ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ Российский патент 2009 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P11/00 A61P25/00 A61P29/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям, используемым в этих способах, и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Данное изобретение также относится к применению пиразолопиридиновых соединений в терапии, например, в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (ФДЭ) и/или для лечения и/или профилактики воспалительных и/или аллергических заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма, ревматоидный артрит или аллергический ринит.

В US 3979399, US 3840546 и US 3966746 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамидов, где 4-аминогруппа NR₃R₄ может быть ациклической аминогруппой, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил (например бутил), фенил и так далее; альтернативно, NR₃R₄ может представлять собой 3-6-членную гетероциклическую группу, такую как пирролидино, пиперидино и пиперазино. Эти соединения раскрыты как депрессанты центральной нервной системы, полезные в качестве успокоительных, анальгетических и гипотензивных агентов.

В US 3925388, US 3856799, US 3833594 и US 3755340 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновых кислот и сложных эфиров. 4-Аминогруппа NR₃R₄ может представлять собой ациклическую аминогруппу, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил (например бутил), фенил и так далее; альтернативно, NR₃R₄ может представлять собой 5-6-членную гетероциклическую группу, в которой присутствует дополнительный атом азота, такую как пирролидино, пиперидино, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил или пиперазинил. Эти соединения упомянуты как являющиеся депрессантами центральной нервной системы, полезные в качестве успокоительных агентов или транквилизаторов, как имеющие противовоспалительные и анальгетические свойства. Эти соединения упомянуты как увеличивающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата и для облегчения симптомов астмы.

В Н. Hoehn et al., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9(2), 235-253 раскрыт ряд производных 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты с заместителями 4-гидрокси, 4-хлоро, 4-алкокси, 4-гидразино и 4-амино.

В СА 1003419, СН 553799 и T.Denzel, Archiv der Pharmazie, 1974, 307(3), 177-186 раскрыты 4,5-дизамещенные 1H-пиразоло[3,4-b]пиридины, незамещенные по положению 1.

В US 3833598 и GB 1417489 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновых кислот и сложных эфиров. 4-Аминогруппа NR₃R₄ может быть ациклической аминогруппой, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил, R₆, R₇-фенил и так далее; или NR₃R₄ может представлять собой 5-6-членную гетероциклическую группу, в которой присутствует дополнительный атом азота, то есть возможно замещенный пирролидино, пиперидино, пиразолил, дигидропиридазинил или пиперазинил. В 5-м положении пиразоло[3,4-b]пиридина есть группа R₅, которая представляет собой водород, низший алкил, фенил, фенил-низший алкил) или галоген; R₅ предпочтительно представляет собой водород, метил или хлор. Эти соединения упомянуты как являющиеся депрессантами центральной нервной системы, полезные в качестве транквилизаторов или успокоительных агентов для облегчения тревожных состояний и состояний напряженности. Эти соединения также упомянуты как увеличивающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата и для облегчения симптомов астмы. Эти соединения также упомянуты как имеющие противовоспалительные свойства и как являющиеся полезными в качестве противовоспалительных агентов, например, для уменьшения местных воспалительных состояний, таких как те, которые имеют отечную природу или являются результатом пролиферации соединительной ткани у различных видов млекопитающих, таких как крысы и собаки.

В US 4115394 и GB 1511006 (E.R.Squibb & Sons) раскрыты 4-аминопроизводные 6-фенил-пиразоло[3,4-b]пиридинов. 4-Аминогруппа,, NR₃R₄ представляет собой ациклическую аминогруппу, где R₃ и R₄ может каждый представлять собой водород, низший алкил, фенил, фенил-низший алкил) или замещенный фенил. В 5-ом положении пиразоло[3,4-b]пиридина есть группа R₅, которая представляет собой водород, низший алкил, фенил или фенил-низший алкил); R₃ предпочтительно представляет собой водород. Эти соединения упомянуты как имеющие противовоспалительные свойства и как являющиеся полезными в качестве противовоспалительных агентов, например, для уменьшения местных воспалительных состояний, таких как те, которые имеют отечную природу или являющиеся результатом пролиферации соединительной ткани у различных видов млекопитающих, таких как крысы и собаки. Эти соединения также упомянуты (а) как имеющие диуретическую активность и (б) как увеличивающие внутриклеточную концентрацию аденозин-3',5'-циклического монофосфата и для облегчения симптомов астмы.

