Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-онов Российский патент 2020 года по МПК C07D491/48 

Описание патента на изобретение RU2738707C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных фуро[3,4-с]пиридинонов, конкретно, 2-галогенозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулой (1)

где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Cl, R1=R26Н5; X=Cl, R1+R2=(СН2)4; X=Br, R1=R2=СН3, которые могут найти применение в качестве веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечены рецепторы орексинов.

Известен способ получения фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, заключающийся во взаимодействии 2-алкокси-3-хлоризоникотинонитрила с винилтрифторборатом калия, с последующим окислением получившегося 2-алкокси-3-винилизоникотинонитрила тетраоксидом осмия и преиодадом натрия, и дальнейшей восстановительной гетероциклизации борогидридом натрия с получением конечного продукта [WO 2015095442 A61K 31/445 Piperidinyloxy lactone orexin receptor antagonists]. В этой же работе предлагается получение фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она реакцией метил 2-алкокси-3-бромизоникотината с трибутилвинилстанатом с получением метил 2-алкокси-3-винилизоникотината с последующим его окислением озоном до метил 2-алкоси-3-формилизоникотината и восстановительной гетероциклизацией в фуранон. Основными недостатками данных способов является использование труднодоступных реагентов, а также многостадийность и трудоемкость процессов.

Авторы [Lena G., Trapani J.A., Sutton V.R., Ciccone A., Browne K.A., Smyth M.J., Denny W.A., Spicer J.A. Dihydrofuro[3,4-c]pyridinones as Inhibitors of the Cytolytic Effects of the Pore-Forming Glycoprotein Perforin / Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 7614-7624] описывают способ получения 6-метил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, заключающийся во взаимодействии 1-этоксипентан-2,4-диона с 2-цианоацетамидом с дальнейшим гидролизом и гетероциклизацией этоксиметильной и карбонитрильной функций образующегося 6-метил-2-оксо-4-(этоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила концентрированной соляной кислотой при температуре 120°С. Недостатком данного способа является отсутствие возможности введения заместителей в 5-ое положение пиридинового цикла.

Известен способ получения 4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она и его 5-метил- и 5-фенилзамещенных производных взаимодействием 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонил хлорида с соответствующим пропаргиловым спиртом и дальнейшим микроволновым внутримолекулярным гетероциклоприсоединеним Дильса-Альдера промежуточно полученных алк-2-ин-1-ил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилатов [Shao В. Synthesis of fused bicyclic pyridines with microwave-assisted intramolecular hetero-Diels-Alder cycloaddition of acetylenic pyrimidines / Tetrahedron Letters, 2005, 46, 3423-3427; WO2005056524 A61K 31/4355; A61K 31/436; A61K 31/437; C07D 471/04; C07D 491/04 Therapeutic agents useful for treating pain]. Недостатком данного способа является отсутствие возможности введения заместителей в 6-ое положение пиридинового цикла.

Авторы [Не S., Mason R.P., Hunjan S., Mehta V.D., Arora V., Katipally R., Kulkarni P.V., Antich P.P. Development of novel l9F NMR pH indicators: synthesis and evaluation of a series of fluorinated vitamin В 6 analogues / Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1998, 6, 1631-1639] описывают способ получения 7-гидрокси-6-метил-4-фторфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, характеризующийся окислением (2,2,8-триметил-6-фтор-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метанол оксидом марганца (IV) сначала до 2,2,8-триметил-6-фтор-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-карбальдегида, далее до соответствующей карбоновой кислоты с одновременной ее этерификацией в метаноле с получением метил 2,2,8-триметил-6-фтор-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат, последующий гидролиз и внутримолекулярная гетероциклизация которого приводит к конечному продукту. Основным недостатком данного способа является отсутствие возможности варьирования заместителей в 5-м и 6-м положениях пиридинового цикла.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 4,6-дихлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она взаимодействием 2,6-дигидрокси-4-(метоксиметил)никотинонитрила с оксихлоридом фосфора, с последующим восстановительным гидролизом нитрильной функции образующегося 2,6-дихлор-4-(хлорметил)никотинонитрила диизобутилалюминия гидридом при температуре минус 78°С до 2,6-дихлор-4-(хлорметил)никотинальдегида и окислительным гидролизом хлоритом натрия хлорметильной группы и гетероциклизацией с альдегидной [Panda В., Basak S., Hazra А., Sarkar Т.K. A domino Michael-Dieckmann-Peterson approach to the synthesis of substituted hydroxyquinolines and hydroxyisoquinolines / Journal of Chemical Research, 2010, 34, 109-113]. Недостатком данного способа является наличие стадии, проведение которой необходимо при температуре минус 78°С, и многостадийность процесса.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов, которые могут найти применение в качестве веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечены рецепторы орексинов.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов с выходом 64-74%.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулой (1)

