КОНЦЕНТРАТ Российский патент 2017 года по МПК A61K33/06 A61K9/08 A61P7/00 A61K9/14 

Настоящее изобретение относится к усовершенствованным концентратам для медицинских растворов, их получению, а также их применению для диализа.

Уровень техники

Диализные растворы, как правило, получают в центральной производственной зоне лечебных центров и передают по трубопроводам в отдельные лечебные пункты. В качестве альтернативы, в лечебных центрах используют канистры большой вместимости, из которых готовый диализный раствор подают в лечебные пункты. Использование таких установок централизованной подачи диализных растворов сопряжено с затруднениями, связанными с их обслуживанием и необходимостью проведения дезинфекции всего оборудования. Несмотря на то что с этими затруднениями наверняка можно справиться, они приводят к нежелательному увеличению затрат.

Недостатком использования централизованной подачи диализных растворов также является недостаточная индивидуализация их получения, так как невозможно удовлетворить потребности конкретных пациентов, для лечения которых требуется индивидуально подобранный состав диализного раствора.

Таким образом, все чаще диализные растворы получают непосредственно в лечебных пунктах из исходных концентратов. Преимуществом является возможность получения больших объемов раствора, готового для применения для лечения, из небольшого количества концентрата с минимальными затратами и возможность регулирования состава раствора с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Единственными необходимыми дополнительными компонентами являются источник воды и система обратного осмоса (ОО), расположенные в лечебном пункте или вблизи от него.

Применение традиционных физиологически приемлемых кислотных компонентов, таких как хлороводородная кислота или уксусная кислота, обуславливает необходимость получения концентрата в жидкой форме. Концентраты в жидкой форме можно легко дозировать в автоматических устройствах, и, таким образом, легко контролировать состав раствора с учетом индивидуальных особенностей пациентов. В частности, состав также можно изменять во время диализа, что может обеспечивать терапевтические преимущества в отдельных случаях.

Недостатком известных концентратов растворов является то, что получение составов в жидкой форме на производственных базах и их транспортировка приводят к необходимости расходования ресурсов, которые не требовались бы в случае применения исходных концентратов в твердой форме. Во-первых, системы контейнеров, как правило применяемые для жидких концентратов, должны обладать определенными свойствами. Например, они должны иметь соответствующую ударную прочность при падении, в случае если они падают на пол, разрушаются, трескаются или изнашиваются при производстве, транспортировке или применении, они должны обеспечивать стабильность концентратов при хранении, а вещество, из которого изготовлен контейнер, должно иметь соответствующую устойчивость на продольный изгиб. Во-вторых, жидкие концентраты, которые имеют, например, 125-кратную концентрацию, содержат кислоты в высокой концентрации, что приводит к высокой кислотности и значениям pH в диапазоне от pH 0 до pH 1. Подобные концентраты следует рассматривать как опасные вещества, с которыми необходимо профессионально обращаться, а также быть очень осторожными в случае аварий, утечек и т.д.

Предпринимались попытки избегать применения жидких концентратов и получать концентраты в твердой форме. Тем не менее, индивидуализация конечного диализного раствора в этих случаях требует значительных усилий. Можно получить ряд сухих исходных концентратов с различными составами, которые можно адаптировать для индивидуального применения. Например, желательно изменять калийсодержащие компоненты для получения диализных растворов с различными концентрациями калия, которые предназначены для удовлетворения нужд различных пациентов.

Сухие концентраты представляют особый интерес с точки зрения получения партий диализного раствора. В этом случае весь объем диализного раствора получают за один процесс растворения и обеспечивают для диализа.

Типичными компонентами, используемыми для получения диализного раствора, являются хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид калия, бикарбонат натрия, глюкоза и физиологически приемлемая кислота, такая как хлороводородная кислота, уксусная кислота или лимонная кислота. В случае применения твердого состава только твердые кислоты можно применять в качестве кислотных компонентов. В целом, жидкие кислоты могут частично растворять концентрат, что приводит к получению различных лекарственных форм, т.е. взвесей (суспензий с высоким содержанием твердых частиц).

Комбинирование компонентов может приводить к физической/химической несовместимости, которая может приводить к ухудшению растворения концентрата и нарушению стабильности при хранении.

Например, из уровня техники известно, что глюкоза, которую, как правило, применяют в качестве осмотического агента, не стабильна при хранении совместно с другими компонентами концентрата, такими как лимонная кислота или бикарбонат натрия. Тем не менее, глюкоза имеет высокую осмолярность при относительно низкой концентрации и хорошо переносится организмом. Особенным преимуществом применения глюкозы является ее относительно низкая стоимость по сравнению с другими наполнителями, которые можно использовать в качестве осмотических агентов.

В данной области техники предлагались различные решения по предотвращению взаимодействия глюкозы и других компонентов сухих концентратов.

