МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭФФЕРВЕСЦЕНТНЫЙ СЛОЙ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/20 A61K9/46 A61K31/4184 A61K31/4422 A61K31/549 

Область техники

[1] Настоящее изобретение относится к многослойной таблетке, содержащей: эффервесцентный (обеспечивающий бурное выделение газов -примеч. перевод.) слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль; и слой, содержащий телмисартан.

Предшествующий уровень техники

[2] При лечении гипертензии используются различные антигипертензивные средства, такие как диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие вещества, а также антагонисты рецепторов ангиотензина. Помимо этого ведется разработка фармацевтических композиций, одновременно содержащих антигипертензивные средства с различными фармакологическими механизмами, с целью получения лучших эффектов лечения. Например, сообщалось о фармацевтических составах, содержащих комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина и диуретика; либо антагониста рецепторов ангиотензина и блокатора кальциевых каналов. Одним из важнейших факторов, которые следует учитывать при разработке фармацевтической комбинированной композиции, является то, что соответствующие лекарственные средства, содержащиеся в композиции, должны проявлять биологические свойства, подобные проявляемым композицией с одним лекарственным средством.

[3] В качестве известного уровня техники для преодоления различий в характеристиках высвобождения между водонерастворимым телмисартаном и диуретиком или блокатором кальциевых каналов в WO 2003/059327 и WO 2006/048208 раскрыты двухслойные таблетки двухслойные таблетки. В WO 2003/059327 была раскрыта двухслойная фармацевтическая таблетка, содержащая первый слой, содержащий телмисартан более чем на 90% аморфной формы в растворимой матрице таблетки и второй слой, содержащий гидрохлортиазид в разрушающейся матрице таблетки. Кроме того, в WO 2006/048208 была раскрыта фармацевтическая таблетка, содержащая первый слой из телмисартана в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой из амлодипина в разрушающейся или размываемой матрице таблетки. Таблетки, раскрытые в WO 2003/059327 и WO 2006/048208, являются двухслойными, каждая из которых имеет первый слой, составленный для немедленного высвобождения телмисартана; и второй слой, составленный для немедленного высвобождения гидрохлортиазида или амлодипина из быстроразрушающейся матрицы таблетки посредством разрушения в результате набухания.

[4] Несмотря на то, что двухслойные таблетки, раскрытые в WO 2003/059327 и WO 2006/048208, составлены так, чтобы проявлять немедленное высвобождение каждого компонента, они все еще неудовлетворительны в отношении минимизации отклонений характера растворения в соответствии с окружающими условиями, такими как изменения pH желудочно-кишечного тракта или изменения желудочно-кишечной моторики (например, пониженная желудочно-кишечная моторика). То есть, в случае разрушения матриц таблеток, в которых высвобождение лекарственных средств в виде диуретиков или блокаторов кальциевых каналов происходит за счет набухания и размывания, на характер их растворения влияют скорости вращения лопастной мешалки, что указывает на то, что абсорбция лекарственного средства может изменяться в зависимости от желудочно-кишечной моторики пациента.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

[5] Авторами настоящего изобретения были проведены различные исследования с целью разработки фармацевтической комбинированной композиции, содержащей телмисартан вместе с гидрохлортиазидом или амлодипином или его солью и проявляющей немедленное высвобождение лекарственного средства без влияния окружающих условий. В результате было обнаружено, что многослойная таблетка, имеющая эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль, карбонатную соль и органическую кислоту, быстро высвобождает лекарственное средство путем немедленного бурного выделения газообразного CO₂ в желудочно-кишечном тракте, тем самым проявляя однородный характер растворения без влияния желудочно-кишечной моторики пациента.

[6] Кроме того, было также обнаружено, что когда телмисартансодержащий слой образуется посредством приготовления телмисартана путем грануляции в кипящем слое с использованием гранулятора в кипящем слое, обычно применяемого в фармацевтической промышленности вместо распылительной сушилки, не только позволяет достичь превосходных характеристик растворения телмисартана, но также указанный слой может быть образован с высоким выходом продукта, что, таким образом, предполагает высокую эффективность процесса.

[7] Соответственно, настоящее изобретение обесепечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль; и телмисартансодержащий слой.

Решение задачи

[8] В соответствии с аспектом настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, содержащая: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой.

