НАНОПОРОШКИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ СУСПЕНЗИИ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/14 B02C17/20 B02C23/06 

Перекрестные ссылки

Настоящая патентная заявка претендует на приоритет от Японской патентной заявки No. 2012-108972, поданной 11 мая 2012 г., все содержание которой включено сюда путем ссылки. Кроме того, сюда же включено путем ссылки содержание всех патентов, патентных заявок и документов, приведенных в настоящей заявке.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к нанопорошкам органических соединений, способам их получения и суспензиям, содержащим диспергированные в них органические соединения.

Уровень техники

Для того чтобы активный ингредиент, содержащийся в лекарственном препарате или продукте лечебного питания, выполнял свои функции без чрезмерного его приема, нужно повысить биодоступность препарата или лечебного питания. Возьмем для примера лекарственные препараты: хотя пероральные формы имеют преимущества в том, что они удобны и не вызывают больших неудобств по сравнению с препаратами для инъекций, но у них есть тот недостаток, что они обладают низкой биодоступностью. Пероральные формы поступают в кишечник через желудок и двенадцатиперстную кишку, всасываются в кровь главным образом в желудочно-кишечном тракте, а затем поступают в печень через воротную вену. При прохождении такого длинного пути часть пероральной формы разлагается под действием кислоты в желудке или подвергается метаболизму в печени, при этом она превращается в совершенно другое вещество. Одной из главных причин низкой биодоступности является то, что пероральные формы с трудом всасываются из пищеварительных органов типа кишечника. Для того чтобы повысить биодоступность лекарственной формы, необходимо уменьшить размеры органического соединения с лекарственными ингредиентами до уровня, который необходим для того, чтобы соединение легко всасывалось из органов пищеварения в кровь.

В случае препаратов для инъекций - типичного примера парентеральных форм, для эффективного функционирования лекарственного ингредиента в препарате нужно, чтобы лекарственный ингредиент прошел через кровеносные сосуды в организме до искомого участка. Внутренний диаметр капиллярных кровеносных сосудов, которые являются самыми узкими среди кровеносных сосудов, составляет около 5 мкм. Соответственно, для того чтобы органическое соединение с лекарственным ингредиентом прошло через капиллярный кровеносный сосуд, не вызывая закупорки, диаметр частиц такого органического соединения должен быть 5 мкм или меньше. По той же причине, что и для пероральных форм, для лечебного питания тоже необходимо уменьшить размеры органического соединения с активными ингредиентами до уровня, который необходим для того, чтобы соединение легко всасывалось из органов пищеварения в кровь.

В случае твердых осветляющих кожу ингредиентов и увлажняющих ингредиентов, содержащихся в косметических средствах, для того чтобы они легко наносились и распределялись тонким слоем на поверхности кожи, и в то же время, если они находятся в виде косметического молочка, не вызывали разделения фаз в контейнере, в котором это косметическое средство содержится, необходимо уменьшить слипание и размеры частиц с тем, чтобы сохранялось однородное дисперсное состояние.

В соответствии с современным развитием нанотехнологии, большое внимание привлекает получение органических соединений в наноразмерах, удовлетворяющих вышеприведенным требованиям. Например, известен препарат в виде частиц, который содержит стероид или производное стероида с медианой распределения частиц в пределах от 0,005 до 5 мкм и с 90% диаметром в 10 мкм или меньше (к примеру, см. Патентный документ 1). Однако присутствие небольшого процента крупных частиц в таком препарате вследствие столь широкого распределения диаметра частиц вызывает проблему нестабильности его суспензии, т.е. проблему низкой дисперсности препарата частиц.

Например, в качестве одного из методов тонкого измельчения органических соединений до уровня нанопорошка с узким распределением диаметра частиц хорошо известен метод измельчения органических соединений на шаровой мельнице с помощью шариков из керамики, стекла и пр. (к примеру, см. Патентный документ 2). Нанопорошок с узким распределением диаметра частиц можно получить применением такого механического воздействия или растирающей силы к частицам органического соединения. Кроме того, также известен и мокрый способ измельчения органических соединений в органической жидкости с помощью частиц соли в качестве мелющих тел (milling medium) (к примеру, см. Патентные документы 3 и 4). Способ с применением частиц соли является более выгодным, чем способ с применением шариков с учетом того, что из мелющих тел поступает меньше загрязняющих примесей. В то время как примеси, поступающие из шариков, удаляются с трудом, примеси, поступающие из частиц соли, легко удаляются путем промывки водой (что также называется процессом удаления соли) вследствие высокой растворимости соли в воде.

Публикации из предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: Japanese Patent Laid-Open Publication No. 2006-089386

Патентный документ 2: Japanese Patent Laid-Open Publication No. H04-295420

Патентный документ 3: International Publication WO/2008/126797

Патентный документ 4: International Publication WO/2010/032434

Сущность изобретения

Цели и задачи изобретения

Метод мокрого измельчения с помощью частиц соли в качестве мелющих тел выгоден ввиду того, что предотвращается загрязнение неустранимыми примесями, но он требует дополнительных усовершенствований. Одним из усовершенствований является проведение производственного процесса как можно более просто, без промывки водой для удаления соли, загрязняющей органическое соединение после измельчения. При использовании частиц соли в качестве мелющих тел она обычно подается в устройство для мокрого измельчения предпочтительно в 10-30-кратном количестве по массе относительно измельчаемого органического соединения. Если такое большое количество соли не удалить после размельчения, то органическое соединение после измельчения будет невозможно безопасно использовать в или на живом организме. Другое улучшение состоит в защите устройства для мокрого измельчения от коррозии. Безусловно, следует избегать загрязнения вследствие коррозии при использовании органического соединения на живом организме. Хорошо известно применение антикоррозионных средств в качестве общего метода борьбы с коррозией, но их контакт с органическим соединением также недопустим. С другой стороны, можно выбрать такое устройство для мокрого помола, которое сделано из не поддающегося коррозии материала (к примеру, сделанное на заказ устройство с керамическим покрытием на внутренней поверхности), но такое устройство невыгодно ввиду высокой стоимости вследствие использования специального устройства.

Настоящее изобретение осуществлялось для удовлетворения вышеприведенных требований и его целью является получение нанопорошков органических соединений удобным способом, при низкой стоимости и с меньшим количеством примесей, которые приходится удалять.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения вышеизложенных проблем и в результате обнаружили, что при измельчении органических соединений, имеющих гранулярную форму, с добавлением по меньшей мере одного гранулированного углеводного соединения (или сахарида) органическое соединение эффективно измельчается, а также становится ненужным процесс удаления соли после измельчения, к тому же можно избежать коррозии устройства для мокрого измельчения, и на основе этих данных смогли осуществить настоящее изобретение. С другой стороны, в некоторых случаях можно необязательно добавлять соль к гранулированным углеводным соединениям, при этом, поскольку количество соли будет несравнимо меньше, чем ее количество при использовании ее в качестве мелющих тел, то оказалось, что не только процесс удаления соли стал ненужным, но также и уменьшился риск коррозии устройства. Далее следует конкретное содержание настоящего изобретения.

Одно воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, включающие:

гранулированное органическое соединение со средним диаметром частиц 500 нм или меньше и 90% диаметром менее 1500 нм; и

углеводное соединение, включающее по меньшей мере один сахарид либо сахароспирт в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно количества органического соединения.

Другое воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, в которых углеводное соединение находится в 0,5-30-кратном количестве по массе относительно количества органического соединения.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, дополнительно содержащие физиологически приемлемый полиол.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, в которых углеводное соединение представляет собой одно или несколько выбранных из группы, состоящей из маннитола, мальтитола, ксилитола, эритритола, глюкозы, фруктозы, инозитола, лактозы, трегалозы, целлобиозы и декстрина.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, дополнительно содержащие физиологически приемлемую соль.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, в которых физиологически приемлемая соль представлена хлоридом натрия.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляют нанопорошки органических соединений, в которых органическое соединение представляет собой одно или несколько выбранных из группы, состоящей из кларитромицина, фексофенадина гидрохлорида, фторметолона, куркуминоида, куркумина, рутина, мефенамовой кислоты, ацетаминофена, ибупрофена, амфотерицина В, диклофенака натрия, индометацина, фелбинака, пранлукаста гидрата, дексаметазона и фенофибрата.

Одно воплощение по настоящему изобретению составляют суспензии, содержащие по меньшей мере одно органическое соединение, которое содержится в нанопорошке органического соединения в соответствии с любым из вышеизложенных пунктов, диспергированном в жидкой дисперсионной среде, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется.

Одно воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, включающий:

смешивание гранулированного органического соединения, гранулированного углеводного соединения, включающего по меньшей мере один сахарид либо сахароспирт в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно количества органического соединения, и жидкости, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется; и

мокрое измельчение органического соединения после смешивания таким образом, чтобы средний диаметр его частиц составлял 500 нм или меньше и 90% диаметр составлял менее 1500 нм.

Другое воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором углеводное соединение находится в 0,5-30-кратном количестве по массе относительно количества органического соединения.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором смешивание проводится с добавлением физиологически приемлемого полиола в качестве жидкости, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором мокрое измельчение органического соединения происходит во время размешивания смеси, полученной после смешивания, в месилке (kneader).

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором процесс сушки осуществляется после измельчения.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором углеводное соединение представляет собой одно или несколько выбранных из группы, состоящей из маннитола, мальтитола, ксилитола, эритритола, глюкозы, фруктозы, инозитола, лактозы, трегалозы, целлобиозы и декстрина.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором в процессе смешивания также добавляется физиологически приемлемая соль.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором физиологически приемлемая соль представлена хлоридом натрия.

Следующее воплощение по настоящему изобретению составляет способ получения нанопорошков органических соединений, в котором органическое соединение представляет собой одно или несколько выбранных из группы, состоящей из кларитромицина, фексофенадина гидрохлорида, фторметолона, куркуминоида, куркумина, рутина, мефенамовой кислоты, ацетаминофена, ибупрофена, амфотерицина В, диклофенака натрия, индометацина, фелбинака, пранлукаста гидрата, дексаметазона и фенофибрата.

Преимущества настоящего изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, нанопорошки органических соединений могут быть получены удобным способом, при низкой стоимости и с меньшим количеством примесей, которые приходится удалять.

Раскрытие сущности изобретения

Далее будут описаны воплощения нанопорошков органических соединений, способов их получения и их суспензий по настоящему изобретению.

1. Нанопорошки органических соединений

Нанопорошки органических соединений согласно воплощению включают:

гранулированное органическое соединение (А) со средним диаметром частиц 500 нм или меньше и 90% диаметром менее 1500 нм; и

углеводное соединение (В), включающее по меньшей мере один сахарид либо сахароспирт в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно количества органического соединения.

Нанопорошки органических соединений могут дополнительно включать физиологически приемлемую соль (С).

С другой стороны, нанопорошки органических соединений могут дополнительно включать, в соответствии с их применением, одну или несколько других добавок (D), нежели соль.

Термин "средний диаметр частиц" в настоящем описании означает математический средний диаметр (здесь он определяется как значение D_av) в распределении диаметров частиц при измерении методом динамического рассеяния света с корреляцией фотонов. Термин "50% диаметр" (определяется как медианный диаметр или значение D₅₀) означает такой диаметр частиц, при котором количество диаметров частиц с большей стороны становится равным количеству диаметров частиц с меньшей стороны при разделении диаметров частиц порошка на две группы. Термин "90% диаметр" (значение D₉₀) означает диаметр частиц у частиц в положении 90% при отсчете от наименьшего размера диаметра частиц 0% (минимум) до 100% (максимум) в распределении диаметра частиц при измерении вышеприведенным методом. Термин "10% диаметр" (значение D₁₀) означает диаметр частиц у частиц в положении 10% при отсчете от наименьшего размера диаметра частиц 0% (минимум) до 100% (максимум) в распределении диаметра частиц при измерении вышеприведенным методом. Средний диаметр частиц органических соединений более предпочтительно находится в пределах от 50 до 400 нм, еще более предпочтительно в пределах от 100 до 350 нм. Значение D₉₀ у органических соединений более предпочтительно составляет менее 700 нм, еще более предпочтительно менее 500 нм.

"Нанопорошок органического соединения" в настоящем описании может быть представлен любым порошком, если только он содержит по меньшей мере одно органическое соединение (А) в виде гранул и углеводное соединение (В); при этом он может содержать одну или несколько добавок, отличных от этих соединений. Распределение диаметров частиц методом динамического рассеяния света с корреляцией фотонов измеряется для органического соединения, имеющего форму гранул. Однако, если с поверхностью частиц органического соединения физически соединяется или химически связано углеводное соединение, то распределение диаметров частиц измеряется для того гранулированного органического соединения, с которым соединяется или связано углеводное соединение.