В европейских патентах ЕР 1192960 B1, EP 1192961 B1, заявке на патент Японии JP 200823958 и европейских патентах ЕР 1086700 B1 и ЕР 1059083 B1 описаны сухие концентраты, гранулы в которых получают в виде нескольких слоев компонентов, требуемых для получения диализного раствора. Слои глюкозы или участки глюкозы внутри слоя отделены от других компонентов разделительными слоями для предотвращения химического взаимодействия и/или разложения глюкозы. Разделительный слой состоит, например, из хлорида натрия.

Тем не менее, недостатком подобных гранул является то, что глюкоза находится в контакте с хлоридом натрия, что может привести к слеживанию при длительном хранении. Слеживание представляет собой процесс образования агломератов изначально порошковых веществ, гранул или веществ в форме драже или таблеток. Слеживание происходит, если частицы связываются и слипаются при неполном растворении или других диффузных явлениях. Слеживание ускоряется под действием воды и тепла.

Кроме того, необходимые электролитные компоненты, хлорид магния и хлорид кальция, являются гигроскопичными и склонны к частичному образованию взвесей с водой, входящей в состав гидратов. Взвеси содержат твердые и растворенные наполнители в жидкой фазе. Содержание твердых компонентов в такой смеси настолько велико, что получаемая взвесь по виду напоминает тестообразную или пастообразную субстанцию.

Для стабильного хранения сухих концентратов в патенте Японии JP 3589489 B2 и европейском патенте 1458433 A1 предложено обеспечивать компоненты диализного раствора в виде нескольких слоев внутри одного контейнера, где глюкоза содержится с разделительным слоем хлорида натрия отдельно от дополнительного возможно способного вступать во взаимодействие слоя, например бикарбоната натрия. Проблема образования взвесей, вызванная гигроскопичностью хлорида магния и хлорида кальция, тем не менее не решена, и проблема слеживания глюкозы и хлорида натрия также остается неразрешенной.

В заявке на патент Японии JP 2001340423 A2 предлагают хранить глюкозу отдельно от других компонентов для предотвращения слеживания глюкозы или для предотвращения разложения глюкозы в результате взаимодействия с другими компонентами. Тем не менее, проблема образования взвесей, вызванного электролитными компонентами, хлоридом магния и хлоридом кальция, сохраняется.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен концентрат, который стабилен при хранении и для которого решены одна или более проблем, упоминаемых выше.

Указанный аспект изобретения характеризуется признаками п.1. Конкретные варианты реализации этого аспекта изобретения охарактеризованы в зависимых пунктах 2-19.

«Концентрат» согласно настоящему изобретению представляет собой компонент, растворимый в водной среде, предпочтительно композицию компонентов, которая подходит для применения в качестве медицинского раствора, предпочтительно в качестве диализного раствора, после добавления водной среды. Концентрат предпочтительно предложен в сухой форме, т.е. представляет собой сухой концентрат. Концентраты также можно применять в жидкой, полутвердой или пастообразной форме при условии, что стабильность концентрата, растворимость, взаимодействие с материалом, из которого изготовлен контейнер, и качество не нарушаются. Для дозирования и применения сухих концентратов для получения контейнеров концентрата, например многокамерных систем контейнеров, предпочтительными являются концентраты в свободно текучей форме. Невозможно добиться равномерного содержания воды в указанных сухих концентратах, так как содержание зависит от конкретного состава компонентов концентрата. Тем не менее, содержание воды не должно быть очень высоким, чтобы не происходило слеживания до или во время получения или хранения контейнера концентрата. В предпочтительном варианте реализации пластиковый контейнер применяют в качестве контейнера концентрата, поэтому сухие концентраты в свободно текучей форме являются предпочтительными для получения, а также для хранения контейнера концентрата.

Предпочтительный концентрат содержит несколько компонентов, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 и до 20 компонентов, но, как правило, 7, 8 или 9 компонентов. Термин «концентрат» необязательно относится ко всем компонентам, присутствующим в конечном готовом к применению медицинском растворе. Напротив, в концентрат можно добавлять дополнительные компоненты, которые совместно с концентратом и водой образуют готовый к применению медицинский раствор. Предпочтительно концентрат содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из буферного компонента, электролитного компонента и осмотического компонента. В особенно предпочтительном варианте реализации концентрат содержит по меньшей мере один буферный компонент, по меньшей мере один электролитный компонент и по меньшей мере один осмотический компонент.