В выложенной заявке Японии JP-2002-20386-A (Ono Yakuhin Кодуо КК), опубликованной 23 января 2002, раскрыты пиразолопиридиновые соединения следующей формулы:

где R¹ означает 1) группу -OR⁶, 2) группу -SR⁷, 3) группу С_2-8алкинил, 4) группу нитро, 5) группу циано, 6) группу C_1-8алкил, замещенную группой гидрокси, или группу C_1-8алкокси, 7) группу фенил, 8) группу -C(O)R⁸, 9) группу -SO₂NR⁹R¹⁰, 10) группу -NR¹¹SO₂R¹², 11) группу -NR¹³C(O)R¹⁴ или 12) группу -CH=NR¹⁵. R⁶ и R⁷ означают 1) атом водорода, 2) группу С_1-8алкил, 3) группу С_1-8алкил, замещенную группой С_1-8алкокси, 4) группу тригалогенометил, 5) группу С_3-7циклоалкил, 6) группу С_1-8алкил, замещенную фенильной группой, или 7) 3-15-членное моно-, ди- или трициклическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-3 атома кислорода и/или 1-3 атома серы. R² означает 1) атом водорода или 2) группу С_1-8алкокси. R³ означает 1) атом водорода или 2) группу С_1-8алкил. R⁴ означает 1) атом водорода, 2) группу С_1-8алкил, 3) группу С_3-7циклоалкил, 4) группу С_1-8алкил, замещенную группой С_3-7циклоалкил, 5) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, или 6) 3-15-членное моно-, ди- или три циклическое гетерокольцо, содержащее 1-4 атома азота, 1-3 атома кислорода и/или 1-3 атома серы. R⁵ означает 1) атом водорода, 2) группу С_1-8алкил, 3) группу С_3-7циклоалкил, 4) группу С_1-8алкил, замещенную группой С_3-7циклоалкил, или 5) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. В группе R³ предпочтительным является атом водорода. В группе R⁴ предпочтительными являются метил, этил, циклопропил, циклобутил или циклопентил. Соединения по JP-2002-20386-A упомянуты как имеющие ингибирующую ФДЭ-4 активность и как являющиеся полезными в предотвращении и/или лечении воспалительных заболеваний и многих других заболеваний.

В ЕР 0076035 А1 (ICI Americas) раскрыты пиразоло[3,4-b]пиридиновые производные как депрессанты центральной нервной системы, полезные в качестве транквилизаторов или успокоительных агентов для облегчения тревожных состояний и состояний напряженности.

Известно соединение картазолат, этил-1-этил-4-н-бутиламино-1H-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоксилат. В J.W. Daly et al., Med. Chem. Res., 1994, 4, 293-306 и D. Shi et al., Drug Development Research, 1997, 42, 41-56 раскрыт ряд 4-(амино)замещенных производных 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, включая этил-4-циклопентиламино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат, и их аффинности и антагонистические активности в отношении А₁- и А_2А-аденозиновых рецепторов, и в последней статье раскрыты их аффинности в отношении различных сайтов связывания GABA_A-рецепторного канала. В S. Schenone et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2529-2531, и F. Bondavalli et al., J. Med. Chem., 2002, vol. 45 (Issue 22, 24 October 2002, которые, как утверждают, опубликованы в Интернете 09/24/2002), pp.4875-4887, раскрыт ряд этиловых эфиров 4-амино-1-(2-хлор-2-фенилэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты в качестве лигандов А1-аденозинового рецептора.

В WO 02/060900 A2 раскрыт в качестве антагонистов МСР-1 (моноцитарного хемотаксического белка - 1) для лечения аллергических, воспалительных или аутоиммунных расстройств или заболеваний ряд бициклических гетероциклических соединений с заместителем -C(O)-NR⁴-C(O)-N^R5R⁶, включая изоксазоло[5,4-b]пиридины и 1H-пиразоло[3,4-b]пиридины (названные как пиразоло[5,4-b]пиридины) с группой -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶ в качестве 5-заместителя и возможно замещенных по 1-му, 3-му, 4-му и/или 6-му положениям. Бициклические гетероциклические соединения с заместителем -С(O)NH₂ вместо заместителя -C(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶, как утверждается, раскрыты в WO 02/060900 в качестве промежуточных соединений в синтезе -С(O)-NR⁴-C(O)-NR⁵R⁶-замещенных соединений.

