ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ АКОТИАМИДА И ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4436 A61K31/4439 A61K47/56 A61K9/14 A61K9/16 A61K9/20 A61K9/48 A61K9/50 A61P1/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее описание относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением. Описание также относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим акотиамид и ингибитор протонной помпы. Также обеспечены способы изготовления таких композиций.

Предпосылки создания изобретения

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) определяется как повторяющийся заброс в пищевод желудочного содержимого, вызывающий симптомы достаточно серьезные, чтобы отрицательно повлиять на качество жизни. Функциональная диспепсия (FD) отличается от GERD и определяется как состояния, при которых присутствуют симптомы в верхних отделах брюшной полости при отсутствии какого-либо органического заболевания, которое может объяснить эти симптомы. В соответствии с «Римскими критериями III», международными диагностическими критериями, FD определяется как «заболевание, возникшее не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза и проявляющее по меньшей мере один из следующих симптомов в течение последних 3 месяцев: беспокоящее чувство переполнения после еды, раннее насыщение, эпигастральная боль, эпигастральное жжение; и отсутствие доказательств структурного заболевания (включая верхнюю эндоскопию), которое могло бы объяснить симптомы».

Причина FD полностью не выяснена. В настоящее время предполагается, что симптомы вызваны вовлечением множества факторов, включая аномальное опорожнение желудка, желудочную аритмию, гиперчувствительность желудка, гиперчувствительность и нарушение моторики тонкой кишки, нарушение постпрандиальной релаксации дна желудка, расстройство блуждающего нерва, повышенную кислотную чувствительность, психологические факторы и расстройства центральной нервной системы.

Акотиамид представляет собой первое в своем классе лекарственное средство, которое применяют для лечения функциональной диспепсии (FD). Акотиамид представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE), открытый Zeria Pharm. Акотиамид подавляет деградацию ацетилхолина (ACh), высвобождаемого из холинергических нервных окончаний, путем ингибирования AChE, тем самым усиливая индуцированное ACh сокращение и подвижность антрального отдела желудка и тела желудка. Считается, что акотиамид действует как антагонист мускариновых ауторецепторов в кишечной нервной системе и подавляет активность ацетилхолинэстеразы.

Патент США 5981557 раскрывает производное аминотиазола, лекарственное средство, содержащее его, и промежуточное соединение для получения указанного соединения. Также раскрыт способ предупреждения и лечения заболеваний, вызванных нарушением моторики органов пищеварения.

Акотиамида гидрохлорид гидрат одобрен в Японии в виде пероральных таблеток 100 мг и продается под торговой маркой ACOFIDE® для лечения чувства переполнения в животе после приема пищи, вздутия верхнего отдела желудка и раннего насыщения из-за функциональной диспепсии. Было продемонстрировано благоприятное клиническое течение болезни при введении 100 мг акотиамида 3 раза в сутки с высокой скоростью устранения симптомов у пациентов с FD.

Обычная суточная рекомендуемая доза ACOFIDE® для взрослых составляет 300 мг, которая достигается приемом таблетки по 100 мг три раза в сутки перед приемом пищи. Прием осуществляют три раза в сутки для поддержания концентрации в плазме. Частое введение является главным недостатком лечения акотиамидом. В настоящее время не существует одобренной единичной стандартной композиции акотиамида 300 мг, которую можно было бы вводить один раз в сутки. Таким образом, остается неудовлетворенной потребность в единичной стандартной композиции акотиамида с суточной дозой, которая улучшает соблюдение пациентом режима лечения и удобство приема 300 мг один раз в сутки вместо трех раз в сутки, а также поддерживает концентрацию в плазме.

Ингибиторы протонной помпы (PPI) являются одними из наиболее широко назначаемых и отпускаемых без рецепта для лечения изжоги, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD) и других заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Примеры ингибиторов протонной помпы включают, но без ограничения, лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, пантопразол, леминопразол или их оптически активный изомер или их фармацевтически приемлемые соли.

Ингибиторы протонной помпы (PPI) часто являются препаратами первого выбора для лечения FD. Однако некоторым пациентам требуется дополнительный лекарственный препарат из-за остаточных симптомов, несмотря на определенный уровень пользы от PPI. Для этих пациентов комбинация PPI и других агентов, возможно, имеет более благоприятный эффект, чем замена лекарственного препарата. В настоящее время не существует одобренного комбинированного лекарственного препарата для акотиамида и ингибитора протонной помпы в единой композиции. Таким образом, остается неудовлетворенной потребность в пероральной композиции для приема один раз в сутки, содержащей комбинацию акотиамида и PPI в единой композиции, причем указанная композиция может быть эффективной для контроля и лечения FD, GERD и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

В IN 201721028736 раскрыта прямо прессуемая фармацевтическая композиция с двойным высвобождением лекарственного средства, содержащая акотиамид с пролонгированным высвобождением и ингибиторы протонной помпы с немедленным высвобождением. Микрокапсулы акотиамида прессуют вместе с незащищенным ингибитором протонного насоса с формированием конечной таблетки.