[9] Согласно одному примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя является гидрохлортиазидом и в которой при испытании «растворение» по методу лопастной мешалки без ее вращения при pH 1,2 растворенное количество гидрохлортиазида в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы гидрохлортиазида.

[10] Согласно другому примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя является амлодипином или его солью и в которой при испытании «растворение» по методу лопастной мешалки без ее вращения при рН 1,2 растворенное количество амлодипина или его соли в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы амлодипина или его соли. Соль амлодипина может быть амлодипина малеатом, амлодипина бесилатом, амлодипина месилатом или амлодипина камсилатом.

[11] В многослойной таблетке по настоящему изобретению карбонатная соль может быть выбрана из группы, состоящей из натрия бикарбоната, калия карбоната, натрия карбоната, кальция карбоната, аммония карбоната, магния карбоната и их смеси; а органическая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты и их смеси.

Положительные эффекты изобретения

[12] Многослойная таблетка в соответствии с настоящим изобретением включает эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль, что обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства посредством немедленного бурного выделения образующегося газа CO₂ в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, многослойная таблетка по настоящему изобретению позволяет минимизировать отклонения характера растворения активного ингредиента даже у пациентов пожилого возраста со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта. То есть, можно ожидать, что многослойная таблетка по настоящему изобретению проявляет однородный характер высвобождения лекарственного средства посредством снижения каких-либо эффектов, обусловленных изменениями окружающей среды в желудочно-кишечном тракте, вызываемыми различными осложнениями, возрастом и состоянием пациентов и т.д. Помимо этого, поскольку телмисартансодержащий слой многослойной таблетки по настоящему изобретению образуется путем приготовления телмисартана посредством грануляции в кипящем слое, можно ожидать высокую производительность наряду с превосходными характеристиками растворения телмисартана.

Краткое описание чертежей

[13] На фиг.1 представлены результаты испытания «растворение» телмисартана в таблетках, изготовленных по настоящему изобретению (примеры 2,4-1 и 7), и таблеток сравнительного примера в буферном растворе, имеющем рН 1,2.

Лучший пример осуществления изобретения

[14] Настоящее изобретение обеспечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой.

[15] Многослойная таблетка в соответствии с настоящим изобретением, включающая эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль, быстро бурно выделяет образующийся газ CO₂ в желудочно-кишечном тракте для высвобождения лекарственного средства. Таким образом, многослойная таблетка в соответствии с настоящим изобретением позволяет минимизировать отклонения характера растворения активного ингредиента даже у пациентов пожилого возраста со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта. То есть, когда эффервесцентный слой контактирует с водной средой, он немедленно бурно выделяет газ, что приводит к образованию в нем микрополостей. Посредством указанных микрополостей активный ингредиент быстро растворяется. А именно, 50% или более гидрохлортиазида или амлодипина быстро растворяются в течение 15 минут даже в случае отсутствия перемешивания. Такое быстрое растворение удивительно, принимая во внимание обычные составы, обеспечивающие высвобождение 20% или менее лекарственного средства даже спустя 120 минут в случае отсутствия перемешивания.

[16] Гидрохлортиазид (химическое название:

6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид) является диуретиком, используемым для лечения отека и гипертензии и вообще назначаемым перорально. В многослойной таблетке в соответствии с настоящим изобретением может использоваться надлежащее количество гидрохлортиазида на основании его терапевтически эффективного количества. Например, количество гидрохлортиазида может быть в диапазоне от 5 до 50 мг в одной таблетке.

[17] Амлодипин является блокатором кальциевых каналов и имеет химическое название:

3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат). Соль амлодипина может являться малатом, бесилатом, месилатом или камсилатом, предпочтительно бесилатом. В многослойной таблетке в соответствии с настоящим изобретением может использоваться надлежащее количество амлодипина или его соли на основании его терапевтически эффективного количества. Например, количество амлодипина или его соли может быть в диапазоне от 1 до 20 мг (в качестве амлодипина) в одной таблетке.

[18] Эффервесцентный слой может быть изготовлен путем (а) образования гранул, включающих гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента и карбонатную соль, (b) смешивания органической кислоты с ними и (c) прессования полученной смеси. В качестве альтернативного варианта эффервесцентный слой может быть изготовлен путем (a′) образования гранул, включающих активный ингредиент и органическую кислоту, (b′) смешивания карбонатной соли с ними и (c′) прессования полученной смеси.

