ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФИМАСАРТАН И ГИДРОХЛОРТИАЗИД Российский патент 2017 года по МПК A61K31/513 A61K31/549 A61K47/38 A61K47/32 A61K9/20 A61J3/10 A61P9/12 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фимасартан и гидрохлортиазид, и, более конкретно, к фармацевтической композиции, содержащей фимасартан, антагонист рецепторов ангиотензина II, и гидрохлортиазид, диуретик.

Предпосылки изобретения

Фимасартан известен в качестве антагониста, разработанного для лечения гипертензии и других медицинских показаний (патент Кореи №10-1058284). Фимасартан определяется химически как 2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3H)-он, с точки зрения молекулярной химии определяется как непептидное соединение, а также имеет эмпирическую формулу C₂₇H₃₀N₇OS и молекулярную массу 501,65. Фимасартан был одобрен в качестве фармацевтического препарата, тригидрата фимасартана калия, для применения в Южной Корее и является коммерчески доступным.

Кроме того, гидрохлортиазид является диуретиком, который вводят перорально для лечения отека и гипертензии, и имеет химическое название 6-хлор-3,4-дигидро-2H-1, 2, 4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1, 1-диоксид, эмпирическую формулу C₇H₈ClN₃O₄S₂ и молекулярную массу 297,74.

Было известно, что комбинированная терапия с помощью лекарственного средства ARB, включающего фимасартан, и гидрохлортиазида в качестве диуретика обладает синергической терапевтической эффективностью в лечении гипертензии, и поэтому было проведено много исследований с целью структурного объединения лекарственного средства ARB и диуретика гидрохлортиазида, однако равномерное объединение двух лекарственных средств в фармацевтических препаратах является затруднительным.

Если препарат, имеющий высокое содержание основных компонентов, получают путем смешивания и прямого таблетирования, проблемы, связанные с таблетированием, такие как расслоение или слипание, как правило, обусловлены свойствами основных компонентов. Фимасартан обладает свойствами высокой рассыпчатости ввиду его относительно низких объемной и насыпной плотностей, и его частицы склонны образовывать агломераты друг с другом. Ввиду свойств агломерации, присущих фимасартану, когда его перемешивают в смесителе с большими сдвиговыми усилиями, достичь равномерного смешивания очень сложно. Кроме того, в соотношении компонентов смеси фимасартана и гидрохлортиазида существует более чем 10-кратная разница между ними, и поэтому очень сложно получить гранулу, в которой содержание двух основных компонентов является однородным.

Таким образом, существует необходимость в получении фармацевтической композиции, содержащей активные ингредиенты фимасартан и гидрохлортиазид, с превосходными физическими свойствами гранул для получения таблеток и высокой однородностью содержания фимасартана и гидрохлортиазида.

Документ из предшествующего уровня техники

Патентный документ:

Патент Кореи №10-1058284

Раскрытие

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват и гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват, обладающей высокой однородностью содержания фимасартана и гидрохлортиазида, которые являются основными компонентами комбинированного препарата, и обладающей превосходными физическими свойствами, а также способа ее получения.

Техническое решение

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват; гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват и связующее вещество, обладающее вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с при 25°C.

Фармацевтическая композиция, содержащая связующее вещество, обладающее вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с при комнатной температуре 25°C, обладает высокой однородностью содержания. Это позволяет получить стабильную фармацевтическую композицию путем равномерного смешивания основных компонентов, фимасартана и гидрохлортиазида, которая имеет превосходный эффект предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Связующее вещество может представлять собой крахмал, желатин, крахмальную патоку, поливинилпирролидон, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль 6000, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т. д. и может предпочтительно включать по меньшей мере одно выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Применяемый в данном документе термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к соли, традиционно применяемой в фармацевтической промышленности, и примеры соли включают соли, содержащие неорганические ионы, такие как соли кальция, калия, натрия и магния и т. д., соли неорганических кислот, такие как соли соляной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодистоводородной кислоты, хлорной кислоты и серной кислоты и т. д., соли органических кислот, такие как соли уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты, муциновой кислоты, памовой кислоты и пантотеновой кислоты и т. д., соли сульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты или нафталинсульфоновой кислоты и т. д., соли аминокислот, такие как соли глицина, аргинина, лизина и т. д., и соли аминов, такие как соли триметиламина, триэтиламина, аммония, пиридина, пиколина и т. д., без ограничения.

