СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 ПНЕВМОНИИ Российский патент 2021 года по МПК A61K38/17 A61K31/427 A61K31/513 A61K31/727 A61P31/14 A61H31/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к пульмонологии, анестезиологи и реаниматологии, и может найти применение при лечении осложнений, возникающих при коронавирусной инфекции.

В 2019 году все население планеты столкнулось с пандемией новой коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-Cov-2. В большинстве случаев это острое респираторное заболевание осложняется COVID-19 пневмонией, при тяжелом течении заканчивающейся острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Последний характеризуется тяжелой дыхательной недостаточностью с высоким риском смерти. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), присвоившая этой пандемии официальное название COVID-19, поставила перед специалистами здравоохранения сложную задачу, связанную с необходимостью разработки способов оказания пациентам экстренной адекватной медицинской помощи заболевшим. Недостаточность сведений о возможности лечения этого заболевания определяет актуальность и сложность этой проблемы, поскольку сложившиеся в современной медицине подходы не способствуют быстрой селекции наиболее эффективных терапевтических решений в случае глобальных угроз. В настоящее время отсутствуют какие-либо специфические противовирусные средства для лечения и профилактики этого заболевания. Последнее касается как этиотропной, так и патогенетической фармакотерапии COVID-19.

Для диагностики инфицирования SARS-Cov-2 используют тесты на наличие РНК вируса SARS-Cov-2 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а наличие COVID-19 пневмонии регистрируют с помощью компьютерной томографии (КТ) и в качестве ее основного признака отмечают «матовое стекло», локальные и двусторонние консолидаты, ретикулярные изменения, субплевральные линии. Примерно у 80% больных заболевание протекает в легкой или бессимптомной форме, у 20% - в состоянии средней тяжести, у половины из них тяжело, и около 5% больных находятся в критическом состоянии. Как при состоянии средней тяжести, так и у тяжелых больных необходимо применение кислородной терапии в виде обычной ингаляции, а также с помощью высокопоточной подачи кислорода и неинвазивной вентиляции легких в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

При лечении COVID-19 пневмонии в настоящее время применяют различные противовирусные, противовоспалительные препараты, антикоагулянты, в случае обнаружения вторичной бактериальной инфекции - антибиотики, т.е. все то, что разрешено для применения в клинических условиях. В самых тяжелых случаях - обязательная интенсивная терапия для преодоления жизнеугрожающих осложнений (инотропы, кислородотерапия, искусственная веентиляция легких (ИВЛ).

Известно, что Медицинский регулятор Минздрава США FDA выдал экстренное разрешение на использование препарата ремдесивир (remdesivir) при уходе за пациентами с атипичной пневмонией COVID-19. Об этом глава FDA Стивен Хан сообщил в своем Twitter в пятницу, 1 мая (https://www.dw.com/ru/ssha-odobrili-primenenie-preparata-remdesevir-protiv-koronavirusa/a-53307572). Наиболее обнадеживающие результаты в отношении этиотропной терапии обнаружили в нескольких рандомизированных клинических испытаниях этого препарата. В настоящее время нам известны результаты трех клинических исследований ремдесивира, демонстрирующих улучшение клинических исходов, которые показали, что 5-дневный курс лечения ремдесивиром больных со средней тяжестью заболевания показал значительное улучшение состояния больных в сравнении со стандартным лечением. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/gilead-armounces-results-from-phase-3-trial-of-remdesivir-in-patients-with-moderate-covid-19. В нашей стране этот препарат при лечении COVID-19 на дату подачи нашей заявки не использовался.

Таким образом, можно констатировать тот факт, что до настоящего времени не имеется общепринятых, утвержденных в международных документах, стандартов лечения COVID-19 пневмонии на фоне новой коронавирусной инфекции.