[19] Гранулы могут быть изготовлены путем распыления связующего раствора в процессе псевдоожижения смеси гидрохлортиазида или амлодипина или его соли, разбавителя, карбонатной соли или органической кислоты в грануляторе с кипящим слоем. Связующий раствор может быть получен посредством растворения, по меньшей мере, одного связующего, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта в воде, спирта или их смеси. Таким образом, полученные гранулы могут дополнительно содержать по меньшей мере одно связующее, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта.

[20] Разбавитель может быть любым разбавителем, обычно используемым в области фармацевтики. Примеры разбавителя включают глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, мальтол, изомальт, ксилит и их комбинацию. Предпочтительно разабавителем может быть изомальт, лактоза или их смесь. Количество разбавителя может быть в диапазоне от 40 до 80 мас.% от общей массы эффервесцентного слоя, однако не ограничено им.

[21] Карбонатная соль может быть любой карбонатной солью, которая реагирует с органической кислотой в человеческом теле с образованием газа CO₂. Например, карбонатная соль может быть по меньшей мере одной, выбранной из группы, состоящей из натрия бикарбоната, калия карбоната, натрия карбоната, кальция карбоната, аммония карбоната и магния карбоната; предпочтительно натрия бикарбоната. Кроме того, органическая кислота может быть по меньшей мере одной, выбранной из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты и фумаровой кислоты; предпочтительно лимонной кислоты. Количество используемой карбонатной соли может быть в диапазоне от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 1 до 15 мас.% от общей массы эффервесцентного слоя. Количество органической кислоты может быть в диапазоне от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 15 мас.% от общей массы эффервесцентного слоя.

[22] Помимо активного ингредиента (гидрохлортиазида или амлодипина или его соли), разбавителя, карбонатной соли и органической кислоты эффервесцентный слой может также содержать фармацевтически приемлемые обычные добавки, например скользящее вещество, такое как магния стеарат или натрия стеарилфумарат.

[23] Кроме того, с помощью настоящего изобретения было обнаружено, что гранулы, полученные путем грануляции в кипящем слое (т.е. гранулы, изготовленные путем распыления на сахара телмисартансодержащего раствора, полученного посредством растворения телмисартана вместе с меглумином и натрия гидроксидом в органическом растворителе), обладают превосходными характеристиками растворения. Помимо этого, поскольку телмисартансодержащий слой может быть образован с высоким выходом путем грануляции в кипящем слое, ожидается высокая эффективность процесса.

[24] Органический растворитель может быть безводным этанолом или смешанным растворителем из безводного этанола и метиленхлорида. В смешанном растворителе из безводного этанола и метиленхлорида массовое соотношение безводного этанола и метиленхлорида может быть 1:2-7, предпочтительно 1:3-5, более предпочтительно приблизительно 1:3. Примеры сахаров включают сорбит, маннит, изомальт и т.д. В случае необходимости телмисартансодержащий раствор может дополнительно включать связующее, такое как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливиниловый спирт. В телмисартансодержащем слое может быть использовано надлежащее количество телмисартана на основании его терапевтически эффективного количества, например, в диапазоне от 20 до 160 мг в одной таблетке (например, двухслойной таблетке). Кроме того, количество по отдельности меглумина и натрия гидроксида может быть в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%, но не ограничивается этим.

[25] Согласно примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя является гидрохлортиазидом и в которой, когда испытание «растворение» осуществляли по методу лопастной мешалки при рН 1,2 без вращения лопастной мешалки, растворенное количество гидрохлортиазида в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы гидрохлортиазида. Согласно другому примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя, является амлодипином или его солью и в которой когда испытание «растворение» осуществляли по методу лопастной мешалки при рН 1,2 без вращения лопастной мешалки, растворенное количество амлодипина или его соли в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы амлодипина или его соли. Соль амлодипина может быть амлодипина малеатом, амлодипина бесилатом, амлодипина месилатом или амлодипина камсилатом.

[26] В дополнение к эффервесцентному слою и телмисартансодержащему слою многослойная таблетка по настоящему изобретению может дополнительно включать безлекарственный слой, содержащий обычно доступные вспомогательные вещества в области фармацевтики, в виде отдельного слоя (например, это может быть трехслойная форма таблетки). Пример вспомогательного вещества может включать сахара или производные целлюлозы, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, изомальт и т.д.