(А) Органические соединения

Органические соединения включают те, что применяются в качестве активных ингредиентов в лекарствах, лечебном питании, пищевых добавках, косметике и пр., но не ограничиваются ими. Предпочтительные примеры применения в медицине включают средства против ожирения, кортикостероиды, ингибиторы эластаз, анальгетики, противогрибковые препараты, противораковые препараты, противорвотные, сердечно-сосудистые препараты, противовоспалительные, антипаразитарные, антиаритмические, антибиотики, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические, антиэпилептические препараты, антигистаминовые, гипотензивные препараты, антимускариновые препараты, препараты против микобактерий, противораковые препараты, иммунодепрессанты, антитиреоидные, противовирусные, седативные, антагонисты бета-адренорецепторов, продукты крови, сердечные средства, контрастные среды, противокашлевые, диагностические средства, диагностические контрастные средства, диуретики, дофаминергические препараты, гемостатики, иммунизирующие препараты, липидные регуляторы, мьппечные релаксанты, парасимпатомиметики, паратиреоидный кальцитонин и его дифосфонатные соли, простагландины, радиоактивные препараты, половые гормоны, противоаллергические препараты, стимуляторы, средства, подавляющие аппетит, симпатомиметики, тиреоидные препараты, сосудорасширяющие, препараты против паркинсонизма, психотропные средства, препарат, затрагивающие центральную нервную систему, жаропонижающие, транквилизаторы и снотворные. Однако лекарственные средства не ограничиваются вышеприведенными примерами.

Конкретными примерами органических соединений, применяемых для лекарств, являются 5-фторурацил, 7-(3,5-диметокси-4-гидроксициннамоиламино)-3-октилокси-4-гидрокси-1-метил-2(1Н)-хинолинон, акарбоза, ацикловир, ацетилсалициловая кислота, ацетилфенетурид, ацетаминофен, аденин, атенолол, алкалоиды опиума, амидотризоевая кислота, амфотерицин В, амоксапин, амобарбитал, амурин, амоксициллин, арипипразол, альпразолам, аллопуринол, ампициллин, ампироксикам, амлексанокс, изопротеренол, ибупрофен, иприфлавон, имипрамин, ирбесартан, индометацин, убенимекс, урапидил, урсодезоксизолевая кислота, эстазолам, эстрадиол, этизолам, этензамид, этотоин, эноксацин, эпросартан, эмиглитат, эритромицин, празозин гидрохлорид, пропафенон гидрохлорид, энтакапон, оксазолам, оксапрозин, оксикодон, окситетрациклин, оксипертин, оксендолон, омепразол, оланзапин, оризанол, кофеин, каптоприл, каберголин, карбамазепин, хлорфенезин карбамат, карпипрамин малеат, карбохромен, карумонам натрия, кандесартан, цилексетил, квазепам, гуанфацин, сильденафил цитрат, кларитромицин, гризеофульвин, клоксахолам, клозапин, клотиазепам, клоназепам, клобазам, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлорзоксазон, хлорталидон, хлорфенирамин, хлорпромазин, хлоргексидин, кетопрофен, кокаин, кодеин, колхицин, хлормадинон ацетат, кортизон ацетат, сахарин, зафирлукаст, салазосульфапиридин, сальбутамол, диастазу, диазепам, дигитоксин, циклациллин, диклофенак натрия, дигоксин, дизопирамид, цитиколин, дигидрохолестерин, дипиридамол, дигидрокодеин, дифенидол, дифенгидрамин, циметидин, дименгидринат, цилостазол, симвастатин, скополамин, станозолол, спарфлоксацин, спиперон, спиронолактон, сулиндак, сульпирид, сульбенициллин натрия, цефалексин, цефиксим, цефозопран, цефотиам, цефсулодин натрия, цефменоксим, сератродаст, серрапептаза, целекоксиб, зотепин, зонисамид, зопиклон, дакарбазин, такролимус гидрат, тазосартан, даназол, дантролен натрия, тиапрофен, тинидазол, тимиперон, теофиллин, дексаметазон, декстрометорфан, делаприл, тергурид, телмисартан, ипекак, тофизопам, трандолаприл, триазолам, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамтерен, толбутамид, трепибутон, троглитазон, дроперидол, напроксен, налидиксовая кислота, никардипин, ницерголин, нитразепам, нифедипин, ниметазепам, нимодипин, немонаприд, носкапин, паклитаксель, папаверин, вальсартан, галоперидол, пиоглитазон, бикалутамид, бисбентиамин, гидралазин, гидроксизин памоат, пивмециллинам, бипериден, пимозид, пиреноксин, пироксикам, пиндолол, фамотидин, фалекальцитриол, фексофенадин гидрохлорид, фенацемид, фенитоин, фенилефрин, фенобарбитал натрия, фенофибрат, фелбинак, фенпробамат, форасартан, буколом, будесонид, клемастин фумарат, формотерол фумарат, пранопрофен, правастатин, пранлукаст гидрат, примидон, флудиазепам, флунитразепам, проглуметацин малеат, блонансерин, профенамин гибензат, бромазепам, флутазолам, флуоцинолон ацетонид, фторметолон, флуконазол, флутопразепам, флунизолид, флуфеназин деканоат, алюминиевая соль флуфенамовой кислоты, флумазенил, флурбипрофен, преднизолон, прокаинамид, фуросемид, бротизолам, флутиказон пропионат, беклометазон пропионат, пропранолол, проперициазин, прометазин, бромперидол, бромокриптин месилат, бета-каротин, бетаметазон, верапамил, бензтиазид, пентазоцин, воглибоза, пропилгаллат, политиазид, митомицин С, мазиндол, манидипин, мапротилин, мальтол, лизурид малеат, миглитол, миконазол, мидазолам, миноксидил, милринон, мексазолам, меквитазин, меклизин, меклофеноксат, медазепам, метилэфедрин, метилдофа, метокарбамол, метоклопрамид, метотрексат, мефенамовая кислота, мелоксикам, модафинил, мофезолак, мольсидомин, фолиевая кислота, ранитидин, лабеталол, рабепразол, рамелтеон, лансопразол, лиотиронин натрия, рисперидон, лизоцим, лидокаин, рифампицин, лейпрорелин, резерпин, леваллорфан, L-дофа, рилузол, лозартан, лофепрамин гидрохлорид, лоразепам и лорметазепам. Однако органические соединения не ограничиваются этими соединениями. В частности, в вышеуказанных органических соединениях предпочтительно применяются кларитромицин, фексофенадин гидрохлорид и фторметолон.

Примерами органических соединений, применяемых для лечебного питания или пищевых добавок, являются астаксантин, аллиин, аллизин, антоцианин, изофлавон, изорамнетин, а-липоевая кислота, олейропеин, орнитин, катехин, капсаицин, капсантин, капсорубин, бета-каротин, карнитин, карминовая кислота, кантаксантин, гинкголид, глюкан, хитозан, хиноны, гимнемовая кислота, бета-криптоксантин, куркуминоиды, куркумин, глюкозамин, креатин, хлорофилл, кверцетин, лигнан кунжута, зеаксантин, биксин, биотин, витамин А и его производные, витамин D₂, витамин D₃, фитостерол, фосфатидилсерин, β-апо-4-каротенал, этил-β-апо-8-каротеноат, флавоноиды, проантоцианидин, пектин, полифенолы, монаколин K, убихинон, ликопен, ресвератрол, лютеин и рутин. Однако органические соединения не ограничиваются этими соединениями. В частности, в вышеуказанных органических соединениях предпочтительно применяются куркуминоиды, куркумин и рутин.

Примеры косметических средств включают предотвращающие старение кожи средства, УФ-экранирующие материалы, подтягивающие средства, антиоксиданты, средства против морщин, увлажняющие средства, усиливающие кровообращение средства, антибактериальные средства, дезинфицирующие средства, высушивающие средства, охлаждающие средства, согревающие средства, витамины, аминокислоты, средства, ускоряющие заживление, средства, снимающие раздражение, болеутоляющие, клеточные стимуляторы и различные ферменты. Однако косметические средства не ограничиваются этими примерами.

Примерами органических соединений, применяемых для этих косметических средств, являются 4-н-бутилрезорцин, N-ацилированный глутатион, аскорбиновая кислота, соли аскорбиновой кислоты, глюкозиды аскорбиновой кислоты, аскорбилфосфат магния, арбутин, изоферуловая кислота, соли изоферуловой кислоты, эллаговая кислота, эргокислоты, соли эргокислот, кинетин, казеин, кофеиновая кислота, соли кофеиновой кислоты, глабридин, глицирризовая кислота, глутатион, эфиры глутатиона, соли глутатиона, кодзиевая кислота, ретинол ацетат, цистеин, танниновая кислота, транексамовая кислота, трансферрин, третиноин, гидрохинон, соли гидрохинона, фитиновая кислота, фибрин, фиброин, фибронектин, феруловая кислота, соли феруловой кислоты, ликопен, ретинилацетат, ретинилпальмитат, ретинол, ретиноевые кислоты и токоферил ретиноевой кислоты. Однако органические соединения не ограничиваются этими соединениями.

(В) Углеводные соединения

Углеводные соединения включают по меньшей мере одно из группы, состоящей из сахаридов (моносахариды, дисахариды, полисахариды, в том числе трисахариды и выше, а также олигосахариды) и сахароспиртов. Углеводные соединения выбираются так, чтобы они не могли перекрываться с вышеприведенными органическими соединениями.

Примерами моносахаридов являются глюкоза, галактоза, манноза, фруктоза, инозитол, рибоза и ксилоза. Примерами дисахаридов являются лактоза, сахароза, целлобиоза, трегалоза и мальтоза. Примерами полисахаридов являются пуллулан, гиалуронат натрия, раффиноза, мелезитоза, хондроитинсульфат натрия, целлюлоза, кластерный декстрин, циклодекстрин, декстрин, декстран, ксантановая камедь, хитин и хитозан. Примерами олигосахаридов являются фрукто-олигосахариды, галакто-олигосахариды, маннано-олигосахариды, гентио-олигосахариды, ксило-олигосахариды, целло-олигосахариды, изомальто-олигосахариды, нигеро-олигосахариды, хито-олигосахариды, фукоидан-олигосахариды, соевые олигосахариды и лактосахароза. Примерами сахароспиртов являются палатиноза, сорбитол, лактитол, эритритол, пентаэритритол, ксилитол, мальтитол, маннитол и дульцитол. В этом воплощении в качестве углеводных соединений предпочтительно можно использовать сахароспирты, моносахариды или дисахариды, более предпочтительно маннитол, мальтитол, эритритол, ксилитол, глюкозу, фруктозу, лактозу, трегалозу или целлобиозу, и еще более предпочтительно D-маннитол, ксилитол, глюкозу, фруктозу или трегалозу.

В нанопорошках органических соединений углеводные соединения могут содержаться в виде частиц, независимо от частиц органических соединений, или же в виде физически соединенных или химически связанных с поверхностью частиц органических соединений.

Углеводные соединения содержатся в нанопорошках органических соединений в количестве 0,3 раз или больше, предпочтительно от 0,3 до 100 раз, более предпочтительно от 0,5 до 30 раз или еще более предпочтительно от 0,8 до 20 раз по массе относительно органического соединения. Для того чтобы исключить избыток углеводных соединений после измельчения органического соединения и предотвратить чрезмерно высокое осмотическое давление жидкости, включающей углеводные соединения, при использовании жидкости, содержащей избыточное количество углеводных соединений, суммарное количество углеводных соединений предпочтительно составляет от 0,3 до 100 раз, более предпочтительно от 0,5 до 30 раз, более предпочтительно от 0,8 до 20 раз, еще более предпочтительно от 1 до 8 раз по массе относительно органического соединения. Вышеупомянутые углеводные соединения можно использовать по отдельности или в виде смеси из двух или нескольких из них. Кроме того, углеводные соединения можно использовать в виде мелких частиц.

Углеводные соединения могут функционировать в качестве мелющих тел (milling medium) или в качестве вспомогательного средства для размельчения в процессе измельчения органических соединений. При этом термин "мелющие тела" означает такие тела, которые непосредственно оказывают раздавливающее или растирающее действие на органическое соединение. Термин "вспомогательное средство" означает такой материал, который не оказывает вышеупомянутого прямого действия на органическое соединение, а облегчает размельчение органических соединений косвенным образом. Кроме того, углеводные соединения могут способствовать уменьшению слипания между частицами органического соединения.

(С) Физиологически приемлемые соли

Соли, которые можно смешивать с нанопорошками органических соединений настоящего воплощения, это соли, которые при использовании не вызывают заметных физиологических проблем. Иными словами, соли не имеют особых ограничений, если только они не вызывают значительных проблем, даже если они попадают в живой организм или контактируют с кожей. Физиологически приемлемые соли предпочтительно обладают достаточной твердостью для тонкого измельчения органических соединений. Кроме того, количество физиологически приемлемой соли в смеси с органическими соединениями и углеводными соединениями будет такое количество соли, при котором она не создает критических проблем для биологического организма при ее потреблении биологическим организмом.

Примерами предпочтительных солей являются хлорид натрия, хлорид калия, хлорид аммония, сульфат натрия, сульфат магния, сульфат калия, сульфат кальция, малат натрия, цитрат натрия, двузамещенный цитрат натрия, однозамещенный цитрат натрия, однозамещенный цитрат калия, однозамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат калия, двузамещенный фосфат натрия и двузамещенный фосфат калия. Более предпочтительными примерами солей являются хлорид натрия, хлорид калия, сульфат магния, сульфат кальция, цитрат натрия, однозамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат калия, двузамещенный фосфат натрия и двузамещенный фосфат калия, а наиболее предпочтительной солью является хлорид натрия.