Настоящее изобретение касается решения этой проблемы, а именно, лечения COVID-19 пневмонии при среднетяжелом и тяжелом течении инфекции. На основании изучения структуры вирусов гриппа A/H1N1 и SARS-Cov-2 и исследований in vitro и in vivo показано, что главной мишенью этих вирусов являются альвеолоциты второго типа (АЦ-II) - клетки, синтезирующие легочный сурфактант (ЛС) и экскретирующие его на поверхность альвеол (Nature. 2006, 440 (7083): 435-436; Science 27 Mar 2020; Журн. микробиол., 2018, №2, С. 38-44). Гибель этих клеток сопровождается выраженным снижением синтеза ЛС, а его вторичный дефицит является важным компонентом патогенеза микроателектазирования и тяжелого нарушения вентиляционно-перфузионных отношений при тяжелой двусторонней пневмонии и ОРДС (Am. J. Resp.Crit. Care Med. 1996; 153 (1): 176-184). Предположение о том, что у больных COVID-19 пневмонией также имеется дефицит ЛС, подтверждается тем фактом, что у умерших больных обнаруживают не только значительное кровенаполнение, тромбозы легочных сосудов и консолидацию легочной паренхимы, но также и гиалиновые мембраны - характерный признак дефицита ЛС.

Ранее Российский препарат сурфактанта - сурфактант-БЛ - показал высокую эффективность при лечении ОРДС при прямом и непрямом повреждении легких у взрослых больных, и на основании многоцентровых клинических испытаний (Клинические исследования лекарственных средств в России, 2002, №2, С. 18-23; Вестник РАМН, 2001, №5, С. 34-37.) в 2003 г был разрешен для клинического применения. Он также оказался эффективным при ОРДС вследствие тяжелой термоингаляционной травмы, после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения и др. [European Respiratory Journal. 2001.V.18, Suppl. 38, P153, 7s. (11th ERS Annual Congress, Berlin); European Respiratory Journal. 2005, Vol.26, Suppl. 49, p.90; Liposome Research, 2006, V.16, N3: 265-272]. В России результаты сурфактант-терапии тяжелой пневмонии при гриппе A/H1N1 2009 г. были опубликованы в 2009-2011 гг. Лечение таких больных проводилось в условиях реанимационного отделения на инвазивной вентиляции легких (ИВЛ) и сурфактант-БЛ вводился эндобронхиально в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки в течение 2-7 дней. По данным когортного описательного исследования у 44 больных, 30 из которых требовали инвазивной вентиляции легких с FiO₂ более 80% и отношении PaO2/FiO2 менее 200 мм рт.ст., эндобронхиальное введение сурфактанта-БЛ в составе комплексной терапии, включающей противовирусный препарат Осельтамивир, привело к снижению смертности больных с 50% (Crit. Care Med, 2010, 38 (4) Suplrment e-74- e90 DOI: 1097/CCM.0b013e318cc5373) до 6,7% (Eur Respir J 2010; 36: Suppl. 54, P4261). В связи с этим нами было предложено попробовать использование препарата сурфактанта-БЛ для лечения COVID-19 пневмонии [Интервью газете Известия 27 марта 2020 https://iz.ru/991984/nataliia-mikhalchenko/legkoe-vdykhanie-v-peterburge-nauchilis-sokrashchat-prebyvanie-na-ivl]. Как нами показано, разработанные режимы использования сурфактанта-БЛ при гриппе A/H1N1 у больных COVID-19 пневмонией оказались неэффективными и потому не являются очевидными для настоящего изобретения. В связи с отсутствием, как выше сказано, общепринятых, утвержденных в международных документах стандартов лечения COVID-19 пневмонии, в качестве прототипа заявляемого «Способ лечения COVID-19 пневмонии при среднетяжелом и тяжелом течении новой коронавирусной инфекции» нами выбраны «Временные Методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) МЗ РФ», версия 7 (03.06.2020), в которых дан перечень препаратов, которые могут быть использованы для лечения больных. В качестве таковых названы известные противовирусные препараты (лопинавир/ритонавир с хлорохином и гидроксихлорохином), противовоспалительные (тоцилизумаб, азитромицин), антитромботические (низкомолеклярный гепарин), противомалярийные препараты (гидроксихлорохин), интерфероны (ИФН, в частности, ИФН-бета-1b, ИФН-альфа-1b), кислородотерапия - стр. 9, 35, 36, 42, 45 (Гелий-кислород - 58, 60, 61, 62, 86, 143) при сатурации Sp02 ниже 92% в положении больного в прон-позиции (лежа на животе), не реже 2-х раз в сутки при общем времени нахождении больного в таковой 12-16 часов. Далее предлагаются рекомендуемые схемы лечения для больных среднетяжелым и тяжелым течением инфекции, осложненной пневмонией, нуждающихся в кислородотерапии.

