ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2017 года по МПК A61K9/20 A61K9/22 A61K31/505 A61K31/513 A61P9/10 

Область техники

Настоящее раскрытие касается фармацевтического комбинированного препарата с улучшенной растворимостью, который включает фимасартан и розувастатин.

Уровень техники

Касательно гипертензии, важным является постоянно контролировать кровяное давление ниже определенного давления, потому что предупреждение заболеваний коронарных артерий, таких как инсульт, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, и сердечно-сосудистых осложнений, таких как почечная недостаточность, которые представляют опасность для жизни, путем поддерживания кровяного давления в нормальном диапазоне, является более важным, чем непосредственно лечение кровяного давления. Выбор терапевтического агента должен происходить тщательно, так как является необходимым, чтобы терапевтическое средство для кровяного давления вводилось продолжительное время. Вследствие этого необходимо уменьшить побочные эффекты, следующие из долгосрочного использования лекарственного средства за счет комбинирования лекарственных средств, имеющих различные механизмы скорее, выбирая только одно лекарственное средство, и путем снижения дозирования лекарственного средства за счет комбинированного введения для поддержания кровяного давления в нормальном диапазоне на протяжении длительных периодов времени.

Несмотря на это, существуют проблемы, такие как снижение лекарственного эффекта и проявление побочного действия из-за комбинации лекарственных средств, потому что всасывание, метаболизм, распределение, степень действия лекарственного средства и связанный с выделением переносчика метаболический фермент и ген каждого лекарственного средства имеют разное свойство и показывают разные действия, когда берется два или больше ингредиентов. Например, лекарственное средство может послужить причиной проблем с всасыванием, метаболизмом и выделением повсюду в каждой фазе, такой как первая фаза прохождения через стенку кишечника, вторая фаза попадания в печень, третья фаза активации за счет метаболизированного в гепатоците и четвертая фаза протекания из гепатоцита через желчную протоку наряду с другим. В частности, при проведении комплексного лечения множество проблем, связанных с эффективностью лекарственного средства, вызывает разрушение и растворение образца активных ингредиентов в соответствии с pH.

Блокатор рецептора ангиотензина II (ARB) представляет собой лекарственное средство, эффективное в снижении кровяного давления, как миокардиальной систолы, так и диастолы путем блокирования конъюгации ангиотензина II, который является одним из исходных веществ, который вызывает вазоконстрикцию с AT1 рецептором среди рецепторов ангиотензина, и существует около 10 серий из группы соединений, включая фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, они используются при симптомах, связанных с гипертензией исключительно у пациентов, которые имеют от слабовыраженных до умеренных симптомов, или с ингибитором фермента превращения ангиотензина, который демонстрирует противогипертонический эффект в аналогичном механизме [Angiotensin II Receptor Antagonist: An Overview, Am. J. Health-Syst. Pharm. 57(13): 1231-1238, 2000].

Фимасартан, один из блокаторов рецептора ангиотензина II (ARB), представляет собой 2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3H)-он и имеет химическую формулу 1, и одобрен с названием KANARB^® и в настоящее время доступен на рынке (регистрационный номер патента Кореи № 10-1058284).

Химическая формула 1

Ингибитор HMG-CoA редуктазы имеет эффект снижения концентрации липидов крови и холестерина путем предотвращения снижения HMG-CoA, который является мевалонатом, и таким образом используется при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклерозе.

Розувастатин, один из ингибиторов HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы, представляет собой (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту и имеет структуру химической формулы 2, он контролирует синтетический путь холестерина и он одобрен под названием CRESTOR^® и в настоящее время доступен на рынке (регистрационный номер патента Кореи № 10-0105432).

Химическая формула 2

Комбинированный препарат фимасартана и розувастатина, имеющий разные механизмы действия, может быть использован в лечении гипертензии, но данный комбинированный препарат имеет проблему влияния на распад и растворение каждого активного ингредиента из-за эффекта взаимного влияния друг на друга. Другими словами, фимасартан демонстрирует приемлемую растворимость образца при сравнительно высоком pH среды, таком как очищенная вода и pH 6,8 среды растворения, но его растворимость снижается при низких pH среды (т.е. pH 1,0 - pH 4,0), и KANARB^®, который является доступным препаратом фимасартана на рынке, демонстрирует подобную модель растворимости.