[27] Многослойная таблетка по настоящему изобретению изготавливается с использованием обычного способа приготовления многослойных таблеток. Например, при изготовлении многослойной таблетки в виде двухслойной таблетки смесь органической кислоты и гранул, содержащих гидрохлортиазид или амлодипин или его соль и карбонатную соль, либо смесь карбонатной соли и гранул, содержащих гидрохлортиазид или амлодипин или его соль и органическую кислоту, прессуют вместе со скользящим веществом, таким как магния стеарат, для образования эффервесцентного слоя. А затем может быть осуществлено прессование гранул, содержащих телмисартан, или смеси гранул, содержащих телмисартан, и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, разбавителя или скользящего вещества) для образования отдельного слоя.

[28] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Эти примеры приведены исключительно в демонстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения.

[29]

[30] Пример 1

[31] 8,00 кг телмисартана, 8,00 кг поливинилпирролидона, 2,40 кг меглумина и 0,67 кг натрия гидроксида растворили в 106,00 кг безводного этанола. Гранулирование осуществили путем распыления раствора в процессе псевдоожижения 14,40 кг сорбита в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 60°C и 40°C соответственно, скорость распыления была 100,00 г в минуту. Посредством описанного выше метода изготовили три партии. В каждой партии произвели отбор гранул из ее верхней, средней и нижней частей и измерили количество содержащегося в каждой из частей телмисартана для получения его процентного (%) содержания по массе относительно теоретически вычисленного количества. А также в каждой партии измерили полное количество продукции по сравнению с полной величиной загрузки для вычисления выхода. Полученные результаты представлены в таблицах 1 и 2.

[32] Таблица 1

[Таблица 1]

[Таблица] Телмисартан в гранулах (мас.%)   Партия 1 Партия 2 Партия 3 Верхняя часть 98,66 101,28 100,09 Средняя часть 101,89 99,37 99,55 Нижняя часть 98,91 99,74 99,99 Среднее значение 99,82 100,13 99,88

[33]

[34] Таблица 2

[Таблица 2]

[Таблица] Выход каждой партии (мас.%)   Партия 1 Партия 2 Партия 3 Полная величина загрузки 33,47 33,47 33,47 Полное количество продукции 33,40 33,20 33,32 Выход (мас.%) 99,79 99,19 99,55

[35] Обратившись к таблице 1 и таблице 2, можно видеть, что грануляцией путем грануляции в кипящем слое можно изготовить гранулы, содержащие телмисартан, с высокой эффективностью производства при обеспечении однородности и отсутствии потери содержимого.

[36]

[37] Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан

[38] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора в количестве 60,00 г в минуту при псевдоожижении смеси из 1,25 кг гидрохлортиазида, 7,10 кг изомальтола, 7,75 кг безводной лактозы и 1,80 кг натрия бикарбоната в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 50°C и 30°C соответственно. 18,70 кг полученных гранул смешали с 1,00 кг лимонной кислоты и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси A).

[39] 8,00 кг телмисартана, 8,00 кг поливинилпирролидона, 2,40 кг меглумина и 0,67 кг натрия гидроксида растворили в 106,00 кг безводного этанола. Грануляцию осуществили путем распыления раствора в процессе псевдоожижения 14,40 кг сорбита в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 60°C и 40°C соответственно, скорость распыления составляла 100,00 г в минуту. 33,47 кг полученных гранул, 14,02 кг сорбита и 0,51 кг магния стеарата смешали для получения телмисартансодержащей смеси (смеси B).

[40] Смеси A и B спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 12,50 мг гидрохлортиазида и 80,00 мг телмисартана каждая.

[41]

[42] Пример 3. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.

[43] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора с расходом 60,00 г в минуту в процессе псевдоожижения смеси из 1,25 кг гидрохлортиазида, 7,10 кг изомальта, 7,75 кг безводной лактозы и 1,00 кг лимонной кислоты в грануляторе с кипящм слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем составляла 50°C и 30°C соответственно. 17,90 кг полученных гранул смешали с 1,80 кг натрия бикарбоната и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси A′).

