Способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа Российский патент 2017 года по МПК A61K36/09 A61K36/45 A61P3/10 

Способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, в частности к эндокринологии, и может быть использовано как способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа (СД2).

Известно, что сахарный диабет (СД) является заболеванием, вызванным вследствие нарушения инсулиновой регуляции функций ряда клеток организма, что ведет к снижению образования инсулина или к повреждениям механизмов трансдукции инсулинового сигнала. Основными признаками данного заболевания является гиперглюкоземия и глюкозурия, что впоследствии вызывает осложнения сердечно-сосудистого характера: артериальная гипертензия, диабетические ангио- и ретинопатия, ишемическая болезнь сердца. Эти же осложнения принято считать причиной преждевременной инвалидизации и высокой смертности от СД.

Традиционная сахароснижающая терапия включает в себя гипогликемические средства и антигипергликемические средства. При этом гипогликемические средства - производные сульфонилмочевины и меглитиниды стимулируют синтез эндогенного инсулина (что сопровождается прибавкой веса) и способны вызывать гипогликемические состояния, а антигипергликемические средства - блокаторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (глитазоны) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Поэтому они не повышают уровень инсулина в крови и не вызывают гипогликемических состояний (то есть не снижают содержание глюкозы в крови ниже нормального уровня). Указанные способы инсулинотерапии не способны достигнуть точности регуляции гликемии и поэтому в последние годы научные исследования направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством инкретинов – гормонов желудочно-кишечного тракта, вырабатываемых в ответ на прием пищи и вызывающих стимуляцию секреции инсулина.

Кроме того, в качестве дополнительного средства используют фитопрепараты, обладающие способностью снижать сахар в крови и моче. Фитопрепараты включают различные лекарственные растения, обладающие гипогликемическим действием (антидиабетическим действием, в первую очередь за счет повышения уровня секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы) в качестве основного или дополнительного лечения.

Одним из таких растительных объектов являются лишайники - низшие растения, представляющие собой симбиоз гриба и водоросли, в которых клетки водорослей опутаны гифами гриба.

Лишайники рода Cladonia - природное лекарственное и пищевое сырье, используемое в народной медицине для лечения многих заболеваний. Известно, что в слоевищах лишайников содержатся негормональные физиологически активные вещества (НФАВ) различных групп: углеводы (70-80 %) в виде лишайниковых в-полисахаридов лихенина и изолихенина; дубильные вещества (1-2 %); лишайниковые кислоты (2-3 %) - леканоровая, физодовая, лихестериновая, стиктовая, усниновая; микроэлементы. Содержание в слоевище лишайников НФАВ обусловливает довольно широкое их использование в официальной и народной медицине для лечения болезней желудочно-кишечного тракта, дистрофий, общего истощения, заболеваний дыхательных путей и легких, инфекционных заболеваний кожи, ожогов и опрелостей, нарушений деятельности щитовидной железы и других эндокринных заболеваний, также применение их в качестве иммуномодулирующих, противоопухолевых, гепатопротекторных и детоксикационных препаратов. Установлено, что первичные метаболиты лишайников – лихенин и изолихенин тормозят у животных рост некоторых опухолей, обладают антибактериальными свойствами (см. Филиппова Г.В., Павлов Н.Г., Шашурин М.М., Кершенгольц Б.М. Влияние биологически активных веществ из слоевищ северных лишайников, экстрагированных различными методами, на биологические свойства микобактерий туберкулеза // Сибирский медицинский журнал. 2008. №3. С.99-103).

Из литературы известны примеры использования лишайников рода Cladonia в противодиабетической практике.

Использовались лишайники рода Cladonia и Cetraria в лишайниковом хлебе, где не последнюю роль отводилась первичному лишайниковому метаболиту - полисахариду лихенину. Лишайниковый хлеб в свою очередь мог служить заменой стандартному диабетическому хлебу, где вместо муки добавлялся измельченный порошок лишайника (см. Isaac Burney Yeo. Food in health and disease. P. 425; Smith, Elder, 1885, Von Ziemssen's Handbook of General Therapeutics. Vol.1. P.68. P.296; Collected Papers. Yale University. School of Medicine. Laboratory of Physiological Chemistry. 1911. P.258), в китайской медицине кладонии оленьей (Cladoniarangiferina (L.) Nyl.) при гипертензии супа из дерматокарпона матово-красного (Dermatocarponminiatum (L.) W. Mann) при высоком артериальном давлении, а также как диуретического средства (WangandQian, 2013). Стереокаулон голый (Stereocaulonpaschale (L.) Hoffm.) в Китае использовался для лечения связанных с диабетом воспалений (Fraser 2006; Leducetal. 2006). Установлено проявление гипогликемических свойств в модельных экспериментах invivo экстрактов лишайника Cladoniahumilis, заключающееся в повышении секреции инсулина и синтеза гликогена (p<0.05 и p<0.01, соответственно), на снижение показателей сахара в крови (p<0.05) на примере мышей с аллоксан-индуцированным диабетом. При этом показано, что экстракт Cladoniahumilis способен замедлить процесс глюконеогенеза (p<0.01) и повысить уровень толерантности к углеводам (см. Yibing Zhang; Jinli Shi; Yong Zhao; Haifeng Cui; Chunyu Cao; ShaLiu. An investigation of the antidiabetic effects of an extract from Cladoniahumilis. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences; Jul 2012, Vol. 25 Issue 3, p. 509).