В соответствии со свойствами фимасартана, которые объяснялись выше, проблема снижения распадаемости и растворимости из-за взаимного влияния между фимасартаном и розувастатином поднимается при получении комбинированного препарата с розувастатином. Особенно снижение растворения при низком pH среды могло бы серьезно повлиять на биодоступность в желудке, где первоначально происходит распад и растворение во время перорального введения.

При данных обстоятельствах, существует необходимость в исследовании способа сохранения постоянных скоростей распада и растворения фимасартана и розувастатина, несмотря на изменения pH в нормальном желудке.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Настоящее раскрытие касается фармацевтического комбинированного препарата фимасартана и розувастатина, который включает меглюмин. Задача настоящего раскрытия состоит в том, чтобы обеспечить более совершенный комбинированный препарат, который повышает скорость распада и растворения, чтобы предотвратить взаимное влияние в лекарственном средстве и облегчить прием лекарственного средства при одноразовом введении.

Решение проблемы

Настоящее раскрытие предусматривает фармацевтический комбинированный препарат, который включает фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер или его гидрат или сольват; розувастатин, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер или его гидрат или сольват и меглюмин.

Фармацевтический комбинированный препарат согласно настоящему раскрытию представляет собой более совершенный комбинированный препарат, который значительно увеличивает скорости распада и растворения, предотвращает взаимное влияние лекарственного средства и облегчает прием лекарственного средства при одноразовом введении и имеет преимущество в связи с более совершенной биодоступностью.

Фармацевтический комбинированный препарат согласно настоящему раскрытию включает фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат, или сольват; розувастатин, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат, или сольват как фармакологический активный ингредиент. В настоящем раскрытии изомер включает оптический изомер, диастериомер и их смесь. Фимасартан, его фармацевтически приемлемая соль, его изомер, или его гидрат, или сольват может быть включен в количестве 5,0-240,0 мг в единичную дозированную форму, предпочтительно 5,0-120,0 мг и более предпочтительно 30,0-120,0 мг, и розувастатин, его фармацевтически приемлемая соль, его изомер или его гидрат или сольват может быть включен в количестве 5,0-20,0 мг в единичную дозированную форму. Желательным является использовать фимасартан калия, который представляет собой фармацевтически приемлемую соль фимасартана и более предпочтительно тригидрат фимасартана калия, и розувастатин кальция, который представляет собой фармацевтически приемлемую соль розувастатина, в качестве фармакологически активного ингредиента.

Меглюмин согласно настоящему раскрытию представляет собой аминосахар, полученный из сорбита, и имеет структуру, как показано следующей химической формулой 3, согласно настоящему раскрытию меглюмин является наполнителем для препятствования снижению распада и растворения из-за взаимного влияния фимасартана и розувастатина, демонстрирует эффект препятствования взаимному влиянию активных ингредиентов и повышает скорости распада и растворения. Данный меглюмин может быть включен в количестве 1,0-30,0 масс. %, предпочтительно 2,0-15,0 масс. % и более предпочтительно 2,0-10,0 масс. %, исходя из общей массы комбинированного препарата.

Химическая формула 3

Фармацевтический препарат согласно настоящему раскрытию является для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и сердечно-сосудистые заболевания включают гипертензию или все симптомы, такие как гипертензия и осложнение метаболического синдрома, у пациентов, которые вместе с этим патологически показывают, среди прочего, диабет, ожирение, гиперлипидемию, заболевания коронарных артерий и, кроме того, включают хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, инсульт, инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, застойную сердечную недостаточность, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, диабетическую нефропатию, дислипидемию, нарушения когнитивных функций и деменцию.

Комбинированный препарат согласно настоящему раскрытию может дополнительно включать фармацевтически приемлемые добавки по мере необходимости и может быть сформулирован путем включения добавок, например, таких как стабилизатор, связующее, разрыхлитель, скользящее вещество, разбавители, покрывающее средство, модификатор pH, солюбилизатор и поверхностно-активное вещество среди прочих, которые являются фармацевтически приемлемыми в пределах эффектов согласно настоящему раскрытию.