Соль можно довести до нужного диаметра частиц путем измельчения и пр. перед смешиванием ее с органическим соединением или углеводным соединением. В случае предварительного доведения диаметра частиц средний диаметр частиц соли предпочтительно составляет от 0,01 до 300 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 100 мкм и еще более предпочтительно от 0,5 до 50 мкм. Количество соли, содержащейся в нанопорошке органического соединения, может составлять в пределах от 0,02 до 4 раз по массе, предпочтительно от 0,05 до 2 раз по массе или более предпочтительно от 0,1 до 1,5 раз по массе относительно общего количества органического соединения и углеводного соединения. Соли можно использовать по отдельности или в виде смеси из двух или нескольких из них. Соли могут действовать в качестве мелющих тел или в качестве вспомогательных средств для размельчения во время измельчения органических соединений.

(D) Другие добавки

Нанопорошки органических соединений могут содержать весь или часть модификатора вязкости, добавленного во время их получения. В качестве модификатора вязкости предпочтительно используется физиологически приемлемый полиол. Термин "физиологически приемлемый" имеет то же значение, что и термин "физиологически приемлемый" для физиологически приемлемой соли, приведенный выше. Примерами физиологически приемлемых полиолей являются глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, диэтиленгликоль, лимонная кислота, DL-яблочная кислота, винная кислота, молочная кислота, мочевина, малеиновая кислота и малоновая кислота, предпочтительно лимонная кислота, пропиленгликоль и глицерин. Эти модификаторы вязкости могут применяться по отдельности или в виде смеси из одного или двух из них.

Нанопорошки органических соединений весьма легко слипаются, так как составляющие их частицы приходятся на уровень наноразмеров. Нанопорошки органических соединений могут содержать весь или часть антиагломеранта, добавленного во время или после измельчения для того, чтобы предотвратить слипание частиц нанопорошка органического соединения. Примерами антиагломерантов являются этанол, глицерин, пропиленгликоль, цитрат натрия, очищенный соевый лецитин, фосфолипиды, D-сорбитол, лактоза, ксилитол, гуммиарабик, эфиры сахарозы с жирными кислотами, додецилсульфат натрия, полиоксиэтиленовые эфиры гидрогенизованного касторового масла, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленгликоли, полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана с жирными кислотами, соли алкилсульфатов, алкилбензолсульфонаты, соли сульфосукцината, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метицеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая кармеллоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметиловые полимеры, соли N-ацилглутаматов, сополимеры акриловой кислоты, миристоилметилтаурин натрия, полиоксистеараты, карбоксилвиниловые полимеры, диоктилсульфосукцинат натрия, ксантановая камедь, сополимеры метакриловой кислоты, натриевый казеин, L-валин, L-лейцин, L-изолейцин, бензаркония хлорид и бензетония хлорид. Антиагломерантами предпочтительно могут быть глицерин, эфиры сахарозы с жирными кислотами, додецилсульфат натрия, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, миристоилметилтаурин натрия, полиоксистеараты, карбоксилвиниловые полимеры, диоктилсульфосукцинат натрия и ксантановая камедь. Вышеприведенные антиагломеранты можно использовать по отдельности или в виде смеси из одного или двух из них. Кроме того, вышеприведенные другие добавки выбирают таким образом, чтобы они не перекрывались с органическим соединением, углеводным соединением и солью.

2. Суспензии диспергированных нанопорошков органических соединений

Суспензии в соответствии с воплощением настоящего изобретения включают органическое соединение (А) в жидкой дисперсионной среде, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется.

Термин "не растворяется или плохо растворяется" в настоящем описании означает, что растворимость органического соединения в жидкой дисперсионной среде составляет 10 мг/мл или меньше, предпочтительно 1 мг/мл или меньше, при нормальной рабочей температуре, к примеру, при комнатной температуре около 25°С. Жидкая дисперсионная среда, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется, может включать воду; органические растворители типа этанола; или полиоли типа глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, этиленгликоля, диэтиленгликоля. Однако жидкие дисперсионные среды не ограничиваются вышеприведенными примерами некоторых жидкостей и могут представлять собой любые среды, лишь бы только они находились в виде жидкости при комнатной температуре около 25°С. Так, например, если в качестве жидкой дисперсионной среды используется полиол, то он может также действовать и в качестве модификатора вязкости или антиагломеранта. К примеру, если органическое соединение растворяется в воде, то жидкая дисперсионная среда, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется, означает что-либо другое, чем вода. Далее, если органическое соединение растворяется в определенном органическом растворителе, то жидкая дисперсионная среда означает что-либо другое, чем этот органический растворитель. Иными словами, жидкую дисперсионную среду нужно выбирать таким образом, чтобы органическое соединение могло существовать в диспергированном состоянии без полного в ней растворения. При использовании суспензии в том виде, как она есть, в качестве лекарства, лечебного питания или косметического средства, предпочтительно используется дисперсионная среда, включающая главным образом воду.

Суспензии в соответствии с настоящим воплощением могут содержать различные модификаторы вязкости и антиагломеранты, приведенные в разделе "Другие добавки" (D), и могут дополнительно содержать эмульгаторы, модификаторы pH, буферные средства, консерванты и пр. Примеры материалов, которые могут содержаться в таких суспензиях, включают: соли фосфата, как-то однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, тризамещенный фосфат натрия, пирофосфат натрия, триполифосфат натрия, тетраполифосфат натрия, гексаметафосфат натрия, кислый гексаметафосфат натрия и однозамещенный фосфат калия; гидраты этих солей; эдетат натрия; и гидроксид натрия.

3. Способ получения нанопорошков органических соединений

Способ получения нанопорошков органических соединений в соответствии с настоящим воплощением включает:

(A) процесс смешивания гранулированного органического соединения, гранулированного углеводного соединения, включающего по меньшей мере один сахарид либо сахароспирт, причем в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно количества органического соединения, и жидкость, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется; и

(B) процесс мокрого измельчения органического соединения до тех пор, пока средний диаметр его частиц не составит 500 нм или меньше и 90% диаметр не составит менее 1500 нм после процесса измельчения.

Способ получения нанопорошков органических соединений может дополнительно включать (С) процесс сушки продукта после процесса (В) измельчения. Далее будут объяснены "процесс смешивания", "процесс измельчения " и "процесс сушки".

(А) Процесс смешивания

Способ получения нанопорошков органических соединений включает процесс смешивания по меньшей мере одного гранулированного органического соединения, гранулированного углеводного соединения и жидкости, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется. Процесс смешивания может проводиться с добавлением одной или нескольких других добавок, чем указанные выше материалы (как-то антиагломерантов, модификаторов вязкости, модификаторов pH). Процесс смешивания отличается тем, что гранулированное углеводное соединение добавляется к гранулированному органическому соединению в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно органического соединения. Когда измельчение осуществляется при добавлении углеводного соединения в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно органического соединения, то органическое соединение измельчается более мелко. Органическое соединение может измельчаться мелко, даже если углеводное соединение добавляется более чем в 0,3-кратном количестве по массе относительно органического соединения. Однако в этом случае необходимо уменьшить количество органического соединения, подаваемого в измельчающее устройство, при этом снижается количество органического соединения, производимого за один процесс измельчения. Для получения большего количества мелких частиц органического соединения и более тонкого измельчения органического соединения, количество углеводного соединения, подаваемого в измельчающее устройство, предпочтительно составляет от 0,3 до 100 раз, более предпочтительно от 0,5 до 30 раз, еще более предпочтительно от 0,8 до 20 раз и даже еще более предпочтительно от 1 до 8 раз по массе относительно органического соединения.

Углеводное соединение выполняет функцию антиагломеранта. Однако, если углеводное соединение добавляется только для выполнения этой функции, то добавление углеводного соединения "в гранулированном виде" в количестве "0,3-кратном или большем по массе относительно органического соединения" не является необходимым условием. Причина, по которой углеводное соединение добавляется "в гранулированном виде" в количестве "0,3-кратном или большем по массе относительно органического соединения", следующая. Оно должно выполнять функцию мелющих тел, которые оказывают раздавливающее или растирающее действие непосредственно на органическое соединение, или же выполнять функцию вспомогательного средства для размельчения, которое лишь косвенным образом облегчает столкновение и растирание между самими гранулами органического соединения.

В качестве гранулированного углеводного соединения можно использовать различные сахариды и сахароспирты, уже описанные в разделе "Нанопорошки органических соединений", включая смеси из двух или нескольких из них. В частности, в качестве углеводного соединения предпочтительно используются сахароспирты, моносахариды или дисахариды, более предпочтительно маннитол, мальтитол, эритритол, ксилитол, глюкоза, фруктоза, лактоза, трегалоза или целлобиоза, еще более предпочтительно D-маннитол, ксилитол, глюкоза, фруктоза или трегалоза. Хотя диаметр частиц гранулированного углеводного соединения и можно выбирать в соответствии с условиями измельчения, однако средний диаметр частиц углеводного соединения предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 1000 мкм, более предпочтительно от 1 до 700 мкм или еще более предпочтительно от 5 до 200 мкм, чтобы они эффективно выполняли функцию мелющих тел или служили в качестве вспомогательного средства для размельчения.

В процессе смешивания можно дополнительно вносить физиологически приемлемую соль. В этом случае, к примеру, количество добавляемой физиологически приемлемой соли предпочтительно составляет от 0,02 до 4 раз по массе относительно общего количества органического соединения и углеводного соединения. Если только вышеприведенное количество соли смешивается с органическим соединением и углеводным соединением, то нет необходимости удалять соль, к тому же можно уменьшить ржавление измельчающего устройства. В качестве соли можно использовать различные соли, уже приведенные в разделе "Нанопорошки органических соединений". Особенно предпочтительно применяется хлорид натрия. Можно выбирать различный диаметр частиц гранулированных солей, к примеру, предпочтительно в пределах от 0,01 до 300 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 100 мкм или еще более предпочтительно от 0,5 до 50 мкм.

Жидкость, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется, означает то, что растворимость органического соединения в этой жидкости составляет 10 мг/мл или меньше либо предпочтительно 1 мг/мл или меньше при нормальной рабочей температуре, к примеру, при комнатной температуре около 25°С. Жидкая дисперсионная среда, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется, может включать воду; органический растворитель типа этанола; или полиол типа глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, этиленгликоля, диэтиленгликоля. Однако жидкость не ограничивается вышеприведенными примерами жидкости и может представлять собой любую жидкость, если только она находится в виде жидкости при комнатной температуре около 25°С. Когда в качестве жидкости используется полиол, то он также может работать в качестве модификатора вязкости или антиагломеранта. Например, если органическое соединение растворяется в воде, то жидкость, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется, означает что-либо другое, чем вода. Далее, если органическое соединение растворяется в определенном органическом растворителе, то жидкость означает что-либо другое, чем этот органический растворитель. Иными словами, жидкость выбирают таким образом, чтобы органическое соединение могло находиться в ней без полного растворения в процессе смешивания и процессе измельчения после смешивания.

Процесс смешивания может выполняться перед измельчением или одновременно с измельчением в измельчающем устройстве, используемом в процессе измельчения, которое будет описано ниже, или в сосуде для смешивания, изготовленном в виде устройства, отличного от измельчающего устройства. В последнем случае смешивание может осуществляться на перемешивающей установке с вращающейся лопастью для перемешивания, на магнитной мешалке с перемешивающим бруском, вращающимся под действием магнитной силы в сосуде, на вибрационной мешалке, в которой сосуд трясется вверх-вниз, в ванне, в которую подаются ультразвуковые волны, и пр.

(В) Процесс измельчения

В способе получения нанопорошков органических соединений в соответствии с настоящим воплощением измельчающее устройство, применяемое для мокрого измельчения органических соединений, не имеет особых ограничений, если только оно способно тонко измельчать органические соединения механическим путем. Примеры измельчающих устройств включают любые удобные устройства для измельчения, как-то месилки, двухвалковые мельницы, трехвалковые мельницы, мельницы типа fret mill, мельницы типа краскотерки фирмы Hoover (Hoover muller), дисковые мельницы и двухосные экструдеры. Существенной особенностью процесса измельчения является отсутствие мелющих тел типа шариков или бисера. В предыдущем способе измельчения, в котором подлежащее измельчению органическое соединение подается в измельчающее устройство вместе с шариками или бисером, органическое соединение загрязняется абразивными частицами, поступающими из шариков или бисера, поэтому удаление загрязнений невозможно или требует огромной работы и затрат, даже если удаление их было бы теоретически возможным. Чтобы устранить такой недостаток процесса измельчения в предыдущих способах, применяется измельчающее устройство, которое лишь обеспечивает силу для замешивания подлежащего измельчению соединения, так что органическое соединение может тонко измельчаться при раздавливании или растирающем действии, возникающем между частицами самого органического соединения или между частицами органического соединения и углеводного соединения. Исходя из такой технической концепции, из приведенных выше устройств для измельчения предпочтительно применяется дисково-лопастная месилка, которая может создавать мощную месильную силу при планетарном движении лопасти. В этом случае процесс измельчения происходит путем измельчения органического соединения во время замешивания смеси после процесса смешивания.