В S.S.Chakravorti et al., Indian J. Chem., 1978, 16B(2), 161-3 раскрыты соединения 4-гидрокси-1,3-дифенил-5-(3',4'-дигидроизохинол-1'-ил)-пиразоло[3,4-b]пиридин и 1,3-дифенил-4-гидрокси-5-(3'-метил-3',4'-дигидроизохинол-1'-ил)-пиразоло[3,4-b]пиридин. Эти два соединения были протестированы на антифиляриальную активность, но было обнаружено, что они не имеют значительной микрофилярицидной активности.

В G. Sabitha et al., Synthetic Commun., 1999, 29(4), 655-665 раскрыт путь синтеза для 5-замещенных-6-амино-1-фенил-3-(метил или фенил)-пиразоло[3,4-b]пиридинов, где 5-заместитель пиразоло[3,4-b]пиридина представляет собой бензимидазол-2-ил, 5-хлор-бензоксазол-2-ил или бензотиазол-2-ил. Хотя было продекларировано, что эти молекулы являются "биологически интересными", однако нигде не раскрыто, что эти соединения были тестированы в каких-либо фармакологических тестах, и нигде не раскрыта какая-либо общая или специфическая биологическая активность этих соединений.

8-го апреля 2003, Chemical Abstracts (CAS) зарегистрировали в их базе данных соединение с регистрационным номером CAS 502143-17-1, имеющее химическое название "N-бутил-5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин" и имеющее лабораторный код NSC 235755. На 5-е ноября 2003 регистрация в CAS для этого соединения не была ассоциирована ни с какими литературными ссылками, и, таким образом, оказывается, что на 5-е ноября 2003 не раскрыты химический синтез и применения этого соединения. Структура этого соединения из базы данных CAS является следующей:

Желательно найти новые соединения, которые связываются с фосфодиэстеразой типа IV (ФДЭ-4) и предпочтительно ингибируют ее.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его соль (в частности, его фармацевтически приемлемая соль):

где:

R¹ представляет собой С_1-4алкил, C_1-3фторалкил или -(СН₂)₂OH;

R² представляет собой атом водорода (Н), метил или С₁фторалкил;

R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, возможно замещенный С_3-8циклоалкил, возможно замещенный мононенасыщенный С_5-7циклоалкенил, возможно замещенный фенил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc):

где n¹ и n² независимо представляют собой 1 или 2; и Y представляет собой О, S, SO₂ или NR⁴; где R⁴ представляет собой атом водорода (Н), С_1-2алкил, C_1-2фторалкил, CH₂C(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил;

где в R³ возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси или С_1-2фторалкокси, и где любой такой заместитель не является заместителем по атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH- формулы (I);

где в R³ фенил возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано, или двумя или тремя заместителями фторо;

где в R³ С_3-8циклоалкильная или гетероциклическая группа суб-формулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой (например, представляющими собой) оксо (=O); ОН; С_1-2алкокси; С_1-2фторалкокси; NHR²¹, где R²¹ представляет собой атом водорода (Н) или С_1-4алкил с прямой цепью; С_1-2алкил; С_1-2фторалкил (например, С₁фторалкил, такой как -CH₂F или -CHF₂); -СН₂ОН; -СН₂CH₂ОН; -CH₂NHR²², где R²² представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)NHR²⁴, где R²⁴ представляет собой Н или С_1-2алкил; -C(O)R²⁵, где R²⁵ представляет собой С_1-2алкил; фторо; гидроксиимино (=N-OH); или (С_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-4алкил); и где любой заместитель ОН, алкокси, фторалкокси или NHR²¹ не является замещенным по кольцевому атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH- формулы (I), и не является замещенным по любому кольцевому атому углерода R³, связанному с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc);

и где если R³ является возможно замещенным мононенасыщенным С_5-7циклоалкенилом, то этот циклоалкенил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо или С_1-2алкил, при условии, что если имеются два заместителя, то они оба не представляют собой С₂алкил, и кольцевой атом углерода R³, связанный с группой -NH-формулы (I), не участвует в двойной связи циклоалкенила;

и R^3a представляет собой атом водорода (Н) или C_1-3алкил с прямой цепью;

