Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-онов Российский патент 2020 года по МПК C07D491/48 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных фуро[3,4-с]пиридинонов, конкретно, 2-галогенозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулой (1)

где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹=R²=С₆Н₅; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₄; X=Br, R¹=R²=СН₃, которые могут найти применение в качестве веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечены рецепторы орексинов.

Известен способ получения фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, заключающийся во взаимодействии 2-алкокси-3-хлоризоникотинонитрила с винилтрифторборатом калия, с последующим окислением получившегося 2-алкокси-3-винилизоникотинонитрила тетраоксидом осмия и преиодадом натрия, и дальнейшей восстановительной гетероциклизации борогидридом натрия с получением конечного продукта [WO 2015095442 A61K 31/445 Piperidinyloxy lactone orexin receptor antagonists]. В этой же работе предлагается получение фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она реакцией метил 2-алкокси-3-бромизоникотината с трибутилвинилстанатом с получением метил 2-алкокси-3-винилизоникотината с последующим его окислением озоном до метил 2-алкоси-3-формилизоникотината и восстановительной гетероциклизацией в фуранон. Основными недостатками данных способов является использование труднодоступных реагентов, а также многостадийность и трудоемкость процессов.

Авторы [Lena G., Trapani J.A., Sutton V.R., Ciccone A., Browne K.A., Smyth M.J., Denny W.A., Spicer J.A. Dihydrofuro[3,4-c]pyridinones as Inhibitors of the Cytolytic Effects of the Pore-Forming Glycoprotein Perforin / Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 7614-7624] описывают способ получения 6-метил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, заключающийся во взаимодействии 1-этоксипентан-2,4-диона с 2-цианоацетамидом с дальнейшим гидролизом и гетероциклизацией этоксиметильной и карбонитрильной функций образующегося 6-метил-2-оксо-4-(этоксиметил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила концентрированной соляной кислотой при температуре 120°С. Недостатком данного способа является отсутствие возможности введения заместителей в 5-ое положение пиридинового цикла.

Известен способ получения 4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она и его 5-метил- и 5-фенилзамещенных производных взаимодействием 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонил хлорида с соответствующим пропаргиловым спиртом и дальнейшим микроволновым внутримолекулярным гетероциклоприсоединеним Дильса-Альдера промежуточно полученных алк-2-ин-1-ил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилатов [Shao В. Synthesis of fused bicyclic pyridines with microwave-assisted intramolecular hetero-Diels-Alder cycloaddition of acetylenic pyrimidines / Tetrahedron Letters, 2005, 46, 3423-3427; WO2005056524 A61K 31/4355; A61K 31/436; A61K 31/437; C07D 471/04; C07D 491/04 Therapeutic agents useful for treating pain]. Недостатком данного способа является отсутствие возможности введения заместителей в 6-ое положение пиридинового цикла.

Авторы [Не S., Mason R.P., Hunjan S., Mehta V.D., Arora V., Katipally R., Kulkarni P.V., Antich P.P. Development of novel ^l9F NMR pH indicators: synthesis and evaluation of a series of fluorinated vitamin В 6 analogues / Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1998, 6, 1631-1639] описывают способ получения 7-гидрокси-6-метил-4-фторфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, характеризующийся окислением (2,2,8-триметил-6-фтор-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-ил)метанол оксидом марганца (IV) сначала до 2,2,8-триметил-6-фтор-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-карбальдегида, далее до соответствующей карбоновой кислоты с одновременной ее этерификацией в метаноле с получением метил 2,2,8-триметил-6-фтор-4H-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат, последующий гидролиз и внутримолекулярная гетероциклизация которого приводит к конечному продукту. Основным недостатком данного способа является отсутствие возможности варьирования заместителей в 5-м и 6-м положениях пиридинового цикла.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 4,6-дихлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она взаимодействием 2,6-дигидрокси-4-(метоксиметил)никотинонитрила с оксихлоридом фосфора, с последующим восстановительным гидролизом нитрильной функции образующегося 2,6-дихлор-4-(хлорметил)никотинонитрила диизобутилалюминия гидридом при температуре минус 78°С до 2,6-дихлор-4-(хлорметил)никотинальдегида и окислительным гидролизом хлоритом натрия хлорметильной группы и гетероциклизацией с альдегидной [Panda В., Basak S., Hazra А., Sarkar Т.K. A domino Michael-Dieckmann-Peterson approach to the synthesis of substituted hydroxyquinolines and hydroxyisoquinolines / Journal of Chemical Research, 2010, 34, 109-113]. Недостатком данного способа является наличие стадии, проведение которой необходимо при температуре минус 78°С, и многостадийность процесса.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов, которые могут найти применение в качестве веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечены рецепторы орексинов.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов с выходом 64-74%.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулой (1)