Одновременно в рекомендациях отмечается, что в связи с тем, что имеющиеся на сегодняшний день сведения о результатах предложенной терапии не позволяют сделать однозначный вывод о ее эффективности или неэффективности, решение о применении названных препаратов и их комбинаций принимает врачебная комиссия, в случае если потенциальная польза для больного превысит риск их использования. Улучшение состояния больного по данным КТ фиксируется через 14 дней после их применения.

Следует отметить, что, как показывает статистика заболевания, используемая в настоящее время в клинической практике терапия, в том числе предлагаемая в прототипе, недостаточно эффективна для лечения COVID-19 пневмонии, основного и наиболее тяжелого осложнения коронавирусной инфекции, что делает актуальным поиск новых более эффективных способов ее лечения.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности лечения больных COVID-19 пневмонией со среднетяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции за счет использования в схеме лечения сурфактанта-БЛ.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения COVID-19 пневмонии при среднетяжелом и тяжелом течении новой коронавирусной инфекции, включающем этиотропную антивирусную, противовоспалительную, антикоагулянтную терапию, а также кислородотерапию по значению сатурации крови кислородом при нахождении больного в прон-позиции на потоке кислорода 6-15 л/мин, или на постоянном положительном давлении кислородоно-воздушной смеси в конце выдоха, или на высокопоточном кислороде, согласно изобретению, больному с сохраненным спонтанным дыханием дополнительно во время проводимой терапии осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 1 мг/кг 2-4 раза в сутки с постепенным переводом больного на дыхание атмосферным воздухом, и такие ингаляции осуществляют в течение 2-5 суток.

Целесообразно в качестве этиотропной антивирусной терапии использовать Лопиновир/ритоновир* (200 мг/50 мг) по 2 таблетки 2 раза в день и гидроксихлорохин по 400 мг 2 раза в день и по 200 мг 2 раза в последующие дни, в качестве противовоспалительных препаратов - анти-интерлейкиновый препарат сарилумаб 400 мг внутривенно с повторным введением его через 12 часов, либо метилпреднизолон 125 мг/сут в течение недели или метилпреднизолон 125 мг/сут. в течение недели с последующим введением в течение следующей недели руксолитиниба по 5 мг 2 раза в день, в качестве антикоагулянтных препаратов - лечебную дозу низкомолекулярного гепарина - надропарина кальция (Фраксипарин) 0,8 мл два раза в сутки, а при высоком риске вторичной бактериальной инфекции на фоне иммуносупрессии целесообразно использовать эмпирическую антибактериальную терапию эртапенемом 1000 мг/сут в течение 7 суток.

К использованию сурфактанта-БЛ в предлагаемой нами схеме лечения COVID-19 пневмонии нас побудил, во-первых, многолетний опыт применения его при лечении ОРДС, в том числе тяжелых форм пневмонии при гриппе A/H1N1, во-вторых, получение нами в мае-июле 2020 г. первых обнадеживающих положительных результатов использования сурфактанта-БЛ в схеме лечения COVID-пневмонии при среднетяжелом и тяжелом течении коронавирусной инфекции в клинике Первого МГУ им. И.М. Сеченова (Москва), что нашло отражение в докладах авторов предлагаемого изобретения д.м.н. Баутина А.Е. 12.05.2020 г на on line Конференции Ассоциации Анестезиологов-реаниматологов России и профессора, член-корр. РАН, гл. внештатного пульмонолога МЗ РФ Авдеева С.Н. 15.07.2020 г https://www.youtube.com/watch?v=w4zTCjtK3WI). Следует отметить, что, несмотря на отсутствие рекомендаций по использованию препаратов сурфактанта в лечении COVID-19 в Рекомендациях Федерации анестезиологов-реаниматологов России от 5 мая 2020 г (http://far.org.ru/recomendation?download=95%3Acovid-19), мы продолжили исследование с использованием при лечении COVID-19 пневмонии различных доз и режимов применения сурфактанта-БЛ в зависимости от тяжести состояния таких больных (прежде всего значения сатурации крови кислородом и степени поражения легких) для нахождения оптимальной дозы препарата с целью ингаляции его больному. И если при лечении гриппа A/H1N1 больному, находящемуся в реанимационном отделении на ИВЛ, приходилось вводить сурфактант-БЛ эндобронхиально в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки в течение 2-7 суток, то при лечении COVID-19 пневмонии мы обратили внимание на то, что при положении больного в прон-позиции у первых больных с тяжелой формой COVID-19 пневмонии в условиях обычного инфекционного отделения с типичной клиникой ее и падающей сатурацией в прон-позиции уже первая ингаляция сурфактанта-БЛ приводила к повышению сатурации крови с 88 - 90% до 94-96% на обычном потоке кислорода и к существенному субъективному облегчению дыхания больного, а последующие ингаляции - к уменьшению одышки. Эти наблюдения показали нам, что необходимой и достаточной для ингаляции сурфактанта-БЛ оказалась доза его, равная 1 мг/кг с ингалированием ее 2-4 раза в сутки в течение 2-5 суток с постепенным переводом больного на дыхание атмосферным воздухом, что является, на наш взгляд, существенным признаком настоящего изобретения. Таким образом, в результате наблюдения за больными в процессе их лечения нам удалось разработать адекватную схему применения сурфактанта-БЛ при COVID-19 пневмонии, не допуская перевода больных на инвазивную ИВЛ, поскольку, как показал наш и международный опыт, перевод таких больных на инвазивную ИВЛ сопряжен с очень высоким риском смертности - до 90%.

