СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ Российский патент 2017 года по МПК A61K38/17 A61P11/08 A61P11/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтическим способам, и может найти применение при лечении заболеваний бронхолегочной системы.

Под внебольничной пневмонией (ВП) понимают острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, то есть вне стационара или позднее 4-х недель после выписки из него, или диагностированное в первые 48 часов от момента госпитализации, или развившееся у пациента, не находившегося в домах сестринского ухода/отделениях длительного медицинского наблюдения в течение или более 14 суток, сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очаговых инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы.

ВП относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. В 2006 г. в РФ было зарегистрировано 591493 случаев заболевания, что составило 4,14% от общей заболеваемости населения. У отдельных категорий показатель заболеваемости ВП оказывается существенно выше общероссийских данных. Так, в частности, заболеваемость ВП среди военнослужащих, проходивших службу по призыву, в 2008 г. в среднем составила 29,6%.

Сходные данные по заболеваемости ВП опубликованы и в зарубежных источниках: заболеваемость ВП у взрослых старше 18 лет колеблется в широком диапазоне, у лиц молодого и среднего возраста она достигает 11,6%; а в старших возрастных группах - от 25% до 44%. В США ежегодно диагностируется более 5 млн случаев ВП, из которых более 1,2 млн нуждаются в госпитализации. Из числа последних непосредственно от ВП умирают более 60000 человек. В РФ в 2006 г. от пневмонии умерло 38970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. взрослого населения. Летальность при ВП у лиц молодого и среднего возраста колеблется от 1-3%, а у пациентов старше 60 лет при наличии серьезной сопутствующей патологии (хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные новообразования, алкоголизм, сахарный диабет, заболевания почек и печени, сердечно-сосудистой системы и др.) этот показатель достигает 15-30%.

Анализ российских данных в отдельных регионах свидетельствует о том, что наиболее высокая смертность от ВП регистрируется у мужчин трудоспособного возраста.

Патогенез заболевания: защиту нижних отделов дыхательных путей осуществляют механические факторы (аэродинамическая фильтрация, разветвление бронхов, надгортанник, кашель и чихание, колебательные движения ресничек мерцательного эпителия), а также механизмы неспецифического и специфического иммунитета. Причинами развития воспалительной реакции могут быть как снижение эффективности защитных механизмов макроорганизма, так и массивность дозы микроорганизмов и/или их повышенная вирулентность.

А.Г. Чучалин и соавт. [Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике, Российское респираторное общество. Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), Москва, 2010] выделяют четыре патогенетических механизма, с разной частотой обусловливающих развитие ВП: аспирация секрета ротоглотки; вдыхание аэрозоля, содержащего микроорганизмы; гематогенное распространение микроорганизмов из внелегочного очага инфекции (эндокардит с поражением трикуспидального клапана, септический тромбофлебит); непосредственное распространение инфекции из соседних пораженных органов (например, при абсцессе печени) или в результате инфицирования при проникающих ранениях грудной клетки.

Аспирация содержимого ротоглотки - главный путь инфицирования респираторных отделов легких и основной патогенетический механизм развития ВП. В нормальных условиях ряд микроорганизмов, например, Streptococcus pneumoniae, могут колонизировать ротоглотку, но нижние отделы дыхательных путей при этом остаются стерильными. Микроаспирация секрета ротоглотки - физиологический феномен, наблюдающийся практически у половины здоровых лиц, преимущественно во время сна. Однако кашлевой рефлекс, мукоцилиарный клиренс, антибактериальная активность альвеолярных макрофагов и секреторных иммуноглобулинов обеспечивают элиминацию инфицированного секрета из нижних отделов дыхательных путей и их стерильность.

Нередко этиологическим фактором развития ВП может быть вирусная инфекция. В этом случае повреждение механизмов «самоочищения» трахеобронхиального дерева обусловлено нарушением функции ресничек эпителия бронхов и снижением фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов.

Как при бактериальной, так и вирусной природе ВП тяжесть заболевания и высокая смертность обусловлены в том числе и поздним обращением больных за медицинской помощью.

Так, при пандемии гриппа А/H1N1 в 2009-2010 гг. больные поступали в клинику на третий-пятый день заболевания (не используя при этом противовирусные препараты) с явлениями тяжелой двусторонней пневмонии. В Чите и Забайкальском крае при 300000 населении Читы и 2,5 млн в Крае заболело двусторонней пневмонией в октябре-декабре 2009 года 16000 человек, 12000 были госпитализированы. Из 63 больных, которым в условиях реанимационного отделения была применена искусственная вентиляция легких, 58 больных умерло.

Этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. К числу наиболее вирулентных возбудителей относят пневмококк (Streptococcus pneumoniae) - 30-50% случаев заболевания. Существенное значение в этиологии ВП имеют так называемые атипичные микроорганизмы, на долю которых в сумме приходится от 8 до 30% случаев.

Общепринятым подходом к лечению ВП является адекватная антибиотикотерапия, или ранняя противовирусная терапия в случае доказанной вирусной природы заболевания и наличия действенного противовирусного препарата, например, осельтамивир, для вируса гриппа A/H1N1 во время пандемии 2009-2010 гг. Но именно позднее обращение за квалифицированной медицинской помощью является наиболее часто причиной тяжелого течения ВП.

В случае антибиотикотерапии нередко не удается опираться на результаты рандомизированных многоцентровых клинических испытаний данного антибиотика и его активности против того или иного возбудителя ВП, так как после широкого внедрения препарата достаточно быстро возникают мутанты этого штамма, резистентные к этому антибиотику. В связи с этими обстоятельствами А.Г. Чучалин и соавт. считают правомерным опираться на мнение экспертного заключения (коллегии экспертов).

Наиболее близким к заявляемому способу лечения является «Способ лечения больных с затяжной пневмонией с применением препарата сурфактант-БЛ» (патент RU 2313378).

Способ заключается в том, что дополнительно к традиционной терапии затяжной пневмонии в схему лечения вводят сурфактант-БЛ путем ингаляций прерывисто малыми дозами; дозу 75 мг растворяют в 2,5 мл физиологического раствора и вводят через бронхоальвеолярный небулайзер в течение 2-х часов трижды по 25 мг с перерывами на 30 минут и такое лечение осуществляют через день на протяжении 2-х недель.

Данный способ разработан для лечения пневмонии и использован при лечении очень пожилых людей (по 75 лет в примерах способа). Затяжная пневмония у пожилых больных обусловлена существенным снижением иммунитета и требует длительного лечения в клинических условиях ввиду того, что эти больные достаточно долго и безуспешно (до 4-х недель, как следует из приведенных примеров) лечились амбулаторно. И все же затяжная пневмония отличается существенно меньшей тяжестью в сравнении с ВП и не сопровождается такой высокой смертностью, какой характеризуется ВП. ВП - тяжелое заболевание, развивается часто стремительно, и тяжесть обусловлена скоростью его развития, и нередко заканчивается летально. Для лечения ВП сурфактант-БЛ не был рекомендован, до настоящего времени не применялся и не описано даже попыток его использования, несмотря на то обстоятельство, что лечение ВП является очень серьезной проблемой медицины, решения которой до настоящего времени не существует. К недостаткам способа-прототипа следует отнести применение для лечения затяжной пневмонии (но не ВП) большого количества дорогостоящего препарата (525 мг), что делает способ лечения недоступным для большинства клиник и больных.

Технический результат настоящего изобретения состоит в удешевлении лечения за счет введения больному значительно меньшего количества дорогостоящих антибиотиков или противовирусных препаратов и сурфактанта-БЛ.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения пневмонии посредством антибиотиков или противовирусных препаратов, согласно изобретению начиная с третьего дня антибиотико- или противовирусной терапии больному осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 15-20 мг на введение ежедневно один раз в день в течение 7-10 дней.

Известно, что при заболеваниях бронхолегочной системы страдают многие физиологические и молекулярные механизмы защиты легочной паренхимы, выработанные природой и эволюцией млекопитающих. Это касается механизмов очистки трахеобронхиального дерева от патогенной флоры с помощью интенсификации мукоцилиарного клиренса, активации альвеолярных макрофагов, подавления молекулярных компонентов системной воспалительной реакции и т.д.

Одним из таких мощных природных комплексов физиологических и молекулярных механизмов защиты бронхов и легочной паренхимы, на наш взгляд, является легочный сурфактант.

Известные данные о нем и наши многолетние исследования показали, что механизмы действия легочного сурфактанта многосторонни и проявляются его способностью сорбировать на своей поверхности некоторые бактерии и вирусы, агрегировать липополисахарид грамотрицательных бактерий, стимулировать захватывать бактерий альвеолярными макрофагами (AM), активировать мукоцилиарный клиренс, подавлять синтез агрессивных цитокинов, вырабатываемых лейкоцитами и эозинофилами, попадающими в альвеолярное пространство в связи с увеличением проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, влиять на активность иммунокомпетентных клеток и др.