Все компоненты, содержащиеся в концентрате, могут представлять собой типовые компоненты диализного раствора, например буферные компоненты, такие как бикарбонат, лактат, пируват, ацетат, цитрат натрия, TRIS (трис(гидроксиметил)аминометан), аминокислоты или пептиды или другие буферные компоненты, известные специалистам в данной области техники; осмотические компоненты, такие как глюкоза, полимеры глюкозы, такие как мальтодекстрин или икодекстрин, циклодекстрин, модифицированный крахмал, полиолы, фруктоза, аминокислоты, пептиды, белки, аминосахара, глицерин, N-ацетилглюкозамин и т.д.; электролитные компоненты, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция или хлорид магния и т.д. Кроме того, концентрат может содержать физиологически приемлемые кислоты, и применение твердой лимонной кислоты является общепринятым и, таким образом, предпочтительным. Преимущества лимонной кислоты основаны на легкой доступности кислоты с требуемой фармацевтической степенью чистоты. Кроме того, лимонная кислота обладает антикоагулирующим действием, в результате чего можно предотвращать коагуляцию в зонах контакта с кровью, например в диализных фильтрах. Концентрат может содержать и другие компоненты. Компоненты предпочтительно соответствуют требованиям к качеству, установленным в фармакопее (например, в Европейской Фармакопее). Конкретный состав и количественные соотношения могут изменяться в зависимости от применения.

Водная среда для получения медицинского раствора из концентрата, как правило, представляет собой воду, предпочтительно воду, очищенную путем обратного осмоса (ОО). Тем не менее, также можно применять любые другие приемлемые водные среды, известные специалистам в данной области техники, например дистиллят или неполный раствор, из которого можно получать конечный медицинский раствор в результате добавления оставшихся компонентов концентрата согласно настоящему изобретению. Предпочтительно конечный раствор представляет собой диализный раствор.

Компоненты концентрата согласно настоящему изобретению могут содержаться в виде одной смеси. Тем не менее, предпочтительно различные компоненты содержатся по отдельности в индивидуальных отделениях, например в двух или более индивидуальных отделениях, предпочтительно в 3, 4 или более индивидуальных отделениях. «Отделение» согласно настоящему изобретению представляет собой отдельное пространство, в котором содержится компонент. В особенно предпочтительном варианте реализации указанные отделения получают путем разделения контейнера на несколько камер (многокамерный контейнер), где отделения предпочтительно отделены друг от друга съемными прослойками (герметичными перемычками между пленками, которые можно отделить без повреждения пленки или деламинации преимущественно многослойных пленок).

После заполнения многокамерного контейнера водой съемные прослойки отделяют, и из отделений высвобождаются компоненты, которые растворяются в поступающей воде. Основы этого способа растворения описаны в WO 2007/144427 A2 и в патенте Японии JP 7299134 A2. При растворении концентрата, хранящегося в единственном контейнере или в многокамерной системе контейнеров, важно, чтобы компоненты концентрата находились в сухой форме, которая может быстро смешиваться с водой. Любое слеживание продуктов может препятствовать растворению компонентов за приемлемый временной интервал. В дополнение, образование взвесей может приводить к попаданию компонентов пленок контейнера (например, ПВХ, ПЭТ, пластификаторов, адгезивных слоев) во взвеси и загрязнению концентрата. В дополнение после образования взвеси простая визуальная оценка целостности отделений с концентратом, например визуальная оценка повреждений пленки, вызванных острыми краями гранул, становится невозможной.

Если компоненты концентрата содержатся отдельно в различных индивидуальных отделениях, то необходимо объединять различные компоненты друг с другом. Выбор комбинации гигроскопичных и негигроскопичных, а также кислотных и основных компонентов, является важной задачей. Ряд экспериментов по объединению исходных индивидуальных компонентов привел к получению следующей схемы:

Отделение для электролита «A»: Хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, лимонная кислота Отделение для глюкозы «B»: Глюкоза Отделение для бикарбоната «C»: Хлорид натрия, бикарбонат натрия

Тем не менее, было обнаружено, что предложенное выше разделение компонентов в порошковой форме или в форме гранул по трем или более отделениям вызывало дополнительные проблемы, которые разрешены в настоящем изобретении.

Во-первых, было обнаружено, что гигроскопичность необходимых электролитных компонентов, хлорида магния (MgCl₂×6H₂O) и хлорида кальция (CaCl₂×2H₂O), вызывает поглощение значительного количества влаги в отделение для электролита «A». Этот эффект можно связывать с поглощением влаги извне при первичном упаковывании, а также с растворением солей в воде, содержащейся в гидратах.

Указанное поглощение влаги представляет собой серьезную проблему, так как оно приводит к физико-химическим изменениям концентрата, имеющим некоторые последствия. Во-первых, поведение концентрата при растворении изменяется вследствие изменения твердого агрегатного состояния на полутвердое. В дополнение, могут происходить взаимодействия между компонентами и первичной упаковкой. Увлажнение компонентов может приводить к попаданию составляющих материала упаковки в компоненты. Кроме того, повреждение пленки первичной упаковки может возникать в результате изменения размеров гранул, например, вызванных ростом кристаллов. Если используют многокамерные контейнеры, то может возникать дополнительная проблема, заключающаяся в проникновении жидкости из отделения для электролита «A» в другие отделения через материал упаковки, что может, в свою очередь, вызывать физико-химические изменения компонентов в других камерах. Например, проникновение влаги в отделение для бикарбоната «C» может приводить к конверсии бикарбоната натрия в карбонат натрия. Связанное с этим выделение CO₂ может отрицательно повлиять на pH конечного раствора.