где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Cl, R1=R26Н5; X=Cl, R1+R2=(СН2)4; X=Br, R1=R2=СН3, согласно изобретению, включает взаимодействие 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот с пропионовым ангидридом при нагревании в течение 10-12 часов, дальнейшее восстановление промежуточно получаемого 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона борогидридом натрия в течение 3-4 часов при комнатной температуре, с последующим упариванием реакционной массы на роторном испарителе под вакуумом, разбавлением остатка водой, нейтрализацией 10%-м водным раствором HCl, экстракцией этилацетатом, очисткой этилацетатных вытяжек колоночной хроматографией и перекристаллизацией продукта после хроматографии из пропан-2-ола.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов отличается тем, что взаимодействием 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновые кислоты с пропионовым ангидридом и борогидридом натрия. Кроме того, способ характеризуется меньшим количеством стадий и отсутствием необходимости протекания одной из стадий процесса при температуре минус 78°С.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: раствор 5,6-дизамещенной 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты в пропионовом ангидриде кипятят 10-12 часов.

По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат), объединенные этилацетатные фракции упаривают, полученный 4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-дион сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2. Далее к охлажденному до 0°С раствору промежуточно полученного 4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона в абсолютированном тетрагидрофуране в атмосфере аргона добавляют борогидрид натрия. Реакционную массу перемешивают 20 минут при температуре 0°С, затем еще 3-3.5 часа при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе под вакуумом. Остаток разбавляют водой, нейтрализуют 10%-м водным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным Na2SO4, упаривают на роторном испарителе под вакуумом. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат), остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2;.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она.

К 0.213 г (1 ммоль) 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты добавляют 10 мл пропионового ангидрида и реакционную массу кипятят 10-12 часов. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле 0.035-0.070 мм, 60 (элюент - этилацетат), объединенные этилацетатные фракции упаривают, полученный 6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-дион сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2. Далее к охлажденному до 0°С раствору 0.213 г (1 ммоль) промежуточно полученного 6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона в абсолютированном тетрагидрофуране в атмосфере аргона добавляют 0.046 г (1.2 ммоль) борогидрида натрия. Реакционную массу перемешивают 20 минут при температуре 0°С, затем еще 3-3.5 часа при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, нейтрализуют 10%-м водным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом (5 раз по 10 мл). Этилацетатные вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным Na2SO4, упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле 0.060-0.200 мм, 60 (элюент - этилацетат), остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2. Выход 0.136 г (69%), т.пл. 151-152°С. ИК спектр, ν, см-1: 1775, 1611, 1572. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.22 с (3Н, СН3), 2.53 с (3Н, СН3), 5.40 с (2Н, СН2). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, 125.76 Гц), δ, м.д.: 13.34, 21.79, 68.12, 116.47, 125.90, 143.22, 158.76, 162.29, 166.95. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 197 (81) [М, 35Cl]+, 199 (26) [М, 37Cl]+. Найдено, %: С 55.11, Н 4.29, N 7.35. C9H8ClNO2. Вычислено, %: С 54.70, Н 4.08, N 7.09. М 197.62.

Пример 2. Способ получения 6,7-дифенил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты используют 5,6-дифенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновую кислоту с образованием в качестве промежуточного соединения 6,7-дифенил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона. Выход 0.235 г (73%), т.пл. 190-192°С. ИК спектр, ν, см-1: 1769, 1609, 1567. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 500.13 Гц), δ, м.д.: 5.35 с (2Н, СН2), 7.26-7.40 м (10Н, Ph). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, 125.76 Гц), δ, м.д.: 68.60, 117.94, 128.07, 128.57, 128.99, 129.10, 129.22, 129.68, 129.97, 133.83, 137.16, 145.36, 159.99, 160.51, 166.66. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 321 (69) [М, 35Cl]+, 323 (22) [М, 37Cl]+. Найдено, %: С 70.93, Н 3.76, N 4.35. C19H12ClNO2. Вычислено, %: С 70.93, Н 3.76, N 4.35.М 321.76.

