Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов Российский патент 2017 года по МПК C07D487/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения аммониевых солей функционально замещенных диазаспиранов, конкретно, 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов

,

где R¹=R²=CH₃, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R^l=CH₃, R²=C₂H₅, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=СН₃, R²=C₃H₇, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu; R¹=R²=R³=CH₃, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴=H, R⁵=CH₂Ph; R¹=Ph, R²=R⁴=R⁵=CH₃, R³=H; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu, которые могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1), снотворных средств, а также средств для лечения и профилактики аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Известен способ получения производных 2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1,6-дионов путем кипячения замещенных 2,2-диметил-5-((2-оксоиндолин-3-ил)метил)-1,3-диоксан-4,6-диона в трет-бутиловом спирте с последующей обработкой полученных эфиров смесью дифенилфосфорилазид:триэтиламин (1:1) в ацетонитриле [Synthesis of Substituted 1,2,3,4-Tetrahydro-l-thiacarbazole and Spiro[pyrrolidinone-3,3-indolinones] through a Common Intermediate Obtained by Condensation of Indolin-2-one, (Aryl) aldehydes, and Meldrum's Acid. Cochard Fabien, Laronze Marie, Prost Elise, Nuzillard Jean-Marc, Auge Franck, Petermann Christian, Sigaut Philippe, Sapi Janos, Laronze Jean-Yves, European Journal of Organic Chemistry, nb. 20,2002, p. 3481-3490].

Для получения спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2'-диона из 1-трет-бутил 3-этил 3-(2,4-динитрофенил)-4-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилата авторы [Improved Asymmetric SNAr Reaction of -Dicarbonyl Compounds Catalyzed by Quaternary Ammonium Salts Derived from Cinchona Alkaloids. Kobbelgaard Sara, Bella Marco, Joergensen Karl Anker, Journal of Organic Chemistry, vol. 71, nb. 13, 2006, p. 4980-4987; Organocatalytic Regio - and Asymmetric C-Selective SNAr ReactionsStereoselective Synthesis of Optically Active Spiro-pyrrolidone-3,3'-oxoindoles. Bella Marco, Kobbelgaard Sara, Joergensen Karl Anker, Journal of the American Chemical Society, vol. 127, nb. 11, 2005, p. 3670-3671] предлагают способ, который осуществляется в 3 стадии: снятие N-трет-бутоксикарбонильного фрагмента, восстановление нитро- до аминогрупп и циклизация сложноэфирной группы на аминогруппу бензольного кольца.

В статье [Synthesen von Spiro-oxindolyl (3,3')-succinimiden. Schaefer; Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, vol. 303, 1970, p. 183-191] авторы предлагают способ получения замещенных спиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,2',5'-трионов из метил или этил 2-циано-2-(2-оксоиндолин-3-илиден)ацетата путем последовательных превращений. В этом же источнике описан многоступенчатый способ получения 2'-иминоспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-2,5'-диона из 3-(цианометил)-2-оксоиндолин-3-карбонитрила.

Известен способ получения 5-хлор-277-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2,2(1H)-диона, который предполагает промежуточный синтез бензил-5-хлор-2,2'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидина]-1(2H)-карбоксилата взаимодействием бензил-5-хлор-2-оксоиндолин-1-карбоксилата с гидридом натрия и 2-бромэтилизоцианатом с последующим его гидрированием в присутствии диоксида платины [Discovery of a New Class of Potent, Selective, and Orally Bioavailable CRTH2 (DP2) Receptor Antagonists for the Treatment of Allergic Inflammatory Diseases. Crosignani Stefano, Page Patrick, Missotten Marc, ColovrayVeronique, Cleva Christophe, Arrighi Jean-Francois, Atherall John, Macritchie Jackie, Martin Thierry, Humbert Yves, Gaudet Marilene, et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, nb. 7, 2008, p. 2227-2243; WO 2006125784 A61K 31/407; A61P 29/00; A61P 37/08; C07D 487/10; C07D 487/10. Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators. 30.11.2006].