В процессе измельчения органического соединения измельчение может проводиться после того, как в измельчающее устройство будет подано органическое соединение, углеводное соединение и небольшое количество жидкости, или же при постепенном добавлении углеводного соединения и/или жидкости. Температура при измельчении может определяться произвольно, с учетом подлежащего измельчению органического соединения, измельчающего устройства и пр. Температура не имеет особых ограничений до тех пор, пока она препятствует плавлению или разложению органического соединения, и предпочтительно составляет от -50 до 50°С, более предпочтительно от -20 до 30°С или наиболее предпочтительно от -10 до 25°С. Время измельчения может определяться произвольно, с учетом подлежащего измельчению органического соединения, измельчающего устройства и пр. Время измельчения составляет, к примеру, от 1 до 50 ч, предпочтительно от 2 до 20 ч или более предпочтительно от 3 до 10 ч.

(C) Процесс сушки

Когда процесс сушки выполняется после предшествовавшего процесса измельчения, то нанопорошок органического соединения может быть получен не в виде дисперсного раствора, а в виде твердого вещества. Способ сушки измельченного продукта не имеет особых ограничений. Так, можно использовать любой удобный способ сушки органических соединений. Примеры способов сушки включают метод вакуумной сушки, метод сублимационной сушки, метод распылительной сушки и метод сублимационной сушки с распылением. Температура сушки, время сушки и т.п. не имеют особых ограничений. Сушка предпочтительно проводится при низкой температуре, чтобы поддержать химическую стабильность индивидуальных частиц, составляющих нанопорошок органического соединения, и предотвратить вторичное слипание частиц. В качестве способа сушки более предпочтительными являются метод вакуумной сушки, метод сублимационной сушки, метод распылительной сушки и метод сублимационной сушки с распылением.

(D) Другие процессы

Продукт, полученный после процесса измельчения (продукт обычно получают в виде "теста"), можно извлечь и отправить на процесс сушки в том виде, как он есть, но его также можно подвергнуть процессу диспергирования перед процессом сушки. Например, процесс сушки может предпочтительно выполняться после того, как слипшиеся частицы в продукте, полученном после процесса измельчения, будут диспергированы в воде (или в органическом растворителе) с помощью устройства для диспергирования, к примеру, магнитной мешалки, ультразвукового диспергатора или гомогенизатора под высоким давлением.

4. Лекарственные формы

Нанопорошки органических соединений, полученные способом в соответствии с настоящим воплощением, обладают отличными рецептурными свойствами, так что эти порошки могут применяться в различных лекарственных формах. Например, если порошок применяется в форме для ингаляции, то продукт, полученный после процесса измельчения, можно смешивать с водой для получения суспензии. Затем можно получить пористые частицы с диаметром частиц от 1 до 30 мкм путем сублимационной сушки с распылением суспензии. Для улучшения дисперсности частиц к вышеупомянутой воде можно добавить небольшое количество поверхностно-активного вещества. С другой стороны, по той же причине в воду можно добавить небольшое количество летучей добавки типа этанола. При добавлении летучей добавки она может быть удалена в процессе сушки. Так можно уменьшить раздражение по сравнению с добавлением поверхностно-активного вещества.

Если нанопорошок органического соединения применяется в лекарственной форме для инъекций, глазной форме, мази, впитывающейся трансдермально форме и т.п., то можно получить воднодисперсный продукт путем добавления антиагломеранта в продукт, полученный после процесса измельчения. Например, в качестве антиагломерантов можно использовать подходящие поверхностно-активные вещества. В частности, можно использовать различные антиагломеранты, приведенные в разделе "Нанопорошки органических соединений". Воднодисперсные продукты с полимерами типа сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты, который также является антиагломерантом, можно использовать в качестве формы DDS. Водно-дисперсионные продукты можно получить с помощью обычно используемых устройств. Примеры устройств включают гомогенизаторы, гомомиксеры, ультразвуковые диспергаторы и гомогенизаторы под высоким давлением.

Воднодисперсный продукт можно превратить в порошок при помощи вакуумной сушки, распылительной сушки, сублимационной сушки с распылением и т.п. Порошок, полученный таким способом, превосходно диспергируется в воде и поэтому отлично подходит для применения в лекарственных формах для инъекций, глазных формах и таких пероральных формах, которые готовятся перед употреблением.

С другой стороны, нанопорошки органических соединений могут применяться для получения мазей, капсул, впитывающихся трансдермально форм и т.п. путем диспергирования их в маслянистом веществе. Маслянистые вещества не имеют особых ограничений, если только их можно использовать в обычных лекарственных формах. Примеры маслянистых веществ включают жидкий парафин, вазелин, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль и растительное масло. Маслянистые вещества могут применяться по отдельности или в виде смеси из двух или нескольких из них. Дисперсионные продукты в маслянистом веществе можно получить с помощью стандартных устройств. Примеры устройств включают гомогенизаторы, гомомиксеры, ультразвуковые диспергаторы, гомогенизаторы под высоким давлением, двухвалковые мельницы, трехвалковые мельницы, диспергаторы типа дисковых мельниц и двухосные экструдеры.

Осуществление изобретения

Примеры

Далее будут представлены примеры настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается нижеследующими примерами.

Эксперимент 1. Получение нанопорошков органических соединений

Пример 1. Получение порошка, содержащего 10% по весу куркумы

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix на 500 мл (фирмы Inoue Mfg., Inc.) вносили 10 г порошка куркумы (содержит >90% куркуминоидов, фирмы Bio Actives Japan Corp.), 78 г D-(-)-маннитола (распределение диаметров частиц в пределах от 10 до 300 мкм, фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 г сложного эфира сахарозы и жирных кислот (торговая марка DK Ester SS, фирмы Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 1,7 г натриевой карбоксиметилцеллюлозы (торговая марка Cellogen F-3H, фирмы Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) и 9 г очищенной воды, а затем смешивали и месили при непрерывном токе нагрузки от 0,95 до 1,2 А в течение 3 ч. Порошок куркумы перед процессом смешивания имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц (название прибора: Delsa Nano, фирмы Beckman Coulter Inc.): средний диаметр частиц (D_av)=12820 нм, значение D₁₀=3793 нм, значение D₅₀=10530 нм и значение D₉₀=25520 нм. После смешивания и растирания отбирали часть (10 мг) перетертого продукта (обозначается как "тесто") и взвешивали в стеклянном флаконе на 50 мл. После этого в стеклянный флакон наливали 10 мл очищенной воды, а затем смесь перетертого продукта с водой подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа (модель US100 III, фирмы AS ONE Corp.) в течение 1-2 мин. После диспергирования перетертый продукт имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=202 нм, значение D₁₀=78 нм, значение D₅₀=162 нм и значение D₉₀=338 нм.

(2) Процесс диспергирования

В вышеуказанное тесто (6 г) добавляли 54 г очищенной воды. Затем смесь теста и воды перемешивали на магнитной мешалке, после чего подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора с наконечником (наконечник типа 406 HWS при амплитуде 30 на 2 мин, модель S4000, Astrason).

(3) Процесс сушки

Далее дисперсный раствор, полученный в вышеизложенном процессе диспергирования, подавали в распылительную сушку (модель В-290, фирмы Buchi Labortechnik AG, скорость подачи 45, температура на входе 150°С, аспиратор на 100%, подающий насос на 35%). В результате получали 4,35 г сухого порошка. Часть (10 мг) полученного сухого порошка смешивали с 10 мл очищенной воды. Затем смесь сухого порошка с водой подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. После диспергирования нанопорошок куркумы имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=223 нм, значение D₁₀=99 нм, значение D₅₀=185 нм и значение D₉₀=336 нм.

Пример 2. Получение порошка, содержащего 20% по весу куркумы

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix, использовавшуюся в примере 1, вносили 20 г порошка куркумы, использовавшегося в примере 1, 65 г D-(-)-маннитола, использовавшегося в примере 1,10 г эфира сахарозы и жирных кислот, использовавшегося в примере 1, 1,6 г натриевой карбоксиметилцеллюлозы, использовавшейся в примере 1, и 9 г очищенной воды, а затем перемешивали и месили при тех же условиях, что и в примере 1. Часть (10 мг) теста взвешивали в стеклянном флаконе на 50 мл. После этого в стеклянный флакон наливали 20 мл очищенной воды, а затем смесь теста и воды подвергали такому же диспергированию, как в примере 1. Нанопорошок куркумы имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=379 нм, значение D₁₀=155 нм, значение D₅₀=298 нм и значение D₉₀=603 нм.

(2) Процесс диспергирования

К 30 г теста добавляли 270 г очищенной воды. Затем смесь теста и воды подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 1.

(3) Процесс сушки

Далее дисперсный раствор, полученный в вышеизложенном процессе диспергирования, подавали в сублимационную камеру (модель FDU-2100, EYELA). В результате получали 27,5 г сухого порошка. Часть (10 мг) полученного сухого порошка смешивали с 20 мл очищенной воды. Затем смесь сухого порошка с водой подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа, использовавшегося в примере 1, в течение 1-2 мин. После диспергирования нанопорошок куркумы имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=463 нм, значение D₁₀=147 нм, значение D₅₀=359 нм и значение D₉₀=802 нм.

Сравнительный пример 1. Получение содержащего куркумин порошка при измельчении с солью

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix, использовавшуюся в примере 1, вносили 10 г порошка синтетического куркумина (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 80 г измельченной соли (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 17,2 г глицерина (фирмы Kanto Chemical Co., Inc.), а затем смешивали и месили при тех же условиях, что и в примере 1. Порошок синтетического куркумина перед процессом смешивания имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=17270 нм, значение D₁₀=4422 нм, значение D₅₀=15070 нм и значение D₉₀=33850 нм. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 300 мг теста, полученного после размешивания. После этого в стеклянный флакон наливали 5 мл раствора смеси из 0,1% SDS (додецилсульфата натрия) и 0,1% гидрогенизированного соевого лецитина. Содержимое стеклянного флакона подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа, использовавшегося в примере 1, в течение 1-2 мин. После диспергирования нанопорошок синтетического куркумина имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=96 нм, значение D₁₀=37 нм, значение D₅₀=78 нм и значение D₉₀=162 нм.

(2) Процесс промывки водой

В пробирке Falcon на 50 мл взвешивали 300 мг теста, а затем добавляли 10 мл очищенной воды. После диспергирования на вибромешалке проводили разделение центрифугированием в настольной центрифуге (скорость вращения: 6000 об/мин, на 10 мин). После этого отбрасывали супернатант.Затем опять проводили разделение центрифугированием после добавления к осадку 10 мл очищенной воды. Такой ряд операций повторяли до тех пор, пока электропроводность конечного супернатанта не достигала 10 мкСм/см или меньше, получая при этом влажный осадок (он содержал около 30 мг куркумина). К осадку добавляли 5 мл раствора смеси 0,1% SDS (додецилсульфата натрия) и 0,1% гидрогенизированного соевого лецитина, а затем подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. Затем в этот диспергированный раствор добавляли 45 мл очищенной воды и опять подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. После диспергирования нанопорошок синтетического куркумина имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=255 нм, значение D₁₀=102 нм, значение D₅₀=192 нм и значение D₉₀=431 нм.

(3) Процесс сушки

Влажный осадок, полученный по той же методике, что и в процессе промывки водой, сушили под вакуумом (условия: 30°С или меньше, 1 гПа и 18 ч), получая 28 мг сухого порошка. В полученный при этом сухой порошок добавляли 5 мл раствора смеси 0,1% SDS (додецилсульфата натрия) и 0,1% гидрогенизированного соевого лецитина, а затем подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. Затем в этот диспергированный раствор добавляли 45 мл очищенной воды и опять подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. После диспергирования нанопорошок синтетического куркумина имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=3048 нм, значение D₁₀=133 нм, значение D₅₀=507 нм и значение D₉₀=9376 нм.

В таблице 1 представлено распределение диаметров частиц у продуктов, полученных в каждом из процессов из примера 1, примера 2 и сравнительного примера 1.

Как видно из таблицы 1, без процесса сушки получается более мелкий нанопорошок при стандартном способе измельчения с помощью соли, тогда как с процессом сушки порошок, полученный при данном способе измельчения, имеет большую склонность к слипанию. С другой стороны, при способах измельчения из примеров 1 и 2 с использованием D-маннитола, даже с процессом сушки, можно получить нанопорошок, у которого распределение диаметров частиц незначительно отличается от распределения диаметров частиц у порошка сразу же после измельчения. Это означает, что при измельчении с D-маннитолом затрудняется слипание частиц в порошке после высушивания.

Пример 3. Получение порошка, содержащего 10% по весу рутина

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix на 500 мл (фирмы Inoue Mfg., Inc.) вносили 10 г порошка рутина (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 80 г D-(-)-маннитола, использовавшегося в примере 1, 10 г эфира сахарозы и жирных кислот, использовавшегося в примере 1, 2,0 г натриевой карбоксиметилцеллюлозы, использовавшейся в примере 1, и 10 г очищенной воды, а затем перемешивали и месили при тех же условиях, что и в примере 1. Порошок рутина перед процессом смешивания имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=8949 нм, значение D₁₀=1972 нм, значение D₅₀=5007 нм и значение D₉₀=21450 нм. После смешивания и растирания часть теста (30 мг) взвешивали в стеклянном флаконе на 50 мл, а затем добавляли 3 мл 10% раствора маннитола. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа, использовавшегося в примере 1, в течение 0,5-1 мин. Нанопорошок рутина после диспергирования измельченного продукта имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=277 нм, значение D₁₀=136 нм, значение D₅₀=226 нм и значение D₉₀=410 нм.

