Способ получения 4-галоген-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дионов Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных 1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов, конкретно, 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулой (1)

где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Br, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₃; X=Cl, R¹=СН₃, R²=Ph, которые могут найти применение в качестве агонистов GPR119, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов альдозоредуктазы, как анальгетические, противотуберкулезные, противоопухолевые средства, а также веществ, снижающих уровень глюкозы в крови.

Авторы [Kondrat'eva G.Y., Aitzhanova М.А., Bogdanov V.S., Stashina G.A., Sedishev LP. Products from heterodiene synthesis and 1,3-cycloaddition in the reaction of N,N-disubstituted 2-aminooxazoles with maleimide / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2000, 36 (5), 584-592. doi:10.1007/bf02290850] описывают способ получения N,N-дизамещенных 4-амино-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов взаимодействием N,N-дизамещенных оксазол-2-аминов с 1H-пиррол-2,5-дионом в диэтиловом эфире при 20°С в течение 5 дней. Недостатками данного метода являются длительность процесса, низкие выходы продукта реакции (20-66%), наличие побочных продуктов реакции - N,N-дизамещенных 4-амино-7-гидрокси-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов и 1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3,4(2H,5H)-трионов.

Известен способ получения 7-амино-4,6-диметил-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона, заключающийся в кипячении этил 2-ацетамидо-2-цианоацетата с 1H-пиррол-2,5-дионом и трифторуксусной кислотой в качестве катализатора в дихлорэтане в течение 3 дней [Van der Westhuyzen R., Winks S., Wilson C.R., Boyle G.A., Gessner R.K., Soares de Melo C, Taylor D., De Kock C., Njoroge M., Brunschwig C., Lawrence N., Rao S.P.S., Sirgel F., Van Helden P., Seldon R., Moosa A., Warner D.F., Arista L., Manjunatha U.H., Smith P.W., Street L.J., Chibale K. Pyrrolo [3,4-c]pyridine-1,3(2H)-diones: A Novel Antimycobacterial Class Targeting Mycobacterial Respiration / Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58 (23), 9371-9381. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01542]. Недостатками данного метода является длительность процесса и невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.

Авторами [Ershov O.V., Maksimova V.N., Ievlev M.Y., Belikov M.Y., Khayarov K.R., Nasakin O.E. Synthesis of 2-methoxypyridine-3,4-dicarbonitriles and 4-methoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4]pyridine-1,3-diones / Russian Journal of Organic Chemistry, 2015, 51 (11), 1668-1670. doi:10.1134/s1070428015110275] предлагается способ получения 4-метокси-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов кипячением 2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрилов с 20%-м водным раствором гидроксида натрия в метаноле в течение 30-60 минут с последующей нейтрализацией реакционной массы 5%-м водным раствором хлористого водорода для осаждения продукта. Недостатками данного метода является дополнительная стадия нейтрализации реакционной массы и невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.

В работе [Vasiliev A.N., Lyshchikov A.N., Nasakin О.Е., Kayukov Y.S. Interaction of Methyl 5,6-Dialkyl-2-amino-3-cyanopyridine-4-carboxylates with Primary Amines / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2004, 40(4), 460-464. doi:10.1023/b:cohc.0000033538.61820.31] описывается способ получения 4-амино-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов взаимодействием метил 2-амино-3-циано-изоникотината с раствором аммиака в пропан-2-оле при 50°С в течение 12 часов. Недостатками данного метода является сложность получения раствора аммиака в пропан-2-оле и невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.

Наиболее близким к заявленному является способ получения 4-амино-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов взаимодействием метил 2-амино-3-циано-изоникотината с концентрированной серной кислотой при 20°С с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированным раствором гидрокарбоната натрия [Vasiliev A.N., Kayukov Y.S., Lyshchikov A.N., Nasakin O.E., Kayukova O.V. Interaction of Alkyl 5,6-Dialkyl-2-amino-3-cyano-4-pyridinecarboxylates with O-Nucleophiles. Synthesis of 6,7-Dialkyl-4-amino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-l,3-diones / Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2003, 39 (9), 1182-1187. doi:10.1023/b:cohc.0000008263.05381.67]. Недостатками данного метода является дополнительная стадия нейтрализации реакционной массы, а также невозможность получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов, которые могут найти применение в качестве агонистов GPR119, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов альдозоредуктазы, как анальгетические, противотуберкулезные, противоопухолевые средства, а также веществ, снижающих уровень глюкозы в крови.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов с выходом 78-97%.

Технический результат достигается тем, что способ получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулой (1)

где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Br, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₃; X=Cl, R¹⁼СН₃, R²=Ph, согласно изобретению, включает взаимодействие 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрила с 95%-й серной кислотой при температуре 30-60°С в течение 24-30 ч, разбавление реакционной массы водой, фильтрование осадка и очистку продукта колоночной хроматографией.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов отличается тем, что выделение продуктов реакции осуществляется разбавлением реакционной массы водой и выдерживании при +5°С в течение 12 часов.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрил выдерживают в 95%-й серной кислоте в течение 24-30 ч при температуре 30-60°С. Реакционную массу разбавляют водой, выдерживают при +5°С в течение 12 часов и фильтруют, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат/гексан = 1/1 по объему).