Гидрат фимасартана согласно настоящему изобретению может представлять собой моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, пентагидрат и т. д., предпочтительно тригидрат.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция может содержать тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид.

Фармацевтическая композиция может представлять собой твердый препарат в форме таблетки, пилюли, порошка, гранулы, капсулы и т. д., предпочтительно в форме таблетки. Твердый препарат может содержать по меньшей мере одну добавку, такую как наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, адсорбент, гигроскопическое вещество, покрывающее средство или добавку с контролируемым высвобождением в композиции по настоящему изобретению. В частности, примеры добавки могут включать крахмал, желатин, крахмальную патоку, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, авицел, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, тальк, кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, хлорид натрия, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, эудрагит, фталат поливинилацетата, белый пчелиный воск, карнаубский воск, парафин, отвержденное растительное масло, шеллак или зеин и т.д.

Таблетка может быть покрытой сахаром таблеткой, покрытой сахаром или сахароспиртом на непокрытой таблетке, или покрытой пленочной оболочкой таблеткой, покрытой соответствующим покрывающим средством на непокрытой таблетке. В иных случаях таблетка может быть таблеткой с замедленным высвобождением или таблеткой с энтеросолюбильным покрытием, полученной с помощью соответствующего способа. Кроме того, таблетка может быть многослойной таблеткой, полученной с помощью прессования твердых частиц с различным составом в несколько слоев, или таблеткой с сухим покрытием, полученной путем нанесения на внутреннее ядро таблетки покрытия в виде внешнего слоя с отличным составом с помощью соответствующего способа, и таблетка может предпочтительно содержать непокрытую таблетку и слой покрытия.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват и гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват, при этом способ включает следующие этапы:

получение смеси, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват и гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват;

получение гранул путем смешивания смеси со связующим раствором, в котором растворено связующее вещество, обладающее вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с при 25°C; и

получение непокрытой таблетки, содержащей гранулы.

Фармацевтическую композицию получают с помощью способа влажной грануляции, т.е. путем получения связующего раствора посредством растворения связующего вещества в растворителе, таком как очищенная вода или этанол и т. д., и получения после этого гранул посредством растворения активных ингредиентов, таких как фимасартан, его фармацевтически приемлемая соль, его гидрат или его сольват и гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемая соль, его гидрат или его сольват, в связующем растворе.

Связующее вещество может представлять собой крахмал, желатин, крахмальную патоку, поливинилпирролидон, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль 6000, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т. д. и может предпочтительно включать по меньшей мере одно выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

Связующий раствор, обладающий вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с при 25°C, может содержать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон, содержание которого составляет от 3% (вес./вес.) до 25% (вес./вес.) при 25°C, и может предпочтительно содержать от 3% (вес./вес.) до 15% (вес./вес.) гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (Klucel-ELF/Ashland); от 3% (вес./вес.) до 10% (вес./вес.) гидроксипропилцеллюлозы высокой вязкости (Klucel-LF/Ashland); от 3% (вес./вес.) до 15% (вес./вес.) гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC 2910/Methocel) или от 10% (вес./вес.) до 25% (вес./вес.) поливинилпирролидона (Kollidon 30/BASF).