Двухосновный или трехосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат магния и трехосновный фосфат алюминия среди прочих можно использовать как стабилизатор. Стабилизатор может быть включен в количестве 1,0–50,0 масс. %, предпочтительно 2,0–30,0 масс. %, и более предпочтительно 2,0–10,0 масс. %, исходя из общей массы комбинированного препарата.

Гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал, желатин, глюкозный сироп, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль 6000, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или их смесь среди прочих можно использовать как связующее. Предпочтительно, связующее может включать по меньшей мере более одного вещества, выбранного из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона. Кроме того, желательно включать связующее в количестве 0,2–5,0 масс. % и предпочтительно 0,5–4,0 масс. % исходя из общей массы комбинированного препарата.

Крахмал или модифицированный крахмал, такой как натриевая соль гликолята крахмала, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или полностью желатинизированный крахмал, среди прочих; глину, такую как бентонит, монтмориллонит или вигум, среди прочих; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропил целлюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, среди прочих; альгины, такие как альгинат натрия или альгиновая кислота, среди прочих; сшитые целлюлозы, такие как натрий-кроскармеллозы среди прочих; камеди, такие как гуаровая камедь, ксантановая камедь, среди прочих; сшитые полимеры, такие как кросповидон среди прочих; шипучие агенты, такие как бикарбонат натрия и лимонная кислота среди прочих, или их смесь можно использовать как разрыхлитель. Предпочтительно, разрыхлитель может включать смесь из натрий-кроскармеллозы и кросповидона. Кроме того, желательно, чтобы разрыхлитель включался в количестве 2,0-30,0 масс. % и предпочтительно 5,0-20,0 масс. % исходя из общей массы комбинированного препарата.

Стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль или диоксид кремния можно использовать как скользящее вещество. Желательным является включение скользящего вещества в количестве 0,2-5,0 масс. % и предпочтительно 0,5–3,0 масс. %, исходя из общей массы комбинированного препарата.

Целлюлозу, лактозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы гидрат, глюкозу, маннит, альгинат, соль щелочно-земельного металла, глину, полиэтиленгликоль, дикальция фосфат или их смесь можно использовать как разбавители. Разбавители могут быть включены в количестве 15,0-90,0 масс. %, предпочтительно 30,0–70,0 масс. % и более предпочтительно 35,0–65,0 масс. %, исходя из общей массы комбинированного препарата.

Гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилацетат, полиэтиленгликоль, диоксид титана, оксид железа, среди прочих, или продукт Opadry^® могут быть включены в покрывающее средство. Покрывающее средство, например, может быть включено в состав таблетки в количество 0,5-10,0 масс. %, предпочтительно 1,0–6,0 масс. % и более предпочтительно 2,0–5,0 масс. %. Желательно таблетки покрывать, потому что покрытие снижает скорость образования продуктов фоторазложения лекарственного средства и повышает стабильность при хранении продукта, который может подвергаться воздействию влаги и тепла.

Подщелачивающие средства, такие как осажденный карбонат кальция и водный аммиак, можно использовать как модификатор pH.

Сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат, и докузат натрия среди прочих можно использовать как солюбилизатор.

Лаурилсульфат натрия, кремофор, полоксамер, докузат и фармацевтически приемлемую соль докузата среди прочих можно использовать как поверхностно-активное вещество.

Препарат согласно настоящему раскрытию также может быть получен с использованием различных фармацевтически приемлемых добавок, выбранных из красителей и ароматизаторов, и доступные добавки не ограничиваются теми, которые описаны в настоящем раскрытии. Добавки могут быть составлены путем ее включения в пределах обычного количества путем выбора.

Фармацевтический комбинированный препарат может быть сформулирован как препарат для перорального введения в форме таблетки, такой как непокрытая таблетка, покрытая таблетка, многослойная таблетка и имеющая сердцевину таблетка, и порошка, гранул или капсулы.