при условии, что если R^3a представляет собой С_1-3алкил, то R³ представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, циклогексил (то есть незамещенный), 3-гидрокси-циклогексил, 4-оксо-циклогексил или 4-(гидроксиимино)-циклогексил;

и где Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

где:

W¹, W², W⁴ и W⁵ представляют собой N; и W³ представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X; X² представляет собой О, S или NR^X; и X⁵ представляет собой CR^X1R^X2 или CR^X3R^X4;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y; и Y⁵ представляет собой CR^Y1R^Y2;

Z¹ и Z⁵ представляют собой О, S или NR²; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR^Z,

где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил;

R^X, R^X2, R^Y и R^Y2 независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

C_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной или двумя С_1-2алкильными группами и/или одной группой оксо (=O);

-(CH₂)_n ^2a-C_3-6циклоалкил, возможно замещенный по группировке -(CH₂)_n ^2a- или по С_3-6циклоалкильной группировке С_1-2алкильной группой или возможно замещенный по С_3-6циклоалкильной группировке группой -СН₂С(O)NHC_1-2алкил, где n^2a представляет собой 1, 2 или 3;

-(CH₂)n³-S(O)₂-R⁵, -СН(С_1-2алкил)-S(O)₂-R⁵, -CMe₂-S(O)₂-R⁵ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -S(O)₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2;

и R⁵ представляет собой С_1-4алкил (например C_1-3алкил), -NR¹⁵R¹⁶, фенил, пиридинил, связанный с атомом углерода, или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, C_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси или ОН, и где пиридинил возможно замещен одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

где R¹⁵ представляет собой Н, С_1-4алкил (например С_1-2алкил), фенил, бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси), СН(Ме)Ph или пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

и R¹⁶ представляет собой Н или С_1-2алкил;

или где R¹⁵ и R¹⁶ вместе представляют собой -(СН₂)_n ^3a-Х^3a-С(CH₂)_n ^3b-, где n^3b и n³'⁰ независимо представляют собой 2 или 3, и X³³ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR^8a, где R^8a представляет собой Н или С_1-2алкил, ацетил, -S(O)₂Me или фенил, и где кольцо, образованное NR¹⁵R¹⁶, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -СН(C_1-2алкил)-NR⁶R⁷, -CMe₂-NR⁶R⁷ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1, 2 или 3;

и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил (например, С_1-4алкил), С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -C(O)R¹⁷, -S(O)₂R¹⁸, фенил, бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси) или пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

и где R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой С_1-6алкил (например, С_1-4алкил, или С_1-2алкил, или изопропил, или н-пропил), С_3-6циклоалкил, возможно замещенный 5-членный гетероарил, представляющий собой фурил (фуранил, например 2-фурил), или 1,3-оксазолил, или изоксазолил, или оксадиазолил, или тиенил (например, 2- или 3-тиенил), или 1,3-тиазолил, или изотиазолил, или пирролил, или имидазолил, или пиразолил (все независимо возможно замещены одной группой оксо и/или одной либо двумя группами метил), или фенил, или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси или ОН), или пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер);

или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н, С_1-2алкил, ацетил, -S(O)₂Me или фенил, и где кольцо, образованное NR⁶R⁷, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

-(CH₂)_n ⁷-O-R⁹; где n⁷ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁹ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -C(O)R¹⁷, фенил или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной или двумя группами фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси); где n⁷ представляет собой О, только когда -(CH₂)_n ⁷-O-R⁹ связан с атомом углерода в кольце Het; и где n⁷ не представляет собой 0, когда Het соответствует суб-формуле (v) (то есть, n⁷ не представляет собой 0 для R^X2 и для R^Y2);

-(CH₂)_n-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -СН(С_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -C(O)-NR¹⁰R¹¹, где n¹¹ представляет собой 0, 1 или 2;

и где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой: Н; С_1-6алкил; С_1-4фторалкил; С_2-4алкил, замещенный одной группой ОН или -ОС_1-2алкил по положению, отличному от точки присоединения; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной или двумя группами метил; -СН₂-С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной группой метил, NH₂ или NHMe; -(CH₂)_n ¹⁷-Het²; пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный одной группой метил, метокси или ОН (включая его любой таутомер); фенил; бензил; или -СН(С_1-2алкил)Ph [где фенил, бензил и -СН(С_1-2алкил)Ph независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой: фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси, ОН, -NR^10aR^10b (где R^10a представляет собой Н или С_1-2алкил, и R^10b представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)-С_1-2алкил или -S(O)₂-С_1-2алкил), -C(O)-NR^10cR^11d (где R^10c и R^10d независимо представляют собой Н или С_1-2алкил) или -S(O)₂-R^10e (где R^10e представляет собой С_1-2алкил, NH₂, NHMe или NMe₂)],