Часто бывает трудно изготовить единую единичную композицию подходящего размера для проглатывания, когда композиция содержит относительно высокое количество лекарственного средства. Поэтому в таких случаях предпочтительны композиции с высокой нагрузкой лекарственного средства. Однако композиции, содержащие высокую нагрузку лекарственного средства, сложно изготовить, особенно когда они имеют модифицированный профиль высвобождения. Таким образом, остается потребность в улучшенной фармацевтической композиции акотиамида с улучшенным соблюдением режима лечения пациентом, уменьшенной частотой введения, и которая не должна быть слишком большой, чтобы избежать затруднений при глотании.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композиции акотиамида в виде множества частиц, вводимые один раз в сутки. Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что композицию с модифицированным высвобождением, вводимую один раз в сутки, также можно комбинировать с ингибитором протонного насоса с отсроченным высвобождением в единой единичной композиции. Это представляет существенное улучшение соблюдения пациентом режима лечения. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтические единичные композиции для приема один раз в сутки, содержащие комбинацию композиций акотиамида в виде множества частиц и ингибитора протонной помпы.

Объект изобретения

Настоящее описание относится к фармацевтическим композициям акотиамида в виде множества частиц.

В одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением.

В другом аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров,

ii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

при этом указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве по меньшей мере 45%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно не менее 60% по массе от всей единичной композиции.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которые в испытании на растворение in vitro со сменой сред («changeover») демонстрируют следующий профиль высвобождения:

i) высвобождают не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I по Фармакопее США (USP), и

ii) высвобождают по меньшей мере около 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среды pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.

В другом аспекте настоящее описание относится к принимаемой один раз в сутки фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и/или модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько регулирующих скорость полимеров,

iii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

причем указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько регулирующих скорость полимеров,

iii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве, составляющем по меньшей мере 50% по массе от всех композиций акотиамида в виде множества частиц.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где общая доза указанных композиций составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением,

где указанную композицию в форме капсулы вводят один раз в сутки.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько регулирующих скорость полимеров,

iii) необязательно композиции акотиамида или фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

где единичная композиция в испытании на растворение in vitro со сменой сред демонстрирует следующий профиль высвобождения акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей:

i) высвобождает не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP, и

ii) высвобождает по меньшей мере около 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среде pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини -таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) четыре мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) одну мини-таблетку ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с немедленным высвобождением и одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с замедленным высвобождением.

Настоящее описание также относится к применению фармацевтических композиций в виде множества частиц, содержащих акотиамид и ингибитор протонной помпы, для лечения и/или сдерживания развития функциональной диспепсии, чувства переполнения в животе после приема пищи, вздутия верхнего отдела желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Краткое описание фигур

Фиг. 1: Профиль растворения фармацевтических единичных композиций, содержащих акотиамид HCl гидрат в виде множества частиц с модифицированным высвобождением на начальной стадии.

Описание изобретения

Настоящее описание относится к фармацевтическим композициям акотиамида в виде множества частиц.

В одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров,

ii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

где указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве по меньшей мере 45%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60% по массе от всей единичной композиции.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к композициям акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, которые в испытании на растворение in vitro со сменой сред демонстрируют следующий профиль высвобождения:

i) высвобождают не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP, и

ii) высвобождают по меньшей мере 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среды pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C c использованием аппарата типа I USP.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к вводимой один раз в сутки фармацевтической единичной композиции, содержащей акотиамид и ингибитор протонной помпы.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и/или модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с замедленным высвобождением,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров,

iii) необязательно композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

где указанную единичную композицию вводят один раз в сутки, и общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей:

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров,

iii) необязательно композиции акотиамида или фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц композиции с немедленным высвобождением,

где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве, составляющем по меньшей мере 50% по массе от всех композиций акотиамида в виде множества частиц.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением и/или отсроченным высвобождением, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, где общая доза указанных композиций составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением,

где указанную единичную композицию в форме капсулы вводят один раз в сутки.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) композиции ингибитора протонной помпы или его фармацевтически приемлемых солей с отсроченным высвобождением,

ii) множество композиций акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и один или несколько регулирующих скорость полимеров,

iii) необязательно композиции акотиамида или фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

где единичная композиция в испытании на растворение in vitro со сменой сред демонстрирует следующий профиль высвобождения акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей:

ii) высвобождает не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP, и

ii) высвобождает по меньшей мере 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среде pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее описание относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) четыре мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) одну мини-таблетку ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с немедленным высвобождением и одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с отсроченным высвобождением.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтическая композиция» относится к пероральным дозированным формам, предпочтительно в форме таблеток, капсул, саше и т.п. Дозированные формы обычно изготавливают с использованием подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Единичной композицией называют отдельную единицу таких фармацевтических композиций.

Термин «акотиамид», используемый в контексте настоящего описания, относится к форме свободного основания, кислотной форме, солевой форме, полиморфной кристаллической или аморфной форме, сольватам, гидратам, простым эфирам, сложным эфирам и т.д. Предпочтительно акотиамид присутствует в форме соли, например, гидрохлорида акотиамида или гидрата гидрохлорида акотиамида. Терапевтическая эффективная доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей составляет 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350 и 400 мг. Стандартная доза 300 мг в сутки оказалась клинически эффективной для лечения функциональной диспепсии.

Термин «в виде множества частиц» или «композиции в виде множества частиц» может означать, но без ограничения, мини-таблетки, сфероиды, пеллеты, гранулы, порошки, микрокапсулы, множество единичных частиц и т.п. Множество частиц может быть помещено, но без ограничения, в саше, капсулы и т.п., или может быть дополнительно обработано с получением твердых дозированных форм. Твердые дозированные формы могут представлять собой, но без ограничения, таблетки, двухслойные таблетки, таблетки с вкладкой («inlay tablets»), капсулы и т.п. Предпочтительные композиции «в виде множества частиц» представляют собой мини-таблетки или пеллеты. Используемый в настоящем документе термин «мини-таблетки» относится к маленьким круглым или цилиндрическим таблеткам, обычно диаметром 2-7 мм, которые производят по технологии таблетирования, обычно на роторных прессах с незначительными модификациями. Мини-таблетки обеспечивают гибкость готовой лекарственной формы, поскольку их можно доставлять в виде капсул, саше или прессовать в таблетки более крупного размера. Размер/габариты мини-таблеток подбираются таким образом, чтобы их можно было поместить в капсулу подходящего размера.