Также известен способ получения 1N-арилзамещенных 6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3'-ароил-4-гидрокси-1'-о-гидроксифенил-5'-оксо-2',5'-дигидропиррола) путем взаимодействия 3-n-метоксибензоил-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с 5,5-диметил-2-циклогексен-1-оном, имеющим соответствующий заместитель в 3-м положении [RU 2360914 C07D 487/10; А61К 31/40. Анальгетическое средство. 10.07.2009].

Основными недостатками всех описанных выше способов является использование труднодоступных реагентов, дорогостоящих катализаторов и то, что они не позволяют получить аммонийные соли 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов, заключающийся во взаимодействии соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с водным раствором гидроксида натрия в течение 1-2 ч при комнатной температуре [Федосеев С.В., Ершов О.В., Липин К.В., Еремкин А.В., Каюков Я.С., Насакин О.Е. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов Пат. 2495040 РФ, опубл. 10.10.2013, Бюл. №28]. Основным недостатком данного способа является то, что в описанных условиях невозможно получить аммонийные соли 3-амино-8-гидрокси-1.6- диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов, которые могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1), снотворных средств, а также средств для лечения и профилактики аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2.7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов.

Технический результат достигается тем, что способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов общей формулой (1)

где R¹=R²=CH₃, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R^l=CH₃, R²=C₂H₅, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=СН₃, R²=C₃H₇, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu; R¹=R²=R³=CH₃, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴=H, R⁵=CH₂Ph; R¹=Ph, R²=R⁴=R⁵=CH₃, R³=H; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu, согласно изобретению характеризуется тем, что к суспензии соответствующего 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в органическом растворителе добавляют соответствующий амин HNR⁴R⁵ и перемешивают в течение 3-24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов в литературе не описаны. Важно отметить, что в качестве реагента и растворителя в предлагаемом способе используются дешевые и доступные органические растворители и амины.

Сущность изобретения представлена в примерах.

Пример 1. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро [4.4] нон-3 -ен-2-ида морфолиния

К суспензии 0.236 г (0,001 моль) 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в 5 мл пропан-2-ола добавляли 0.174 г (0,002 моль) морфолина, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции (ТСХ) осадок отфильтровывали, промывали 3 мл охлажденного пропан-2-ола. Сушили в вакуум-эксикаторе над СаС1₂. Выход 0.30 г (92%), т.пл. 155-156°С. ИК спектр, v, см^-1: 3408 (ОН), 3223 (ΝΗ), 2160 (ON), 1677 (С≡O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.88 д (3Н, СНСН₃, J 7.1 Гц), 1.35 с (3Н, СН₃), 2.34 к (1H, СНСН₃, J 7.1 Гц), 2.70-2.73 м (4Н, OCH₂CH₂N), 3.51-3.54 м (4Н, OCH₂CH₂N), 4.29 уш. с (2Н, NH₂⁺), 5.11 уш. с (1Н, ОН), 7.17 уш. с (2Н, NH₂), 9.02 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 218 (63) [M-(18+87)]⁺. Найдено, %: С, 52.15; Н, 6.61; N, 21.54. C₁₄H₂₁N₅O₄. Вычислено, %: С, 52.00; Н, 6.55; N, 21.66. М 323.35.

Пример 2. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-4-циано-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.26 г (81%), т.пл. 187-188°С. ИК спектр, v, см^-1: 3455 (ОН), 3221 (ΝΗ), 2158 (C≡N), 1671 (С=O). Спектр ЯМР ¹Ή (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.89 т (3Н, СН₂СН₃, J 7.5 Гц), 1.09 т (6Н, [CH₃CH₂]₂N, J 7.2 Гц), 1.23-1.34 м (1H, СH₂СН₃), 1.36 с (3Н, СН₃), 1.47-1.60 м (1Н, СH₂СН₃), 2.01 дт (1Н, CH, J 11.5, 5.7 Гц), 2.77 к (4Н, [СН₃СН₂]₂N J 7.2 Гц), 5.06 уш. с (2Н, NH₂⁺), 5.95 уш. с (1Н, ОН), 6.69 уш. с (2Н, NH₂), 8.70 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 232 (42) [М-(18+73)]⁺. Найдено, %: С, 55.52; Н, 7.72; N, 21.79. C₁₂H₂₅N₅O₃. Вычислено, %: С, 55.71; Н, 7.79; N, 21.66. М 323.39.