Другой проблемой является изменение внешнего вида концентрата, так как не во всех отделениях компоненты концентрата будут оставаться в сухом и твердом состоянии в результате отмеченных выше изменений, это приводит к затруднениям у потребителя, связанные с невозможностью определения дефектов в продукте (например, если компоненты в одном или более отделениях находятся в полутвердом состоянии).

В настоящем изобретении решена проблема поглощения влаги гигроскопичными компонентами путем предложения концентрата, в котором хлорид магния (MgCl₂×6H₂O) заменен на карбонат магния.

В частности, было неожиданно обнаружено, что применение карбоната магния вместо хлорида магния приводит к снижению гигроскопичности и повышению стабильности концентрата. Тем самым предотвращается образование взвеси, что приводит к улучшению характеристик растворимости и упрощает дозирование концентрата. Следовательно, проникновение влаги в другие компоненты концентрата, а также компоненты, содержащиеся в других отделениях, предотвращается. В результате эти компоненты остаются химически и физически неизменными, ни одна из отмеченных выше химических реакций не происходит. Аналогично, предотвращается перенос компонентов материала первичной упаковки в содержимое упаковки. В предпочтительном варианте реализации применяют основной карбонат магния (4MgCO₃×Mg(OH)₂×5H₂O).

В дополнительном аспекте изобретения предложен концентрат, в котором в дополнение к замене хлорида магния (MgCl₂×5H₂O) на карбонат магния заменен и хлорид кальция (CaCl₂×2H₂O). Вместо хлорида кальция формулы CaCl₂×2H₂O (который используют обычно) согласно настоящему изобретению применяют безводный хлорид кальция (CaCl₂). Применение безводного хлорида кальция предотвращает растворение в воде, входящей в состав гидрата, при температурах выше 30°C. Поглощение влаги сухим концентратом наиболее эффективно предотвращается в результате применения комбинации основного карбоната магния и безводного хлорида кальция.

В особенно предпочтительном варианте реализации изобретения предложен концентрат согласно настоящему изобретению в многокамерной системе контейнеров. Если концентрат согласно настоящему изобретению применяют в указанном многокамерном контейнере, то карбонат магния, предпочтительно основной карбонат магния, и хлорид кальция, предпочтительно в обезвоженной форме, обеспечивают совместно в отделении для электролита «A», которое, по существу, не содержит хлорид магния, т.е. количество MgCl₂ должно быть ниже 5%, предпочтительно ниже 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% от массы применяемых солей магния.

Отделение для электролита «А» в дополнение к двум компонентам, карбонату магния и хлорида кальция, предпочтительно содержит одну или более физиологически приемлемых кислот, например лимонную кислоту и/иди другие физиологически приемлемые кислоты, известные в данной области техники, например яблочную кислоту, фумаровую кислоту, изолимонную кислоту, янтарную кислоту или щавелевую кислоту. В дополнение в камере может содержаться хлорид калия.

Другой проблемой является слеживание компонентов. Слеживание компонентов может вызывать задержку растворения, негомогенность или образование крупных частиц компонентов. В случае применения систем контейнеров слеживание также может вызывать повреждения пленки, которые могут приводить к порче системы в целом.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что слеживание компонентов можно снижать и даже предотвращать путем применения глюкозы в форме безводной глюкозы или путем введения глюкозы отдельно от других компонентов, например в отделение «B». В предпочтительном варианте реализации глюкоза содержится отдельно от других компонентов в отделении «B», например, в форме безводной глюкозы.

Согласно дополнительному аспекту изобретения два компонента, хлорид натрия и бикарбонат натрия, обеспечивают отдельно от всех других компонентов, например в отделении для бикарбоната «C», которое содержит только эти две соли и не содержит других компонентов. В результате слеживание в этом отделении может быть предотвращено, а характеристики растворимости и стабильность при хранении концентрата дополнительно улучшаются.

Типовой концентрат согласно настоящему изобретению схематически показан в следующей таблице.