В способе получения, если связующий раствор обладает вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с при комнатной температуре 25°C, то фармацевтическая композиция обладает высокой однородностью содержания. Это позволяет получить стабильную фармацевтическую композицию путем равномерного смешивания фимасартана и гидрохлортиазида, которая имеет превосходный эффект предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Способ получения может дополнительно включать следующие этапы:

получение отсортированных по размеру материалов путем сортировки гранул по размеру;

получение конечной смеси путем добавления одной или нескольких добавок к отсортированным по размеру материалам и

получение непокрытой таблетки путем прессования конечной смеси.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может характеризоваться относительным стандартным отклонением (RSD), составляющим 5% или менее, предпочтительно 4,0% или менее, в тесте на однородность содержания согласно критериям однородности содержания, описанным в статье "Однородность дозированных единиц" 9-го издания Корейской фармакопеи.

Фармацевтическая композиция может представлять собой твердый препарат в форме таблетки, пилюли, порошка, гранулы, капсулы и т. д., предпочтительно в форме таблетки. Твердый препарат может содержать по меньшей мере одну добавку, такую как наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, адсорбент, гигроскопическое вещество, покрывающее средство или добавку с контролируемым высвобождением в композиции по настоящему изобретению. В частности, примеры добавки могут включать крахмал, желатин, крахмальную патоку, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, авицел, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, тальк, кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, хлорид натрия, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, эудрагит, фталат поливинилацетата, белый пчелиный воск, карнаубский воск, парафин, отвержденное растительное масло, шеллак или зеин и т. д.

Таблетка может быть покрытой сахаром таблеткой, покрытой покрывающим средством, содержащим сахар или сахароспирт, или покрытой пленочной оболочкой таблеткой, покрытой соответствующим покрывающим средством. В иных случаях таблетка может быть таблеткой с замедленным высвобождением или таблеткой с энтеросолюбильным покрытием, полученной с помощью соответствующего способа. Кроме того, таблетка может быть многослойной таблеткой, полученной с помощью прессования твердых частиц с различным составом в несколько слоев, или таблеткой с сухим покрытием, полученной путем нанесения на внутреннее ядро таблетки покрытия в виде внешнего слоя с отличным составом с помощью соответствующего способа, и таблетка может предпочтительно содержать непокрытую таблетку и слой покрытия.

Прочность непокрытой таблетки на раздавливание является подходящей для прессования и может предпочтительно составлять 7 Кр или более.

Применение фармацевтической композиции конкретно не ограничено, но ее можно предпочтительно применять для лечения гипертензии.

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения гипертензии, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват; гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват и связующее вещество, обладающее вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с при 25°C.

Полезные эффекты

Композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид, согласно настоящему изобретению имеет превосходный эффект предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, согласно настоящему изобретению, если связующий раствор, обладающий вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с, применяют в комбинированном препарате фимасартана и гидрохлортиазида, которые склонны образовывать агломераты и, таким образом, смешиваются неравномерно, что обуславливает низкую однородность содержания, возможным является получение комбинированного препарата фимасартана и гидрохлортиазида с высокой однородностью содержания и превосходными физическими свойствами, такими как прочность на раздавливание.

Принцип изобретения

В дальнейшем в данном документе настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на нижеследующие примеры. Вместе с тем данные примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения, однако же объем настоящего изобретения ими не ограничивается.

Пример 1

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали с применением ингредиентов и содержания, показанных в нижеследующей таблице 1. 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,50 мг гидрохлортиазида, 112,48 мг гидрата лактозы, 23,50 мг микрокристаллической целлюлозы и 22,50 мг кроскармеллозы натрия перемешивали с помощью мешалки при 100 об/мин и измельчителя при 200 об/мин в течение 2 минут (смеситель с большими сдвиговыми усилиями SM-5C, Sejong Pharmatech) с получением смеси. Связующий раствор, полученный путем растворения 2,00 мг гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (Klucel-ELF/Ashland) в 24,0 мг этанола и 22,0 мг очищенной воды, добавляли к смеси, и смесь перемешивали с помощью мешалки при 200 об/мин и измельчителя при 2000 об/мин в течение 2 минут (смеситель с большими сдвиговыми усилиями SM-5C, Sejong Pharmatech) с получением белых гранул. Гранулы высушивали при 40°C в течение 10 часов и сортировали по размеру с помощью сита на 30 меш с получением отсортированных по размеру материалов. Затем к отсортированным по размеру материалам добавляли 22,50 мг кроскармеллозы натрия и 4,50 мг стеарата магния с получением конечной смеси. Конечную смесь прессовали при давлении прессования 20 кН с получением непокрытой таблетки, содержащей тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид. На непокрытую таблетку наносили покрытие в виде опадрая на основе HPMC с получением таблетки, содержащей тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид.