Пример 3. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идаморфолиния

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро [4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил. Выход 0.31 г (89%), т.пл. 168-169°С. ИК спектр, v, см^-1: 3421 (ОН), 3243 (ΝΗ), 2157 (C≡N), 1672 (С=O). Спектр ЯМР ¹H (ДМСO-d₆), δ, м.д.: 0.87 т (3Н, СНСН₃, J 7.0 Гц), 1.20-1.35 м (3Н, 2СН₂), 1.38 с (3Н, СН₃), 1.44-1.56 м (1Н, 2СН₂), 2.21 т (1Н, CH, J 6.8 Гц), 2.70-2.76 м (4Н, OCH₂CH₂N), 3.51-3.57 м (4Н, OCH₂CH₂N), 3.77 уш. с (2Н, NH₂⁺), 5.06 уш. с (1Н, ОН), 7.15 уш. с (2Н, NH₂), 9.00 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 246 (14) [М-(18+87)]⁺. Найдено, %: С, 54.82; Н, 7.09; N, 19.87. C₁₆H₂₅N₅О₄. Вычислено, %: С, 54.69; Н, 7.17; N, 19.93. М 351.40.

Пример 4. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.29 г (85%), т.пл. 194-196°С (разл.). ИК спектр, v, см^-1: 3416 (ОН), 3231 (NH), 2159 (C≡N), 1678 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.86 т (3Н, СНСН₃, J 7.1 Гц), 1.10 т (6Н, [CH₃CH₂]₂N, J 7.2 Гц), 1.20-1.35 м (3Н, 2СН₂), 1.36 с (3Н, СН₃), 1.47-1.52 м (1Н, 2СН₂), 2.13-2.17 м (1Н, СН), 2.77 к (4Н, [CH₃CH₂]₂N, J 7.2 Гц), 3.43 уш. с (2Н, 5.58 уш. с (1Н, ОН), 6.86 уш. с (2Н,NH₂), 8.81 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 246 (28) [M-(18+73)]⁺. Найдено, %: С, 56.81; Н, 7.97; N, 20.91. C₁₆H₂₇N₅O₃. Вычислено, %: С, 56.95; Н, 8.07; N, 20.76. М 337.42.

Пример 5. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида трет-бутиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется трет-бутиламин. Выход 0.27 г (80%), т.пл. 177-178°С. ИК спектр, v, см^-1: 3434 (ОН), 3248 (NH), 2167 (C≡N), 1662 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.88 т (3Н, СНСН₃, J7.5 Гц), 1.20 с (9Н, е-Bu), 1.24-1.33 м (3Н, 2СН₂), 1.35 с (3Н, СН₃), 1.46-1.60 м (1Н, 2СН₂), 1.95-2.02 м (1Н, СН), 4.91 уш. с (3Н, NH₃⁺), 6.25 уш. с (1Н, ОН), 6.50 уш. с (2Н, NH₂), 8.58 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 246 (19) [М-(18+73)]⁺. Найдено, %: С, 56.74; Н, 8.18; N, 20.85. C₁₆H₂₇N₅O₃. Вычислено, %: С, 56.95;H, 8.07; N,20.76. Μ 337.42.

Пример 6. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-8,9,9-триметил-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8,9,9-триметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.28 г (86%), т.пл. 284-286°С (разл.). ИК спектр, v, см^-1: 3381 (ОН), 3212 (ΝΗ), 2161 (C≡N), 1662 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.87 с (3Н, СН₃), 1.07 с (3Н, СН₃), 1.12 т (6Н, [CH₃CH₂]₂N, J 7.2 Гц), 1.19 с (3Н, СН₃), 2.83 т (4Н, [СН₃СН₃]N J 7.2 Гц), 4.19 уш. с (2Н, NH₂⁺), 6.42 с (1Н, ОН), 6.91 уш. с (2Н, NH₂), 8.73 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 232 (42) [М-(18+73)]⁺. Найдено, %: С, 55.52; Н, 7.68; N, 21.79. C₁₅H₂₅N₅O₃. Вычислено, %: С, 55.71; Н, 7.79; N, 21.66. М 323.39.