Отделения для электролита «A»: Карбонат магния; хлорид кальция (предпочтительно безводный), хлорид калия, физиологически совместимая кислота, например лимонная кислота Отделение для глюкозы «B»: Глюкоза (предпочтительно безводная) Отделения для бикарбоната «C»: Хлорид натрия, бикарбонат натрия

Индивидуальные компоненты концентрата согласно настоящему изобретению можно вводить в количествах, перечисленных ниже. Индивидуальный состав можно изменять в зависимости от конкретной формы экстракорпоральной гемокоррекции или типа и конкретного применения медицинского раствора. Композиции, содержащие концентраты, можно вводить для получения готовых к применению растворов, компоненты которых могут присутствовать в следующих количествах или диапазонах:

Ca²⁺: 0-2 ммоль/л, например 1,0; 0,8; 1,2; 1,5; 1,7; 0,5; 0,1 или 0,3-1,7; 0,5-1,5; 0,8-1,3 ммоль/л

K⁺: 0-130 ммоль/л, например 1; 2; 3; 4; 1,5; 2,5; 3,5; 4,5 или 0-5; 1-4; 1,5-3,5; 2-3 ммоль/л

: 5-40 ммоль/л, например 22; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39 или 22-38; 24-36; 25-33; 28-34; 30-37 ммоль/л

Na⁺: 10-150 ммоль/л, например 113; 118; 123; 125; 125,5; 126; 128; 130; 132; 134; 138; 140; 145; 148; 115-130; 120-128; 124-128; 120-135; 125-135; 130-140 ммоль/л

Mg²+: 0-5 ммоль/л; 0,1; 0,3; 0,6; 0,8 или 0,1-0,8; 0,3-0,7; 0,5-0,75 ммоль/л

Cl^-: 10-60 ммоль/л, 100-140 ммоль/л

Лимонная кислота: 0-5 ммоль/л, например 1; 2; 3; 4; 5 или 0,8-1,5; 0,3-2; 0,4-4; 0,8-3; 1-2,5 ммоль/л

Глюкоза: 0-250 ммоль/л, например 5,55; 83 ммоль/л или 0-10; 60-100 ммоль/л

pH: pH 6,8-7,8; предпочтительно pH 7-7,6; наиболее предпочтительно pH 7,3 или pH 7,4.

Физиологически приемлемая кислота, как правило, содержится в избытке, составляющем 0,5 ммоль (относительно содержания карбоната магния). Специалист в данной области техники на основании своих профессиональных знаний, а также с учетом соответствующих особенностей пациента и медицинских показаний может выбирать точные количества компонентов концентрата, необходимые для получения целевых медицинских растворов.

Применение основного карбоната магния (4MgCO₃×Mg(OH)₂×4H₂O) в концентрате согласно настоящему изобретению для получения медицинского раствора требует применения определенного способа растворения, так как основной карбонат магния легко растворим только в кислотной среде. Достаточная растворимость достигается, например, при pH≤4, например, при pH 3. В целом, растворение не следует проводить при pH>4 для предотвращения получения нерастворенных частиц. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сухой основной карбонат магния содержится совместно с физиологически приемлемой твердой кислотой. Введение воды или водной среды, которая подходит для получения медицинского раствора, приводит к достижению достаточного pH, при этом основной карбонат магния растворяется согласно предложенной ниже схеме реакции, и образуется «кислый основной раствор»:

4MgCO₃×2Mg(OH)₂×5H₂O+12H⁺→6Mg²⁺+4CO₂+13H₂O.

Если получение диализного раствора или кровезамещающего раствора проводят с применением многокамерной системы контейнеров, то глюкозу добавляют предпочтительно на следующей стадии из отделения для глюкозы «B» в растворенной или частично растворенной форме или в виде сухого концентрата в полученный выше кислый основной раствор. В качестве альтернативы сухие компоненты, содержащиеся в отделениях «A» (отделение для электролита) и «B» (отделение для глюкозы), можно сначала объединять, а затем растворять в водной среде.

На дополнительной стадии один или более буферных компонентов или концентрат, содержащийся в отделении «C» (отделение для бикарбоната), содержащий один или более буферных компонентов, добавляют в частично растворенной форме или непосредственно в «кислый основной раствор», полученный ранее, т.е. в кислый раствор карбоната магния, или в кислую смесь концентрата из отделения для электролита «A», содержащего карбонат магния и физиологически приемлемую кислоту и разбавитель, или в смесь концентратов из отделений «A» и «B» и разбавителя, что приводит к получению раствора, имеющего pH>4, предпочтительно pH в диапазоне от 6 до 8, наиболее предпочтительно рН в диапазоне от ≥6,8 до ≤7,8. Компоненты «кислого основного раствора» необязательно должны растворяться полностью. Предпочтительно основной карбонат магния находится в растворе, когда добавляют концентрат из отделения «C», и из раствора бикарбонатной соли в кислых условиях активно выделяется CO₂:

NaHCO₃+H⁺→Na⁺+H₂O+CO_2.

Выделение CO₂ необходимо учитывать и применять соответствующие устройства в оборудовании, используемом для растворения. Предпочтительно следует применять систему вентиляции, через которую можно удалять CO₂.

Концентрат согласно настоящему изобретению подходит, например, для получения медицинских растворов. Медицинские растворы предпочтительно представляют собой диализные растворы, например растворы для гемодиализа или растворы для перитонеального диализа; или кровезамещающие растворы, например растворы для гемофильтрации.