(2) Процесс сушки

Тесто (10 г), полученное в предыдущем процессе, сушили в вакуумной сушилке (модель VOS-300VD, EYELA), получая 9,27 г сухого порошка. Часть полученного сухого порошка (10 мг) смешивали с 3 мл 10% раствора маннитола, а затем подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 0,5-1 мин с 3 мл очищенной воды. Нанопорошок рутина после диспергирования имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=321 нм, значение D₁₀=140 нм, значение D₅₀=265 нм и значение D₉₀=492 нм.

Пример 4. Получение измельченного продукта, содержащего 45% по весу фексофенадина гидрохлорида

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix, использовавшуюся в примере 1, вносили 20 г порошка фексофенадина гидрохлорида (фирмы Sumitomo Chemical Co., Ltd.), 20 г D-(-)-маннитола, использовавшегося в примере 1, 2 г гидроксипропилцеллюлозы (торговая марка SSL, фирмы Nippon Soda Co., Ltd.) и 13,3 г 10% поливинилового спирта (торговая марка Poval 217С, фирмы Kuraray Co., Ltd.), а затем перемешивали и месили при тех же условиях, что и в примере 1. Порошок фексофенадина гидрохлорида перед процессом смешивания имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=45660 нм, значение D₁₀=3225 нм, значение D₅₀=27320 нм и значение D₉₀=139600 нм. После смешивания и растирания часть теста (15 мг) взвешивали в стеклянном флаконе на 50 мл, а затем добавляли 5 мл 0,4% водного раствора хлорида натрия. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа, использовавшегося в примере 1, в течение 0,5-1 мин. Нанопорошок фексофенадина гидрохлорида после диспергирования измельченного продукта имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=316 нм, значение D₁₀=142 нм, значение D₅₀=250 нм и значение D₉₀=489 нм.

(2) Процесс сушки

Тесто (20 г), полученное в предыдущем процессе, сушили в вакуумной сушилке, использовавшейся в примере 3, получая 15,5 г сухого порошка. Часть полученного сухого порошка (15 мг) смешивали с 5 мл 0,4% водного раствора хлорида натрия, а затем подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора с наконечником (наконечник типа 419 при амплитуде 25 на 1 мин, модель S4000, Astrason). После диспергирования нанопорошок фексофенадина гидрохлорида имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=230 нм, значение D₁₀=129 нм, значение D₅₀=198 нм и значение D₉₀=309 нм.

Эксперимент 2

Пример 5. Получение глазного состава, содержащего фторметолон

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix, использовавшуюся в примере 1, вносили 8 г порошка фторметолона (фирмы Sicor Biotech UAB), 32 г D-(-)-маннитола, использовавшегося в примере 1, 40 г измельченной соли (торговая марка Tomita Salt K-30, фирмы Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) и 14 г глицерина (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), a затем перемешивали и месили при тех же условиях, что и в примере 1. Порошок фторметолона перед процессом смешивания имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=3148 нм, значение D₁₀=1389 нм, значение D₅₀=2636 нм и значение D₉₀=5709 нм. Часть теста (60 мг) после смешивания и растирания взвешивали в стеклянном флаконе на 50 мл, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% SDS и 0,1% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. После диспергирования нанопорошок фторметолона имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=136 нм, значение D₁₀=68 нм, значение D₅₀=114 нм и значение D₉₀=202 нм.

(2) Процесс диспергирования

К 4,5 г теста, полученного в предыдущем процессе, добавляли 36 г 1,0% НСО60, 36 г 1,0% НЕС и 36 г 0,01% бензалкония хлорида, а затем подвергли диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора с наконечником (наконечник типа 406 HWS при амплитуде 30 на 4 мин, модель S4000, Astrason). Затем туда же добавляли 36 г раствора смеси, содержащей 6% двухзамещенного фосфата натрия додекагидрата, 0,6% однозамещенного фосфата натрия дигидрата и 0,1% EDTA⋅2Na, а также 36 г 1,0% метилцеллюлозы, а затем туда еще добавляли очищенную воду до получения 360 г смеси. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора с наконечником (наконечник типа 406 HWS при амплитуде 30 на 1 мин, модель S4000, Astrason). Полученный при этом состав обладал способностью проходить через мембранный фильтр на 0,2 мкм почти полностью (степень прохождения 90% или выше при анализе методом HPLC) и по диаметру частиц очень хорошо совпадал с тестом. В то же время у полученного состава осмотический коэффициент составлял около 1 (0,3 осмоль/кг Н₂О), так что состав может применяться в качестве глазного препарата в том виде, как он есть.

Эксперимент 3

Пример 6. Получение содержащего кларитромицин препарата

(1) Процессы смешивания и измельчения

В месилку Trimix, использовавшуюся в примере 1, вносили 10 г порошка кларитромицина (фирмы Assia Chemical Industries Ltd.), 60 г D-(-)-маннитола, использовавшегося в примере 1,10 г измельченной соли, использовавшейся в примере 5, 3 г поливинилпирролидона, 5,0 г гидрогенизированного соевого лецитина (фирмы Н. Holstein GmbH) и 20 г глицерина, а затем перемешивали и месили при тех же условиях, что и в примере 1. Порошок кларитромицина перед процессом смешивания имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=10160 нм, значение D₁₀=2277 нм, значение D₅₀=6872 нм и значение D₉₀=22850 нм. Часть теста (100 мг) после смешивания и растирания взвешивали в стеклянном флаконе на 50 мл, а затем добавляли 3 мл 0,1% НСО60. Полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 3 мин. После диспергирования нанопорошок кларитромицина имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью вышеуказанного прибора для измерения распределения диаметров частиц: средний диаметр частиц (D_av)=145 нм, значение D₁₀=81 нм, значение D₅₀=125 нм и значение D₉₀=197 нм.

(2) Процесс диспергирования

К 1,3 г полученного теста добавляли 65 г 0,1% НСО60 и 13 г 2,0% гипромеллозы, а затем подвергли диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 10 мин. Затем туда же добавляли очищенную воду до получения 130 г смеси, которую затем еще подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1 мин. Полученный при этом состав обладал способностью проходить через мембранный фильтр на 0,2 мкм почти полностью (степень прохождения 90% или выше при анализе методом HPLC) и по диаметру частиц очень хорошо совпадал с тестом. В то же время у полученного состава осмотический коэффициент составлял около 1 (0,3 осмоль/кг Н₂О), так что состав может применяться в качестве глазного препарата в том виде, как он есть.

Как показано выше, при измельчении органических соединений с помощью углеводных соединений типа маннитола нанопорошки органических соединений или суспензии, содержащие порошки, могут быть получены таким простым способом без процесса промывки водой, так что можно избежать потерь при извлечении порошков. Кроме того, поскольку процесс промывки водой не обязателен, то затрудняется слипание частиц органических соединений. В результате этого у полученного теста сразу после измельчения может сохраняться диаметр частиц.

В таблице 2 представлены гранулярные углеводные соединения, использовавшиеся в следующих экспериментах. Термин "D_av" означает средний диаметр частиц (D_av). В таблице термин "D₁₀" означает диаметр частиц (значение D₁₀) у частиц в положении 10% при отсчете от наименьшего размера диаметра частиц 0% (минимум) до 100% (максимум) в распределении диаметра частиц. Термин "D₅₀" означает такой диаметр частиц (значение D₅₀), при котором количество диаметров частиц с большей стороны становится равным количеству диаметров частиц с меньшей стороны при разделении диаметров частиц порошка на две группы. Термин "D₉₀" означает диаметр частиц (значение D₉₀) у частиц в положении 90% при отсчете от наименьшего размера диаметра частиц 0% (минимум) до 100% (максимум) в распределении диаметра частиц. Такие же определения применяются и в следующих таблицах.

Эксперимент 4. Измельчение с D-маннитолом

Пример 7. Получение порошка куркумина

На стеклянный диск краскотерки типа Hoover (Hoover muller, фирмы Imoto Machinery Co., Ltd.) наносили 100 мг порошка куркумы (содержит 70% или больше куркумина либо 90% или больше куркуминоидов, фирмы Bio Actives Japan Corp.), 325 мг D-(-)-маннитола, использовавшегося в примере 1, 50 мг сложного эфира сахарозы и жирных кислот (торговая марка DK Ester SS, фирмы Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы (торговая марка Cellogen F-3H, фирмы Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок куркумы мелко измельчался. В дальнейшем термин "порошок куркумы" будет также именоваться и другим термином "куркумин" по той причине, что куркумин является основным ингредиентом в порошке куркумы. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина (торговая марка Phospholipon 90Н, фирмы Lipoid GmbH). Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа (модель US100 III, фирмы AS ONE Corp., он же будет применяться и в дальнейшем) в течение 1-2 мин. Нанопорошок куркумина имел следующее распределение диаметров частиц при измерении с помощью прибора для измерения распределения диаметров частиц, использовавшегося в примере 1: средний диаметр частиц (D_av)=384 нм, значение D₁₀=154 нм, значение D₅₀=280 нм и значение D₉₀=569 нм.

Пример 8. Получение нанопорошка мефенамовой кислоты

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка мефенамовой кислоты (фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=247 нм, значение D₁₀=99 нм, значение D₅₀=198 нм и значение D₉₀=403 нм.

Пример 9. Получение нанопорошка ацетаминофена

Порошок ацетаминофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ацетаминофена (фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на декаглицерил-моностеарат (торговая марка Decaglyn 1-SV, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd.). После этого взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, и подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия (такого же, как в примере 7, причем его же использовали и в следующих экспериментах), но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина (такого же, как в примере 7, причем его же использовали и в следующих экспериментах). В результате нанопорошок ацетаминофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=443 нм, значение D₁₀=92 нм, значение D₅₀=286 нм и значение D₉₀=886 нм.

Пример 10. Получение нанопорошка ибупрофена

Порошок ибупрофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ибупрофена (фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на гидрогенизированный соевый лецитин. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления 10 мл раствора смеси 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ибупрофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=286 нм, значение D₁₀=71 нм, значение D₅₀=122 нм и значение D₉₀=257 нм.

Пример 11. Получение нанопорошка амфотерицина В

Порошок амфотерицина В измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка амфотерицина В (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на гидрогенизированный соевый лецитин. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ибупрофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=242 нм, значение D₁₀=87 нм, значение D₅₀=195 нм и значение D₉₀=397 нм.

Пример 12. Получение нанопорошка диклофенака натрия

Порошок диклофенака натрия измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка диклофенака натрия (фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на декаглицерил-моностеарат (такой же, как в примере 9, причем его же использовали и в следующих экспериментах). После этого взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, и подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок диклофенака натрия, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=303 нм, значение D₁₀=99 нм, значение D₅₀=228 нм и значение D₉₀=536 нм.

Пример 13. Получение нанопорошка индометацина

Порошок индометацина измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка индометацина (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=353 нм, значение D₁₀=155 нм, значение D₅₀=289 нм и значение D₉₀=539 нм.

Пример 14. Получение нанопорошка фелбинака

Порошок фелбинака измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка фелбинака (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=335 нм, значение D₁₀=170 нм, значение D₅₀=279 нм и значение D₉₀=481 нм.

Пример 15. Получение нанопорошка пранлукаста гидрата

Порошок пранлукаста гидрата измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка пранлукаста гидрата (фирмы Hallochem Pharma Co., Ltd., Китай). После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=152 нм, значение D₁₀=85 нм, значение D₅₀=132 нм и значение D₉₀=208 нм.

Пример 16. Получение нанопорошка дексаметазона

Порошок дексаметазона измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка дексаметазона (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). После этого взвешивали 20 мг теста, полученного после измельчения, и подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением добавления только 5 мл 0,1% полиоксиэтилена гидрогенизированного касторового масла 60 (торговая марка NIKKOL НСО-60, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd.). В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=179 нм, значение D₁₀=102 нм, значение D₅₀=155 нм и значение D₉₀=240 нм.

Сравнительный пример 2. Измельчение порошка куркумина без применения D-маннитола

Порошок куркумы, использовавшийся в примере 7, измельчали при тех же условиях, что и в примере 7, за исключением того, что не добавляли D-(-)-маннитол. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 7. В результате порошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=716 нм, значение D₁₀=131 нм, значение D₅₀=216 нм и значение D₉₀=2983 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 3. Измельчение порошка мефенамовой кислоты без применения D-маннитола

Порошок мефенамовой кислоты, использовавшийся в примере 8, измельчали при тех же условиях, что и в примере 8, за исключением того, что не добавляли D-(-)-маннитол. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 8. В результате порошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=926 нм, значение D₁₀=155 нм, значение D₅₀=276 нм и значение D₉₀=3673 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 4. Измельчение порошка ацетаминофена без применения D-маннитола

Порошок ацетаминофена, использовавшийся в примере 9, измельчали при тех же условиях, что и в примере 9, за исключением того, что не добавляли D-(-)-маннитол. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 20 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 9. В результате порошок ацетаминофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=1124 нм, значение D₁₀=134 нм, значение D₅₀=400 нм и значение D₉₀=2899 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 5. Измельчение порошка ибупрофена без применения D-маннитола

Порошок ибупрофена, использовавшийся в примере 10, измельчали при тех же условиях, что и в примере 10, за исключением того, что не добавляли D-(-)-маннитол. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 10. В результате порошок ибупрофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=2873 нм, значение D₁₀=403 нм, значение D₅₀=619 нм и значение D₉₀=10421 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 6. Измельчение порошка амфотерицина В без применения D-маннитола

Порошок амфотерицина В, использовавшийся в примере 11, измельчали при тех же условиях, что и в примере 11, за исключением того, что не добавляли D-(-)-маннитол. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 11. В результате порошок амфотерицина В, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=750 нм, значение D₁₀=159 нм, значение D₅₀=314 нм и значение D₉₀=841 нм. Таким образом, значение D_av из распределения диаметров частиц превышало 500 нм.