Отмечаем, что из литературных источников известно использование ряда сурфактантов, например, Куросурфа, в лечении COVID-19 пневмонии, описанное при успешном лечении единственного больного в клинике Медицинского Университета г. Семи (Казахстан) (https://informburo.kz/novosti/uchyonye-iz-semeya-izobreli-novyy-sposob-lecheniya-covid-19-odin-iz-pacientov-vyzdorovel-.html).. Авторы отметили, что один пациент в возрасте 60 лет с тяжелым течением Covid-19 пневмонии, поступивший в клинику 21 апреля 2020 и получавший куросурф (без указания доз его и режимов введения) выздоровел и 10 мая был выписан из клиники. На основании этого они посчитали, что изобрели новый способ лечения Covid-19 пневмонии.

Однако следует отметить, что куросурф разрешен только для лечения новорожденных, никогда не применялся для лечения взрослых, не имея на это разрешения. В связи с этим необходимо специальное исследование по определению режимов его применения, доказательств его эффективности и получение разрешения вышестоящего медицинского органа на его применение в клинической практике.

Описано применение сурфактанта-БЛ для лечения COVID-19 пневмонии работе «Роль и место современных инновационных медицинских технологий в лечении вирусных пневмоний» https://dx.doi.org/10.22328/2413-5747-2020-6-2-100-105. В этой публикации отмечено, что впервые для лечения COVID-19 пневмонии был использован сурфактант-БЛ при ингаляциях с применением в качестве носителя горячей гелий-кислородной смеси. Суть данной медицинской технологии заключалась в использовании аппарата серии «Ингалит-В2-01», который регулируемо подогревает гелиокс (гелий-кислородная смесь) до 90-110°С. Подогретая гелий-кислородная смесь в соотношении 80/20 или 70/30 при ингаляции ее в легкие больного, по мнению авторов, уничтожает коронавирус, блокируя его репликацию, уменьшает воспалительный процесс в альвеолах и при совместном применении с антикоагулянтами и легочным сурфактантом-БЛ улучшает кровоток в альвеолярно-капиллярном русле и нормализует газообмен. Авторы отметили, что применение этой технологии позволяет предупредить развитие ОРДС. Гелий (Не) - инертный газ. Он обладает высокой теплопроводностью и огромной диффузионной способностью. Поскольку легкие при тяжелой коронавирусной пневмонии являются уязвимым органом, прямое введение лекарственных средств и гелия как пенетранта, на взгляд авторов работы, значительно улучшает результаты лечения, а гелиокс с температурой 90-110°С уничтожает коронавирус. Авторы сообщают, что больные через 15-20 минут ингаляции отмечали улучшение физического состояния, выражающегося в уменьшении одышки, общей слабости, болей в горле и за грудиной и кашля. Улучшался газовый состав крови. У одного больного с сопутствующим хроническим фиброзирующим альвеолитом после ингаляции гелиокса значительно улучшился газовый состав крови. Использование совместно с гелиоксом ингаляционного введения гепарина и сурфактанта ускоряло развитие выраженного лечебного эффекта. Авторы считают, что «выраженный лечебный эффект современной высокотехнологичной инновационной медицинской технологии на ранних этапах развитии коронавирусной инфекции связан не только с локальным (бронхолегочная система), но и с системным воздействием на организм».