Известен жидкофазный биопрепарат, получаемый водно-спиртовой экстракцией слоевищ лишайников рода Сladonia, предварительно обработанных диоксидом углерода в суперкритическом состоянии, который оказывает эффект стимуляции секреции инсулина β-клетками инсулом в 1,8-2,0 раза при добавлении в среду их инкубации в течение 21-28 дней за счет восстановления инсулин-секреторной способности, благодаря модификации клеточных мембран β-клеток лишайниковыми β-олигосахаридами (см. Чуркина Е.В., Кершенгольц Б.М., ШаройкоВ.В. Эффект препарата «Ягель» из слоевищ лишайника рода Cladonia на секрецию инсулина // Дальневосточный медицинский журнал. - №2. – 2011.- С.67-70).

Также известен сбор «Детский», позиционированный как гипогликемический и направленный для комбинированной профилактики и лечения сахарного диабета на фоне стандартной сахароснижающей терапии. Состав включает плоды шиповника коричного, створки фасоли обыкновенной, листья шелковицы белой, ореха грецкого, смородины черной, шалфея лекарственного, крапивы двудомной, траву галеги лекарственной, тимьяна ползучего, плоды лимонника китайского и соломку овса посевного (см. RU №2131740, МПК A61K35/78, опубл. 20.06.1999).

В способе применения в целях коррекции метаболических нарушений СД2 (см. RU №2545765, МПК A61K36/185, A61K36/74, A61P3/10, опубл. 10.04.2015) сырьевым источником является кора растения Ункария опушённая, более известная как кошачий коготь (лат. Uncariatomentosa (Willd) D.C), и все части растения пасучака (лат. Geraniumdielsianum Knuth) в виде сухого экстракта растений в массовом соотношении 1:1. Лекарственная форма – желатиновые капсулы для применения oris. Считается довольно эффективным средством в качестве монотерапии, а также в комбинированной терапии СД2.

Однако сбор растений происходит на высотах свыше 3000 метров над уровнем моря, в определенный сезонный период, что снижает доступность сырья. Кроме того, описываемый в данном изобретении процесс традиционной жидкостной экстракции, предшествующий получению сухого экстракта, не вполне технологичен.

Известно средство «Прасковья», предназначенное для пероральной и фитопаротерапии сахарного диабета (см. RU №2238753, МПК A61K35/78, A61P3/10, опубл. 27.10.2004), содержащее бруснику (лист), боярышник кроваво-красный (плоды, корень), веронику беловойлочную (трава), горец птичий (трава), грушанку крупнолистную (лист), донник лекарственный (трава), зверобой продырявленный (соцветия), иву плакучую (лист, кора), крапиву двудомную (трава), крапиву жгучую (трава), клевер луговой (цветы), лабазник вязолистный (цветы), лопух большой (корень), левзею сафлоровидную (корень), манжетку обыкновенную (трава), мяту перечную (трава), можжевельник обыкновенный (плоды), овес посевной (колос молочной спелости), одуванчик лекарственный (корень, трава), подмаренник настоящий (трава), подорожник большой (корень, трава), полынь обыкновенную (трава), первоцвет крупночашечный (соцветия), рябину сибирскую (плоды), смородину черную лесную (лист), топинамбур (клубни), термопсис ланцетный (трава), тысячелистник обыкновенный (соцветия), толокнянку обыкновенную (лист), уснею сибирскую (мох), хвощ полевой (трава), чернику обыкновенную (лист), череду трехраздельную (трава), шиповник иглистый (корень, плоды), цикорий обыкновенный (корень), ярутку полевую (трава), пырей ползучий (корень).