Используемый в настоящем документе термин «немедленное высвобождение» относится к немедленному высвобождению лекарственного средства из композиций после введения. «Модифицированное высвобождение» относится к высвобождению лекарственного средства из композиций, причем указанное высвобождение происходит только в определенные моменты времени после введения или в течение длительного периода времени, или в конкретной мишени в организме. Системы с модифицированным высвобождением могут быть дополнительно классифицированы как: отсроченное высвобождение, при котором лекарственное средство высвобождается только в определенный момент после первоначального введения; пролонгированное высвобождение или замедленное высвобождение: продлевает высвобождение с контролируемой скоростью для уменьшения частоты дозирования. Эти термины также используются фармакопеями и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). В то время как дозированные формы с немедленным высвобождением выполнены с возможностью обеспечения быстрого начала действия лекарственного средства, модификации высвобождения лекарственного средства часто являются желательными для повышения стабильности, безопасности и эффективности лекарственного средства, для улучшения терапевтического результата лечения лекарственным средством и/или для улучшения соблюдения пациентом режима лечения и удобства введения.

Используемый в настоящем документе термин «один раз в сутки» относится к введению композиций один раз в сутки субъекту, нуждающемуся в этом. Введение один раз в сутки может быть проведено в любое время в течение дня до или после еды. Предпочтительным режимом введения будет являться один раз в сутки перед едой.

Используемый в настоящем документе термин «ингибиторы протонной помпы (PPI)» относится к соединению, которое ингибирует секрецию желудочной кислоты путем блокирования желудочной H,K-ATPase (протонной помпы). Примеры ингибиторов протонной помпы включают, но без ограничения, лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол, пантопразол, леминопразол или их оптически активные изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин «испытание на растворение со сменой сред», используемый в настоящем документе, относится к испытанию на растворение, которое выполняют с использованием аппарата типа I (корзина) USP со скоростью вращения 100 об/мин, и методология растворения включает одну кислотную стадию, за которой следует одна буферная стадия. Сначала растворение in vitro осуществляют на кислотной стадии (900 мл 0,01N раствора HCl, аппарат типа 1 USP со скоростью вращения 100 об/мин и 37°C) до 60 минут, с последующей буферной стадией (900 мл фосфатного буферного раствора, имеющего pH 6,8, с 0,5% лауретом натрия при скорости вращения 100 об/мин и 37°C). Композиции акотиамида с модифицированным высвобождением в виде множества частиц по настоящему описанию для перорального введения один раз в сутки, когда их подвергают испытанию на растворение со сменой сред, высвобождают не более 55% за 1 час на кислотной стадии, по меньшей мере около 20-75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов на буферной стадии.

Термин «фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества» включает, но без ограничения, один или несколько из контролирующих скорость полимеров, разбавителей, дезинтегрирующих агентов, связывающих веществ, смазывающих веществ, скользящих веществ, подкисляющего агента, подщелачивающего агента, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, подслащивающих веществ, материалов для пленочного покрытия, пластификаторов, пигментов, замутняющих агентов, окрашивающих агентов и т.п.

Подходящие «контролирующие скорость полимеры» могут включать, но без ограничения, один или несколько гидрофильных полимеров, гидрофобных полимеров, природных полимеров, pH-зависимых или pH-независимых биоадгезивных полимеров, энтеросолюбильных, разлагаемых, неразлагаемых, энтеросолюбильных полимеров, полимеров для экструзии из расплава и т.п.

Подходящие гидрофильные полимеры могут включать один или несколько из целлюлозных полимеров/сополимеров или их производных, включая, но без ограничения, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (не ограничиваясь ГПМЦ K4M, K-100, K-200), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия; полиакрилаты, метилакрилаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли, хитозан, камеди, производные крахмала, полиуретаны, галактоманнаны, полисахариды, полиспирты, акриловую кислоту или производные акриламида и т.п.

Подходящие гидрофобные полимеры включают одно или несколько из этилцеллюлозы, пальмитостеарата глицерина, пчелиного воска, Glycowax, карнаубского воска, гидрогенизированного растительного масла, моностеарата глицерина, стеарилового спирта, бегената глицерина, полиангидридов, метилакрилатов и т.п.

Природные полимеры включают, но без ограничения, белки (например, гидрофильные белки), такие как пектин, зеин, модифицированный зеин, казеин, желатин, глютен, сывороточный альбумин или коллаген, хитозан, олигосахариды и полисахариды, такие как целлюлоза, декстраны, полисахарид семени тамаринда, геллан, каррагинан, ксантановую камедь, гуммиарабик; гиалуроновую кислоту, полигиалуроновую кислоту, альгиновую кислоту, альгинат натрия и т.п.

Подходящие биоадгезивные полимеры выбирают, но без ограничения, из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полиалкиленгликолей, полиалкиленоксидов, полиалкилентерефталатов, поливиниловых спиртов, поливиниловых эфиров, сложных поливиниловых эфиров, поливинилгалогенидов, поливинилпирролидона, полигликолидов, полисилоксанов, полиуретанов, полистирола, полимеров сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, полилактидов, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, поли(лактид-со-гликолида), полиангидридов, сложных полиортоэфиров, полифумаровой кислоты, полималеиновой кислоты, а также смесей и сополимеров или их смесей и т.п.