Пример 2

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 2" нижеследующей таблицы 1.

Пример 3

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 3" нижеследующей таблицы 1.

Таблица 1

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 112,48 мг 110,48 мг 108,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Гидроксипропилцеллюлоза
низкой вязкости
(Klucel-ELF/Ashland) 2,00 мг 4,00 мг 6,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг 4,50 мг

Пример 4

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 4" нижеследующей таблицы 2.

Пример 5

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 5" нижеследующей таблицы 2.

Таблица 2

Пример 4 Пример 5 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 112,48 мг 110,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Гидроксипропилцеллюлоза
высокой вязкости
(Klucel-LF/Ashland) 2,00 мг 4,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг

Пример 6

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 6" нижеследующей таблицы 3.

Пример 7

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 7" нижеследующей таблицы 3.

Пример 8

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 8" нижеследующей таблицы 3.

Таблица 3

Пример 6 Пример 7 Пример 8 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 112,48 мг 110,48 мг 108,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Гидроксипропилметилцеллюлоза
(Methocel E5/Dow Chemical) 2,00 мг 4,00 мг 6,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг 4,50 мг

Пример 9

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 9" нижеследующей таблицы 4.

Пример 10

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 10" нижеследующей таблицы 4.

Пример 11

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Пример 11" нижеследующей таблицы 4.

Таблица 4

Пример 9 Пример 10 Пример 11 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 108,48 мг 106,48 мг 104,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Поливинилпирролидон
(Kollidon 30/BASF) 6,00 мг 8,00 мг 10,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг 4,50 мг

Сравнительный пример 1

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 1" нижеследующей таблицы 5.

Сравнительный пример 2

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 2" нижеследующей таблицы 5.

Сравнительный пример 3

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 3" нижеследующей таблицы 5.

Таблица 5

Сравнительный
пример 1 Сравнительный
пример 2 Сравнительный
пример 3 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 106,48 мг 104,48 мг 108,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Гидроксипропилцеллюлоза
низкой вязкости
(Klucel-ELF/Ashland) 8,00 мг 10,00 мг - Гидроксипропилцеллюлоза
высокой вязкости
(Klucel-LF/Ashland) - - 6,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг 4,50 мг

Сравнительный пример 4

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 4" нижеследующей таблицы 6.

Сравнительный пример 5

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 5" нижеследующей таблицы 6.

Сравнительный пример 6

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 6" нижеследующей таблицы 6.

Таблица 6

Сравнительный
пример 4 Сравнительный
пример 5 Сравнительный
пример 6 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 106,48 мг 112,48 мг 110,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Гидроксипропилметилцеллюлоза
(HPMC 2910/Methocel) 8,00 мг - - Поливинилпирролидон
(Kollidon 30/BASF) - 2,00 мг 4,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг 4,50 мг

Сравнительный пример 7

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 7" нижеследующей таблицы 7.

Сравнительный пример 8

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 8" нижеследующей таблицы 7.

Сравнительный пример 9

Таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, получали при помощи способа, по существу аналогичного таковому в примере 1, за исключением того, что применяли ингредиенты и содержание, показанные в столбце "Сравнительный пример 9" нижеследующей таблицы 7.