Сравнительный пример 7. Измельчение порошка диклофенака натрия без применения D-маннитола

Порошок диклофенака натрия, использовавшийся в примере 12, измельчали при тех же условиях, что и в примере 12, за исключением того, что не добавляли D-(-)-маннитол. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 12. В результате порошок диклофенака натрия, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=589 нм, значение D₁₀=78 нм, значение D₅₀=196 нм и значение D₉₀=2364 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 8. Измельчение порошка индометацина без применения D-маннитола

На стеклянный диск краскотерки типа Hoover (такой же, как в примере 7, причем ее же использовали и в следующих экспериментах) наносили порошок индометацина, использовавшийся в примере 13, 30 мг поливинилпирролидона (торговая марка K25, фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 50 мг глицерина (фирмы Junsei Chemical Co., Ltd.) без добавления D-(-)-маннитола, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок индометацина измельчался. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 13. В результате порошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=1346 нм, значение D₁₀=145 нм, значение D₅₀=219 нм и значение D₉₀=4154 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 9. Измельчение порошка фелбинака без применения D-маннитола

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили порошок фелбинака, использовавшийся в примере 14, 30 мг поливинилпирролидона (такого же, как в примере 8, причем его же использовали и в следующих экспериментах), 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 50 мг глицерина (такого же, как в примере 8, причем его же использовали и в следующих экспериментах) без добавления D-(-)-маннитола, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок фелбинака измельчался. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 14. В результате порошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=1457 нм, значение D₁₀=154 нм, значение D₅₀=309 нм и значение D₉₀=5452 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 10. Измельчение порошка пранлукаста гидрата без применения D-маннитола

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили порошок пранлукаста гидрата, использовавшийся в примере 15 (его же использовали и в следующих экспериментах), 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 75 мг глицерина без добавления D-(-)-маннитола, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок пранлукаста гидрата измельчался. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 15. В результате порошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=1102 нм, значение D₁₀=129 нм, значение D₅₀=408 нм и значение D₉₀=4226 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

Сравнительный пример 11. Измельчение порошка пранлукаста гидрата без применения D-маннитола

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили порошок дексаметазона, использовавшийся в примере 16, 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 50 мг глицерина без добавления D-(-)-маннитола, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок дексаметазона измельчался. После этого в стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 4 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 16. В результате порошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=3704 нм, значение D₁₀=138 нм, значение D₅₀=852 нм и значение D₉₀=12321 нм. Таким образом, значения D_av и D₉₀ из распределения диаметров частиц превышали 500 нм и 1500 нм соответственно.

В таблице 3 представлено распределение диаметров частиц у нанопорошков различных органических соединений, полученных в примерах 7-16 и в сравнительных примерах 2-11, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения. Термин "Cur" в таблице означает куркумин. Термин "Mef" в таблице означает мефенамовую кислоту. Термин "Асе" в таблице означает ацетаминофен. Термин "Ibu" в таблице означает ибупрофен. Термин "Amp" в таблице означает амфотерицин В. Термин "Dic" в таблице означает диклофенак натрия. Термин "Ind" в таблице означает индометацин. Термин "Fel" в таблице означает фелбинак. Термин "Pra" в таблице означает пранлукаст гидрат. Термин "Dex" в таблице означает дексаметазон.

Как видно из таблицы 3, при измельчении порошков органических соединений с использованием D-маннитола в качестве одного из углеводных соединений получаются нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц с очень малым диаметром частиц. С другой стороны, при измельчении порошков органических соединений без применения D-маннитола было невозможно получить нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц со значением D_av в 500 нм или меньше и значением D₉₀ в 1500 нм или меньше. В соответствии с вышеприведенными результатами полагаем, что углеводное соединение способствует повышению эффективности измельчения органического соединения.

Эксперимент 5. Измельчение с ксилитолом

Пример 17. Получение нанопорошка куркумина

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка куркумы (такого же, как в примере 7, причем его же использовали и в следующих экспериментах), 325 мг ксилитола, 50 мг эфира сахарозы и жирных кислот (такого же, как в примере 7, причем его же использовали и в следующих экспериментах), 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы (такой же, как в примере 7, причем ее же использовали и в следующих экспериментах) и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок куркумы мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью ультразвукового диспергатора банного типа (такого же, как в примере 7, причем его же использовали и в следующих экспериментах) в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=283 нм, значение D₁₀=138 нм, значение D₅₀=234 нм и значение D₉₀=418 нм.

Пример 18. Получение нанопорошка мефенамовой кислоты

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка мефенамовой кислоты (такого же, как в примере 8, причем его же использовали и в следующих экспериментах). В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=241 нм, значение D₁₀=98 нм, значение D₅₀=191 нм и значение D₉₀=398 нм.

Пример 19. Получение нанопорошка ибупрофена

Порошок ибупрофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ибупрофена (такого же, как в примере 10, причем его же использовали и в следующих экспериментах). После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением добавления 10 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ибупрофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=321 нм, значение D₁₀=150 нм, значение D₅₀=265 нм и значение D₉₀=477 нм.

Пример 20. Получение нанопорошка амфотерицина В

Порошок амфотерицина В измельчали при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка амфотерицина В (такого же, как в примере 11, причем его же использовали и в следующих экспериментах) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на гидрогенизированньш соевый лецитин. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок амфотерицина В, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=343 нм, значение D₁₀=107 нм, значение D₅₀=170 нм и значение D₉₀=326 нм.

Пример 21. Получение нанопорошка диклофенака натрия Порошок диклофенака натрия измельчали при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка диклофенака натрия (такого же, как в примере 12, причем его же использовали и в следующих экспериментах) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на декаглицерил-моностеарат (такой же, как в примере 9, причем его же использовали и в следующих экспериментах). После этого взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 17, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок диклофенака натрия, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=200 нм, значение D₁₀=58 нм, значение D₅₀=178 нм и значение D₉₀=300 нм.

В таблице 4 представлено распределение диаметров частиц у нанопорошков различных органических соединений, полученных в примерах 17-21, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения.

Как видно из таблицы 4, при измельчении порошков органических соединений с использованием ксилитола в качестве одного из углеводных соединений получаются нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц с очень малым диаметром частиц.

Эксперимент 6. Измельчение с глюкозой

Пример 22. Получение нанопорошка куркумина

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка куркумы, 325 мг глюкозы, 50 мг эфира сахарозы и жирных кислот, 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок куркумы мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=345 нм, значение D₁₀=96 нм, значение D₅₀=242 нм и значение D₉₀=648 нм.

Пример 23. Получение нанопорошка мефенамовой кислоты

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 22, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка мефенамовой кислоты. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=224 нм, значение D₁₀=85 нм, значение D₅₀=193 нм и значение D₉₀=339 нм.

Пример 24. Получение нанопорошка ибупрофена

Порошок ибупрофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 22, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ибупрофена и замены эфира сахарозы и жирных кислот на гидрогенизированный соевый лецитин. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 22, за исключением добавления 10 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ибупрофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=327 нм, значение D₁₀=156 нм, значение D₅₀=266 нм и значение D₉₀=489 нм.

Пример 25. Получение нанопорошка диклофенака натрия

Порошок диклофенака натрия измельчали при тех же условиях, что и в примере 22, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка диклофенака натрия и замены эфира сахарозы и жирных кислот на декаглицерил-моностеарат.После этого взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 22, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок диклофенака натрия, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=244 нм, значение D₁₀=78 нм, значение D₅₀=130 нм и значение D₉₀=266 нм.

В таблице 5 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 22-25, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения.

Как видно из таблицы 5, при измельчении порошков органических соединений с использованием глюкозы в качестве одного из углеводных соединений получаются нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц с очень малым диаметром частиц.

Эксперимент 7. Измельчение с фруктозой

Пример 26. Получение нанопорошка куркумина

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка куркумы, 325 мг фруктозы, 50 мг эфира сахарозы и жирных кислот, 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок куркумы мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=181 нм, значение D₁₀=82 нм, значение D₅₀=144 нм и значение D₉₀=286 нм.

Пример 27. Получение нанопорошка мефенамовой кислоты

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка мефенамовой кислоты. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=205 нм, значение D₁₀=84 нм, значение D₅₀=165 нм и значение D₉₀=328 нм.

Пример 28. Получение нанопорошка ацетаминофена

Порошок ацетаминофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ацетаминофена (такого же, как в примере 9, причем его же использовали и в следующих экспериментах) и замены эфира сахарозы и жирных кислот на декаглицерил-моностеарат. После этого взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, и подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ацетаминофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=186 нм, значение D₁₀=82 нм, значение D₅₀=148 нм и значение D₉₀=296 нм.

Пример 29. Получение нанопорошка ибупрофена

Порошок ибупрофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ибупрофена. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением добавления 10 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ибупрофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=434 нм, значение D₁₀=176 нм, значение D₅₀=335 нм и значение D₉₀=711 нм.

Пример 30. Получение нанопорошка амфотерицина В

Порошок амфотерицина В измельчали при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка амфотерицина В и замены эфира сахарозы и жирных кислот на гидрогенизированный соевый лецитин. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 26, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок амфотерицина В, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=376 нм, значение D₁₀=132 нм, значение D₅₀=298 нм и значение D₉₀=625 нм.

В таблице 6 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 26-30, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения.

Как видно из таблицы 6, при измельчении порошков органических соединений с использованием фруктозы в качестве одного из углеводных соединений получаются нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц с очень малым диаметром частиц.

Эксперимент 8. Измельчение с трегалозой

Пример 31. Получение нанопорошка куркумина

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка куркумы, 325 мг трегалозы, 50 мг эфира сахарозы и жирных кислот, 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок куркумы мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=263 нм, значение D₁₀=86 нм, значение D₅₀=211 нм и значение D₉₀=444 нм.

Пример 32. Получение нанопорошка мефенамовой кислоты

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 31, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка мефенамовой кислоты. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=193 нм, значение D₁₀=105 нм, значение D₅₀=167 нм и значение D₉₀=264 нм.

Пример 33. Получение нанопорошка ацетаминофена

Порошок ацетаминофена измельчали при тех же условиях, что и в примере 31, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка ацетаминофена и замены эфира сахарозы и жирных кислот на декаглицерил-моностеарат. После этого взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, и подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 31, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок ацетаминофена, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=238 нм, значение D₁₀=87 нм, значение D₅₀=196 нм и значение D₉₀=381 нм.

Пример 34. Получение нанопорошка амфотерицина В

Порошок амфотерицина В измельчали при тех же условиях, что и в примере 31, за исключением замены 100 мг порошка куркумы на 100 мг порошка амфотерицина В и замены эфира сахарозы и жирных кислот на гидрогенизированный соевый лецитин. После этого тесто, полученное после измельчения, подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 31, за исключением добавления только 5 мл 0,1% додецилсульфата натрия, но без 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок амфотерицина В, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=162 нм, значение D₁₀=83 нм, значение D₅₀=137 нм и значение D₉₀=229 нм.

В таблице 7 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 31-34, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения.

Как видно из таблицы 7, при измельчении порошков органических соединений с использованием трегалозы в качестве одного из углеводных соединений получаются нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц с очень малым диаметром частиц.

Эксперимент 9. Измельчение с различными углеводными соединениями

(1) Измельчение порошка куркумина

Пример 35. Углеводное соединение: D-маннитол

Пример 35 такой же, как пример 7. Нанопорошок куркумина, полученный в примере 35, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=384 нм, значение D₁₀=154 нм, значение D₅₀=280 нм и значение D₉₀=569 нм.

Пример 36. Углеводное соединение: мальтитол

Порошок куркумина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 35, за исключением использования мальтитола в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=199 нм, значение D₁₀=95 нм, значение D₅₀=176 нм и значение D₉₀=286 нм.

Пример 37. Углеводное соединение: эритритол

Порошок куркумина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 35, за исключением использования эритритола в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=275 нм, значение D₁₀=98 нм, значение D₅₀=201 нм и значение D₉₀=483 нм.

Пример 38. Углеводное соединение: ксилитол

Пример 38 такой же, как пример 17. Нанопорошок куркумина, полученный в примере 38, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=283 нм, значение D₁₀=138 нм, значение D₅₀=234 нм и значение D₉₀=418 нм.

Пример 39. Углеводное соединение: глюкоза

Пример 39 такой же, как пример 22. Нанопорошок куркумина, полученный в примере 39, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=345 нм, значение D₁₀=96 нм, значение D₅₀=242 нм и значение D₉₀=648 нм.