Другие контролирующие скорость полимеры, подходящие для использования в изобретении, включают, но без ограничения, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, триацетат целлюлозы, натриевую соль сульфата целлюлозы, полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктадецилакрилат, полиэтилен, полипропилен, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиэтилентерефталат, поливинилацетат, поливинилхлорид, полистирол, поливинилпирролидон, поливинилфенол, полилактиды, полигликолиды и их сополимеры, полиэтилентерефталат, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту, поли(лактид-со-капролактон), поли[лактид-со-гликолид], полиангидриды (например, поли(адипиновый ангидрид)), полиортоэфиры, их смеси и сополимеры и т.п. Метакрилаты могут представлять собой, но без ограничения, Eudragit® L; Eudragit® S; Eudragit® FS 30 D; Eudragit® L30D-55; and Eudragit® L100-55, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30 D, Eudragit ® E, Eudragit ® NE и т.п.

Подходящий контролирующий скорость полимер может включать одно или несколько энтеросолюбильных покрытий, обычно составленных с синтетическими полимерами, которые содержат ионизируемые функциональные группы, которые делают полимер водорастворимым при значении pH.

Все энтеросолюбильные полимеры, которые остаются неизменными при значении pH ниже около 4,0 и растворяются при значениях pH выше 4,0, предпочтительно выше 5,0, наиболее предпочтительно примерно 6,0, считаются полезными в качестве агентов, регулирующих скорость для этой композиции.

Подходящие энтеросолюбильные полимеры могут включать, помимо прочего, один или несколько сополимеров метилакрилата и метакриловой кислоты, фталат ацетата целлюлозы (CAP), сукцинат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат гипромеллозы) сукцинат ацетата целлюлозы (гипромеллозы) (PVAP), сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты, шеллак, тримеллитат ацетата целлюлозы, альгинат натрия, зеин, фталат гидроксиэтилэтилцеллюлозы, тетрагидрофталат ацетата целлюлозы, акриловую смолу и т.п.

Подходящими полимерами для экструзии из расплава могут быть, но без ограничения, дериватизированная целлюлоза, производное полиметакрилата, поли(этилен-со-винилацетат), полиэтилен, поли(винилацетат-со-метакриловая кислота), эпоксидные смолы и капролактоны. полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль и другие, включая различные воски, жиры, вспомогательные вещества на липидной основе, включая Gelucire®, Witepsol®, Labrafil® и т.п.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением и/или ингибитора протонного насоса и одного или нескольких контролирующих скорость полимеров.

Подходящие разбавители могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из различных сортов крахмала, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, прежелатинизированный крахмал, полностью прежелатинизированный крахмал; производных целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза или силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза; сахарных спиртов, таких как маннит, эритрит, сорбит, ксилит; моносахаридов, таких как глюкоза; олигосахаридов, таких как сахароза и лактоза, например, моногидрат лактозы, безводная лактоза, высушенная распылением лактоза или безводная лактоза; солей кальция, таких как гидрофосфат кальция; особенно предпочтительно наполнители выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, высушенной распылением лактозы и безводной лактозы и т.п.

Подходящие дезинтегрирующие агенты могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из кармеллозы кальция, карбоксиметилкрахмала натрия, кроскармеллозы натрия (натриевая соль карбоксиметилового эфира целлюлозы, сшитая), крахмала, модифицированного крахмала, такого как прежелатинизированный крахмал, производных крахмала, таких как гликолят крахмала натрия, сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и разрыхляющих добавок, таких как алюмометасиликат магния, и ионообменных смол, таких как полакрилин калия; особенно предпочтительно дезинтегрирующие агенты выбирают из группы, состоящей из гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы натрия и кросповидона и т.п.

Подходящие связывающие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из поливинилпирролидона (Повидон), поливинилового спирта, сополимеров винилпирролидона с другими производными винила (Коповидон), гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, порошкообразной аравийской камеди, желатина, гуаровой камеди, карбомера, такого как карбопол, полиметакрилаты, прежелатинизированный крахмал и т.п.

Подходящие смазывающие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из стеариновой кислоты, талька, глицерилбегената, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; особенно предпочтительно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния и стеарилфумарат натрия и т.п.

Подходящие скользящие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного диоксида кремния и трисиликата магния, такого как тальк и т.п.

Композиция может содержать подкисляющий и подщелачивающий агент. Подкисляющие агенты могут быть выбраны, помимо прочего, из лимонной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, глутаровой кислоты, молочной кислоты и их смесей и т.п. Подщелачивающий агент может быть выбран, но без ограничения, из оксида магния, оксида алюминия, гидроксида аммония, магальдрата, соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, такой как бикарбонат натрия, карбонат кальция или цитрат натрия, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, или гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид кальция или гидроксид магния, с оксидом магния или карбонатом кальция и меглумином и т.п.