где n¹⁷ представляет собой 0, 1 или 2, и где Het² представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один кольцевой атом О или S или одну кольцевую группу NR²⁷, где R²⁷ представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)Ме или -S(O)₂Me, где кольцо Het² возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

и где, если n¹⁷ представляет собой 2, то кольцо Het² может возможно содержать один дополнительный кольцевой атом N по положению кольца Het², связанному с группировкой -(СН₂)_n ¹⁷-; при условии, что если Het² содержит один(одну) кольцевой(ую) атом/группу О или S или NR²⁷ и один дополнительный кольцевой атом N, то этот(эта) кольцевой(ая) атом/группа O/S/NR²⁷ и этот один дополнительный кольцевой атом N не связаны непосредственно друг с другом и разделены более чем одним атомом углерода;

или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁸-Х⁶-(CH₂)_n ⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н, С_1-2алкил, ацетил, -S(O)₂Me или фенил, и где кольцо, образованное NR¹⁰R¹¹, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O);

-(CH₂)_n ¹²-C(O)-OR¹³, где n¹² представляет собой 0, 1 или 2; и где R¹³ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-C_3-6циклоалкил, фенил или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной или двумя группами (независимо) фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси);

-(CH₂)_n ¹³-C(O)-R^13a, где n¹³ представляет собой 0, 1 или 2; и где R^13a представляет собой атом водорода (Н), C_1-6алкил, С_1-2фторалкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-C_3-6циклоалкил, бензил или фенил; где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной или двумя группами (независимо) фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

-(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Het¹, -CMe2-Het¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Het¹, где n¹⁴ представляет собой 0, 1 или 2, и где Het¹ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

где указанное гетероциклическое кольцо Het¹ содержит один кольцевой атом О или S и/или одну кольцевую группу NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н, С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, бензил, фенил, -C(O)R¹⁹ или -S(O)₂R¹⁹;

где R¹⁹, независимо от любого другого R¹⁹, представляет собой C_1-6алкил (например С_1-4алкил или С_1-3алкил), С_3-6циклоалкил, тиенил (например 2-тиенил), фурил (фуранил, например фуран-2-ил) или фенил или бензил; где фенил и бензил независимо возможно замещены одной или двумя группами (независимо) фторо, метил или метокси;

и где указанное гетероциклическое кольцо Het¹ возможно замещено (по положению или положениям, отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним или двумя заместителями оксо (=O) и/или одним заместителем С_1-4алкил;

при условии, что если гетероциклическое кольцо Het¹ содержит один кольцевой атом О или S и одну кольцевую группу NR¹⁴, то: (а) этот кольцевой атом O/S и эта кольцевая группа NR¹⁴ не связаны непосредственно друг с другом, и (б) этот кольцевой атом O/S и эта кольцевая группа NR¹⁴ разделены более чем одним атомом углерода, если только Het¹ не содержит группировку -NR¹⁴-C(O)-O- или -NR¹⁴-(O)-S- как часть кольца; или

-(CH₂)_n ¹⁰-Ar, -СН(С_1-2алкил)-Ar, -СМе₂-Ar или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Ar, где n¹⁰ представляет собой 0, 1 или 2, и

(1) Ar представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, бромо, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси, ОН, -NR^11aR^11b (где R^11a представляет собой Н или С_1-2алкил, и R^11b представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)-С_1-2алкил или -S(O)₂-С_1-2алкил), циано, -С(O)-NR^11cR^11d (где R^11c и R^11d независимо представляют собой Н или С_1-2алкил), -C(O)-OR^11e, где R^11e представляет собой Н или С_1-2алкил, или -S(O)₂-R^11f (где R^11f представляет собой С_1-2алкил, NHz, NHMe или NMe2); или фенил Ar возможно замещен по двум смежным кольцевым атомам Ar двумя концами цепи, которая представляет собой: -(СН₂)₄-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-СН=СН-; или