Например, фармацевтический препарат согласно настоящему раскрытию может быть в форме непокрытой таблетки, полученной путем смешивания гранулированной части фимасартана и смешанной части розувастатина и ее таблетирования. Гранулированную часть фимасартана можно получать способом сухого гранулирования и способом влажного гранулирования, и получают, предпочтительно, по способу влажного гранулирования.

Кроме того, фармацевтический препарат согласно настоящему раскрытию может быть в форме покрытой таблетки, которая, к тому же включает дополнительный покрывающий слой на внешней стороне гранулированной части фимасартана и смешанной части розувастатина.

Способ получения покрывающего слоя может быть выбран квалифицированным специалистом в данной области в пределах способов, которые могут образовывать пленкоподобный покрывающий слой на поверхности слоя таблетки по мере необходимости, и среди прочих можно применять способы, такие как нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, нанесение оболочки, нанесение оболочки сухим способом.

Кроме того, фармацевтический препарат согласно настоящему раскрытию может быть в форме имеющей сердцевину таблетки, которая состоит из внешнего слоя, содержащего смешанную часть розувастатина, который окружает внутреннюю сердцевину, которая состоит из гранулированной части фимасартана и внешней части внутренней сердцевины.

Дозировку препарата согласно настоящему раскрытию для человека собственно выбирают в соответствии с интракорпоральной скоростью всасывания активного ингредиента, скоростью инактивации и скоростью выведения, возрастом и полом пациентов, inter alia, но, как правило, взрослым можно вводить 30,0~120,0 мг фимасартана в день и 5,0~20,0 мг розувастатина в день, при действии для предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, настоящее раскрытие предусматривает фармацевтическую композицию, включающую комбинированный препарат. Фармацевтическая композиция согласно настоящему раскрытию имеет значительный эффект в предупреждении и лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, настоящее раскрытие предусматривает способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, который включает введение терапевтически эффективной дозы комбинированного препарата, включающего фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат, или сольват; розувастатин, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат или сольват и меглюмин.

Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний с использованием комбинированного препарата согласно настоящему раскрытию включает введение комбинированного препарата согласно настоящему раскрытию в количестве терапевтически эффективной дозы. Термин “терапевтически эффективная доза”, установленный в настоящем раскрытии, описывает количество комбинированного препарата согласно настоящему раскрытию, которое является эффективным в предупреждении или лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания включают гипертензию или все симптомы, такие как гипертензия и осложнения у пациентов с метаболическим синдромом, которые сопутствуют проявляющейся гипертензии, или среди прочих диабет, ожирение, гиперлипидемия, заболевания коронарных артерий, и также включают хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, инсульт, инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, застойную сердечную недостаточность, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, дислипидемию, нарушения когнитивных функций и деменцию, среди прочих. Комбинированный препарат согласно настоящему раскрытию можно применять в способе лечения путем дополнительного комбинирования его с одним или больше терапевтическими средствами.

Кроме того, настоящее раскрытие предусматривает применение комбинированного препарата, включающего фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат, или сольват; розувастатин, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат или сольват и меглюмин для приготовления лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистого заболевания. Приемлемые добавки ранее можно смешивать с комбинированным препаратом согласно настоящему раскрытию для получения лекарственных средств и, например, комбинированный препарат можно получать путем включения добавок, таких как стабилизатор, связующее, разрыхлитель, скользящее вещество, разбавители, покрывающее средство, модификатор pH, солюбилизатор и поверхностно-активное вещество, среди прочих, которые являются фармацевтически приемлемыми в пределах эффектов согласно настоящему раскрытию.

Кроме того, настоящее раскрытие предусматривает применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем применения комбинированного препарата, включающего фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат или сольват; розувастатин, его фармацевтически приемлемую соль, его изомер, или его гидрат или сольват и меглюмин.

Объекты, заявляемые в отношении комбинированного препарата, композиции, способа лечения и применения согласно настоящему раскрытию применяются одинаково, если они не противоречат друг другу.

Положительный эффект

Фармацевтический комбинированный препарат согласно настоящему раскрытию демонстрирует значительный эффект как фармацевтический комбинированный препарат для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем решения проблем замедления распада и растворения из-за взаимного влияния фимасартана и розувастатина в среде с низким pH путем применения меглюмина.