Получение известных фитопрепаратов, основное действие которых направлено на повышение толерантности к углеводам, снижение уровня гликированного гемоглобина, отличается многостадийностью и включают в себя этапы экстракции, выпаривания, очистки и т.д. и при этом происходит неполный выход всего комплекса физиологически активных веществ. Технологические процессы длительные и требуют больших расходов дополнительных реактивов, а терапевтический эффект от их использования недостаточно высок, т.к. биопрепараты на основе фитосмесей, получаемые простым механическим смешиванием, характеризуются слабой биоактивностью и малой усвояемостью. Прием данных препаратов может вызывать побочные последствия, такие как изжога, аллергические реакции, повышение артериального давления, кетоацидоз.

Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови больных СД2.

Технический эффект, получаемый при решении поставленной задачи, выражается в получении эффективного способа снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови больных СД2, обладающего стойким терапевтическим свойством при применении фитокомплекса на основе листьев брусники, толокнянки и ультрадисперсного порошка лишайника рода Cladonia (ягель) (БРУТ). При этом фитокомплекс БРУТ также обладает детоксикационной функцией, что значительно ускоряет процесс коррекции.

Для решения поставленной задачи способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго порядка, включающий ежедневный прием в течение 12-14 недель биопрепарата на основе слоевищ лишайников рода Cladonia, листьев брусники Vaccínium vítis-idaéa, листьев толокнянки Arctostáphylos úva-úrsi в комплексе 18:1:1 соответственно, получаемого механохимической активацией смеси компонентов, при этом прием готового биопрепарата осуществляется по 2-3 капсулы в день.

Сопоставительный анализ признаков заявленного решения с признаками аналогов свидетельствует о соответствии заявленного решения критерию «новизна».

Признаки отличительной части формулы изобретения обеспечивают коррекции метаболических нарушений при СД2, обладающего стойким терапевтическим свойством.

Брусничный лист и лист толокнянки включены в реестр лечебных растений. По химическому составу листья брусники и толокнянки близки между собой. Основными действующими компонентами являются гликозид арбутин, гидрохинон и дубильные вещества. Биологическое действие на организм брусничного листа, подобно отварам листьев толокнянки, заключается в мочегонном эффекте, что способствует выведению излишков жидкости из организма, уменьшению отеков, коррекции артериального давления. Кроме того, лечебные препараты листьев брусники оказывают противовоспалительное и дезинфицирующее действие в мочевыделительной системе, поэтому их назначают (часто в сочетании с листьями толокнянки) при цистите, уретрите, пиелите, простатите и пр. Действующие вещества листьев брусники обладают хорошими антисептическими свойствами, инактивирующими многие штаммы болезнетворных бактерий, в частности золотистого стафилококка, поэтому прописываются в виде водных извлечений для полосканий при заболеваниях ротовой полости (стоматиты, пародонтоз и пр.).

Гипогликемическое (сахароснижающее) действие водного экстракта листьев брусники связано с усилением выведения с мочой продуктов метаболизма (мочевина и др.). Активные вещества растительных сахароснижающих средств нетоксичны, не оказывают побочных эффектов и, за редким исключением, не аккумулируются в организме.

Содержание в комплексе компонента ягеля придает препарату детоксикационную функцию (см. RU №2464997, МПК A61K36/09, A61P1/00, опубл. 27.10.2012).

Для получения фитокомплекса БРУТ отбирают слоевища лишайников рода Cladonia 90 % по массе, лист брусники 5 % по массе и лист толокнянки 5 % по массе, после чего, фитосмесь механически измельчают до достижения размеров частиц 1-3 мм. Полученную смесь подвергают совместной механохимической активации на центробежных планетарных мельницах-активаторах непрерывного промышленного типа (например, ЦЭМ 7-80) или дискретного, лабораторного типа (АГО-2) при условиях, приведенных далее: частота вращения (об/мин) > 1000 и ускорение мелющих тел (g)> 30. Полученный ультрадисперсный порошок капсулируют в твердые желатиновые капсулы дозировкой по 400 мг в одной капсуле для приема peros.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом.

Показанием для назначения препарата был сахарный диабет 2 типа с метаболическими нарушениями на таблетированной сахароснижающей терапии. Коррекции предшествующей сахароснижающей терапии не проводилось, биологически активный фитокомплекс БРУТ назначался дополнительно и применялся peros по 1 капсуле 3 раза в день, курс приема составлял 3 месяца.

При обследовании больных характерными инструментально-лабораторными признаками, свидетельствующими о метаболических нарушениях были:

- гипергликемия (глюкоза венозной плазмы натощак > 6,1 ммоль/л, НвА1с>6,5%);

- дислипидемия (ОХС>4,5 ммоль/л, ЛПНП>2,6 ммоль/л, ЛПВП<1,0 ммоль/л (муж) ЛПВП<1,2 ммоль/л (жен), ТГ >1,7 ммоль/л);

- артериальная гипертензия (АД >130/80 мм рт. ст.);

- избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м²).