Пример 3. Способ получения 4-хлор-6,7,8,9-тетрагидрофуро[3,4-с]хинолин-3(1H)-она.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты используют 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбоновую кислоту с образованием в качестве промежуточного соединения 4-хлор-6,7,8,9-тетрагидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-диона. Выход 0.166 г (74%), т.пл. 163-164°С. ИК спектр, ν, см-1: 1774, 1599, 1572. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 500.13 Гц), δ, м.д.: 1.77-1.78 м (4Н, 2СН2), 2.67-2.70 с (2Н, СН2), 2.90-2.94 м (2Н, СН2), 5.38 с (2Н, СН2). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, 125.76 Гц), δ, м.д.: 20.89, 21.78, 23.50, 31.88, 67.83, 116.20, 126.74, 143.38, 159.12, 162.32, 166.85. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 223 (100) [М, 35Cl]+, 225 (34) [М, 37Cl]+. Найдено, %: С 55.97, Н 3.54, N 6.04. C11H10ClNO2. Вычислено, %: С 55.60, Н 3.39, N 5.89. М 223.66.

Пример 4. Способ получения 4-бром-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты используют 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбоновую кислоту с образованием в качестве промежуточного соединения 4-бром-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона. Выход 0.155 г (64%), т.пл. 158-159°С. ИК спектр, ν, см-1: 1773, 1605, 1577. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.21 с (3Н, СН3), 2.56 с (3Н, СН3), 5.39 с (2Н, СН2). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 241 (71) [М, 79Br]+, 243 (69) [М, 81Br]+. Найдено, %: С 44.89, Н 3.51, N 5.97. C9H8BrNO2. Вычислено, %: С 44.66, Н 3.33, N 5.79. М 242.07.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, которые могут найти применение в качестве веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечены рецепторы орексинов.

Похожие патенты RU2738707C1

название год авторы номер документа
Способ получения производных (2-галогенпиридин-3,4-диил)диметанола 2021
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Беликов Михаил Юрьевич
  • Липин Константин Владимирович
  • Ершов Олег Вячеславович
RU2768937C1
Способ получения 4-галоген-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дионов 2022
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Ершов Олег Вячеславович
  • Липин Константин Владимирович
RU2790399C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ГАЛОГЕН-3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3Н)-ОНОВ 2015
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Ершов Олег Вячеславович
  • Беликов Михаил Юрьевич
  • Липин Константин Владимирович
  • Иевлев Михаил Юрьевич
  • Насакин Олег Евгеньевич
RU2574412C1
1-имино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3,4-дионов 2016
  • Ершов Олег Вячеславович
  • Яцько Ангелина Сергеевна
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Иевлев Михаил Юрьевич
  • Беликов Михаил Юрьевич
RU2613967C1
Способ получения производных фуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов 2018
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Беликов Михаил Юрьевич
  • Липин Константин Владимирович
  • Миловидова Ангелина Геннадьевна
  • Ершов Олег Вячеславович
RU2680017C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-R-6-R-5-АРИЛ-ПИРРОЛО[3,4-с]КАРБАЗОЛ-1,3(2Н,6Н)-ДИОНОВ 2009
  • Левченко Павел Викторович
  • Шепеленко Евгений Николаевич
  • Макарова Надежда Ивановна
  • Рыбалкин Владимир Петрович
  • Метелица Анатолий Викторович
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Дубоносов Александр Дмитриевич
  • Брень Владимир Александрович
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2404983C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНТИОАЛКИЛЬНЫЕ ИЛИ АЛКИЛЭФИРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИРУСОВ 1996
  • Ричард А. Ньюджент
  • Донн Г. Вишка
  • Гари Дж. Клик
  • Дэвид Р. Грейбер
  • Стивен Томас Шляхтер
  • Майкл Дж. Мерфи
  • Джоел Моррис
  • Ричард С. Томас
RU2167155C2
2-ТИОЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИКЕ 2003
  • Лауфер Штефан
  • Штригель Ханс-Гюнтер
  • Толльманн Карола
  • Альбрехт Вольфганг
RU2331638C2
Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пентаэритрита и пиридоксина, обладающие антибактериальной активностью 2023
  • Штырлин Юрий Григорьевич
  • Сапожников Сергей Витальевич
  • Штырлин Никита Валерьевич
  • Биктимирова Алина Сергеевна
  • Булатова Елена Сергеевна
  • Агафонова Мария Николаевна
RU2811203C1
Фотохромные производные 5'-гидроксиметил-6-нитро-1',3',3'-триметилспиро[2Н-1-бензопиран-2,2'-индолина] 2019
  • Ходонов Андрей Александрович
  • Беликов Николай Евгеньевич
  • Лукин Алексей Юрьевич
  • Левин Петр Петрович
  • Варфоломеев Сергей Дмитриевич
  • Демина Ольга Викторовна
RU2694904C1