Описание графических материалов

Фигура 1 иллюстрирует результаты анализа растворения образца фармацевтического комбинированного препарата, включающего фимасартан и розувастатин в качестве активного ингредиента, с меглюмином.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее раскрытие будет описано более подробно в данном документе ниже со ссылкой на прилагаемые примеры изготовления и экспериментальные примеры. Однако следующие примеры изготовления и экспериментальные примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается следующими примерами изготовления и экспериментальными примерами.

Примеры

Получение комбинированной таблетки, включающей меглюмин

Таблица 1. Ингредиенты и содержание комбинированной таблетки, включающей меглюмин

Единица: мг/таблетка Пример 1 Пример 2 Пример 3 Гранулированная часть фимасартана Тригидрат фимасартана калия 66,00 66,00 66,00 Микрокристаллическая целлюлоза 72,75 72,75 72,75 Натрий-кроскармеллоза 7,50 7,50 7,50 Гидроксипропилцеллюлоза 1,50 1,50 1,50 Стеарат магния 2,25 2,25 2,25 Смешанная часть розувастатина Розувастатин кальция 10,40 10,40 10,40 Микрокристаллическая целлюлоза 38,60 40,60 33,60 Меглюмин 10,00 5,00 20,00 Лактозы гидрат 37,00 40,00 32,00 Кросповидон 2,00 2,00 2,00 Стеарат магния 2,00 2,00 2,00 Общая масса (мг/таблетка) 250 250 250

1. Пример 1

(1) Получение гранулированной части фимасартана

Гранулированную часть фимасартана из примера 1 готовили так, чтобы иметь одинаковую массу на единичную дозированную форму согласно таблице 1. Тригидрат фимасартана калия прибавляли к части микрокристаллической целлюлозы и перемешивали в течение приблизительно двух минут, и просеивали через сито № 30 меш. дважды. В высокоскоростной смеситель вносили просеянную смесь, остаток микрокристаллической целлюлозы и часть натрий-кроскармеллозы, и перемешивали в течение приблизительно трех минут. Раствор связующего готовили отдельно путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в 65 мл очищенной воды.

Полученный раствор связующего добавляли в высокоскоростной смеситель, просеивали через сито 20 меш. после влажного гранулирования со смешанным раствором, и сушили. Гранулы фимасартана готовили путем внесения остатка натрий-кроскармеллозы в высушенную гранулированную часть фимасартана и смешивания в барабанном смесителе двухконусного типа в течение пяти минут и дополнительного перемешивания со стеаратом магния в течение пяти минут.

(2) Получение смешанной части розувастатина

Смешанную часть розувастатина из примера 1 готовили, чтобы иметь одинаковую массу на единичную дозированную форму согласно таблице 1. Розувастатин кальция прибавляли к меглюмину и части лактозы и перемешивали в течение приблизительно двух минут и просеивали через сито № 30 меш. дважды. В барабанный смеситель двухконусного типа вносили просеянную смесь, остаток лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон и перемешивали в течение приблизительно трех минут. Стеарат магния добавляли как скользящее вещество и дополнительного перемешивали в течение приблизительно пяти минут.

(3) Прессование таблетки

Комбинированный препарат получали путем таблетирования при давлении таблетирования 20 кН с использованием роторной машины для прессования таблеток (PICCOLA DC, RIVA), чтобы иметь 249~251 мг по массе (250,0 мг теоретическая масса) и 9~10 кп (килопондов) твердости на одну таблетку. Прочность на истирание таблеток, полученных с помощью вышеописанного процесса, измеряли с использованием тестера истираемости таблеток (25 оборотов в минуту, 100 свободных падений). Измеренная прочность на истирание составляла 0,1% и ниже, и, таким образом, твердость таблеток была хорошей.

2. Пример 2

Изменяли содержание меглюмина до 5,0 мг и получали таблетки в соответствии с содержаниями согласно таблице 1 по такому же способу, что и обоснованный в примере 1.

3. Пример 3

Изменяли содержание меглюмина до 20,0 мг и получали таблетки в соответствии с содержаниями согласно таблице 1 по такому же способу, что и обоснованный в примере 1.