Исходные характеристики групп исследования приведены в таблице.

Клинико-лабораторный контроль для оценки эффективности фитопрепарата БРУТ проводили через 3 месяца.

Программа исследования предусматривала комплексное лечение и обследование 200 пациентов: группа 1 – 100 пациентов, получавших препарат «Ягель-Детокс» (Свидетельство о Государственной регистрации в странах ЕВРАЗЭС на биологически активную добавку к пище «Ягель-Детокс», № RU 77.99.11.003.Е.003704.05.13 от 20.05.2013); группа 2 (сравнения) – 50 пациентов, получавших плацебо; группа 3 – 50 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших комплексный препарат БРУТ, и включала: общее клинико-инструментальное обследование, биохимический и клинический анализы крови, а также определение содержания НвА1с (гликированного гемоглобина). У всех пациентов, участвовавших в исследовании, взято информированное согласие.

Для обработки результатов использовались статистические пакеты – StatSoftStatistica v.6.0, SPSS 9.0.

Динамическое наблюдение показало, что комплексный биопрепарат больные переносили хорошо, нежелательных явлений, побочных эффектов не наблюдалось.

Заявленное решение иллюстрируется чертежом, где на фигуре 1 графически показана динамика среднего показателя гликированного гемоглобина (НвА1с) (прим. - *р<0,05), на фигуре 2 - динамика среднего показателя глюкозы венозной плазмы натощак, на фигуре 3 – динамика показателей липидного спектра.

Контроль уровня гликированного гемоглобина показал снижение уровня во всех группах исследования (см. фиг. 1). Тем не менее, статистически значимое снижение отмечено только в группах 1 и 3, принимавших препарат в течение 3 мес., с удержанием хорошего результата до 6 мес. контроля показателя в группе 1.

Показатели глюкозы крови натощак также продемонстрировали статистически незначимое, но значительное среднегрупповое снижение на 3-м мес. исследования в группах 1 и 3 (см. фиг. 2). Улучшение показателей в группе сравнения, получавшей плацебо можно объяснить более частым самоконтролем пациентов, модификацией образа жизни.

Выявлено значительное улучшение показателей общего холестерина (ОХС) в группах 1 и 3 за счет снижения уровня триглицеридов (ТГ) и повышения липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. фиг. 3). В группе 2 (плацебо) анализ через 3 и 6 месяцев не показал значимых динамических изменений.

Контроль динамики артериального давления не выявил значимых изменений показателей в 1, 2 и 3 группах за период исследования.

Таким образом, разработанный способ курсового применения биопрепарата БРУТ на основе природного северного сырья может быть рекомендован для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа.

Таблица

Исходная характеристика групп исследования

Показатели Группа 1 (n=100) Группа 2 (n=50) сравнения Группа 3 (n=50) НвА1с, % 9,8±1,6 9,2±2,1 9,9±2,1 Глюкоза, натощак, мМ 10,2±1,8 11,6±2.2 11,8±1,6 ОХС, мМ 7,2±1,2 6,8±0,8 6,8±1,8 ЛПНП, мМ 3,1±1,02 2,8±1,05 3,2±1,02 ЛПВП, мМ 0,9±0,12 0,9±0,22 0,8±0,16 ТГ, мМ 2,1±0,12 2,2±0,82 2,2±0,12 АД сист.,мм рт.ст 145±10 149±15 145±20 АД диаст.,мм рт.ст 85±8 88±12 90±12 Индекс массы тела 32±2,8 30±1,8 33±1,6

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа. Для этого осуществляют ежедневный прием в течение 12-14 недель биопрепарата на основе слоевищ лишайников рода Cladonia, листьев брусники Vaccínium vítis-idaéa, листьев толокнянки Arctostáphylos úva-úrsi. Биопрепарат получают путем механохимической активации указанных компонентов в соотношении 18:1:1 соответственно. Полученную смесь инкапсулируют по 400 мг в одной капсуле и вводят по 2-3 капсулы в день. Способ обеспечивает снижение уровня гликированного гемоглобина и коррекцию липидного обмена при отсутствии побочных эффектов. 1 табл., 3 ил.

Способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа, включающий ежедневный прием в течение 12-14 недель биопрепарата на основе слоевищ лишайников рода Cladonia, листьев брусники Vaccínium vítis-idaéa, листьев толокнянки Arctostáphylos úva-úrsi в комплексе 18:1:1 соответственно, получаемого механохимической активацией смеси компонентов, которую инкапсулируют по 400 мг в одной капсуле и вводят по 2-3 капсулы в день.