где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹=R²=С₆Н₅; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₄; X=Br, R¹=R²=СН₃, согласно изобретению, включает взаимодействие 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот с пропионовым ангидридом при нагревании в течение 10-12 часов, дальнейшее восстановление промежуточно получаемого 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона борогидридом натрия в течение 3-4 часов при комнатной температуре, с последующим упариванием реакционной массы на роторном испарителе под вакуумом, разбавлением остатка водой, нейтрализацией 10%-м водным раствором HCl, экстракцией этилацетатом, очисткой этилацетатных вытяжек колоночной хроматографией и перекристаллизацией продукта после хроматографии из пропан-2-ола.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов отличается тем, что взаимодействием 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновые кислоты с пропионовым ангидридом и борогидридом натрия. Кроме того, способ характеризуется меньшим количеством стадий и отсутствием необходимости протекания одной из стадий процесса при температуре минус 78°С.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: раствор 5,6-дизамещенной 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты в пропионовом ангидриде кипятят 10-12 часов.

По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат), объединенные этилацетатные фракции упаривают, полученный 4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-дион сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Далее к охлажденному до 0°С раствору промежуточно полученного 4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона в абсолютированном тетрагидрофуране в атмосфере аргона добавляют борогидрид натрия. Реакционную массу перемешивают 20 минут при температуре 0°С, затем еще 3-3.5 часа при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе под вакуумом. Остаток разбавляют водой, нейтрализуют 10%-м водным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным Na₂SO₄, упаривают на роторном испарителе под вакуумом. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат), остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂;.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она.

К 0.213 г (1 ммоль) 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты добавляют 10 мл пропионового ангидрида и реакционную массу кипятят 10-12 часов. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле 0.035-0.070 мм, 60 (элюент - этилацетат), объединенные этилацетатные фракции упаривают, полученный 6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-дион сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Далее к охлажденному до 0°С раствору 0.213 г (1 ммоль) промежуточно полученного 6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона в абсолютированном тетрагидрофуране в атмосфере аргона добавляют 0.046 г (1.2 ммоль) борогидрида натрия. Реакционную массу перемешивают 20 минут при температуре 0°С, затем еще 3-3.5 часа при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, нейтрализуют 10%-м водным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом (5 раз по 10 мл). Этилацетатные вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным Na₂SO₄, упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле 0.060-0.200 мм, 60 (элюент - этилацетат), остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. Выход 0.136 г (69%), т.пл. 151-152°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1775, 1611, 1572. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.22 с (3Н, СН₃), 2.53 с (3Н, СН₃), 5.40 с (2Н, СН₂). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125.76 Гц), δ, м.д.: 13.34, 21.79, 68.12, 116.47, 125.90, 143.22, 158.76, 162.29, 166.95. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 197 (81) [М, ³⁵Cl]⁺, 199 (26) [М, ³⁷Cl]⁺. Найдено, %: С 55.11, Н 4.29, N 7.35. C₉H₈ClNO₂. Вычислено, %: С 54.70, Н 4.08, N 7.09. М 197.62.

Пример 2. Способ получения 6,7-дифенил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты используют 5,6-дифенил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновую кислоту с образованием в качестве промежуточного соединения 6,7-дифенил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона. Выход 0.235 г (73%), т.пл. 190-192°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1769, 1609, 1567. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц), δ, м.д.: 5.35 с (2Н, СН₂), 7.26-7.40 м (10Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125.76 Гц), δ, м.д.: 68.60, 117.94, 128.07, 128.57, 128.99, 129.10, 129.22, 129.68, 129.97, 133.83, 137.16, 145.36, 159.99, 160.51, 166.66. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 321 (69) [М, ³⁵Cl]⁺, 323 (22) [М, ³⁷Cl]⁺. Найдено, %: С 70.93, Н 3.76, N 4.35. C₁₉H₁₂ClNO₂. Вычислено, %: С 70.93, Н 3.76, N 4.35.М 321.76.

