NF, Карбопол 980 NF, Карбопол 981 NF, и Карбопол 71G NF представляют собой гомополимеры, а именно полимеры акриловой кислоты, поперчено сшитые с аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом. Карбопол ETD 2020 NF и Карбопол Ultrez 10 представляют собой интерполимеры, а именно карбомер гомполимер или сополимер, который содержит блок сополимер полиэтилен гликоля и сложного эфира длинноцепочечной алкильной кислоты. Поликарбофил представляет собой высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, поперечно сшитый с дивинил гликолем.

Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-10 до I-15 имеют следующие размеры (средние значения n=10):

I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 C-6 Вес [мг] n=10 Мин 608 581 582 586 583 590 583 582 595 Макс 619 611 609 609 606 623 611 594 610 ∅ 613 596 596 595 598 603 592 586 603 Диаметр [мм] n=10 Мин 10,92 11,29 11,56 11,06 10,88 11,49 11,55 11,74 11,63 Макс 11,08 11,61 11,93 11,28 11,36 11,67 11,86 12,15 11,79 ∅ 10,99 11,45 11,74 11,18 11,18 11,55 11,67 11,89 11,69 Ширина [мм] n=10 Мин 5,58 5,04 4,97 5,36 5,64 5,81 5,59 5,36 6,43 Макс 5,77 5,29 5,26 5,55 5,93 6,20 6,20 5,72 6,58 ∅ 5,69 5,17 5,13 5,47 5,82 5,98 5,76 5,53 6,53

Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли с помощью Sotax^® НТ100 при постоянной скорости 120 мм/мин. Таблетку обозначали как такую, которая не прошла тест прочности на разрыв, если при измерении сила падала ниже пороговое значение 25% максимальной силы, которую наблюдали при осуществлении измерения, независимо от того, распадалась ли лекарственная форма на отдельные куски или нет.

Все значения представлены в виде среднего 10 измерений (n=10).

Все таблетки примеров согласно изобретению I-10 до I-I-17 были способны выдержать силу 1000 Н без разрушения или без существенной деформации.

Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3 (при pH 6,8, n=3).

Результаты представлены на Фигуре 12 и обобщены в таблице, представленной ниже.

Растворение [%] I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 С-6 через 60 мин 18 18 17 23 19 18 18 17 24 120 мин 27 29 26 35 29 28 26 25 38 480 мин 57 66 57 74 67 64 59 59 89 720 мин 70 81 73 89 84 81 74 74 102 1440 мин 90 106 90 105 105 115 96 94 105

На фигуре 12 показано, что высвобождение трамадола из таблеток согласно примерам в соответствии с изобретением I-10, I-11, I-12, I-14 и I-15 (содержащие различные типы полимеров Карбопола) уменьшено по сравнению с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру C-1 и C-6.

Таблетки нарезали на установке для испытания материалов (Zwick Roell), оборудованной режущим ножом №106 SICURI (Martor). Режущий нож монтировали на индивидуально созданном адаптере для обеспечения оптимального прохождения режущего ножа через таблетку (центральное) и оптимального мониторинга измерения. Для защиты датчика силы, процесс нарезания и измерения прерывали, как только сила падала на 200 Н относительно измеренной максимальной силы.

Результаты представлены на Фигурах 13А-13Е.

Пример 8:

В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):

Состав [%] I-15 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 Трамадол HCl 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 Полиэтилен оксид 7000000 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 Макрогол 6000 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 α-Токоферол 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Лимонная кислота (безводная) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Карбопол 71G 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 НРМС 100000 10,0 - - - - - Солюплюс - 10,0 - - - - Стеарат магния - - 10,0 - - - Глицеринмоностеарат - - - 10,0 - - Глицеринбегенат (Compritol 888) - - - - 10,0 - Полиэтиленоксид 600000 - - - - - 10,0

Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-15 и I-18 - I-22 имеют следующие размеры (средние значения n=10):