[44] Смесь A′ и смесь B (приготовленные тем же способом что и в примере 2) спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 12,50 мг гидрохлортиазида и 80,00 мг телмисартана каждая.

[45]

[46] Пример 4. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.

[47] Используя смесь, содержащую гидрохлортиазид (смесь A), и смесь, содержащую телмисартан (смесь B), которые были получены тем же образом, что и в примере 2, изготовили трехслойные таблетки, описанные в таблице 3. В таблице 3 показана масса каждого компонента в одной таблетке. То есть, используя смесь A, образовали первый слой, содержащий 12,50 мг гидрохлортиазида,, используя смешанные порошки, полученные путем смешивания лактозы, микрокристаллической целлюлозы или изомальта с 0,50% магния стеарата (соответствующие порошки представлены в таблице 3 как «лактозная смесь», «смесь с микрокристаллической целлюлозой» и «изомальтовая смесь»), образовали второй слой. А затем для изготовления трехслойной таблетки образовали третий слой, содержащий 80,00 мг телмисартана, используя смесь B.

[48] Таблица 3

[Таблица 3]

[Таблица] Трехслойная таблетка   Пример 4-1 Пример 4-2 Пример 4-3   Компонент Кол-во (мг) Компонент Кол-во (мг) Компонент Кол-во (мг) Первый слой Смесь A 200 Смесь A 200 Смесь A 200 Второй слой Лактозная смесь 150 Смесь с микрокристаллической целлюлозой 150 Изомальтовая смесь 150 Третий слой Смесь B 480 Смесь B 480 Смесь B 480 Общая масса 830 мг 830 мг 830 мг

[49]

[50] Пример 5. Изготовление таблеток, содержащих амлодипина бесилат и телмисартан.

[51] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора с расходом 60,00 г в минуту в процессе псевдоожижения смеси из 0,69 кг амлодипина бесилата, 7,00 кг изомальта, 8,32 кг безводной лактозы и 1,80 кг натрия бикарбоната в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 50°C и 30°C соответственно. 18,61 кг полученных гранул смешали с 1,00 кг лимонной кислоты и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси C).

[52] Смесь C и смесь B (полученные тем же способом, что и в примере 2) спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 5,00 мг амлодипина и 80,00 мг телмисартана каждая.

[53]

[54] Пример 6. Изготовление таблеток, содержащих амлодипина бесилат и телмисартан.

[55] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора с расходом 60,00 г в минуту в процессе псевдоожижения смеси из 0,69 кг амлодипина бесилата, 7,00 кг изомальта, 8,32 кг безводной лактозы и 1,00 кг лимонной кислоты в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 50°C и 30°C соответственно. 17,81 кг полученных гранул смешали с 1,80 кг натрия бикарбоната и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси C).

[56] Смесь C и смесь B (полученные тем же способом, что и в примере 2) спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 5,00 мг амлодипина и 80,00 мг телмисартана каждая.

[57]

[58] Пример 7. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.

[59] 240,00 г телмисартана, 72,00 г поливинилпирролидона, 72,00 г меглумина и 20,16 г натрия гидроксида полностью растворили в 3200,00 г безводного этанола. Грануляцию осуществили путем распыления раствора в процессе псевдоожижения 600,00 г изомальта в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 60°C и 40°C соответственно, скорость распыления составила 6 г в минуту. 334,72 г полученных гранул, 140,27 г изомальта и 5,01 г магния стеарата смешали для получения телмисартансодержащей смеси.

[60] Используя телмисартансодержащую смесь и гидрохлортиазидсодержащую смесь, полученную тем же способом, что и в примере 2 (то есть, смесь A), изготовили двухслойные таблетки таким же образом, что и в примере 2. Полученные двухслойные таблетки содержали 12,5 мг гидрохлортиазида и 80,00 мг телмисартана каждая.

[61]

[62] Экспериментальный пример

[63] Испытания «растворение» и аналитические методы являются следующими.

[64] (1) Испытание «растворение»

[65] Испытание «растворение» осуществили с применением 900 мл буферного раствора, имеющего рН 1,2 (раствор 1 для проведения испытания на разрушение в «Общих методах испытаний» Корейской Фармакопеи 9 издания), в качестве раствора, в котором осуществляли растворение, при температуре 37°C в соответствии с методом II проведения испытания «растворение» (метод лопастной мешалки) в «Общих методах анализа» Корейской Фармакопеи 9 издания. Спустя 15 минут отобрали 5 мл раствора, в котором осуществляли растворение, по каждому образцу и профильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Полученный фильтрат использовали для измерения степени растворения.