Пример 40. Углеводное соединение: фруктоза

Пример 40 такой же, как пример 26. Нанопорошок куркумина, полученный в примере 40, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=181 нм, значение D₁₀=82 нм, значение D₅₀=144 нм и значение D₉₀=286 нм.

Пример 41. Углеводное соединение: лактоза моногидрат

Порошок куркумина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 35, за исключением использования моногидрата лактозы в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=320 нм, значение D₁₀=102 нм, значение D₅₀=232 нм и значение D₉₀=574 нм.

Пример 42. Углеводное соединение: трегалоза

Пример 42 такой же, как пример 31. Нанопорошок куркумина, полученный в примере 42, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=263 нм, значение D₁₀=86 нм, значение D₅₀=211 нм и значение D₉₀=444 нм.

Пример 43. Углеводное соединение: целлобиоза

Порошок куркумина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 35, за исключением использования целлобиозы в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=273 нм, значение D₁₀=41 нм, значение D₅₀=241 нм и значение D₉₀=435 нм.

(2) Измельчение порошка мефенамовой кислоты

Пример 44. Углеводное соединение: D-маннитол

Пример 44 такой же, как пример 8. Нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный в примере 44, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=247 нм, значение D₁₀=99 нм, значение D₅₀=198 нм и значение D₉₀=403 нм.

Пример 45. Углеводное соединение: мальтитол

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 44, за исключением использования мальтитола в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=209 нм, значение D₁₀=115 нм, значение D₅₀=185 нм и значение D₉₀=284 нм.

Пример 46. Углеводное соединение: эритритол

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 44, за исключением использования эритритола в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=185 нм, значение D₁₀=119 нм, значение D₅₀=164 нм и значение D₉₀=230 нм.

Пример 47. Углеводное соединение: ксилитол

Пример 47 такой же, как пример 18. Нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный в примере 47, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=241 нм, значение D₁₀=98 нм, значение D₅₀=191 нм и значение D₉₀=398 нм.

Пример 48. Углеводное соединение: глюкоза

Пример 48 такой же, как пример 23. Нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный в примере 48, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=224 нм, значение D₁₀=85 нм, значение D₅₀=193 нм и значение D₉₀=339 нм.

Пример 49. Углеводное соединение: фруктоза

Пример 49 такой же, как пример 27. Нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный в примере 49, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=205 нм, значение D₁₀=84 нм, значение D₅₀=165 нм и значение D₉₀=328 нм.

Пример 50. Углеводное соединение: лактоза моногидрат

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 44, за исключением использования моногидрата лактозы в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=261 нм, значение D₁₀=114 нм, значение D₅₀=207 нм и значение D₉₀=417 нм.

Пример 51. Углеводное соединение: трегалоза

Пример 51 такой же, как пример 32. Нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный в примере 51, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=193 нм, значение D₁₀=105 нм, значение D₅₀=167 нм и значение D₉₀=264 нм.

Пример 52. Углеводное соединение: целлобиоза

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 44, за исключением использования целлобиозы в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=271 нм, значение D₁₀=122 нм, значение D₅₀=217 нм и значение D₉₀=424 нм.

Пример 53. Углеводное соединение: инозитол

Порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 44, за исключением использования инозитола в качестве углеводного соединения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=223 нм, значение D₁₀=101 нм, значение D₅₀=183 нм и значение D₉₀=341 нм.

В таблицах 8 и 9 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 35-43 и примерах 44-53, соответственно, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения. Термин "Man" в таблицах означает D-маннитол. Термин "Mal" в таблицах означает мальтитол. Термин "Ery" в таблицах означает эритритол. Термин "Xyl" в таблицах означает ксилитол. Термин "Glu" в таблицах означает глюкозу. Термин "Fru" в таблицах означает фруктозу. Термин "Lac" в таблицах означает лактозу. Термин "Tre" в таблицах означает трегалозу. Термин "Cel" в таблицах означает целлобиозу. Термин "Ino" в таблицах означает инозитол. Такие же определения применяются и в следующих таблицах.

Как видно из таблиц 8 и 9, нанопорошки органических соединений, состоящие из частиц с очень малым диаметром частиц, получаются даже при измельчении порошков органических соединений с применением сахароспиртов типа маннитола, мальтитола, эритритола или ксилитола; моносахаридов типа инозитола, глюкозы или фруктозы; либо дисахаридов типа лактозы, трегалозы или целлобиозы.

Эксперимент 10. Измельчение со смесью углеводных соединений

(1) Измельчение порошка куркумина

Пример 54. Состав смеси: D-маннитол и сорбитол

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка куркумы, смесь углеводных соединений из 162,5 мг D-(-)-маннитола и 162,5 мг сорбитола (соотношение масс = 1:1), 50 мг эфира сахарозы и жирных кислот, 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок куркумы мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=421 нм, значение D₁₀=80 нм, значение D₅₀=199 нм и значение D₉₀=685 нм.

Пример 55. Состав смеси: D-маннитол и ксилитол

Порошок куркумина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 54, за исключением использования смеси углеводных соединений из 162,5 мг D-(-)-маннитола и 162,5 мг ксилитола (соотношение масс = 1:1) вместо смеси углеводных соединений из 162,5 мг D-(-)-маннитола и 162,5 мг сорбитола (соотношение масс = 1:1). В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=237 нм, значение D₁₀=98 нм, значение D₅₀=183 нм и значение D₉₀=394 нм.

Пример 56. Состав смеси: D-маннитол и декстрин

Порошок куркумина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 54, за исключением использования смеси углеводных соединений из 162,5 мг D-(-)-маннитола и 162,5 мг декстрина (соотношение масс = 1:1) вместо смеси углеводных соединений из 162,5 мг D-(-)-маннитола и 162,5 мг сорбитола (соотношение масс = 1:1). В результате нанопорошок куркумина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=254 нм, значение D₁₀=83 нм, значение D₅₀=189 нм и значение D₉₀=454 нм.

(2) Измельчение порошка мефенамовой кислоты

Пример 57. Состав смеси: D-маннитол и сорбитол

Процессы измельчения и диспергирования проводили при тех же условиях, что и в примере 54, за исключением использования порошка мефенамовой кислоты вместо порошка куркумина. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=365 нм, значение D₁₀=127 нм, значение D₅₀=239 нм и значение D₉₀=518 нм.

Пример 58. Состав смеси: D-маннитол и ксилитол

Процессы измельчения и диспергирования проводили при тех же условиях, что и в примере 55, за исключением использования порошка мефенамовой кислоты вместо порошка куркумина. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=226 нм, значение D₁₀=105 нм, значение D₅₀=182 нм и значение D₉₀=350 нм.

Пример 59. Состав смеси: D-маннитол и декстрин

Процессы измельчения и диспергирования проводили при тех же условиях, что и в примере 56, за исключением использования порошка мефенамовой кислоты вместо порошка куркумина. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=238 нм, значение D₁₀=123 нм, значение D₅₀=193 нм и значение D₉₀=351 нм.

В таблицах 10 и 11 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 54-56 и примерах 57-59, соответственно, в сравнении с распределением частиц у порошков до измельчения. Термин "Sor" в таблицах означает сорбитол. Термин "Dext" в таблицах означает декстрин.

Как видно из таблиц 10 и 11, в отношении способности к измельчению углеводных соединений система смеси из маннитола и ксилитола или система смеси из маннитола и декстрина оказалась более выгодной, чем система смеси из маннитола и сорбитола.

Эксперимент 11. Измельчение со смесью углеводного соединения и соли

Различные органические соединения измельчали со смесью углеводного соединения и соли.

(1) Получение нанопорошков индометацина

Пример 60

Порошок индометацина измельчали с использованием смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 и гидрогенизированного соевого лецитина при следующих условиях.

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка индометацина, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия (торговая марка соль Tomita K30, фирмы Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок индометацина мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=283 нм, значение D₁₀=104 нм, значение D₅₀=204 нм и значение D₉₀=500 нм.

Пример 61

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 60, за исключением использования только смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 без гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=253 нм, значение D₁₀=98 нм, значение D₅₀=189 нм и значение D₉₀=432 нм.

Пример 62

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 60, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=253 нм, значение D₁₀=98 нм, значение D₅₀=189 нм и значение D₉₀=432 нм.

Пример 63

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 61, за исключением использования только смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия) без гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=255 нм, значение D₁₀=100 нм, значение D₅₀=199 нм и значение D₉₀=419 нм.

(2) Получение нанопорошков фелбинака

Пример 64

Порошок фелбинака измельчали с использованием смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 и гидрогенизированного соевого лецитина при следующих условиях.

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка фелбинака (такого же, как в примере 14, причем его же использовали и в следующих экспериментах), 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия (такого же, как в примере 60, причем его же использовали и в следующих экспериментах, 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок фелбинака мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=246 нм, значение D₁₀=137 нм, значение D₅₀=212 нм и значение D₉₀=330 нм.

Пример 65

Порошок фелбинака измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 64, за исключением использования только смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 без гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=228 нм, значение D₁₀=105 нм, значение D₅₀=186 нм и значение D₉₀=349 нм.

Пример 66

Порошок фелбинака измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 64, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=211 нм, значение D₁₀=115 нм, значение D₅₀=181 нм и значение D₉₀=292 нм.

Пример 67

Порошок фелбинака измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 65, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=228 нм, значение D₁₀=126 нм, значение D₅₀=199 нм и значение D₉₀=305 нм.

(3) Получение нанопорошков пранлукаста гидрата

Пример 68

Порошок пранлукаста гидрата измельчали с использованием смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 и гидрогенизированного соевого лецитина при следующих условиях.

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка пранлукаста гидрата, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия, 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вьннеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок пранлукаста гидрата мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=151 нм, значение D₁₀=60 нм, значение D₅₀=116 нм и значение D₉₀=253 нм.

Пример 69

Порошок пранлукаста гидрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 68, за исключением использования только смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 без гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=195 нм, значение D₁₀=56 нм, значение D₅₀=152 нм и значение D₉₀=345 нм.

Пример 70

Порошок пранлукаста гидрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 68, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=192 нм, значение D₁₀=90 нм, значение D₅₀=158 нм и значение D₉₀=295 нм.

Пример 71

Порошок пранлукаста гидрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 69, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=204 нм, значение D₁₀=81 нм, значение D₅₀=166 нм и значение D₉₀=326 нм.

(4) Получение нанопорошков дексаметазона

Пример 72

Порошок дексаметазона измельчали с использованием смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 и гидрогенизированного соевого лецитина при следующих условиях.

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка дексаметазона, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия, 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок дексаметазона мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 20 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл полиоксиэтилена гидрогенизированного касторового масла 60 (NIKKOL НСО-60, фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd.). После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=217 нм, значение D₁₀=74 нм, значение D₅₀=158 нм и значение D₉₀=389 нм.

Пример 73

Порошок дексаметазона измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 72, за исключением использования только смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 без гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=168 нм, значение D₁₀=82 нм, значение D₅₀=149 нм и значение D₉₀=240 нм.

Пример 74

Порошок дексаметазона измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 72, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=205 нм, значение D₁₀=75 нм, значение D₅₀=166 нм и значение D₉₀=336 нм.

Пример 75

Порошок дексаметазона измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 73, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=185 нм, значение D₁₀=108 нм, значение D₅₀=162 нм и значение D₉₀=243 нм.

(5) Получение нанопорошков фенофибрата

Пример 76

Порошок фенофибрата измельчали с использованием смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 и гидрогенизированного соевого лецитина при следующих условиях.

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка фенофибрата (фирмы Sigma-Aldrich Corporation, D_av: 48170 нм, значение D₁₀: 3520 нм, значение D₅₀: 33720 нм и значение D₉₀: 115590 нм), 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия, 30 мг поливинилпирролидона, 50 мг гидрогенизированного соевого лецитина и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок фенофибрата мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок фенофибрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=320 нм, значение D₁₀=149 нм, значение D₅₀=265 нм и значение D₉₀=474 нм.

Пример 77

Порошок фенофибрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 76, за исключением использования только смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 6:1 без гидрогенизированного соевого лецитина. В результате нанопорошок фенофибрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=269 нм, значение D₁₀=132 нм, значение D₅₀=223 нм и значение D₉₀=397 нм.

Пример 78

Порошок фенофибрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 76, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок фенофибрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=368 нм, значение D₁₀=182 нм, значение D₅₀=298 нм и значение D₉₀=547 нм.

Пример 79

Порошок фенофибрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 77, за исключением использования смеси углеводного соединения и соли при соотношении масс D-маннитол : хлорид натрия = 1:1 (350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия). В результате нанопорошок фенофибрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=311 нм, значение D₁₀=172 нм, значение D₅₀=264 нм и значение D₉₀=427 нм.

В таблице 12 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 60-79. Термин "Fen" в таблице означает фенофибрат.

Как видно из таблицы 12, распределение диаметров у нанопорошоков, полученных после измельчения различных органических соединений, было почти одинаковым, несмотря на изменения соотношения масс углеводного соединения и соли или на наличие или отсутствие лецитина.

Эксперимент 12. Измельчение без антиагломеранта

Различные органические соединения измельчали с углеводным соединением и полиолом, а также необязательно с солью.