I-15 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 Вес [мг] Мин 590 575 584 577 579 577 n=10 Макс 623 634 616 616 627 629 ∅ 603 599 602 599 599 598 Диаметр [мм] Мин 11,49 11,79 11,88 12,00 12,02 12,00 n=10 Макс 11,67 11,99 11,95 12,50 12,19 12,08 ∅ 11,55 11,90 11,91 12,22 12,08 12,04 Ширина [мм] Мин 5,81 5,83 6,28 4,95 4,93 5,32 n=10 Макс 6,20 6,15 6,43 5,51 5,29 6,21 ∅ 5,98 5,99 6,34 5,24 5,15 5,73

Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли в соответствии с примером 7. Результаты обобщены в таблице, представленной ниже:

Прочность на разрыв I-15 ≥1000 Н I-18 ≥1000 Н I-19 ≥1000 Н I-20 ≥1000 Н I-21 ≥1000 Н I-22 прибл. 988 N

Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3 (при pH 6,8, n=3).

Результаты обобщены в таблице, представленной ниже.

Растворение [%] I-15 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 через 60 мин 18 17 15 18 15 19 120 мин 28 27 22 27 23 29 480 мин 64 61 49 62 55 72 720 мин 81 75 63 81 67 89 1440 мин 115 90 88 103 79 104

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственной форме в виде таблетки с прочностью на разрыв, по меньшей мере, 500 Н, содержащей фармакологически активный компонент (А), выбранный из гидрокодона, гидроморфона, морфина, оксикодона, оксиморфона, трамадола и их физиологически приемлемых солей; полимер (В), выбранный из (i) гомополимера акриловой кислоты, перекрестно сшитого аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом, или (ii) сополимера акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкилакрилата, перекрестно сшитого аллил пентаэритритолом, или (iii) интерполимера, выбранного из гомополимеров акриловой кислоты, перекрестно сшитых аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом, и сополимеров акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкилакрилата, перекрестно сшитых аллил пентаэритритолом, которые содержат блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложного эфира C₈-C₃₀-алкильной кислоты; и от 30 до 90 мас.% полиэтиленоксида (С) со средневесовой молекулярной массой от 2500000 до 15000000 г/моль, при этом компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиэтиленоксид (С). Изобретение обеспечивает получение устойчивых к разрушению лекарственных форм с замедленным высвобождением активного компонента. 1 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 пр., 19 табл., 16 фиг.

1. Фармацевтическая лекарственная форма, которая представляет собой таблетку, проявляющая прочность на разрыв по меньшей мере 500 Н, где указанная лекарственная форма содержит

- фармакологически активный компонент (А), где фармакологически активный компонент (А) представляет собой опиоид, выбранный из группы, состоящей из гидрокодона, гидроморфона, морфина, оксикодона, оксиморфона, трамадола и их физиологически приемлемых солей;

- физиологически приемлемый полимер (В), который представляет собой

- гомополимер акриловой кислоты, перекрестно сшитый аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом; или

- сополимер акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкилакрилата, перекрестно сшитый аллил пентаэритритолом; или

- интерполимер, выбранный из гомополимеров акриловой кислоты, перекрестно сшитых аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом; и сополимеров акриловой кислоты и C₁₀-C₃₀-алкилакрилата, перекрестно сшитых аллил пентаэритритолом; которые содержат блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложный эфир C₈-C₃₀-алкильной кислоты;

- полиэтиленоксид (С), имеющий средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 2500000 г/моль до 15000000 г/моль, где содержание полиэтиленоксида (С) составляет от 30 до 90 мас. %, исходя из общей массы лекарственной формы;

где фармакологически активный компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиэтиленоксид (С).

2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, где относительное весовое соотношение полиэтиленоксида (С) к физиологически приемлемому полимеру (В) находится в диапазоне от 8:1 до 1,5:1.

3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, которая приготовлена путем экструзии расплава.

4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, которая дополнительно содержит полиэтиленгликоль.

5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, которая приспособлена для введения один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.