Таблица 7

Сравнительный
пример 7 Сравнительный
пример 8 Сравнительный
пример 9 Часть "Получение смеси" Тригидрат фимасартана калия 132,02 мг 132,02 мг 132,02 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг 12,50 мг Гидрат лактозы 106,48 мг 112,48 мг 110,48 мг Микрокристаллическая целлюлоза 23,50 мг 23,50 мг 23,50 мг Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Часть "Получение связующего раствора" Гидроксипропилцеллюлоза
высокой вязкости
(Klucel-LF/Ashland) 8,00 мг 10,00 мг - Гидроксипропилметилцеллюлоза
(HPMC 2910/Methocel) - - 10,00 мг Этанол 24,0 мг 24,0 мг 24,0 мг Очищенная вода 22,0 мг 22,0 мг 22,0 мг Часть "Получение конечной смеси" Кроскармеллоза натрия 22,50 мг 22,50 мг 22,50 мг Стеарат магния 4,50 мг 4,50 мг 4,50 мг

Экспериментальный пример 1. Тест на вязкость связующих растворов в зависимости от типа и концентрации связующих веществ

Значения вязкости связующих растворов, применяемых в примерах 1-11 и сравнительных примерах 1-9, определяли при помощи вискозиметра (Fungilab/Visco Basic-L) при комнатной температуре 25°C. Результаты теста на вязкость показаны в таблице 8.

Таблица 8

Прим. 1 Прим. 2 Прим. 3 Прим. 4 Прим. 5 Прим. 6 Прим. 7 Вязкость
(мПа·с) 20 140 480 80 640 30 230 Прим. 8 Прим. 9 Прим. 10 Прим. 11 Сравн. прим. 1 Сравн. прим. 2 Сравн. прим. 3 Вязкость
(мПа·с) 650 26 31 39 1110 2210 1930 Сравн.
прим. 4 Сравн.
прим. 5 Сравн.
прим. 6 Сравн.
прим. 7 Сравн. прим. 8 Сравн.
прим. 9 - Вязкость
(мПа·с) 1640 7 12 - - - -

Получение связующего раствора прекращали, как видно из вышеприведенной таблицы 8, по причине того, что к смесителю была приложена избыточная нагрузка в связи с высокой вязкостью, когда концентрация гидроксипропилцеллюлозы высокой вязкости (Klucel-LF/Ashland) составляла 17,4% (сравнительные примеры 7 и 8), что превышало концентрацию связующего раствора, 13,0%, и получение связующего раствора также прекращали в связи с той же самой проблемой, когда концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляла 21,7% (сравнительный пример 9). Согласно результатам теста связующие растворы, которые не получали в сравнительных примерах 7-9, не применяли в следующем эксперименте.

Экспериментальный пример 2. Тест на однородность содержания для тригидрата фимасартана калия и гидрохлортиазида

Тест на однородность содержания для тригидрата фимасартана калия и гидрохлортиазида проводили на образцах, отобранных в общей сложности из 10 порций конечных смесей посредством ВЭЖХ. Условия анализа для ВЭЖХ показаны в таблице 9, и способ получения стандартного раствора и тестируемого раствора показан в таблице 10. Результаты теста на однородность содержания показаны в таблице 11, в которой F означает тригидрат фимасартана калия, а H означает гидрохлортиазид.

Таблица 9

Колонка Xterra C18 (5 микрон, 250 * 4,6 мм) Устройство Детектирование 260 нм Разбавитель Температура 40°C Буфер Время записи хроматограммы 16 мин Подвижная фаза Объем вводимой пробы 20 мкл Скорость потока 1,0 мл/мин Температура образца 25°C MeOH 0,01 M фосфатный буфер (pH 2,5) Буфер: ацетонитрил=60: 40

Таблица 10

Получение стандартного раствора

A. Взятие количества, соответствующего 66,0 мг тригидрата фимасартана калия
↓← Разбавитель
V_f=50 мл

B. Взятие количества, соответствующего 12,5 мг гидрохлортиазида
↓← Разбавитель
V_f=100 мл

Взятие по 5 мл каждого из A и B
↓← Подвижная фаза
V_f=200 мл Получение тестируемого раствора