Анализируя результаты приведенного авторами исследования, мы считаем, что этот способ лечения COIVD-19 пневмонии не лишен целого ряда существенных недостатков: во-первых, в способе нет характеристики пролеченных больных: сколько их было, каково их состояние до и после лечения, не отмечена тяжесть пневмонии, объем поражения легочной паренхимы по данным КТ, уровень сатурации (SaO₂) до и после проведения ингаляции гелиокса в смеси с сурфактантом или без сурфактанта, а также отсутствуют примеры осуществления способа лечения конкретных больных, а также контрольная группа как средство доказательства эффективности предлагаемого способа.

Следует также высказать следующие соображения, касающиеся применения Сурфактанта-БЛ в описанном способе, которые вызывают сомнения в оптимальном использовании этого препарата, обладающего многофункциональными свойствами и состоящего из достаточно лябильных, в том числе теромлябильных компонентов, таких, как жирные кислоты ненасыщенных фосфо- и нейтральных липидов. Эти компоненты, подвергаясь такой высокотемпературной обработке, которую представляет собой гелиокс, подаваемый в дыхательные пути больного при температуре 90-110°С, безусловно приводят к окислению ненасыщенных жирных кислот фосфо- и нейтральных липидов ЛС и потере ими тех свойств, которые они выполняют, таких как абсорбция вирусных частиц на везикулах сурфактанта, абсорбция на них токсических компонентов, образующихся в результате повреждения клеток бронхиального и альвеолярного эпителия, повреждение механизмов стимулирования компонентами сурфактанта мукоциллиарного клиренса и прямого антимикробного действия одного из белков сурфактанта - сурфактант-ассоцированного белка «D». А белки, как известно, если они не термостабильные, денатурируются при температуре 60°С. Это делает предлагаемый авторами способ неубедительным в плане достижения в излагаемых условиях положительного клинического результата.

Известно также, что запланированы пилотные испытания двух препаратов легочного сурфактанта в США и Великобритании, в одном из них планируется лечение 24 больных, в другом - 30 больных, в обоих случаях без планирования лечения больных в группах сравнения. Первые данные планируется получить в ноябре 2020 г. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362059; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04389671).

Сущность предлагаемого нами способа лечения COVID-19 пневмонии изложена в формуле изобретения и поясняется примерами.

ПРИМЕР 1.

Больной A., 64 года, вес 75 кг. 16.05.2020 поступил в клинику ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (СПб) через 13 дней после начала заболевания с диагнозом: коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-Cov-2 (вирус идентифицирован), тяжелое течение.

Осложнение: Внебольничная двухсторонняя полисегментарная пневмония COVID-19, дыхательная недостаточность (ДН) 2.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) 3. Смешанный (лекарственный, вирусный) агранулоцитоз купирован.

16.05.2020 больной был госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) №14 стационара.

При поступлении клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,7°С), дыхательной недостаточности (SpO₂ на воздухе 82%, при ингаляции кислорода с потоком 8 л/мин SpO₂ - 90%). По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки -двухсторонняя вирусная пневмония с вовлечением 90% легких (КТ4)

Через сутки после поступления больного на фоне ингаляции кислородом с потоком 8 л/мин в прон-позиции значение SaO2 снизилось до 88%, в связи с чем больной был переведен на неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ) с FiO2 60%.

Больной стратифицирован в группу тяжелого течения COVID-19 инфекции.

16.05.2020 больному была начата этиотропная антивирусная терапия:

С 16.05.2020 по 29.05.2020 он получал Лопиновир/ритоновир (200 мг/50 мг) по 2 таблетки 2 раза в день; 16.05.2020 - Гидроксихлорохин по 400 мг 2 раза в день и по 200 мг 2 раза в последующие дни - до 22.05.2020.