[66]

[67] (2-1) Аналитический метод для гидрохлортиазида или телмисартана

[68] - Колонка: ACQUITY UPLC^® ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм, длина 2,1 м, внутренний диаметр 50 мм

[69] - Подвижная фаза

[70] A: раствор, приготовленный путем добавления фосфорной кислоты к

1000 мл 0,05 моль/л раствора калия дигидрофосфата до достижения его кислотности рН 3,0.

[71] B: ацетонитрил

[72] Таблица 4

[Таблица 4]

[Таблица] Время (мин) Расход (мл/мин) Подвижная фаза A (%) Подвижная фаза B (%) 0 0,4 80 20 0,8 0,4 80 20 1,0 0,4 63 37 3,5 0,4 63 37 4,0 0,4 80 20 5,0 0,4 80 20

[73] - Детектор: УФ-спектрофотометр (271 нм)

[74] - Температура колонки: 40°C

[75]

[76] (2-2) Аналитический метод для амлодипина

[77] - Колонка: ACQUITY UPLC^® ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм, длина 2,1 м, внутренний диаметр 100 мм

[78] - Подвижная фаза: смешанный раствор метанола и 0,03 моль/л раствора калия дигидрофосфата (60:40)

[79] - Расход: 0,35 мл/мин

[80] - Детектор: УФ-спектрофотометр (237 нм)

[81] - Температура колонки: 40°C

[82]

[83] Экспериментальный пример 1. Испытание «растворение» таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.

[84] Испытание «растворение» провели на таблетках, полученных в соответствии с примерами 2 и 3 (таблетки, содержащие 12,5 мг гидрохлортиазида и 80 мг телмисартана). Испытание «растворение» также провели с использованием коммерчески доступных таблеток Micardis plus™ как сравнительного примера. Испытание «растворение» провели на 6 таблетках в каждом случае. Чтобы определить эффект соответственно скорости перемешивания лопастной мешалки, скорость вращения лопастной мешалки установили 0, 25 и 50 об/мин, и для каждой таблетки измерили степень растворения соответственно скорости вращения. При скорости вращения 0 об/мин степень растворения измеряли спустя 15,30,45, 60, 90 и 120 минут. Степень растворения (%) гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки показана в таблице 5 и таблице 6.

[85] Таблица 5

[Таблица 5]

[Таблица] Степень растворения гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки (рН 1, 2, 15 минут) Скорость вращения (об/мин) Таблетка Степень растворения (%) 50 Пример 2 100,6±2,1 Пример 3 96,5±1,7 Сравнительный пример 94,5±0,7 25 Пример 2 92,7±1,5 Пример 3 91,1±2,8 Сравнительный пример 50,2±11,7 0 Пример 2 79,9±7,0 Пример 3 75,1±11,8 Сравнительный пример 4,6±2,6

[86]

[87] Таблица 6

[Таблица 6]

[Таблица] Степень растворения гидрохлортиазида при скорости вращения лопастной мешалки 0 об/мин (pH 1,2).   15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин Пример 2 79,9±7,0 84,0±9,4 84,6±8,3 85,2±7,6 86,4±7,7 87,5±7,3 Сравнительный пример 4,6±2,6 7,9±5,5 8,5±3,9 10,1±4,5 13,2±5,4 15,4±5,9

[88] Обратившись к таблице 5, можно видеть, что таблетки по настоящему изобретению показывают степень растворения 50 мас.% или более в течение 15 минут независимо от скорости вращения. В частности, как показано в таблице 6, таблетки сравнительного примера показывают степень растворения 20% или менее даже спустя 2 часа, в то время как таблетки по настоящему изобретению показывают степень растворения 50% или более в течение 15 минут. Таким образом, можно ожидать, что немедленное высвобождение лекарственного средства может быть всегда ожидаемым независимо от окружающей среды, особенно у пациентов пожилого возраста со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта.

