1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов Российский патент 2017 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения функционально замещенных конденсированных гетероциклических молекул -1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1), которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений, в органическом синтезе и в качестве флуоресцентных красителей.

где R¹=R²=Me (1a); R¹=Me, R²=Et (1б); R¹+R²=(CH₂)₄ (1в); R¹+R²=(CH₂)₅ (1г); R¹+R²=(CH₂)₆ (1д).

Известными аналогами структуры (1) являются конденсированные с бензольным кольцом производные - пирроло[3,4-b]хинолизины.

Известен способ получения данных соединений, который заключается во взаимодействии метил 2-(метоксиимино)-1-метил-4-(метилтио)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилата с этил пирид-2-илацетатом (М. Sone, Y. Tominaga, R. Natsuki, Y. Matsuda, G. Kobayashi // Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1973, Vol. 21, Issue 8, p. 1667-1675).

Известен способ получения пирроло[3,4-b]хинолизин-1,3,4(2H)-трионов, содержащих в 1 положении оксогруппу вместо иминогруппы. Способ основан на взаимодействии 1-метил-4-(метилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбонитрила с производными α-пиколина. Отмечено, что они проявляют флуоресцентные свойства и могут быть использованы в качестве флуоресцентных меток (М. Hagimori, N. Mizuyama, K. Yokota, О. Morinaga, Y. Yamaguchi, H. Saji, Y. Tominaga // Heterocycles, 2011, Vol. 83, Issue 9, p. 1983-1988).

Известен способ получения 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4-трионов из адцуктов диенового синтеза малеимида и 2-аминооксазола, который в уксусной кислоте самопроизвольно превращается в смесь продуктов, среди которых был выделен пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4-трион (G.Ya. Kondrat'eva, М.А. Aitzhanova, V.S. Bogdanov, G.A. Stashina, I.P. Sedishev // Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2000, Vol. 36, №5, p. 584-592).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения близких аналогов структуры (1) - 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4-трионов. Способ заключается в гидролизе алкил 2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилатов концентрированной серной кислотой (A.N. Vasil'ev, A.N. Lyshchikov, О.Е. Nasakin, S.A. Paramonov, Y.S. Kayukov // Russian Journal of Organic Chemistry, 2007, Vol. 43, №10, p. 1537-1544). Однако данный способ не позволяет получать соответствующие 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионы общей формулы (1) с иминогруппой в 1-м положении молекулы.

Недостатком описанных способов являются невысокие выходы конечных продуктов, использование токсичных растворителей, а также невозможность получения производных 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов, не содержащих заместителей при атомах азота.

Задачей данного изобретения является разработка простого и безопасного способа получения новых функционально замещенных конденсированных гетероциклических молекул, конкретно, 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1).

Техническим результатом является получение новых 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1) с выходами не менее 82%.

Технический результат достигается тем, что способ получения 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1а-д),

где R¹=R²=Me; R¹=Me, R²=Et; R¹+R²=(CH₂)₄; R¹+R²=(CH₂)₅; R¹+R²=(CH₂)₆, включающий суспендирование в этиловом спирте соответствующего 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида с последующим добавлением 20% водного раствора аммиака, кипячением полученной реакционной массы до образования целевого продукта.

Способ осуществляется по следующей схеме реакции:

где R¹=R²=Me (1a, 2а); R¹=Me, R²=Et (1б, 2б); R¹+R²=(CH₂)₄ (1в, 2в); R¹+R²=(CH₂)₅ (1г, 2г); R^l+R²=(CH₂)₆ (1д, 2д).

Способ характеризуется простотой исполнения, отсутствием специальных требований и токсичных растворителей. Исходные 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды (2) являются легкодоступными соединениями, получаемыми из 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов при их нагревании в системе циклогексанон-вода (Федосеев С.В., Липин К.В., Еремкин А.В., Насакин О.Е., Беликов М.Ю., Каюков Я.С. // Патент RU 2475480, опубл. 20.02.2013, Бюл. №5. - 6 с.).

Строение полученных соединений подтверждается данными ИК, ЯМР ¹H спектроскопии и масс-спектрометрии.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1):

0,001 моль 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (2) суспендируют в 2 мл этилового спирта. Затем к реакционной массе при интенсивном перемешивании прибавляют 2 мл водного раствора аммиака, после чего реакционную массу кипятят 30 минут при этом происходит полное растворение исходного субстрата. По окончанию реакции смесь охлаждают и наблюдается спонтанная выкристаллизация продукта реакции, затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Промывают водой до нейтральной реакции, затем этиловым спиртом.