Сравнительные примеры

Получение комбинированного препарата, в который не включен меглюмин

Таблица 2. Ингредиенты и содержания комбинированного препарата, в который не включен меглюмин

Единица: мг/таблетка Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Гранулированная часть фимасартана Тригидрат фимасартана калия 66,00 66,00 Микрокристаллическая целлюлоза 72,75 72,75 Натрий-кроскармеллоза 7,50 7,50 Гидроксипропилцеллюлоза 1,50 1,50 Стеарат магния 2,25 2,25 Смешанная часть розувастатина Розувастатин кальция 10,40 10,40 Микрокристаллическая целлюлоза 43,60 41,60 Меглюмин - - Лактозы гидрат 42,00 41,00 Кросповидон 2,00 - Натрий-кроскармеллозы - 5,00 Стеарат магния 2,00 2,00 Общая масса (мг/таблетка) 250 250

1. Сравнительный пример 1

(1) Получение гранулированной части фимасартана

Гранулированную часть фимасартана сравнительного примера 1 готовили так, чтобы иметь одинаковую массу на единичную дозированную форму согласно таблице 2. Тригидрат фимасартана калия прибавляли к части микрокристаллической целлюлозы и перемешивали в течение приблизительно двух минут и просеивали через сито № 30 меш. дважды. В высокоскоростной смеситель вносили просеянную смесь, остаток микрокристаллической целлюлозы и часть натрий-кроскармеллозы и перемешивали в течение приблизительно трех минут. Раствор связующего готовили отдельно путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде. Полученный раствор связующего добавляли в высокоскоростной смеситель, просеивали через сито 20 меш. после влажного гранулирования со смешанным раствором и сушили. Гранулы фимасартана готовили путем внесения остатка натрий-кроскармеллозы в высушенную гранулированную часть фимасартана и смешивания в барабанном смесителе двухконусного типа в течение пяти минут и дополнительного перемешивания со стеаратом магния в течение пяти минут.

(2) Получение смешанной части розувастатина

Таблетку из сравнительных примеров готовили так, чтобы иметь одинаковую массу на единичную дозированную форму согласно таблице 2. Розувастатин кальция прибавляли к части лактозы и перемешивали в течение приблизительно двух минут, и просеивали через сито № 30 меш. дважды. В барабанный смеситель двухконусного типа вносили просеянную смесь, остаток лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (сравнительный пример 1) и перемешивали в течение приблизительно трех минут. Стеарат магния добавляли как скользящее вещество и дополнительного перемешивали в течение приблизительно пяти минут.

(3) Прессование таблетки

Комбинированный препарат получали путем таблетирования с давлением таблетирования 20 кН с использованием роторной машины для прессования таблеток (PICCOLA DC, RIVA), чтобы иметь 249~251 мг по массе (250,0 мг теоретическая масса) и 9~10 кп твердости на одну таблетку. Прочность на истирание таблеток, полученных с помощью описанного выше процесса, измеряли с использованием тестера истираемости таблеток (25 об./мин, 100 свободных падений). Измеренная прочность на истирание составляла ниже 0,1%, и, таким образом, твердость таблеток была хорошей.

2. Сравнительный пример 2

Сравнительный пример 2 получали по такому же способу, что и обоснованный в сравнительном примере 1 с составами согласно таблице 2 за исключением замены разрыхлителя с кросповидона на натрий-кроскармеллозу.

Экспериментальный пример

Исследование растворения комбинированного препарата фимасартана и розувастатина

Исследование растворения комбинированного препарата тригидрата фимасартана калия и розувастатина кальция, полученного согласно примеру 1 и сравнительным примерам 1-2, и CRESTOR^® в настоящее время доступного на рынке проводили в условиях, установленных в таблице 3 ниже, и результат исследования проиллюстрирован на фигуре 1.