Взятие количества, соответствующего одной таблетке
↓← Очищенная вода, 10 мл
Обработка ультразвуком в течение 30 с
↓← Разбавитель, 60 мл
Обработка ультразвуком в течение 20 мин
↓← Разбавитель
V_f=100 мл

Взятие 5 мл
↓← Подвижная фаза
V_f=200 мл

Таблица 11

Прим. 1 Прим. 2 Прим. 3 Прим. 4 Прим. 5 Прим. 6 F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) Среднее значение 97,2 96,9 100,3 97,9 99,5 99,1 98,6 97,2 99,2 98,6 99,6 98,1 RSD 2,93 3,43 3,17 3,04 1,76 1,34 2,29 2,36 3,18 3,05 2,49 2,42 Прим. 7 Прим. 8 Прим. 9 Прим. 10 Прим. 11 F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) Среднее значение 98,3 97,4 99,1 97,7 100,1 98,7 98,1 97,8 99,4 98,3 RSD 3,03 2,96 2,24 2,01 3,14 2,76 2,34 2,87 3,34 3,07 Сравн. прим. 1 Сравн. прим. 2 Сравн. прим. 3 Сравн. прим. 4 Сравн. прим. 5 Сравн. прим. 6 F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) Среднее значение 97,1 95,4 97,4 96,3 98,3 97,5 109,4 98,6 99,9 98,8 98,9 98,3 RSD 9,21 9,47 10,58 10,55 15,87 14,95 12,02 13,53 3,35 3,25 3,17 3,38

Как можно видеть из вышеприведенной таблицы 11, в примерах 1-11 и в сравнительных примерах 5 и 6, где применяли связующие растворы со значениями вязкости менее 1000 мПа·с, значения относительного стандартного отклонения (RSD) составляли 4,0% или менее, что указывало на высокую однородность содержания. Однако, в сравнительных примерах 1-4, где применяли связующие растворы со значениями вязкости, составляющими 1000 мПа·с или более, значения относительного стандартного отклонения (RSD) значительно повышались до 9,21-15,87%, что указывало на низкую однородность содержания. Согласно результатам теста можно выявить, что однородность содержания конечной смеси тригидрата фимасартана калия и гидрохлортиазида по настоящему изобретению является высокой, если применяют связующий раствор с вязкостью менее 1000 мПа·с. Кроме того, видно, что связующий раствор предпочтительно содержит от 4,3% (вес./вес.) до 13,0% (вес./вес.) гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (Klucel-ELF/Ashland); от 4,3% (вес./вес.) до 8,7% (вес./вес.) гидроксипропилцеллюлозы высокой вязкости (Klucel-LF/Ashland); от 4,3% (вес./вес.) до 13,0% (вес./вес.) гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC 2910/Methocel) или от 13,0% (вес./вес.) до 21,7% (вес./вес.) поливинилпирролидона (Kollidon 30/BASF) в растворителе при 25°C.

Экспериментальный пример 3. Тест на прочность на раздавливание для непокрытых таблеток, содержащих тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид

Тест на прочность на раздавливание для нанесения покрытия на непокрытую таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, осуществляли путем прессования при давлении 20 кН. Для нанесения покрытия на непокрытую таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, непокрытая таблетка должна обладать минимальной прочностью на раздавливание, составляющей 7-8 kP, а если прочность на раздавливание составляет менее 7 Кр, таблетка может разрушаться или истираться в ходе осуществления способа нанесения покрытия, что делает невозможным получение конечного продукта хорошего качества. Результаты теста на прочность на раздавливание показаны в таблице 12.