[89]

[90] Экспериментальный пример 2. Испытание «растворение» таблеток, содержащих амлодипина бесилат и телмисартан

[91] Испытание «растворение» провели на таблетках, изготовленных в соответствии с примерами 5 и 6 (таблетки, содержащие 5,00 мг амлодипина и 80 мг телмисартана). Испытание «растворение» также провели с использованием коммерчески доступных таблеток Norvasc™ по 5 мг (Pfizer Inc.) как сравнительного примера. Испытание «растворение» провели на 6 таблетках в каждом случае. Чтобы определить эффект соответственно скорости перемешивания лопастной мешалки, скорость вращения лопастной мешалки установили 0 и 50 об/мин, и для каждой таблетки измерили степень растворения соответственно скорости вращения. Растворимость каждой таблетки определяли при каждой из указанных скоростей. Степень растворения амлодипина бесилата соответственно скорости вращения лопастной мешалки показана в таблице 7 и таблице 8.

[92] Таблица 7]

[Таблица 7]

[Таблица] Степень растворения амлодипина бесилата при 50 об/мин (pH 1,2)   Степень растворения (%) Пример 5 88,5±5,2 Пример 6 82,5±3,7 Сравнительный пример 85,6±4,1

[93]

[94] Таблица 8

[Таблица 8]

[Таблица] Степень растворения амлодипина бесилата при 0 об/мин (рН 1,2)   Степень растворения (%) Пример 5 62,9±6 Пример 6 58,5±2,5 Сравнительный пример 2,1±1,3

[95]

[96] Обратившись к таблицам 7 и 8, можно видеть, что двухслойные таблетки по настоящему изобретению имеют степень растворения 50% или более в течение 15 минут. В частности, при скорости вращения лопастной мешалки 0 об/мин степень растворения двухслойных таблеток по настоящему изобретению была значительно выше степени растворения таблеток сравнительного примера.

[97]

[98] Экспериментальный пример 3. Испытание «растворение» трехслойных таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.

[99] Испытание «растворение» провели на таблетках, изготовленных в соответствии с примером 4 (таблетки, содержащие 12,5 мг гидрохлортиазида и 80 мг телмисартана). Испытание «растворение» провели на 6 таблетках в каждом случае. Чтобы определить эффект соответственно скорости перемешивания лопастной мешалки, скорость вращения лопастной мешалки установили 0 и 50 об/мин, и для каждой таблетки измерили степень растворения соответственно скорости вращения. Степень растворения (%) гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки показаны в таблице 9.

[100]

Таблица 9

[Таблица 9]

[Таблица] Степень растворения гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки Скорость вращения (об/мин) Таблетки Степень растворения (%) 50 Пример 4-1 95,3±2,8 Пример 4-2 98,5±3,1 Пример 4-3 96,9±2,2 0 Пример 4-1 68,7±5,7 Пример 4-2 64,5±7,8 Пример 4-3 66,3±2,2

[101]

[102] Экспериментальный пример 4. Испытание «растворение» таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.

[103] Испытание «растворение» провели на таблетках, изготовленных в соответствии с примерами 2,4-1 и 7. Испытание «растворение» также провели с использованием коммерчески доступных таблеток Micardis plus™ как сравнительного примера. Испытание «растворение» провели на 3 таблетках в каждом случае при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин. Для испытания «растворение» телмисартана отобрали 5 мл раствора, в котором осуществляли растворение, спустя 15, 30,45, 60, 90 и 120 минут после начала эксперимента, и затем профильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Полученный фильтрат использовали для определения степени растворения телмисартана. Результаты испытания «растворение» показаны на фиг.1. Обратившись к фиг.1, можно видеть, что таблетки по настоящему изобретению имеют профиль растворения телмисартана, который равнозначен или лучше профиля растворения телмисартана в сравнительном примере.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности и обеспечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой. 1 ил., 9 табл., 9 пр.

Многослойная таблетка, содержащая:
эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид в качестве активного ингредиента, бикарбонат натрия и лимонную кислоту; и
телмисартансодержащий слой, содержащий телмисартан в качестве активного ингредиента; меглюмин; гидроксид натрия; сахар, выбранный из группы, состоящей из: сорбитола, маннитола и изомальта; и связующее, выбранное из группы, состоящей из: поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта,
при этом растворение гидрохлортиазида по методу лопастной мешалки без ее вращения при рН 1,2 в течение первых 15 минут составляет 50 масc.% или более.