Подходящие поверхностно-активные вещества в качестве компонента могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, предпочтительно лаурилсульфата натрия; полиэтиленгликолей (PEG), предпочтительно PEG с молекулярной массой в диапазоне примерно 2000-10000, более предпочтительно PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000; полисорбатов, предпочтительно Tween 20, Tween 80 или Span 80; сложных эфиров жирных кислот, предпочтительно каприлатов пропиленгликоля, таких как Capmul PG-8, Capryol 90; сложных эфиров глицерина и жирных кислот, предпочтительно олеатов и каприлатов глицерина (Capmul MCM); сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, таких как лабразол и солютол; этоксилата касторового масла (рицинолеат глицерина, полиэтиленгликоля), такой как Cremophor EL и Cremophor RH 40. Более предпочтительно поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия; PEG 3350, PEG 4000, PEG 600 или PEG 8000 и предпочтительно PEG 6000; Tween 20 или Tween 80; и сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, наиболее предпочтительно лаурилсульфата натрия и PEG 6000 и, в частности, лаурилсульфата натрия и т.п.

Подходящие подслащивающие вещества могут быть выбраны, но без ограничения, из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, дикалия глицирризината, аспартама, стевии, тауматина и т.п.

Подходящие пленкообразующие агенты и материалы для покрытий, в случае их использования, могут включать, но без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Kollidon® VA64 BASF, сополимеры сложных эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты с триметиламмониумметилакрилатом, сополимеры диметиламинометакриловой кислоты и сложных эфиров нейтральной метакриловой кислоты, полимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры сложного этилового эфира акриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты, и сополимеры акриловой кислоты и сложного метилового эфира акриловой кислоты и т.п.

Подходящие пластификаторы, в случае их использования, могут включать, но без ограничения, полиэтиленгликоль, диэтилфталат и глицерин. Предпочтение отдается полиэтиленгликолю и т.п.

В одном аспекте композиция акотиамида в виде множества частиц может быть изготовлена с помощью одного или нескольких различных способов, но не ограничиваясь прямым прессованием, влажным гранулированием, сухим гранулированием (роликовое уплотнение), испарением растворителя, гранулированием из горячего расплава, экструзией из горячего расплава, гранулированием в псевдоожиженном слое, распылительной сушкой, экструзией-сферонизацией и т.п. Такие процессы хорошо известны в данной области.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим акотиамид и ингибитор протонной помпы.

В одном аспекте настоящее описание относится к фармацевтическим единичным композициям, содержащим композиции акотиамида в виде множества частиц и композицию ингибитора протонного насоса с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с замедленным высвобождением или отсроченным высвобождением, и один или несколько контролирующих скорость полимеров, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к композиции акотиамида в виде множества частиц и ингибиторам протонной помпы, где ингибиторы протонной помпы могут представлять собой по меньшей мере один, выбранный, но без ограничения, из омепразола, лансопразола, декслансопразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, илапразола и т.п. Композиции ингибиторов протонной помпы предпочтительно представлены в виде дозированных форм с отсроченным высвобождением. Дозированные формы ингибиторов протонной помпы с отсроченным высвобождением по настоящему описанию высвобождают минимальное количество/высвобождение отсутствует при pH в области желудка. Такая дозированная форма включает, но без ограничения, таблетки, мини-таблетки, пеллеты, гранулы или другие композиции в виде множества частиц.

В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической единичной композиции, содержащей композицию акотиамида в виде множества частиц и ингибиторы протонной помпы, где композиция акотиамида или ингибиторы протонной помпы могут представлять собой множество частиц по меньшей мере с одним или несколькими из немедленного высвобождения, замедленного высвобождения или отсроченного высвобождения. Для достижения такого профиля высвобождения указанные композиции могут быть дополнительно покрыты подходящими пленкообразующими агентами и/или покрывающими материалами с образованием внутреннего слоя или энтеросолюбильного покрытия. Такие способы нанесения покрытия хорошо известны в данной области.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) четыре мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) одну мини-таблетку ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) четыре мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с отсроченным высвобождением.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) три мини-таблетки акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц с отсроченным высвобождением.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме капсулы, содержащей:

i) одну или несколько мини-таблеток акотиамида с немедленным высвобождением и одну или несколько мини-таблеток акотиамида с замедленным высвобождением, где общая доза указанных объединенных мини-таблеток составляет 300 мг акотиамида, и

ii) одну мини-таблетку ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к единичной композиции в форме двухслойных таблеток или таблеток с вкладкой («inlay»), содержащей:

i) множество композиций акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением, и

ii) композиции ингибитора протонной помпы с отсроченным высвобождением.

Композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемой соли в виде множества частиц предпочтительно содержатся в твердых пероральных дозированных формах и имеют профиль замедленного/отсроченного и необязательно немедленного высвобождения. Примеры таких композиций в виде множества частиц выбирают из одной или нескольких мини-таблеток, сфероидов, пеллет, гранул, порошков, микрокапсул, множества единичных частиц и их смесей. Композиции акотиамида в виде множества частиц по настоящему описанию могут быть дополнительно составлены в подходящие дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, саше и т.п. Размер/габариты композиции в виде множества частиц можно изменять таким образом, что она может быть помещена в капсулу подходящего размера.

Композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением дополнительно содержат один или несколько контролирующих скорость полимеров, и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Использование контролирующих скорость полимерных добавок способствует достижению профиля отсроченного/замедленного высвобождения. Композиции акотиамида с модифицированным высвобождением по настоящему описанию специально разработаны с возможностью приспособления к высокой лекарственной нагрузке, а также для соответствия рекомендуемой общей суточной дозе акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единой единичной дозированной форме наряду с желаемым профилем высвобождения. Термин «лекарственная нагрузка» относится к количеству присутствующего в составе акотиамида или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на общую массу состава. Композиции акотиамида с модифицированным высвобождением по настоящему описанию имеют лекарственную нагрузку по меньшей мере 45% (масс./масс.), предпочтительно более 50% (масс./масс.), предпочтительно более 60% (масс./масс.).