Пример 3. Способ получения 4-хлор-6,7,8,9-тетрагидрофуро[3,4-с]хинолин-3(1H)-она.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты используют 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбоновую кислоту с образованием в качестве промежуточного соединения 4-хлор-6,7,8,9-тетрагидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-диона. Выход 0.166 г (74%), т.пл. 163-164°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1774, 1599, 1572. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц), δ, м.д.: 1.77-1.78 м (4Н, 2СН₂), 2.67-2.70 с (2Н, СН₂), 2.90-2.94 м (2Н, СН₂), 5.38 с (2Н, СН₂). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, 125.76 Гц), δ, м.д.: 20.89, 21.78, 23.50, 31.88, 67.83, 116.20, 126.74, 143.38, 159.12, 162.32, 166.85. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 223 (100) [М, ³⁵Cl]⁺, 225 (34) [М, ³⁷Cl]⁺. Найдено, %: С 55.97, Н 3.54, N 6.04. C₁₁H₁₀ClNO₂. Вычислено, %: С 55.60, Н 3.39, N 5.89. М 223.66.

Пример 4. Способ получения 4-бром-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она.

Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо 5,6-диметил-2-хлорпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты используют 2-бром-5,6-диметилпиридин-3,4-дикарбоновую кислоту с образованием в качестве промежуточного соединения 4-бром-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона. Выход 0.155 г (64%), т.пл. 158-159°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1773, 1605, 1577. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 500.13 Гц), δ, м.д.: 2.21 с (3Н, СН₃), 2.56 с (3Н, СН₃), 5.39 с (2Н, СН₂). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 241 (71) [М, ⁷⁹Br]⁺, 243 (69) [М, ⁸¹Br]⁺. Найдено, %: С 44.89, Н 3.51, N 5.97. C₉H₈BrNO₂. Вычислено, %: С 44.66, Н 3.33, N 5.79. М 242.07.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она, которые могут найти применение в качестве веществ, используемых в потенциальном лечении или профилактике аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечены рецепторы орексинов.

Изобретение относится к способу получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулы (1), где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹=R²=С₆Н₅; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₄; X=Br, R¹=R²=СН₃, который включает взаимодействие соответствующих 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот с пропионовым ангидридом при нагревании в течение 10-12 часов и восстановление промежуточно получаемого 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона борогидридом натрия в течение 3-4 часов при комнатной температуре с последующим упариванием реакционной массы на роторном испарителе под вакуумом, разбавлением остатка водой, нейтрализацией 10%-ным водным раствором HCl, экстракцией этилацетатом, очисткой этилацетатных вытяжек колоночной хроматографией и перекристаллизацией продукта после хроматографии из пропан-2-ола. Технический результат – разработан способ получения новых производных соединений формулы (I), которые могут найти свое применение в медицине для лечения или профилактики аутоиммунных и воспалительных заболеваний, неврологических и психиатрических расстройств. 4 пр.

Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-онов общей формулы (1)

где X=Cl, R¹=R²=СН₃; X=Cl, R¹=R²=С₆Н₅; X=Cl, R¹+R²=(СН₂)₄; X=Br, R¹=R²=СН₃, включающий взаимодействие соответствующих 5,6-дизамещенных 2-галогенпиридин-3,4-дикарбоновых кислот с пропионовым ангидридом при нагревании в течение 10-12 часов и восстановление промежуточно получаемого 4-галогенфуро[3,4-с]пиридин-1,3-диона борогидридом натрия в течение 3-4 часов при комнатной температуре с последующим упариванием реакционной массы на роторном испарителе под вакуумом, разбавлением остатка водой, нейтрализацией 10%-ным водным раствором HCl, экстракцией этилацетатом, очисткой этилацетатных вытяжек колоночной хроматографией и перекристаллизацией продукта после хроматографии из пропан-2-ола.