Реферат патента 2020 года Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-онов

Изобретение относится к способу получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулы (1), где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Cl, R1=R26Н5; X=Cl, R1+R2=(СН2)4; X=Br, R1=R2=СН3, который включает взаимодействие соответствующих 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот с пропионовым ангидридом при нагревании в течение 10-12 часов и восстановление промежуточно получаемого 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона борогидридом натрия в течение 3-4 часов при комнатной температуре с последующим упариванием реакционной массы на роторном испарителе под вакуумом, разбавлением остатка водой, нейтрализацией 10%-ным водным раствором HCl, экстракцией этилацетатом, очисткой этилацетатных вытяжек колоночной хроматографией и перекристаллизацией продукта после хроматографии из пропан-2-ола. Технический результат – разработан способ получения новых производных соединений формулы (I), которые могут найти свое применение в медицине для лечения или профилактики аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств. 4 пр.

Формула изобретения RU 2 738 707 C1

Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулы (1)

где X=Cl, R1=R2=СН3; X=Cl, R1=R26Н5; X=Cl, R1+R2=(СН2)4; X=Br, R1=R2=СН3, включающий взаимодействие соответствующих 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот с пропионовым ангидридом при нагревании в течение 10-12 часов и восстановление промежуточно получаемого 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона борогидридом натрия в течение 3-4 часов при комнатной температуре с последующим упариванием реакционной массы на роторном испарителе под вакуумом, разбавлением остатка водой, нейтрализацией 10%-ным водным раствором HCl, экстракцией этилацетатом, очисткой этилацетатных вытяжек колоночной хроматографией и перекристаллизацией продукта после хроматографии из пропан-2-ола.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2738707C1

US 5908932 A1, 01.06.1999
Gersande Lena et al
J
Mater
Chem., 2008
Способ запрессовки не выдержавших гидравлической пробы отливок 1923
  • Лучинский Д.Д.
SU51A1
Прибор для равномерного смешения зерна и одновременного отбирания нескольких одинаковых по объему проб 1921
  • Игнатенко Ф.Я.
  • Смирнов Е.П.
SU23A1
Реечный домкрат для подъема и установки телеграфных и телефонных столбов 1927
  • Фаворский А.Ф.
SU7617A1
WO 2005056524 A2, 23.06.2005
Cappelli Andrea et al
J
Med
Chem., 2005
Приспособление для автоматической односторонней разгрузки железнодорожных платформ 1921
  • Новкунский И.И.
SU48A1
Машина для переработки торфа на кирпичи и для укладки этих кирпичей на поле сушки 1924
  • Нармин М.А.
SU3564A1
Способ получения производных фуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов 2018
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Беликов Михаил Юрьевич
  • Липин Константин Владимирович
  • Миловидова Ангелина Геннадьевна
  • Ершов Олег Вячеславович
RU2680017C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ГАЛОГЕН-3-ГИДРОКСИФУРО[3,4-c]ПИРИДИН-1(3Н)-ОНОВ 2015
  • Федосеев Сергей Владимирович
  • Ершов Олег Вячеславович
  • Беликов Михаил Юрьевич
  • Липин Константин Владимирович
  • Иевлев Михаил Юрьевич
  • Насакин Олег Евгеньевич
RU2574412C1

RU 2 738 707 C1

Авторы

Федосеев Сергей Владимирович

Беликов Михаил Юрьевич

Миловидова Ангелина Геннадьевна

Ершов Олег Вячеславович

Иевлев Михаил Юрьевич

Даты

2020-12-15Публикация

2020-06-02Подача