Таблица 3. Условия исследования растворение и ВЭЖХ анализа

Элюат pH 1,2 среды растворения, 900 мл Способ способ с использованием лопастной мешалки согласно Фармакопее США, 50 об./ мин Температура 37±0,5 ^оС Колонка C₁₈ (5 микрон, 150 * 4,6 мм) Аппарат Детектирование 260 нм, 242 нм Температура 40^оС Время пробега 30 мин Инъекция 20 мкл Скорость потока 1,0 мл/мин Темп. образца 5^оС подвижная фаза Вода:Ацетонитрил: 1 об. % трифторуксусной кислоты (57:42:1, об./об./об.)

Как проиллюстрировано на фигуре 1, взаимное влияние фимасартана и розувастатина в примере 1 было исключительно низким по сравнению с другими препаратами, и, таким образом, показано, что распад и растворение были значительно повышенными, и их эффекты были почти идентичными с CRESTOR^®, присутствующим на рынке, в монотерапии. Однако скорости распада и растворения в сравнительном примере, в котором меглюмин не включен, были крайне низкими из-за взаимного влияния.

Следует понимать, что комбинированный препарат фимасартана и розувастатина, включающий меглюмин, имеет более совершенную биодоступность исходя из результата, представленного выше.

Промышленная применимость

Как объяснено в данном документе ранее, комбинированный препарат согласно настоящему раскрытию изобретения можно безопасно и эффективно использовать для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическому комбинированному препарату для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащему гранулированную часть фимасартана и смешанную часть розувастатина, а также меглюмин. Комбинированный препарат настоящего изобретения демонстрирует превосходный эффект в лечении сердечно-сосудистого заболевания за счет улучшенного распада и растворения активных веществ, которое обеспечивает лучшую биодоступность и безопасность лекарственного средства.3 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 пр., 3 табл., 1 ил.

1. Фармацевтический комбинированный препарат для предупреждения или лечения сердечно-сосудистого заболевания, содержащий гранулированную часть фимасартана и смешанную часть розувастатина,

где гранулированная часть фимасартана содержит фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, или сольват, и

где смешанная часть розувастатина содержит розувастатин, его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, или сольват и меглюмин.

2. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль фимасартана представляет собой фимасартан калия.

3. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где гидрат фимасартана представляет собой тригидрат фимасартана калия.

4. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где фимасартан, его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, или сольват составляет 5,0-240,0 мг на единичную дозированную форму.

5. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где розувастатин, его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, или сольват представляет собой розувастатин кальция.

6. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где ингредиенты розувастатина составляют 5,0-20,0 мг на единичную дозированную форму.

7. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где меглюмин составляет 1,0-30,0 мас.% от общей массы комбинированного препарата.

8. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 1, где сердечно-сосудистые заболевания выбраны из гипертензии, гиперлипидемии, заболеваний коронарных артерий, хронической стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, застойной сердечной недостаточности, дислипидемии и их комбинаций.

9. Фармацевтический комбинированный препарат по любому из пп. 1-8, где дополнительно содержится по меньшей мере один из стабилизатора, связующего, разрыхлителя, скользящего вещества или разбавителя.

10. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 9, в котором стабилизатор составляет 1,0-50,0 мас.% от общей массы комбинированного препарата.

11. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 9, в котором связующее составляет 0,2-5,0 мас.% от общей массы комбинированного препарата.

12. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 9, в котором разрыхлитель составляет 2,0-30,0 мас.% от общей массы комбинированного препарата.

13. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 9, где скользящее вещество составляет 0,2-5,0 мас.% от общей массы комбинированного препарата.

14. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 9, в котором разбавитель составляет 15,0-90,0 мас.% от общей массы комбинированного препарата.

15. Фармацевтический комбинированный препарат по любому из пп. 1-8, где комбинированный препарат находится в форме таблетки.

16. Фармацевтический комбинированный препарат по п. 15, где комбинированный препарат находится в форме покрытой таблетки, которая дополнительно содержит покрывающий слой снаружи.

17. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистого заболевания, содержащая комбинированный препарат по любому из пп. 1-16.

18. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение терапевтически эффективной дозы комбинированного препарата по любому из пп. 1-16.

19. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний по п. 18, в котором сердечно-сосудистые заболевания выбраны из гипертензии, гиперлипидемии, заболеваний коронарных артерий, хронической стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, застойной сердечной недостаточности, дислипидемии и их комбинаций.