Изобретение будет более подробно описано посредством ссылок на фигуры и примеры, перечисленные ниже.

Пример 1

Типовые составы концентратов согласно настоящему изобретению предложены ниже.

Масса вещества [г] Отделение A Отделение B Отделение C MgCO₃ CaCl₂ KCl Лимонная кислота D-глюкоза, безводная Хлорид натрия NaHCO₃ Вариант 1 3,01 8,62 0 11,97 62,00 391,22 166,78 Вариант 2 3,01 8,62 9,24 11,97 62,00 391,22 166,78 Вариант 3 3,01 8,62 18,50 11,97 62,00 391,22 166,78 Вариант 4 4,51 0 0 11,97 62,00 422,06 93,62 Вариант 5 4,51 0 9,24 11,97 62,00 422,06 93,62 Вариант 6 4,51 0 18,50 11,97 62,00 422,06 93,62

Состав концентрата[%] Отделение A Отделение B Отделение C MgCO₃ CaCl₂ KCl Лимонная кислота D-глюкоза, безводная Хлорид натрия NaHCO₃ Вариант 1 12,8 36,5 0,0 50,7 100,0 70,1 29,9 Вариант 2 9,2 26,2 28,1 36,4 100,0 70,1 29,9 Вариант 3 7,1 20,5 43,9 28,4 100,0 70,1 29,9 Вариант 4 27,4 0,0 0,0 72,6 100,0 82,5 17,5 Вариант 5 17,5 0,0 35,9 46,5 100,0 82,5 17,5 Вариант 6 12,9 0,0 52,9 34,2 100,0 82,5 17,5

Итоговые концентрации [ммоль/л] Отделение A Отделение B Отделение C MgCO₃ CaCl₂ KCl Лимонная кислота D-глюкоза, безводная Хлорид натрия NaHCO₃ Вариант 1 0,50 1,25 0,0 1,0 5,55 140,0 32,0 Вариант 2 0,50 1,25 2,0 1,0 5,55 140,0 32,0 Вариант 3 0,50 1,25 4,0 1,0 5,55 140,0 32,0 Вариант 4 0,75 0,0 0,0 1,0 5,55 140,0 18,0 Вариант 5 0,75 0,0 2,0 1,0 5,55 140,0 18,0 Вариант 6 0,75 0,0 4,0 1,0 5,55 140,0 18,0

Состав и концентрация компонентов в типовых наборах (контейнерах) до замены MgCl₂ на MgCO₃ и применения безводных веществ (пример сравнения).

Масса вещества [г] Отделение A Отделение B Отделение C MgCl₂×6H₂O CaCl₂×H₂O KCl Лимонная кислота D-глюкоза × H₂O Хлорид натрия NaHCO₃ Пример сравнения 6,32 13,64 9,24 17,36 62,00 375,1 190,34

Состав концентрата [%] Отделение А Отделение В Отделение С MgCl₂×6H₂O CaCl₂×H₂O KCl Лимонная кислота D-глюкоза × H₂O Хлорид натрия NaHCO₃ Пример сравнения 13,57 29,29 19,85 37,29 100 66,34 33,66

Итоговые концентрации [ммоль/л] Отделение A Отделение B Отделение C MgCl₂×6H₂O CaCl₂×H₂O KCl Лимонная кислота D-глюкоза × H₂O Хлорид натрия NaHCO₃ Пример сравнения 13,57 29,29 19,85 37,29 5,55 103,50 36,50

Концентраты согласно настоящему изобретению предпочтительно содержатся в многокамерной системе контейнеров, описанной выше. Обнаружили, что перечисленные выше концентраты согласно настоящему изобретению не поглощают влагу, не образуют взвеси и в них отсутствует слеживание. Исследования стабильности подтвердили, что новые концентраты обеспечивают получение гомогенных растворов с превосходной стабильностью.

Пример 2

Оценивали поглощение влаги в отделении для электролита «Ф» в двух различных контейнерах концентрата, где первый контейнер получали с применением газонепроницаемой пленки, а другой с применением газопроницаемой пленки. Концентрат содержал традиционные компоненты:

- хлорид натрия

- хлорид магния, содержащий кристаллизованную воду, MgCl₂×6H₂O

- хлорид кальция, содержащий кристаллизованную воду, CaCl₂×2H₂O

- хлорид калия, KCl

- лимонная кислота, C₆H₈O₇

Герметично закрытые контейнеры хранили при 40°C и относительной влажности 75% в климатической камере и регулярно взвешивали. Повышение массы контейнера можно связать с проникновением водяных паров и поглощением влаги концентратом. Как и ожидалось, применение газопроницаемой пленки приводило к ускорению и повышению набора массы контейнера концентрата по сравнению с газонепроницаемой пленкой (см. также Фигуру 2, на которой изображено увеличение массы контейнера концентрата, полученного с применением газонепроницаемой пленки (♦) или газопроницаемой пленки (●), соответственно, где концентрат, содержащий хлорид натрия, KCl, CaCl₂, MgCl₂, лимонную кислоту, хранили при 40°C и относительной влажности 75%.).