Индивидуальные компоненты составов акотиамида и ингибитора протонного насоса по настоящему описанию могут быть получены с помощью одного или нескольких различных способов, но не ограничиваются прямым прессованием, влажным гранулированием, сухим гранулированием (роликовое уплотнение), испарением растворителя, гранулированием из горячего расплава, экструзией из горячего расплава, гранулированием в псевдоожиженном слое, распылительной сушкой, экструзией-сферонизацией и т.п. Такие процессы хорошо известны в данной области.

Фармацевтическая единичная композиция, содержащая комбинацию акотиамида и ингибитора протонной помпы, может быть получена путем изготовления индивидуальной композиции или компонентов акотиамида или ингибитора протонной помпы по отдельности, которые затем могут быть составлены в подходящие дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, саше и т.п. Например, индивидуальные компоненты могут быть помещены в капсулу или саше. Размер/габариты композиции в виде множества частиц можно изменять таким образом, что ее можно было поместить в капсулу подходящего размера. В качестве альтернативы индивидуальные компоненты могут быть дополнительно обработаны с образованием двухслойной таблетки или таблетки с вкладкой («inlay»).

Фармацевтические единичные композиции по настоящему описанию могут быть подходящим образом упакованы в любую обычную упаковку, такую как индивидуальная упаковка в виде бумажной трубочки (стик-упаковка), блистерная упаковка, бутылка из полиэтилена высокой плотности (HDPE) или любая другая упаковка, хорошо известная в данной области техники.

Фармацевтические единичные композиции, содержащие акотиамид или акотиамид и ингибитор протонной помпы по настоящему описанию, можно применять для лечения и/или контроля функциональной диспепсии, чувства переполнения в животе после приема пищи, вздутия верхнего отдела желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Фармацевтические единичные композиции по настоящему описанию являются стабильными в течение всего срока годности, который может быть установлен, подвергая композиции ускоренным и долгосрочным испытаниям на стабильность. Следующие ниже примеры будут дополнительно более подробно описывать некоторые конкретные аспекты и варианты осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Фармацевтические композиции акотиамида в виде множества частиц

Ингредиенты Пример % масс./масс. 1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h Внутригранулярные Акотиамид гидрохлорид^# 62,5 62,5 75,0 62,5 62,5 62,5 71,43 83,33 Гироксипропилметилцеллюлоза °(K-100 M) 6,3 - - - - - - - Гидроксипропилметилцеллюлоза °(K-4 M CR) - 6,3 - 6,3 - 6,2 0,71 - Гидроксипропилметилцеллюлоза °(K-100 LV CR) - 12,5 - 18,8 - 18,75 15,71 - Микрокристаллическая целлюлоза, порошок (PH101) 14,6 18,1 11,0 11,9 17,5 11,8 11,43 9,16 Моногидрат лактозы 14,6 - - - - - - 6,66 Метакриловая кислота NF (Eudragit L 100-55) - - 10,0 - 15,0 - - - Гидроксипропилметилцеллюлоза (Methocel E5) - - 2,0 - 3,0 - - - Гранулирующая жидкость Очищенная вода сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется Гидроксид натрия - - 0,4 - 0,6 - - - Внегранулярные Тальк 1,0 0,4 - 0,4 - 0,37 0,36 0,41 Стеарат магния 1,0 0,3 1,6 0,3 1,3 0,25 0,36 0,41 # Акотиамид HCl гидрат

Методика:

1. Акотиамид вместе с другими внутригранулярными вспомогательными веществами гранулировали с использованием гранулирующей жидкости в грануляторе с большим усилием сдвига.

2. Гранулы, полученные на стадии 1, затем сушили, измельчали до подходящего размера.

3. Измельченные гранулы, полученные на стадии 2, смазывали внегранулярным материалом и прессовали в мини-таблетки.

4. Мини-таблетки, полученные на стадии 3, помещали в капсулы согласно требуемой терапевтической дозе.

Пример 2: Фармацевтические композиции ингибитора протонной помпы в виде множества частиц

Рабепразол натрия, отсроченное высвобождение, 20 мг Ингредиенты Пример 2a
(мг) Пример 2b
(мг) Гранулирующий материал Рабепразол натрия 21 21 Маннит 75 50 Микрокристаллическая целлюлоза - 25 Легкая магнезия 4 4 Натрия крахмала гликолят 5 5 Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF) 3 3 Смешиваемый материал Стеарат магния 1,0 1,0 Тальк 0,4 0,4 Внутренний слой Гидроксипропилцеллюлоза (SL) 3,8 3,8 Этилцеллюлоза (7cps) 3,2 3,2 Энтеросолюбильное покрытие Eudragit L100-55 16 16 Гидроксиднатрия 0,3 0,3 PEG 6000 1,2 1,2 Тальк 1,0 1,0 Диоксид титана 1,0 1,0 Оксид железа 0,10 0,10 Общая масса 136 136

Методика:

1. Рабепразол вместе с другими внутригранулярными вспомогательными веществами гранулировали с использованием гранулирующей жидкости в грануляторе с большим усилием сдвига.

2. Гранулы, полученные на стадии 1, затем сушили, измельчали до подходящего размера.

3. Измельченные гранулы, полученные на стадии 2, смазывали внегранулярным материалом и прессовали в таблетки.