Пример 1. Способ получения 1-имино-6,7-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-диона (1а). Получают аналогично описанному способу с использованием 5,6-диметил-2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (2а). Выход: 87%. Спектр ИК (вазелин); v_max/cm^-1: 1645, 1728, 3204, 3237, 3418. (Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.31 с (3H, CH₃), 2.34 с (3H, CH₃), 8.97 с (1Н, NH), 10.01 с (1Н, NH), 12.11 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 191 (97) [М⁺].

Пример 2. Способ получения 1-имино-6-метил-7-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-диона (1б). Получают аналогично описанному способу с использованием 6-метил-2-оксо-4-циано-5-этил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (2б). Выход: 82%. Спектр ИК (вазелин), v_max/cm^-1: 1658, 1717, 3216, 3289, 3401. (Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.02 т (3Н, J=7.3 Hz, СН₃), 2.34 с (3Н, СН₃), 2.91 к (2Н, J=7.3 Hz, СН₂), 8.98 с (1Н, NH), 10.03 с (1Н, NH), 12.27 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 205 (54) [М⁺].

Пример 3. Способ получения 1-имино-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-3,4-диона (1в). Получают аналогично описанному способу с использованием 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида (2в). Выход: 91%. Спектр ИК (вазелин), v_max/cm^-1: 1638, 1722, 3189, 3211, 3402. (Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.65-1.75 м (4Н, (СН₂)₂), 2.60-2.64 м (2Н, СН₂), 2.81-2.85 м (2Н, СН₂), 8.96 с (1Н, NH), 10.00 с (1Н, NH), 12.03 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 217 (100) [М⁺].

Пример 4. Способ получения 1-имино-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроциклогепта[b]пирроло[3,4-d]пиридин-3,4-диона (1г). Получают аналогично описанному способу с использованием 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидроциклогепта[b]пиридин-3-карбоксамида (2 г). Выход: 84%. Спектр ИК (вазелин), v_max/cm^-1: 1648, 1737, 1768, 3105-3240, 3386-3468. (Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.48 с (2Н, СН₂), 1.56 с (2Н, СН₂), 1.72-1.77 м (2Н, СН₂), 2.75-2.80 м (2Н, СН₂), 3.12-3.21 м (2Н, СН₂), 8.53 с (1Н, NH), 9.98 с (1Н, NH), 12.23 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 231 (77) [М⁺].

Пример 5. Способ получения 1-имино-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11-декагидро-1H-циклоокта[b]пирроло[3,4-d]пиридин-3,4-диона (1д). Получают аналогично описанному способу с использованием 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксамида (2д). Выход: 90%. Спектр ИК (вазелин), v_max/cm^-1: 1657, 1726, 3208, 3255, 3296. (Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.31-1.35 м (2Н, СН₂), 1.37-1.41 м (2Н, СН₂), 1.59-1.62 м (2Н, СН₂), 1.64-1.68 м (2Н, СН₂), 2.75-2.79 м (2Н, СН₂), 3.08-3.12 м (2Н, СН₂), 8.94 с (1H, NH), 9.99 с (1Н, NH), 12.23 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 245 (100) [М⁺].

Таким образом, предложен способ получения 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1), которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений, органическом синтезе и в качестве флуоресцентных красителей.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых функционально замещенных конденсированных гетероциклических молекул -1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов формулы (I), где R¹=R²=Me (1a); R¹=Me, R²=Et (1б); R¹+R²=(CH₂)₄ (1в); R¹+R²=(CH₂)₅ (1г); R¹+R²=(СН₂)₆ (1д), которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений, в органическом синтезе и в качестве флуоресцентных красителей. Способ получения заключается в суспендировании соответствующего 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида в этиловом спирте, с последующим добавлением водного раствора аммиака с концентрацией 20%, после чего реакционную массу кипятят 30 минут до получения целевого продукта. 5 пр.

Способ получения 1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов общей формулы (1)

где R¹=R²=Me; R¹=Me, R²=Et; R¹+R²=(CH₂)₄; R¹+R²=(CH₂)₅; R¹+R²=(CH₂)₆, включающий суспендирование в этиловом спирте соответствующего 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида с последующим добавлением 20% водного раствора аммиака и кипячением полученной реакционной массы до образования целевого продукта.