Газопроницаемую пленку получали с применением следующего сырья:

- Полипропилена, ПП

- Полиэтилена, ПЭ

- Стирол-этилен-бутилен-стирольного блокс-ополимера, SEBS

Газонепроницаемая пленка дополнительно содержала керамический газонепроницаемый слой, полученный из оксида кремния.

Поглощение влаги в контейнере концентрата, полученном с применением газонепроницаемой пленки или газопроницаемой пленки, также исследовали для концентратов, содержащих смесь глюкоза × H₂O/хлорид натрия или NaHCO₃/хлорид натрия в аналогичных условиях.

В контейнере концентрата, содержащего смесь глюкоза × H₂O/хлорид натрия, наблюдали слеживание.

В случае применения концентрата, содержащего смесь NaHCO₃/хлорид натрия, не наблюдали значительного поглощения влаги.

Полученные результаты показывают, что применение непроницаемой пленки снижает поглощение влаги, но не предотвращает его полностью. При содержании смеси NaHCO₃/хлорид натрия в отделении без других компонентов согласно настоящему изобретению поглощение влаги и слеживание можно предотвращать.

Пример 3

Поглощение влаги и слеживание традиционных сухих концентратов исследовали для двух контейнеров концентрата, газонепроницаемого и газопроницаемого, соответственно, каждый из которых содержал следующие компоненты концентрата:

- Глюкозу, содержащую кристаллизованную воду, C₆H₁₂O₆×H₂O

- Хлорид магния, содержащий кристаллизованную воду, MgCl_z×6H₂O

- Хлорид кальция, содержащий кристаллизованную воду, CaCl₂×2H₂O

- Хлорид калия, KCl

- Лимонную кислоту, C₆H₈O₇

Контейнер, полученный из пленки, не обладающей заметной газонепроницаемостью, изображен слева на Фигуре 2. Полипропилен, ПП, полиэтилен, ПЭ, стирол-этилен-бутилен-стирольный блоксополимер, SEBS, применяли для получения указанной пленки. Контейнер, изображенный справа на Фигуре 2, состоял из тех же веществ. В дополнение указанная пленка содержала газонепроницаемый слой оксида кремния. Газопроницаемость указанной пленки, измеренная в соответствии с DIN 53380 - часть 4, составляла менее 20 см³/(м²⋅день⋅бар) для CO₂. Контейнеры хранили в климатической камере при 40°C и относительной влажности 75% в течение двух недель. В обоих случаях наблюдали слеживание; в дополнение наблюдали появление коричневого цвета, что может свидетельствовать о разложении глюкозы. Слеживание компонентов в двух контейнерах концентрата через 2 недели в условиях, отмеченных выше, показано на Фигуре 2.

Пример 4

Исследовали стабильность концентратов, содержащих компоненты согласно настоящему изобретению и традиционные компоненты. Как показано на Фигуре 3, слеживание происходило в традиционном концентрате, который содержал смесь глюкоза × H₂O/хлорид натрия и который изначально имел порошковую форму (слева на Фигуре 3, T=0 месяцев), в результате хранения концентрата при 40°C и относительной влажности 75% в климатической камере (справа на Фигуре 3, T=6 месяцев). Очевидно, что взаимодействие воды, входящей в состав гидратированной глюкозы, с хлоридом натрия приводило к слеживанию. В дополнение, так как хлорид натрия имеет определенную гигроскопичность, нельзя исключать перенос паров воды через пленку.

В противоположность этому другие эксперименты показали, что применение безводной глюкозы согласно настоящему изобретению в тех же условиях проведения исследования не способствует слеживанию и особенно подходит для многокомпонентных композиций сухого концентрата.

Пример 5

MgCl₂×6H₂O хранили в климатической камере при 40°C и относительной влажности 75% в газопроницаемом контейнере концентрата. Хлорид магния переходил в раствор в результате поглощения влаги и растворения в воде, входящей в состав гидрата (см. также Фигуру 4: слева показан исходный порошковый MgCl₂×6H₂O во время T=0; справа показан перешедший в раствор MgCl₂×6H₂O через 6 месяцев после нахождения в условиях, отмеченных выше).