4. На таблетки наносили внутренний слой, а затем энтеросолюбильное покрытие.

Пример 3: Фармацевтические композиции ингибитора протонной помпы в виде множества частиц

Ингредиенты Пример 3a (мг) Пример 3b (мг) Материал, покрывающий лекарственное средство Омепразол 20,00 40,0 Безводный гидрофосфат динатрия 62,00 62,00 Маннит 25 C 12,46 12,46 Легкий карбонат магния 1,49 1,49 Лаурилсульфат натрия 0,49 0,49 Крупинки сахара (#16/#18) 35,57 35,57 Гидроксипропилметилцеллюлоза (6cps) 5,41 5,41 Раствор для покрытия лекарственного средства Полисорбат 80 0,62 0,62 Безводный гидрофосфат динатрия 0,63 0,63 Очищенная вода qs qs Материал наружного слоя Гидроксипропилметилцеллюлоза (6cps) 0,77 0,77 Маннит 25C 1,39 1,39 Очищенная вода qs qs Материал внутреннего слоя Покрытые гранулы омепразола 140,83 160,83 Гидроксипропилметилцеллюлоза (6cps) 9,16 9,16 Очищенная вода qs qs Материал энтеросолюбильного покрытия Гранулы омепразола, покрытые внутренним слоем 150,00 170,00 Сополимер метакриловой кислоты (Тип C) Eudragit L 100 (55) 34,99 34,99 Гранулы гидроксида натрия 0,47 0,47 Полиэтиленгликоль 4,20 4,20 Диоксид титана 1,84 1,84 Тальк 3,50 3,50 Очищенная вода qs qs Общая масса 195,0 215,0

Методика:

1. Раствор для покрытия лекарственного средства получали путем растворения двухосновного фосфата натрия и полисорбат 80 до его растворения.

2. Затем в раствор для покрытия лекарственного средства добавляли ГПМЦ, омепразол, легкий карбонат магния, ЛСН, маннит и хорошо перемешивали.

3. Смесь, полученную на стадии 2, наносили на сахарные шарики в процессоре псевдоожиженного слоя.

4. На пеллеты, полученные на стадии 3, наносили внутреннее покрытие, а затем энтеросолюбильное покрытие.

Пример 4: Фармацевтические композиции акотиамида в виде множества частиц и ингибитора протонной помпы

Некоторые фармацевтические комбинации акотиамида в виде множества частиц и ингибитора протонной помпы в соответствии с настоящим описанием представлены ниже:

Примеры Лекарственное средство* Дозируемая форма Доза Пример 4a Акотиамид Множество частиц с замедленным высвобождением 300 мг Омепразол Пеллеты с отсроченным высвобождением 20 мг/10 мг Пример 4b Акотиамид Множество частиц с замедленным высвобождением 300 мг Рабепразол Мини-таблетки с отсроченным высвобождением 20 мг Пример 4c Акотиамид Мини-таблетки с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением 300 мг Рабепразол Мини-таблетки с отсроченным высвобождением 20 мг Пример 4d Акотиамид Множество частиц с замедленным высвобождением 300 мг Пантопразол Мини-таблетки с отсроченным высвобождением 20 мг/40 мг Пример 4e Акотиамид Множество частиц с замедленным высвобождением 300 мг Лансопразол Гранулы с отсроченным высвобождением 20 мг Пример 4f Акотиамид Множество частиц с замедленным высвобождением 300 мг Эзомепразол Пеллеты с отсроченным высвобождением 20/40 мг Пример 4g Акотиамид Множество частиц с замедленным высвобождением 300 мг Декслансопразол Пеллеты с отсроченным высвобождением 30 мг/60 мг Пример 4h Акотиамид Мини-таблетки с замедленным высвобождением 300 мг Рабепразол Пеллеты с отсроченным высвобождением 20 мг Пример 4i Акотиамид Мини-таблетки с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением 300 мг Рабепразол Пеллеты с отсроченным высвобождением 20 мг *Лекарственное средство или его фармацевтически приемлемые соли

Методика:

1. Фармацевтические композиции акотиамида в виде множества частиц изготавливали в соответствии с примером 1.

2. Фармацевтические композиции ингибитора протонного насоса в виде множества частиц изготавливали в соответствии с примером 2 или 3.

3. Композиции, полученные на стадиях 1 и 2, помещали в капсулу.

Пример 5

Испытание на стабильность:

Стабильность фармацевтической единичной композиции, содержащей композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением в соответствии с настоящим описанием оценивали посредством ускоренных испытаний на стабильность. Композицию, полученную в соответствии с формулой и методикой по примеру 1f, подвергли испытанию на стабильность при 40°C и 75% относительной влажности (RH). Было обнаружено, что композиции являются стабильными в ускоренных условиях. В таблице 1 представлены данные результатов испытания.

Таблица 1: Испытание на стабильности по примеру 1f

Пример- 1f Условие стабильности 40 °C/75% RH Период времени Предельное значение Начальное значение 1 месяц 3 месяца Анализ (%) 90-110 100,50 99,10 101,53 Сопутствующие вещества (%) NMT 2 0,15 0,29 0,16

Пример 6

Испытание на растворения in vitro:

Профиль высвобождения фармацевтической единичной композиции, содержащей композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением в соответствии с настоящим описанием, оценивали посредством испытаний на растворение in vitro. Единичную композицию изготавливали в соответствии с формулой и методикой по примеру 1f, и подвергали испытанию на растворение in vitro в сменяемой среде растворения при 100 об/мин при 37°C с использованием аппарата типа I USP. В таблице 2 представлены данные результатов растворения. На фигуре 1 представлен профиль растворения композиции акотиамида гидрохлорида по примеру 1f на начальной стадии. Профиль растворения композиции также оценивали после хранения в условиях ускоренного испытания на стабильность (40°C и 75% относительной влажности) в течение 1 месяца и 3 месяцев, данные представлены в таблице 2.