На основе этих исследований ранее нами были разработаны и внедрены в медицинскую практику способы лечения критических состояний, сопровождающихся тяжелой дыхательной недостаточностью, в комплексном лечении которых используют полученный нами препарат легочного сурфактанта - сурфактант-БЛ. Это способы лечения острых бронхопневмоний, осложненных ателектазом (Патент №2149014), постнатальных пневмоний у новорожденных (Патент №2149015), респираторного дистресс-синдрома взрослых (Патент №2149016), дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей (Патент №2149017), профилактики пневмоний и респираторного дистресс-синдрома взрослых при аспирации желудочного содержимого (Патент №2149018), способ лечения синдрома острого повреждения легких после расширенных оперативных вмешательств (Патент №2195958) и способ лечения ингаляционных поражений (Патент №2238757), что позволило спасти жизни нескольких тысяч больных, как новорожденных, так и взрослых.

Каждый из этих способов является оправданно агрессивным инвазивным методом введения больших доз сурфактанта-БЛ в виде эмульсии через катетер в интубационной трубке больным, находящимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), либо введения эмульсии препарата эндобронхиально с помощью жестких и гибких фибробронхоскопов в условиях реанимации, что было обусловлено тяжелым состоянием таких больных, находящихся в критическом состоянии на ИВЛ. Эти методы непригодны для амбулаторного лечения.

Тем не менее, имея большой опыт работы с препаратами сурфактанта, а также известные данные о попытке применения его при лечении затяжных пневмоний (в прототипе) мы предприняли попытку применить его для лечения ВП.

Мы попробовали назначать ингаляции эмульсии препарата сурфактант-БЛ в малых дозах больным с диагностированной внебольничной пневмонией как бактериальной, так и вирусной природы в том случае, если не было позитивной динамики при проведении стандартной терапии, включая антибиотики широкого спектра действия, или противовирусные и интерферон-стимулирующие препараты (арбидол, амиксин), а также препараты, стимулирующие мукоцилиарный клиренс и отхождение мокроты (АЦЦ, лазолван) в течение двух суток. В этом случае мы рекомендовали больным в случае бактериальной природы возбудителя на фоне приема антибиотиков, а вирусной природе противовирусной и иной патогенетической терапии использовать ингаляции сурфактанта (сурфактанта-БЛ) в дозе 15-20 мг с помощью неультразвукового (компрессорного) небулайзера ежедневно один раз в день в течение 7-10 дней до нормализации температуры, исчезновения одышки, прекращения кашля, выделения большого количества мокроты, улучшения рентгенологической картины. У большинства больных после двух-трех ежедневных ингаляций уменьшалась одышка, в случае сухого кашля он становился продуктивным (увеличивалось количество выделяемой мокроты), кашель становился менее болезненным или болезненность исчезала, больные отмечали субъективно резкое облегчение дыхания. В течение 3-5 дней количество мокроты уменьшалось, и кашель полностью прекращался, рентгенологическая картина в легких показывала положительную динамику. Такие положительные результаты позволили нам продолжить наблюдения за больными ВП и разработать режимы и дозы введения сурфактанта-БЛ при лечении таких больных, единственного из препаратов сурфактанта, разрешенного для применения у взрослых.

Следует отметить, что расход сурфактанта-БЛ на лечение ВП по данному способу составляет 105-200 мг, т.е. требует существенно меньшего расхода дорогостоящего препарата на курс терапии, который в прототипе даже при лечении затяжной пневмонии, а не ВП составляет 525 мг. Это является очень значимым как для клиник, так и для больных.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Пример 1

Больная М. 61 год. Заболела 05.09.2012 г.

Из анамнеза: ранее больная неоднократно обращалась в поликлинику по месту жительства с жалобами на боль в горле, повышение температуры до 38°C, сухой кашель, затруднение дыхания. Дома принимала жаропонижающие и отхаркивающие, но безуспешно. Больная страдает рецидивирующей пневмонией в течение последних 3-х лет и только в 2012 году она трижды была госпитализирована по поводу пневмонии. На рентгенограммах выявлялись затемнения в нижних долях легких, после чего проводился курс антибиотиков, однако эффект от лечения был очень нестойким и кратковременным.

07.09.2012 г. больная была госпитализирована в терапевтическое отделение больницы №4 Санкт-Петербурга.