16.05.2020 осуществлялась противовоспалительная терапия анти-интерлейкиновым препаратом сарилумаб 400 мг внутривенно с повторным введением такой же дозы через 12 часов.

С 16.05.2020 по 06.06.2020 проводилась анитикоагулянтная терапия, больной получал лечебную дозу низкомолекулярного гепарина - надропарина кальция (Фраксипарин) 0,8 мл два раза в сутки.

Учитывая крайне высокие риски вторичной бактериальной инфекции на фоне иммуносупрессии с 20.05.2020 по 26.05.2020 была инициирована эмпирическая антибактериальная терапия эртапенемом 1000 мг/сут (7 суток).

18.05.2020 (на третьи сутки лечения) начата ингаляционная терапия Сурфактантом-БЛ по 75 мг/кг на ингаляцию (по 1 мг/кг) каждые 6 часов (4 раза в сутки).

Использовали меш - небулайзер Aerogen. Ингаляции Сурфактанта-БЛ продолжались 3 суток - 18.05, 19.05 и 20.05 - суммарно ингалировали 900 мг Сурфактанта-БЛ. Уже в первые сутки терапии сурфактантом (СТ) - 18.05 - НИВЛ была прекращена и к третьим суткам в положении больного на спине при дыхании кислородом с потоком 6 л/мин значение Sa02 достигло 95%. На 8-е сутки больной переведен из ОРИТ в инфекционное отделение. Рецидивов гипоксии не было.

Мазок на РНК SARS-Cov-2 19.05 (на 4 сутки лечения) -положительный, 25.05 (на 10 сутки) - отрицательный.

Пациент выписан 6.06.2020 под наблюдение терапевта по мету жительства. Срок нахождения больного в стационаре 21 день.

ПРИМЕР 2

Б-я Б, 67 лет, вес 70 кг. 14.05.2020 поступила в клинику ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (СПб) с диагнозом: коронавирусная инфекция, вызванная коронавирусом SARS-Cov-2 (подтверждена тестом на присутствие вирусной РНК в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Вирусная инфекция осложнена двусторонней полисегментарной COVID-19 пневмонией тяжелой степени. Степень поражения по КТ 3. Объем поражения легочной ткани 78%. ДН 2 ст.

Сопутствующие заболевания: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда в 2018 году). Чрезкожная транслюминальня коронарная ангиопластика со стентированием передней коронарной артерии от 09.03.2018 г. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, вне пароксизма. Гипертоническая болезнь III степени.

14.05.2020 больная поступила в инфекционное отделение стационара на 7 сутки после начала заболевания. При поступлении клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (субфебрильная лихорадка, 37,3°С), дыхательной недостаточности (SpCO₂ на воздухе 89%, при ингаляции кислорода с потоком 6 л/мин SpO₂ - 96%), по МСКТ органов грудной клетки - двухсторонняя вирусная пневмония с вовлечением 78% легких (КТЗ). Больная стратифицирована в группу тяжелого течения SARS-Cov-2 инфекции COVID19 пневмонии.

14.05.2020 больной начата этиотропная антивирусная терапия аналогично Примеру 1.

С 14.05.2020 проводилась противовоспалительная терапия метилпреднизолоном 125 мг/сут до 22.05.2020, а с 20.05.2020 она была дополнена введением руксолитиниба 5 мг 2 раза в день до 26.05.2020.

Начиная с 14.05.2020 вводилась лечебная доза низкомолекулярного гепарина - надропарина кальция (Фраксипарин) 0,7 мл два раза в сутки по 05.06.2020.

22.05.2020 (через 9 суток после поступления, на 16 сутки заболевания) значение SaO2 при дыхании воздухом снизилось до 66%, на фоне ингаляции кислородом с потоком 8 л/мин в прон-позиции - до 91%.

24.05.2020 (на 11 сутки лечения, 18 сутки заболевания) начата ингаляционная терапия Сурфактантом-БЛ по 75 мг каждые 12 часов (2 раза в сутки) в течение 4 суток с использованием того же ингалятора. Сурфактант-терапия продолжалась 24.05, 25.05, 26.05, 27.05, суммарно ингалировали 600 мг Сурфактанта-БЛ. 27.05.2020 значение сатурации в положении больной на спине при дыхании атмосферным воздухом достигла 89%, а при ингаляции кислорода с потоком 6 л/мин SaO2 -95%. Рецидивов гипоксии не было.