Таблица 2: Испытание на растворение по примеру 1f

Профиль высвобождения гидрата акотиамида HCl Момент времени Время (ч) Предельное значение
(% высвобождения) Начальное значение
(% высвобождения) 1 месяц
(% высвобождения) 3 месяца
(% высвобождения) Испытание на растворение по примеру 1f 900 мл 0,01N HCl, 100 об/мин 1 NMT 55 12 12 7 900 мл pH 6,8 Фосфатно-солевой буферный раствор + 0,5% ЛСН, 100 об/мин 3 По меньшей мере 20-75 34 32 22 9 NLT 50 69 69 54

NMT - не более; NLT - не менее

Пример 7:

Профиль высвобождения фармацевтической единичной композиции, содержащей композиции акотиамида в виде множества частиц с модифицированным высвобождением и композиции ингибиторов протонной помпы с отсроченным высвобождением в соответствии с настоящим описанием, оценивали посредством испытаний на растворение in vitro. Единичную композицию изготавливали в соответствии с формулой и методикой по примеру 4h и подвергали испытанию на растворение in vitro в сменяемой среде растворения при 100 об/мин при 37°C с использованием аппарата типа I USP. В таблице 3 представлены данные результатов растворения акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей по примеру 4h. В таблице 4 представлены данные результатов растворения рабепразола или его фармацевтически приемлемых солей.

Таблица 3: Испытание на растворение акотиамида по примеру 4h.

Профиль высвобождения гидрата акотиамида HCl Момент времени Время (ч) Предельное значение
(% высвобождение) (% высвобождения) Испытание на растворение по примеру 4h 900 мл 0,01N HCl,, 100 об/мин 1,0 NMT 55% 13 900 мл pH 6,8 фосфатно-солевой буферный раствор + 0,5% ЛСН, 100 об/мин 3 По меньшей мере около 20%-75% 29 9 NLT 50% 59

Таблица 4: Испытание на растворение рабепразола по примеру 4h

Профиль высвобождения рабепразола Момент времени Время (ч) (% высвобождения) Испытание на растворение по примеру 4h 900 мл 0,01N HCl, 100 об/мин 0,0 0 1,0 0 2,0 0 900 мл pH 8 Фосфатный буфер + 0,5% ЛСН, 100 об/мин 10 мин 8 20 мин 86 30 мин 95

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической единичной композиции акотиамида в единой дозированной форме и к применению указанной композиции. Фармацевтическая единичная композиция акотиамида в единой дозированной форме, содержащая: i) композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с замедленным высвобождением, по меньшей мере, один разбавитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы или их комбинаций, один или несколько контролирующих скорость полимеров, выбранных из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, полиметакрилатов или их комбинаций, во внутригранулярном материале и скользящее/смазывающее вещество во внегранулярном материале; ii) композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением, в которой общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг, и где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве более чем 60% по массе от всей единичной композиции. Применение вышеуказанной композиции для лечения и/или сдерживания развития функциональной диспепсии, чувства переполнения в животе после приема пищи при функциональной диспепсии, вздутия верхнего отдела желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Изобретение позволяет удовлетворить потребность в стабильной композиции акотиамида, удобной для приёма. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 7 пр.

1. Фармацевтическая единичная композиция акотиамида в единой дозированной форме, содержащая:

i) композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с замедленным высвобождением, по меньшей мере, один разбавитель, выбранный из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы или их комбинаций, один или несколько контролирующих скорость полимеров, выбранных из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, полиметакрилатов или их комбинаций, во внутригранулярном материале и скользящее/смазывающее вещество во внегранулярном материале;

ii) композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц с немедленным высвобождением,

в которой общая доза акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в единичной композиции составляет 300 мг, и где акотиамид или его фармацевтически приемлемые соли присутствуют в количестве более чем 60% по массе от всей единичной композиции.

2. Композиция по п. 1, где единичная композиция выбрана из капсулы, таблетки и саше.

3. Композиция по п. 1, где единичная композиция представляет собой капсулу.

4. Композиция по п. 1, где композиции акотиамида или его фармацевтически приемлемых солей в виде множества частиц выбраны из одной или нескольких мини-таблеток, сфероидов, пеллет, гранул, порошков, микрокапсул, множества единичных частиц и их смесей.

5. Композиция по п. 1, которая в испытании на растворение in vitro со сменой сред демонстрирует следующий профиль высвобождения:

i) высвобождает не более 55% за 1 час в 900 мл среды 0,01N HCl при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I Фармакопеи США (USP), и

ii) высвобождает по меньшей мере 20% - 75% за 3 часа и не менее 50% за 9 часов в 900 мл фосфатно-солевой буферной среде pH 6,8 с 0,5% лауретсульфата натрия при 100 об/мин и 37°C с использованием аппарата типа I USP.

6. Композиция по п. 1, которая предназначена для однократного введения пациенту в сутки.

7. Применение композиции по любому из пп. 1-6 для лечения и/или сдерживания развития функциональной диспепсии, чувства переполнения в животе после приема пищи при функциональной диспепсии, вздутия верхнего отдела желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других проблем или нарушений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.