При осмотре: тахипное (20 в минуту), тахикардия (96 в мин), при аускультации: влажные пузырчатые хрипы в нижней доле левого легкого. Рентгенологически: затемнение в нижней доле левого легкого. Назначен курс цефтриаксона, лазолван и отхаркивающее (АЦЦ). В течение трех дней улучшения не было, после чего антибиотикотерапия была продолжена в соответствии с выясненной чувствительностью к антибиотикам (азитромицин и ципрофлоксацин). Клинический анализ крови: лейкоцитоз 11×10⁹/л, сдвиг влево (палочкоядерные - 6%), моноциты 9,6%, эозинофилы - 5%, СОЭ - 36. Исследование иммунограммы выявило существенные отклонения от нормы. Назначенное лечение антибиотиками в соответствии с чувствительностью к ним в течение двух суток к улучшению в состоянии больной не привело. После консультации с клиницистами РНЦРХТ больной было рекомендовано дополнительно к этой терапии назначить ежедневные ингаляции сурфактанта-БЛ. Учитывая то обстоятельство, что больная страдает рецидивирующей пневмонией, было решено провести ингаляции по 20 мг сурфактанта-БЛ.

Начиная с 14.09.2012 по 23.09.12 больная получила 10 ингаляций сурфактанта-БЛ (200 мг) по 20 мг один раз в день. Боль в горле прошла после третьей ингаляции, появилась обильная мокрота, которая отходила легко, после пяти ингаляций больная почувствовала существенное улучшение, кашель исчез. Антибиотики были отменены на седьмой день госпитализации после третьей ингаляции сурфактанта-БЛ в связи с нормализацией температуры и улучшением состояния больной.

Рентгенологически 23.09.2012 г.: восстановлена воздушность легочных полей, инфильтраты не определялись. Больная была выписана из стационара 24 сентября на 17-й день госпитализации.

Заключение: внебольничную пневмонию у больной с рецидивирующим легочным заболеванием удалось купировать за 10 дней применением краткого курса сурфактант-терапии (сурфактант-БЛ 10 дней ежедневно по 20 мг) на фоне антибиотикотерапии. Всего было использовано 200 мг сурфактанта-БЛ. До настоящего времени (в течение 3-х лет) рецидивов пневмонии не было (август 2015 года).

Пример 2

Больная Г. 1941 г. рождения, обратилась 10 декабря 2011 г. к пульмонологу по месту работы (Российский научный центр радиологии и хирургических технологий. РНЦРХТ МЗ РФ) с жалобами на недомогание, потливость, сухой кашель, повышение температуры до 37,4°C.

При обследовании: ЧСС - 21 в мин, частота дыхания 18 в мин. Клинический анализ крови: лейкоциты 9,05x10⁹/л, Эр. 4,24×10¹², Hb - 134; нейтрофилы 65,3%, лимфоциты 24,1%, моноциты - 9,8%, эозинофилы - 0,6%. СОЭ - 13 мм/ч. Биохимия крови - увеличение глюкозы - 7,97 ммоль/л. При аускультации - сухие хрипы в обоих легких. Рентгенологически - диффузные неоднородные затемнения в обоих легких. При КТ-исследовании - во всех отделах обоих легких определялись участки неоднородного уплотнения паренхимы за счет картины «матового стекла» или тяжистости, диаметром уплотнений 2,1 см, в основном расположенные субпреврально. В плевральных полостях свободной жидкости не выявлено. Увеличены лимфатические узлы средостения и корней легких, лимфоузлы подмышечных областей не увеличены.

Заключение: Выявленные при КТ изменения наиболее характерны для проявления хронического воспалительного процесса в обоих легких в стадии обострения. ЭКГ - без особенностей. Диабет.

При консультации с фтизиатром и на основании обследования характера рентгенологической картины легких, результатов КТ-исследования и отрицательной реакции Манту туберкулез легких был исключен.

Больная 12 декабря 2011 г. была госпитализирована в клинику РНЦРХТ, и ей назначен курс антибиотиков в соответствии с чувствительностью: ципрофлоксацин и хлорамфеникол, отхаркивающее - АЦЦ, после исследования уровня глюкозы крови назначен сиафор - 500 мг во время приема пищи и диета с уменьшенным количеством углеводов. Улучшения в состоянии больной не происходило в течение двух дней.

15 декабря 2011 г. (на третий день лечения) дополнительно назначено проведение ингаляций сурфактанта-БЛ по 15 мг ежедневно. После второй ингаляции состояние улучшилось, появилась мокрота, болезненность кашля уменьшилась, а после 4-й ингаляции кашель прекратился. Ингаляции сурфактанта-БЛ продолжили еще 3 дня. Температура нормализовалась, антибиотики были отменены. При рентгенографии 22 декабря, после 7 дней сурфактант-терапии отмечалось существенное уменьшение инфильтрации в обоих легких. 23 декабря больная была выписана из клиники в удовлетворительном состоянии на 11-й день госпитализации.