Тест на РНК SARS-Cov-2 от 01.06.2020 - отрицательный.

Больная выписана 05.06.2020. Срок пребывания больной в клинике 23 дня.

ПРИМЕР 3

Б-й К. 58 лет, вес 80 кг. 28.05.2020 поступил в клинику ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (СПб) с клиническим диагнозом: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-Cov-2 (вирус идентифицирован).

Осложнение заболевания: Внебольничная двухсторонняя полисегментарная COVID-19 пневмония, тяжелое течение, ДН 2.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь III ст., риск 4. Хроническая сердечная недостаточность - функциональный класс - 2. Синдром обструктивного апное сна. Варикозная болезнь вен нижних конечностей, посттромбофлебитический синдром.

28.05.2020 больной поступил в инфекционное отделение стационара на 10 сутки заболевания. При поступлении клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (субфебрильная лихорадка, 37,3°С), дыхательной недостаточности (SpO₂ на воздухе 85%, при ингаляции кислорода с потоком 6 л/мин SpO₂ - 91%), по МСКТ органов грудной клетки - двухсторонняя вирусная пневмония с вовлечением 60% легких (КТ-3). Больной стратифицирован в группу тяжелого течения коронавирусной инфекции COVID-19 пневмонии.

28.05.2020 ему была инициирована двойная этиотропная терапия, аналогичная примеру 1.

С 28.05.2020 - противовоспалительная терапия метилпреднизолоном 125 мг/сут до 03.06.2020.

Антикоагулянтная терапия с 28.05.2020, аналогично примеру 1, проводилась по 16.06.2020 г.

С 31.05.2020 (на 4 сутки лечения, 13 сутки заболевания) осуществлялась ингаляционная терапия Сурфактантом-БЛ по 75 мг 2 раза в сутки в течение 3-х суток (31.05, 01.06, 02.06), суммарно ингалировали 450 мг Сурфактанта-БЛ тем же ингалятором. 02.06.2020 (на третьи сутки сурфактант-терапии) у больного в положении на спине при дыхании атмосферным воздухом SaO₂ достигла 91%, при ингаляции кислорода с потоком 6 л/мин SaO₂ - 97%. Рецидивов гипоксии не было.

Мазок на РНК SARS-Cov-2 31.05.2020 (4 сутки лечения) - положительный, повторный тест 10 июня - отрицательный. Больной выписан 16 июня. Срок пребывания в клинике 20 дней.

К настоящему времени в клинике Первого МГУ им. И.М Сеченова (Москва) и в НМИЦ им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург) предлагаемым способом проведено лечение 56 больных с клиническим диагнозом COVID-19 пневмония (в клинике НМИЦ им. В.А. Алмазова у 28 больных тяжелого течения коронавирусной инфекции). Возраст больных был от 37 до 81. Сатурация крови при поступлении их в обе клиники при самостоятельном дыхании на атмосферном воздухе была у 2-х больных - 76% у 32-х - 80%-88% и у 22-х - 90% - 92. Поражение легких у 26-х больных - от 30% -50%, у 20-ти - от 51 до 70%, у 6 - от 71% до 90% и у 4 больных - от 91% до 100. Из 56 больных пришлось перевести в ОРИТ 11 больных и из них 8 человек на ИВЛ, которые умерли (14,3%).

В группе сравнения из 70 больных с аналогичной степенью тяжести COVID-19 пневмонии, получавших аналогичную терапию, но без сурфактанта-БЛ, 30 больных вынуждены были перевести на ИВЛ (42⋅9%) и 29 из них скончались, Таким образом, летальность в группе сравнения составила (41,1%, p<0⋅01).

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ, а именно:

1. Обеспечивает выживаемость больных COVID-19 пневмонией при среднетяжелом и тяжелом течениии новой коронавирусной инфекции, которая не сопоставима с выживаемостью таких больных ни в одном из известных в настоящее время способов лечения.