Пример 7. Способ получения 5'-амино-7а-гидрокси-За-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1, 2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'H-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ида морфолиния

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3а,4,5,6,7,7а-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрил. Выход 0.33 г (89%), т. разл. >350°С. ИК спектр, v, см^-1: 3395 (ОН), 3194 (ΝΗ), 2155 (C≡N), 1638 (С=O). Спектр ЯМР ¹Ή (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.93 с (3Н, СН₃), 1.08-1.16 м (1Н, [СН₂]₄), 1.23-1.31 м (1Н, [СН₂]₄), 1.39-1.61 м (5Н, [СН₂]₄), 1.81-1.86 м (1Н, [СН₂]₄), 2.71-2.74 м (4Н, OCH₂CH₂N), 3.52-3.55 м (4Н, OCH₂CH₂N), 4.17 уш. с (2Н, NH₂⁺), 6.49 с (1H, ОН), 7.07 уш. с (2Н, NH₂), 8.73 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 258 (33) [М-(18+87)]⁺. Найдено, %: С, 56.03; Н, 6.81; Ν, 19.40. C₁₇H₂₅N₅О₄. Вычислено, %: С, 56.19; H, 6.93; N, 19.27. Μ 363.42.

Пример 8. Способ получения 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-4'-циано-1, 2,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-2'H-спиро[индол-3,3'-пиррол]-1'-ида бензиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 5'-амино-7а-гидрокси-3а-метил-2,2'-диоксо-1,1',2,2',3а,4,5,6,7,7а-декагидроспиро[индол-3,3'-пиррол]-4'-карбонитрил, а вместо морфолина используется бензиламин. Выход 0.31 г (80%), т. пл. 141-142°С. ИК спектр, v, см^-1: 3374 (ОН), 3223 (ΝΗ), 2159 (C≡N), 1658 (С=O). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.92 с (3Н, СН₃), 1.08-1.15 м (1Н, [СН₂]₄), 1.21-1.28 м (1Н, [CH₂]₄), 1.39-1.61 м (5Η, [СН₂]₄), 1.80-1.86 м (1Н, [СН₂]₄), 3.92 с (2Н, СН₂Рh), 4.42-4.59 м (3Н, NH₃⁺), 6.56 с (1Н, ОН), 7.06 уш. с (2Н, NH₂), 7.28-7.42 м (5Н, Ph), 8.70 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 258 (57) [М-(18+107)]⁺. Найдено, %: С, 55.52; Н, 7.68; N, 21.79. C₁₅H₂₅N₅O₃. Вычислено, %: С, 55.71; Н, 7.79; N, 21.66. М 383.44.

Пример 9. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3 -ен-2-ида диметиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диметиламин. Выход 0.26 г (77%), т.пл. 234-236°С (разл.). ИК спектр, v, см^-1: 3423 (ОН), 3241 (ΝΗ), 2158 (C≡N), 1672 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆,), δ, м.д.: 0.75 д (3Н, СН₃, J 7.0 Гц), 2.33 к (1Н, CH, J 7.0 Гц), 2.44 с (6Н, 2CH₃N), 4.19 уш. с (2Н, NH₂⁺), 6.80 уш. с (1Н, ОН), 6.81 уш. с (2Н, NH₂), 7.30-7.34 м (1Н, n-Ph), 7.37-7.41 м (2Н, м-Ph), 7.46-7.49 м (2Н, o-Ph), 9.09 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 280 (35) [М-(18+45)]⁺. Найдено, %: С, 59.59; Н, 6.19; Ν, 20.28. С₁₇H₂₁N₅O₃. Вычислено, %: С, 59.46; Н, 6.16; N, 20.40. М 343.38.