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 6,7-диметил-4-хлор-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона.

К 0.191 г (1 ммоль) 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила добавляют 10 мл 95%-й серной кислоты и перемешивают реакционную массу в течение 24-30 ч при температуре 60°С. Далее реакционную массу разбавляют водой, выдерживают при +5°С в течение 12 часов и фильтруют, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент - этилацетат/гексан = 1/1 по объему). Выход 0.164 г (78%), т.пл. 216-217°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆): δ 2.52 с (3Н, СН₃), 2.55 с (3Н, СН₃), 11.63 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆): 8 12.30, 22.28, 39.94, 121.26, 129.46, 139.38, 140.67, 165.77, 166.46, 167.75. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 210 [М, ³⁵Cl]⁺(100), 212 [М, ³⁷Cl]⁺(33). Найдено, %: С 51.47, Н 3.46, N 13.40. C₉H₇ClN₂O₂. Вычислено, %: С 51.32, Н 3.35, N 13.30. М210.62.

Пример 2. Способ получения 5-бром-6,7-диметил-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбонитрил. Выход 0.212 г (83%), т.пл. 224-225°С. Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆): δ 2.51 с (3Н, СН₃), 2.56 с (3Н, СН₃), 11.64 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆): δ 12.33, 22.25, 123.54, 129.60, 130.74, 139.00, 166.09, 166.63, 167.49. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 254 [М, ⁷⁹Br]⁺(100), 256 [М, ⁸¹Br]⁺(95). Найдено, %: С 42.84, Н 2.91, N 10.81. C₉H₇BrN₂O₂. Вычислено, %: С 42.38, Н 2.77, N 10.98. М255.07.

Пример 3. Способ получения 4-хлор-7,8-дигидроциклопента[b]пирроло[3,4-d]пиридин-1,3(2H,6H)-диона.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 2-хлор-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3,4-дикарбонитрил. Выход 0.194 г (87%), т.пл. 252-254°С (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆): δ 2.19 пентет (2Н, J=7.7 Hz, СН₂), 3.00 т (2Н, J=7.8 Hz, СН₂), 3.09 т (2Н, J=7.5 Hz, СН₂), 11.63 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆): δ 22.69, 27.61, 33.36, 121.05, 133.07, 137.66, 143.03, 166.42, 167.16, 175.19. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 222 [М, ³⁵Cl]⁺(100), 224 [М, ³⁷Cl]⁺(33). Найдено, %: С 54.65, Н 3.32, N 15.71. C₁₀H₇ClN₂O₂. Вычислено, %: С 53.95, Н 3.17, N 15.92. М 222.63.

Пример 4. Способ получения 7-метил-6-фенил-4-хлор-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-диона.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрила используют 5-метил-6-фенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбонитрил. Выход 0.264 г (97%), т.пл. 258-260 (разл.)°С. Спектр ЯМР ¹H (500.13 МГц, DMSO-d₆): δ 2.58 м (3Н, СН₃), 7.51-7.56 м (3Н, Ph), 7.58-7.63 м (2Н, Ph), 11.76 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO-d₆): δ 14.17, 122.30, 128.33, 128.64, 129.01, 129.23, 129.47, 137.11, 141.27, 165.12, 165.72, 167.55. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 272 [М, ³⁵Cl]⁺(51), 274 [М, ³⁷Cl]⁺(16). Найдено, %: С 61.91, Н 3.59, N 10.09. C₁₄H₉ClN₂O₂. Вычислено, %: С 61.69, Н 3.33, N 10.27. М272.69.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные 1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Р)-дионов, которые могут найти применение в качестве агонистов GPR119, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов альдозоредуктазы, как анальгетические, противотуберкулезные, противоопухолевые средства, а также веществ, снижающих уровень глюкозы в крови.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулы (1), где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Br, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₃; X=Cl, R¹=СН₃, R²=Ph. Способ заключается во взаимодействии соответствующих 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с 95%-ной серной кислотой при температуре 30-60°С в течение 24-30 ч, разбавлении реакционной массы водой, фильтровании осадка и очистке продукта колоночной хроматографией. Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов с выходом 78-97%. 4 пр.

Способ получения 4-галоген-1H-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2H)-дионов общей формулы (1)

,

где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Br, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₃; X=Cl, R¹⁼СН₃, R²=Ph, включающий взаимодействие соответствующих 2-галогенпиридин-3,4-дикарбонитрилов с 95%-ной серной кислотой при температуре 30-60°С в течение 24-30 ч, разбавление реакционной массы водой, фильтрование осадка и очистку продукта колоночной хроматографией.