Таблица 12

Образец Прим. 1 Прим. 2 Прим. 3 Прим. 4 Прим. 5 Прим. 6 Средняя прочность на раздавливание (kP) 7,1 8,6 10,7 8,1 11,9 7,5 Образец Прим. 7 Прим. 8 Прим. 9 Прим. 10 Прим. 11 Средняя прочность на раздавливание (kP) 8,6 11,7 7,2 7,1 7,6 Образец Сравн.
прим. 1 Сравн.
прим. 2 Сравн.
прим. 3 Сравн. прим. 4 Сравн. прим. 5 Сравн. прим. 6 Средняя прочность на раздавливание (kP) 12,3 13,7 13,5 13,3 3,4 4,7

Как можно видеть из вышеприведенной таблицы 12, было подтверждено, что в сравнительных примерах 5 и 6, где применяли связующие растворы со значениями вязкости менее 20 мПа·с, измеренная прочность на раздавливание составляла 3,4 kP и 4,7 Кр соответственно, что указывало на то, что прочность на раздавливание не подходит для способа нанесения покрытия. Согласно результатам теста, было выявлено, что, если связующий раствор с вязкостью, составляющей 20 мПа·с или более, применяли для нанесения покрытия на непокрытую таблетку, содержащую тригидрат фимасартана калия и гидрохлортиазид, возможным является получение комбинированного препарата, обладающего высокой прочностью на раздавливание, составляющей 7 Кр или более.

Промышленная применимость

Как описано выше, композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид, согласно настоящему изобретению имеет превосходный эффект предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, согласно настоящему изобретению, если связующий раствор, обладающий вязкостью от 20 мПа·с до 1000 мПа·с, применяют в комбинированном препарате фимасартана и гидрохлортиазида, которые склонны образовывать агломераты и, таким образом, смешиваются неравномерно, что обуславливает низкую однородность содержания, возможным является получение комбинированного препарата фимасартана и гидрохлортиазида с высокой однородностью содержания и превосходными физическими свойствами, такими как прочность на раздавливание.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии. Фармацевтическая композиция содержит 132,02 мг тригидрата фимасартана калия, 12,5 мг гидрохлортиазида и связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа·с до 650 мПа·с. Связующее вещество включает по меньшей мере одно выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Также описан способ получения фармацевтической композиции путем влажного гранулирования и таблетка, полученная указанным способом. Композиция по изобретению характеризуется стандартным отклонением (RSD), составляющим 4,0% или менее в тесте на однородность содержания указанных активных ингредиентов. Непокрытая таблетка по изобретению обладает прочностью на раздавливание, составляющей 7 Kp или более. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 12 табл., 11 пр.

1. Фармацевтическая композиция в виде таблетки, предназначенная для лечения гипертензии, содержащая:

132,02 мг тригидрата фимасартана калия;

12,5 мг гидрохлортиазида и

связующее вещество, связующий раствор которого обладает вязкостью от 20 мПа⋅с до 650 мПа⋅с при 25°С,

причем связующее вещество включает по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция характеризуется относительным стандартным отклонением (RSD), составляющим 4,0% или менее, в тесте на однородность содержания.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где таблетка включает непокрытую таблетку и слой покрытия.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где непокрытая таблетка обладает прочностью на раздавливание, составляющей 7 Kp или более.

5. Способ получения фармацевтической композиции в виде таблетки, предназначенной для лечения гипертензии, при этом способ включает следующие этапы:

получение смеси, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват и гидрохлортиазид, его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат или его сольват;

получение гранул путем смешивания смеси со связующим раствором, в котором связующее вещество, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон, растворено таким образом, чтобы вязкость составляла от 20 мПа⋅с до 650 мПа⋅с при 25°C; и

получение непокрытой таблетки, содержащей гранулы.

6. Способ по п.5, дополнительно включающий следующие этапы:

получение отсортированных по размеру материалов путем сортировки гранул по размеру;

получение конечной смеси путем добавления одной или нескольких добавок к отсортированным по размеру материалам и

получение непокрытой таблетки путем прессования конечной смеси.

7. Способ по п.5, где фармацевтическая композиция характеризуется относительным стандартным отклонением (RSD), составляющим 4,0% или менее, в тесте на однородность содержания.

8. Способ по п.5, где непокрытая таблетка обладает прочностью на раздавливание, составляющей 7 Kp или более.

9. Таблетка для лечения гипертензии, полученная согласно способу по любому из пп. 5, 6, 7 или 8.