Заключение: У больной, перенесшей тяжелую внебольничную двустороннюю пневмонию, подтвержденную рентгенологически и с помощью КТ, после краткого курса сурфактант-терапии (7 ингаляций) воспаление было купировано в течение недели, и до настоящего времени (август 2015 г.) проблем со стороны легких у больной не возникало. Всего на лечение было израсходовано 105 мг сурфактанта-БЛ.

Пример 3

Пациентка Н., 23 года, 19 ноября 2009 г. переведена в инфекционный стационар из родильного дома (Перинатальный центр г. Тюмени) с диагнозом: вирусная пневмония; беременность 37 недель; угрожающие преждевременные роды; анемия I степени.

При поступлении: тахипноэ (30 дыханий в мин), гипоксемия (насыщение гемоглобина кислородом 93-95% на фоне ингаляции кислорода 7 л/мин), температура тела 39°C. На рентгенограмме легких: распространенная негомогенная инфильтрация - тяжелая внебольничная пневмония. По лабораторным данным: лейкоциты - 2,45×10⁹/л, палочкоядерные - 10%, лимфоциты - 6%, С-реактивный белок - 29 мг/л, ЛДГ - 547 ед./л. Сразу была назначена антивирусная терапия (осельтамивир 150 мг 2 раза в сутки). К концу первых суток пребывания в стационаре наросли явления дыхательной недостаточности. При снижении SatO₂ до 90% на фоне ингаляции кислорода через маску со скоростью 10 л/мин больная переведена на ИВЛ. По жизненным показаниям выполнено абдоминальное родоразрешение. Расстройства газообмена прогрессировали, в связи с чем, в первые сутки проводили респираторную поддержку в режиме BIPAP с довольно «жесткими» параметрами: PEEP=20 см вод. ст., Pinsp=33 см вод. ст., Tinsp=1,5 с, FiO₂=100%. Показатели газового состава крови: PaO₂=41 мм рт. ст., PaCO₂=24 мм рт. ст., Sat O₂=80% и сразу в связи с тяжестью состояния начали ингаляции сурфактанта-БЛ. Через 6 ч после введения сурфактанта-БЛ отмечена положительная динамика, снижены уровень PEEP до 10 см вод. ст., FiO₂ до 60%. Улучшилась воздушность легочной ткани. Сурфактант-БЛ на фоне указанной выше терапии и ИВЛ вводили ежедневно в течение 7 дней. После третьей ингаляции сурфактанта-БЛ показатели газового состава крови были приемлемыми: PaO₂=92 мм рт. ст., РаСО₂=40 мм рт. ст., Sat О₂=95%. Осельтамивир отменен на 8 сутки и больная экстубирована на 8 сутки проведения ИВЛ, выписана на 16 сутки заболевания.

Заключение: больная (37 недель беременности) с тяжелой внебольничной пневмонией (грипп A/H1N1 - эпидемия 2009-2010 гг.) и тяжелой дыхательной недостаточностью получала противовирусную терапию осельтамивир по 150 мг 2 раза в сутки, ИВЛ, и комплекс реанимационных мероприятий и дополнительно ингаляции сурфактанта-БЛ (20 мг ежедневно в течение 7 дней, всего 140 мг). Больная выведена из критического состояния и экстубирована на 8 сутки, выписана из стационара на 16 сутки заболевания.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 16 больных, средний койко-день 14,3±1,4 дня. Ни одна больная не умерла. Расход препарата сурфактанта-БЛ составил от 105 до 200 мг на курс лечения.

Предлагаемый способ имеет ряд существенных преимуществ.

1. Значительное удешевление способа лечения ВП за счет сокращения расхода дорогостоящих антибиотиков или противовирусных препаратов и сурфактанта-БЛ.

2. Сокращение сроков лечения ВП, в среднем до 2-х недель, в то время как традиционное лечение тяжелых случаев ВП только в стационарах занимает до 20 дней и более.

Предлагаемый способ разработан в РНЦРХТ совместно с ООО «БИОСУРФ» Россия и прошел клиническую апробацию у 16 больных с положительным результатом.

Способ относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения внебольничной пневмонии. Для этого начиная с третьего дня традиционного лечения антибиотиками или противовирусными препаратами больному осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 15-20 мг на введение ежедневно один раз в день в течение 7-10 дней. Такой режим введения сурфактанта обеспечивает сокращение сроков лечения внебольничной пневмонии. 3 пр.

Способ лечения внебольничной пневмонии посредством антибиотиков или противовирусных препаратов, отличающийся тем, что, начиная с третьего дня антибиотико- или противовирусной терапии, больному осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 15-20 мг на введение ежедневно один раз в день в течение 7-10 дней.