Пример 10. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида диэтиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется диэтиламин. Выход 0.34 г (91%), т.пл. 160-161°С. ИК спектр, v, см^-1: 3415 (ОН), 3236 (NH), 2160 (C≡N), 1677 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.76 д (3Н, СН₃, J 7.0 Гц), 1.12 т (6Н, [CH₃CH₂]₂N, J 7.2 Гц), 2.34 к (1H, CH, J 7.0 Гц), 2.83 т (4Н, [СН₃СН₂]₂N J7.2 Гц), 4.19 уш. с (2Н, ΝΗ₂⁺), 6.65 с (1Н, ОН), 6.86 уш. с (2Н, ΝΗ₂), 7.31-7.35 м (1Н, n-Ph), 7.37-7.41 м (2Н, м-Ph), 7.46-7.50 м (2Н, o-Ph), 9.15 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 280 (21) [М-(18+73)]⁺. Найдено, %: С, 61.29; Н, 6.86; N, 18.67. C₁₉H₂₅N₅О₃. Вычислено, %: С, 61.44; Н, 6.78; N, 18.85. М371.44.

Пример 11. Способ получения 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ида трет-бутиламмония

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-9-метил-1,6-диоксо-8-фенил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, а вместо морфолина используется трет-бутиламин. Выход 0.32 г (86%), т.пл. 187-188°С. ИК спектр, v, см^-1: 3399 (ОН), 3247 (NH), 2160 (C≡N), 1696 (С=0). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.74 д (3Н, СН₃, J 7.0 Гц), 1.21 с (9Н, t-Bu), 2.38 к (1Н, CH, J 7.0 Гц), 5.62 уш. с (3Н, NH₃⁺), 6.40 уш. с (1Н, ОН), 6.41 уш. с (2Н, NH₂), 7.30-7.34 м (1Н, n-Ph), 7.37-7.40 м (2Н, м-Рh), 7.47-7.51 м (2Н, o-Ph), 8.87 с (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 280 (14) [М-(18+73)]⁺. Найдено, %: С, 61.59; Н, 6.86; N, 18.71. C₁₉H₂₅N₅O₃. Вычислено, %: С, 61.44; Н, 6.78; N, 18.85. М 371.44.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе аммонийные соли 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов, которые могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1), снотворных средств, а также средств для лечения и профилактики аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению аммониевых солей функционально замещенных диазаспиранов, конкретно 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4] нон-3-ен-2-идов формулы 1, где R¹=R²=CH₃, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹=СН₃, R²=C₂H₅, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹=СН₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu; R¹=R²=R³=CH₃, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴=H, R⁵=CH₂Ph; R¹=Ph, R²=R⁴=R⁵=CH₃, R³=H; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu. . Способ заключается в том, что к суспензии соответствующего 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в органическом растворителе добавляют соответствующий амин HNR⁴R⁵ и перемешивают в течение 3-24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом. Аммониевые соли функционально замещенных диазаспиранов могут найти применение в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1, тирозинкиназы, теломеразы, ингибиторов или агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина, антагонистов рецепторов эндотелина, средств, оказывающих эффект индукции апоптозы бластных клеток (BALL-1). 11 пр.

Способ получения аммонийных солей 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-идов общей формулой (1)

,

где R¹=R²=CH₃, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹=СН₃, R²=C₂H₅, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=CH₃, R²=C₃H₇, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu; R¹=R²=R³=CH₃, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴+R⁵=(C₂H₄)₂O; R¹+R²=(CH₂)₄, R³=CH₃, R⁴=H, R⁵=CH₂Ph; R¹=Ph, R²=R⁴=R⁵=CH₃, R³=H; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=H, R⁴=R⁵=C₂H₅; R¹=Ph, R²=CH₃, R³=R⁴=H, R⁵=t-Bu, характеризующийся тем, что к суспензии соответствующего 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила в органическом растворителе добавляют соответствующий амин HNR⁴R⁵ и перемешивают в течение 3-24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.