2. Позволяет достичь положительного лечебного эффекта при общем расходе сурфактанта-БЛ от 450 мг до 900 мг. Это можно сравнить с лечением ОРДС новорожденных, при котором расход сурфактанта-БЛ составляет при 75 мг/кг - от 150 мг на одного ребенка, а куросурфа, широко используемого во всем мире, в том числе и в РФ, при 200 мг/кг - от 400 мг, который к тому же при профилактике и лечении бронхолегочной дисплазии оказался не эффективным. Для сравнения можно привести и расход препарата при лечении классического ОРДС у взрослых, когда на одного больного необходимо от 1800 мг до 2400 мг сурфактанта-БЛ. Все это свидетельствует о том, что дополнительное применение в предлагаемом нами способе дорогостоящего препарата сурфактанта-БЛ по сравнению с использованием его в клинической практике для лечения ОРДС лишь незначительно повышает общую стоимость терапии среднетяжелой и тяжелой коронавирусной инфекции COVID-19 пневмонии.

Кроме приведенных примеров лечения больных в названных нами клиниках следует отметить, что предлагаемый способ был использован при сотрудничестве с нами и в других городах, в том числе в Сыктывкаре, Камышине, Иваново, Ярославле, Казани, а также при лечении беременных в перинатальном центре г. Тюмени, где 12 больных с тяжелой формой COVID-19 пневмонии, находившихся в ОРИТ, получали аналогичную нашей терапию, были родоразрешены и выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии.

Способ разработан при совместном сотрудничестве авторов изобретения - главного внештатного пульмонолога Минздрава РФ, член-корр. РАН, профессора Авдеева С.Н. (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва), зав. лабораторией анестезиологии и реаниматологии, д.м.н Баутина А.Е. (НМИЦ им. В.А. Алмазова, СПб), биотехнолога, к.б.н. Сейлиева А.А. и фармаколога, профессора, д.м.н. Розенберга О.А. (оба из РНЦРХТ им. акад. A.M. Гранова, СПб) и прошел клиническую пробацию у 56 больных в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва) и НМИЦ им. В.А. Алмазова (СПб) с положительным результатом.

Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии, анестезиологи и реаниматологии, и предназначено для лечения COVID-19 пневмонии при среднетяжелом и тяжелом течении новой коронавирусной инфекции. В дополнение к этиотропной антивирусной, противовоспалительной, антикоагулянтной терапии больному с сохраненным спонтанным дыханием осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 75 мг при весе пациента 70-80 кг 2-4 раза в сутки с постепенным переводом больного на дыхание атмосферным воздухом. Такие ингаляции осуществляют в течение 2-5 суток. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения больных со среднетяжелой и тяжелой COVID-19 пневмонией за счет использования в схеме лечения сурфактанта-БЛ. 4 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения COVID-19 пневмонии при среднетяжелом и тяжелом течении новой коронавирусной инфекции, включающий этиотропную антивирусную, противовоспалительную, антикоагулянтную терапию, а также кислородотерапию по значению сатурации крови кислородом при нахождении больного в прон-позиции на потоке кислорода 6-15 л/мин или на постоянном положительном давлении кислородно-воздушной смеси в конце выдоха, или на высокопоточном кислороде, отличающийся тем, что больному с сохраненным спонтанным дыханием дополнительно во время проводимой терапии осуществляют ингаляции сурфактанта-БЛ в дозе 75 мг при весе пациента 70-80 кг 2-4 раза в сутки с постепенным переводом больного на дыхание атмосферным воздухом, и такие ингаляции осуществляют в течение 2-5 суток.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве этиотропной антивирусной терапии используют Лопиновир/ритоновир (200 мг/50 мг) по 2 таблетки 2 раза в день и гидроксихлорохин по 400 мг 2 раза в день и по 200 мг 2 раза в последующие дни.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве противовоспалительных препаратов используют анти-интерлейкиновый препарат сарилумаб 400 мг внутривенно с повторным введением его через 12 часов, либо метилпреднизолон 125 мг/сут в течение недели или метилпреднизолон 125 мг/сут в течение недели с последующим введением в течение следующей недели руксолитиниба по 5 мг 2 раза в день.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве антикоагулянтных препаратов используют лечебную дозу низкомолекулярного гепарина - Фраксипарина 0,8 мл два раза в сутки.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при высоком риске вторичной бактериальной инфекции на фоне иммуносупрессии используют эмпирическую антибактериальную терапию эртапенемом 1000 мг/сут в течение 7 суток.