(1) Получение нанопорошков индометацина

Пример 80

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка индометацина, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок индометацина мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=335 нм, значение D₁₀=115 нм, значение D₅₀=237 нм и значение D₉₀=609 нм.

Пример 81

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 80, за исключением использования 350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=243 нм, значение D₁₀=132 нм, значение D₅₀=209 нм и значение D₉₀=332 нм.

Пример 82

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 80, за исключением использования 700 мг D-(-)-маннитола без хлорида натрия. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=283 нм, значение D₁₀=128 нм, значение D₅₀=231 нм и значение D₉₀=433 нм.

(2) Получение нанопорошков фелбинака

Пример 83

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка фелбинака, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок фелбинака мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=415 нм, значение D₁₀=236 нм, значение D₅₀=360 нм и значение D₉₀=588 нм.

Пример 84

Порошок фелбинака измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 83, за исключением использования 350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия. В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=479 нм, значение D₁₀=257 нм, значение D₅₀=414 нм и значение D₉₀=690 нм.

Пример 85

Порошок фелбинака измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 83, за исключением использования 700 мг D-(-)-маннитола без хлорида натрия. В результате нанопорошок фелбинака, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=488 нм, значение D₁₀=242 нм, значение D₅₀=410 нм и значение D₉₀=744 нм.

(3) Получение нанопорошков пранлукаста гидрата

Пример 86

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка пранлукаста гидрата, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок пранлукаста гидрата мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% полиоксиэтилена гидрогенизированного касторового масла 60. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=286 нм, значение D₁₀=95 нм, значение D₅₀=171 нм и значение D₉₀=327 нм.

Пример 87

Порошок пранлукаста гидрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 86, за исключением использования 350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия. В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=190 нм, значение D₁₀=93 нм, значение D₅₀=158 нм и значение D₉₀=282 нм.

Пример 88

Порошок пранлукаста гидрата измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 86, за исключением использования 700 мг D-(-)-маннитола без хлорида натрия. В результате нанопорошок пранлукаста гидрата, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=188 нм, значение D₁₀=100 нм, значение D₅₀=159 нм и значение D₉₀=265 нм.

(4) Получение нанопорошков дексаметазона

Пример 89

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка дексаметазона, 600 мг D-(-)-маннитола, 100 мг хлорида натрия и 200 мг глицерина, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок дексаметазона мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 20 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл 0,1% полиоксиэтилена гидрогенизированного касторового масла 60. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=221 нм, значение D₁₀=114 нм, значение D₅₀=185 нм и значение D₉₀=318 нм.

Пример 90

Порошок дексаметазона измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 89, за исключением использования 350 мг D-(-)-маннитола и 350 мг хлорида натрия. В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=227 нм, значение D₁₀=133 нм, значение D₅₀=198 нм и значение D₉₀=295 нм.

Пример 91

Порошок дексаметазона измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 89, за исключением использования 700 мг D-(-)-маннитола без хлорида натрия. В результате нанопорошок дексаметазона, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=270 нм, значение D₁₀=125 нм, значение D₅₀=225 нм и значение D₉₀=401 нм.

В таблице 13 представлено распределение диаметров частиц у порошков различных органических соединений, полученных в примерах 80-91.

Как четко видно из таблицы 13, измельчение органических соединений до уровня наноразмеров достигается даже без добавления антиагломерантов типа лецитина и поливинилпирролидона в процессе измельчения.

Эксперимент 13. Измельчение с использованием различных полиолов Порошки индометацина измельчали с добавлением углеводных соединений и других, нежели глицерин, полиолов.

(1) Измельчение с этиленгликолем в качестве полиола

Пример 92

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка индометацина, 700 мг ксилитола и 200 мг этиленгликоля (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок индометацина мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 10 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 10 мл 0,1% додецилсульфата натрия. После этого полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=487 нм, значение D₁₀=121 нм, значение D₅₀=204 нм и значение D₉₀=498 нм.

Пример 93

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 92, за исключением использования фруктозы вместо ксилитола. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=261 нм, значение D₁₀=142 нм, значение D₅₀=227 нм и значение D₉₀=353 нм.

Пример 94

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 92, за исключением использования трегалозы вместо ксилитола. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=420 нм, значение D₁₀=130 нм, значение D₅₀=309 нм и значение D₉₀=749 нм.

(2) Измельчение с пропиленгликолем в качестве полиола

Пример 95

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 92, за исключением использования пропиленгликоля (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd., причем его же использовали в следующих экспериментах) вместо этиленгликоля. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=217 нм, значение D₁₀=125 нм, значение D₅₀=189 нм и значение D₉₀=284 нм.

Пример 96

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 95, за исключением использования фруктозы вместо ксилитола. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=316 нм, значение D₁₀=118 нм, значение D₅₀=222 нм и значение D₉₀=497 нм.

Пример 97

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 95, за исключением использования трегалозы вместо ксилитола. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=365 нм, значение D₁₀=158 нм, значение D₅₀=283 нм и значение D₉₀=598 нм.

(3) Измельчение с полиэтиленгликолем в качестве полиола

Пример 98

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 92, за исключением использования полиэтиленгликоля 400 (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd., причем его же использовали в следующих экспериментах) вместо этиленгликоля. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=456 нм, значение D₁₀=136 нм, значение D₅₀=278 нм и значение D₉₀=726 нм.

Пример 99

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 98, за исключением использования фруктозы вместо ксилитола. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=368 нм, значение D₁₀=145 нм, значение D₅₀=281 нм и значение D₉₀=616 нм.

Пример 100

Порошок индометацина измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 98, за исключением использования трегалозы вместо ксилитола. В результате нанопорошок индометацина, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=454 нм, значение D₁₀=151 нм, значение D₅₀=351 нм и значение D₉₀=776 нм.

В таблице 14 представлено распределение диаметров частиц у порошков индометацина, полученных в примерах 92-100.

Как четко видно из таблицы 14, измельчение органических соединений до уровня наноразмеров достигается даже при использовании других полиолов, чем глицерин.

Эксперимент 14. Исследование различных соотношений углеводных соединений

Порошки мефенамовой кислоты измельчали при различных соотношениях углеводного соединения относительно органического соединения.

Сравнительный пример 12

Порошок мефенамовой кислоты измельчали без добавления D-маннитола при следующих условиях.

На стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 100 мг порошка мефенамовой кислоты, использовавшегося в примере 8 из эксперимента 4, 0 мг D-(-)-маннитола, 50 мг эфира сахарозы и жирных кислот, 9 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы и 110 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок мефенамовой кислоты мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 2 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате порошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=926 нм, значение D₁₀=155 нм, значение D₅₀=276 нм и значение D₉₀=3673 нм.

Сравнительный пример 13

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 0,1-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в сравнительном примере 12, за исключением добавления 10 мг D-(-)-маннитола при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 4 мг теста, полученного после измельчения. В результате порошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=1013 нм, значение D₁₀=212 нм, значение D₅₀=467 нм и значение D₉₀=1722 нм.

Пример 101

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 0,3-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в сравнительном примере 12, за исключением добавления 33 мг D-(-)-маннитола при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 5 мг теста, полученного после измельчения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=326 нм, значение D₁₀=150 нм, значение D₅₀=265 нм и значение D₉₀=495 нм.

Пример 102

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 0,5-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в сравнительном примере 12, за исключением добавления 50 мг D-(-)-маннитола при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 7 мг теста, полученного после измельчения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=382 нм, значение D₁₀=169 нм, значение D₅₀=316 нм и значение D₉₀=573 нм.

Пример 103

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 1,0-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в сравнительном примере 12, за исключением добавления 100 мг D-(-)-маннитола при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 10 мг теста, полученного после измельчения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=267 нм, значение D₁₀=125 нм, значение D₅₀=217 нм и значение D₉₀=404 нм.

Пример 104

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 3,3-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в сравнительном примере 12, за исключением добавления 325 мг D-(-)-маннитола при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 10 мг теста, полученного после измельчения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=247 нм, значение D₁₀=99 нм, значение D₅₀=198 нм и значение D₉₀=403 нм.

Пример 105

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 30-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, на стеклянный диск вышеуказанной краскотерки типа Hoover наносили 10 мг порошка мефенамовой кислоты, 300 мг D-(-)-маннитола, 5 мг эфира сахарозы и жирных кислот, 1 мг натриевой карбоксиметилцеллюлозы и 200 мг очищенной воды, а затем месили, вращая диск 5 раз по 20 оборотов за один раз. При этом вышеуказанное содержимое образовало своего рода тесто, а порошок мефенамовой кислоты мелко измельчался. В стеклянном флаконе на 50 мл взвешивали 100 мг теста, полученного после измельчения, а затем добавляли 5 мл раствора смеси из 0,1% додецилсульфата натрия и 0,01% гидрогенизированного соевого лецитина. Затем полученный раствор подвергали диспергированию с помощью вышеуказанного ультразвукового диспергатора банного типа в течение 1-2 мин. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=271 нм, значение D₁₀=126 нм, значение D₅₀=227 нм и значение D₉₀=403 нм.

Пример 106

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 50-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 105, за исключением добавления 500 мг D-(-)-маннитола при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 150 мг теста, полученного после измельчения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=245 нм, значение D₁₀=117 нм, значение D₅₀=207 нм и значение D₉₀=358 нм.

Пример 107

Порошок мефенамовой кислоты измельчали в условиях добавления 100-кратного количества D-маннитола по массе относительно порошка мефенамовой кислоты. В частности, порошок мефенамовой кислоты измельчали, а затем подвергали диспергированию при тех же условиях, что и в примере 105, за исключением добавления 1000 мг D-(-)-маннитола и 250 мг очищенной воды при измельчении и взвешивания в вышеуказанном стеклянном флаконе 300 мг теста, полученного после измельчения. В результате нанопорошок мефенамовой кислоты, полученный после этих процедур, имел следующее распределение диаметров частиц: D_av=264 нм, значение D₁₀=132 нм, значение D₅₀=217 нм и значение D₉₀=386 нм.

В таблице 15 представлено распределение диаметров частиц у порошков мефенамовой кислоты, полученных в сравнительных примерах 12, 13 и примерах 101-107.

Как четко видно из таблицы 15, нанопорошки органических соединений со средним диаметром частиц 500 нм или меньше и 90% диаметром менее 1500 нм получаются при измельчении порошка органического соединения в условиях добавления 0,3-кратного или большего количества углеводного соединения по массе относительно порошка органического соединения.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение может применяться в таких областях, как фармацевтика, лечебное питание и косметология.

Настоящее изобретение представляет собой способ получения нанопорошка органического соединения, включающий: смешивание гранулированного органического соединения, гранулированного углеводного соединения, содержащего по меньшей мере какой-либо один из гранулированного сахарида и гранулированного сахароспирта в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно количества органического соединения, и жидкости, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется в смесителе; мокрое измельчение органического соединения с использованием гранулированного углеводного соединения в качестве мелющей среды после смешивания таким образом, что средний диаметр частиц органического соединения после измельчения составляет 500 нм или меньше и 90% диаметр составляет менее 1500 нм, причем мокрое измельчение органического соединения производят при размешивании смеси, полученной после смешивания в смесителе. Осуществление изобретения позволяет упростить процесс тонкого измельчения органических соединений за счет уменьшения или исключения необходимости использовать мелющие тела и иные добавки, подлежащие удалению из получаемых нанопорошков. 8 з.п. ф-лы, 15 табл., 107 пр.

1. Способ получения нанопорошка органического соединения, включающий:

смешивание гранулированного органического соединения, гранулированного углеводного соединения, содержащего по меньшей мере какой-либо один из гранулированного сахарида и гранулированного сахароспирта в 0,3-кратном или большем количестве по массе относительно количества органического соединения, и жидкости, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется в смесителе;

мокрое измельчение органического соединения с использованием гранулированного углеводного соединения в качестве мелющей среды после смешивания таким образом, что средний диаметр частиц органического соединения после измельчения составляет 500 нм или меньше и 90% диаметр составляет менее 1500 нм,

причем мокрое измельчение органического соединения производят при размешивании смеси, полученной после смешивания в смесителе.

2. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1, где гранулированное углеводное соединение находится в 0,5-30-кратном количестве по массе относительно количества органического соединения.

3. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1 или 2, где смешивание производят с добавлением физиологически приемлемого полиола в качестве жидкости, в которой органическое соединение не растворяется или плохо растворяется.

4. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1 или 2, где после измельчения производят высушивание.

5. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1 или 2, где гранулированное углеводное соединение представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из маннитола, мальтитола, ксилитола, эритритола, глюкозы, фруктозы, инозитола, лактозы, трегалозы, целлобиозы и декстрина.

6. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1 или 2, где в процессе смешивания дополнительно добавляют физиологически приемлемую соль.

7. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 6, где физиологически приемлемая соль представляет собой хлорид натрия.

8. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1 или 2, где органическое соединение представляет собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из кларитромицина, фексофенадина гидрохлорида, фторметолона, куркуминоида, куркумина, рутина, мефенамовой кислоты, ацетаминофена, ибупрофена, амфотерицина В, диклофенака натрия, индометацина, фелбинака, пранлукаста гидрата, дексаметазона и фенофибрата.

9. Способ получения нанопорошка органического соединения по п. 1 или 2, где средний диаметр частиц гранулированного углеводного соединения составляет 10-631 микрон.