Пример 6

Сравнивали поглощение влаги в газопроницаемых контейнерах концентрата, содержащих MgCl₂×6H₂O или основной карбонат магния, 4MgCO₃×Mg(OH)₂×5H₂O, соответственно. Каждый контейнер концентрата помещали в климатическую камеру при 40°C и относительной влажности 75% на несколько недель. Основной карбонат магния не поглощал воду в течение 6 месяцев, в то время как значительное поглощение влаги наблюдали в контейнере с хлоридом магния. См. также Фигуру 5: на графике изображено поглощение влаги в газопроницаемых контейнерах концентрата, содержащих MgCl₂×6H₂O (■) и 4MgCO₃×Mg(OH)₂×5H₂O (♦), соответственно. Время в неделях отложено по оси абсцисс. Содержание воды в процентах отложено по оси ординат. Поглощение влаги в контейнере, содержащем основной карбонат магния, выдерживаемом при 40°C и относительной влажности 75%, не наблюдали даже спустя примерно 26 недель, тогда как за аналогичный период поглощение влаги в контейнере концентрата, содержащем MgCl₂×6H₂O, составляло почти 24%.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к набору сухого концентрата для получения медицинского раствора, применению набора для получения медицинского раствора, а также к способу получения медицинского раствора на основе набора сухого концентрата. Компоненты набора находятся в трех или более отделениях, в первом отделении содержится карбонат кальция и безводный хлорид кальция с физиологически приемлемой кислотой, второе отделение содержит осмотический компонент, а третье – буферный компонент. Осуществление изобретения позволяет снизить гигроскопичность электролитных компонентов концентрата, а также повысить их стабильность при хранении. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 8 табл., 6 пр., 5 ил.

1. Набор компонентов сухого концентрата для получения медицинского раствора, отличающийся тем, что компоненты указанного концентрата находятся в трех или более отделениях, при этом первое отделение содержит карбонат магния, безводный хлорид кальция и физиологически приемлемую кислоту, второе отделение содержит осмотический компонент, и третье отделение содержит буферный компонент.

2. Набор по п. 1, отличающийся тем, что карбонат магния представляет собой 4MgCO₃×Mg(OH)₂×5H₂O.

3. Набор по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что физиологически приемлемая кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, изолимонной кислоты, янтарной кислоты и щавелевой кислоты.

4. Набор по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что концентрат содержит хлорид калия.

5. Набор по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что концентрат содержит глюкозу.

6. Набор по п. 5, отличающийся тем, что глюкоза пространственно отделена от других компонентов в одном из отделений.

7. Набор по любому из пп. 1, 2 или 6, отличающийся тем, что концентрат содержит бикарбонат натрия.

8. Набор по любому из пп. 1, 2 или 6, отличающийся тем, что бикарбонат натрия пространственно отделен от других компонентов в одном из отделений.

9. Набор по пп. 1, 2 или 6, отличающийся тем, что второе отделение содержит глюкозу.

10. Набор по пп. 1, 2 или 6, отличающийся тем, что третье отделение содержит бикарбонат натрия.

11. Набор по любому из пп. 1, 2, или 6, отличающийся тем, что второе отделение содержит глюкозу, а третье отделение содержит бикарбонат натрия.

12. Набор по п. 5, отличающийся тем, что глюкоза представляет собой безводную глюкозу.

13. Набор по п. 1, отличающийся тем, что третье отделение содержит хлорид натрия совместно с бикарбонатом натрия.

14. Набор по п. 3, отличающийся тем, что физиологически приемлемая кислота представляет собой лимонную кислоту.

15. Набор по любому из пп. 1, 2, 6, 12-14, отличающийся тем, что указанный концентрат содержит MgCl₂ в количестве менее чем 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% или 0.1% от массы используемых солей магния.

16. Набор по любому из пп. 1, 2, 6, 12-14, отличающийся тем, что указанный концентрат, по существу, не содержит хлорида магния.

17. Применение набора по любому из пп. 1-16 для получения медицинского раствора.

18. Набор по любому из пп. 1, 2, 6, 12-14, отличающийся тем, что медицинский раствор представляет собой диализный раствор или кровезамещающий раствор.

19. Применение по п. 17, отличающееся тем, что медицинский раствор представляет собой диализный раствор или кровезамещающий раствор.

20. Применение карбоната магния и безводного хлорида кальция для получения сухого концентрата для диализа.

21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что карбонат магния представляет собой 4MgCO₃×Mg(OH)₂×5H₂O.

22. Набор по любому из пп. 1, 2, 6, 12-14, отличающийся тем, что отделения образованы посредством контейнера, разделенного на несколько камер.

23. Способ получения медицинского раствора на основе набора по любому из пп. 1-16, согласно которому

на стадии а) часть указанного набора, содержащую карбонат магния и безводный хлорид кальция, растворяют при рН≤4; и

на стадии b) часть указанного набора, содержащую буферный компонент, добавляют к раствору, полученному на стадии а), с достижением рН>4.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что буферный компонент представляет собой один или более компонентов, включая лактат, ацетат, пируват, бикарбонат натрия или цитрат натрия.

25. Способ по любому из пп. 23 или 24, отличающийся тем, что рН на стадии b) составляет от рН≥6,8 до рН≤7,8.