(2) Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома (например, 1, 2 или 3 гетероатома), выбранные из О, N или S; и где если гетероциклическое ароматическое кольцо Ar содержит 2, 3 или 4 гетероатома (например, 2 или 3 гетероатома), то один выбран из О, N и S и оставшийся(еся) гетероатом(ы) представляет(ют) собой N; и где гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено одной или двумя группами, независимо представляющими собой С_1-4алкил (например, С_1-2алкил) или ОН (включая любой кето-таутомер ОН-замещенного ароматического кольца), или гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено по двум смежным кольцевым атомам Ar двумя концами цепи, которая представляет собой: -(СН₂)4-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-СН=СН-;

R^X1 и R^Y1 независимо представляют собой атом водорода (Н), С_1-2алкил или С₁фторалкил;

R^X3 и R^X4 вместе представляют собой -(CH₂)_n ¹⁵-Х⁷-(СН₂)_n ¹⁶-, где n¹⁵ и n¹⁶ независимо представляют собой 1 или 2, и X⁷ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR^X5, где R^X5 представляет собой Н, С_1-2алкил, ацетил или -S(O)₂Me; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил,

при условии, что:

если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (bb), n¹ представляет собой 1, и Y представляет собой NR⁴, то R⁴ не представляет собой С_1-2алкил, С_1-2фторалкил или СН₂С(O)NH₂.

Предпочтительно R^3a представляет собой атом водорода (Н) или метил.

Особенно предпочтительно, когда R^3a представляет собой атом водорода (Н).

В одном возможном воплощении данного изобретения R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, возможно замещенный С_3-8циклоалкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc):

где n¹ и n² представляют собой 1 или 2; и Y представляет собой О, S, SO₂ или NR⁴; где R⁴ представляет собой атом водорода, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил; при условии, что Y не представляет собой NR⁴, когда гетероциклическая группа соответствует суб-формуле (аа).

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения в R³ разветвленный С_3-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси или С_1-2фторалкокси; и где любой такой заместитель не является заместителем по атому углерода R³, присоединенному к группе -NH- формулы (I).

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения в R³ фенил возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано.

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения в R³ С_3-8циклоалкил или гетероциклическая группа суб-формулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещен(а) одним или двумя заместителями, представляющими собой (=O), ОН, С_1-2алкокси С_1-2фторалкокси или С_1-2алкил; и где любой заместитель ОН, алкокси или фторалкокси не замещен по углеродному атому кольца R³, присоединенному к группе -NH- формулы (I) и не замещен по любому кольцевому атому углерода R³, связанному с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc).

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii) или (iv):

где:

W¹, W² и W⁴ представляют собой N; и W² представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X; и X² представляет собой О, S или NR^X;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; и Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y;

Z¹ представляет собой О, S или NR^Z; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR^Z;

и где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил.

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения R^X и R^Y независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

С_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил;

-(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2, и R⁵ представляет собой C_1-3алкил или -NH-С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1 или 2, и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, например С_1-4, -С(O)-С_1-2алкил или -SO₂-C_1-2алкил; или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁷-О-R⁹, где n⁷ представляет собой 1 или 2, и R⁹ представляет собой Н или C_1-6алкил;

-C(O)-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н или C_1-6алкил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)_n ⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -CH₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н или С_1-2алкил;

-C(O)-OR¹³, где R¹³ представляет собой Н или C_1-6алкил;

4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое- кольцо, содержащее один кольцевой атом О или одну кольцевую группу NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н или С_1-4алкил, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено (по положению или положениям, отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним заместителем оксо (=O) и/или одним заместителем C_1-4алкил; или

-(СН₂)_n ¹⁰-Ar, где n¹⁰ представляет собой 0, 1 или 2, и

(1) Ar представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано;

или

(2) Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, N или S; и где если гетероциклическое ароматическое кольцо Ar содержит 2 или 3 гетероатома, то один выбран из О, N и S, и оставшийся(еся) гетероатом(ы) представляет(ют) собой N; и где гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено одной или двумя группами С_1-4алкил.

Альтернативно или дополнительно, в одном возможном воплощении данного изобретения Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

где:

W¹, W², W⁴ и W⁵ представляют собой N; и W³ представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X; X² представляет собой О, S или NR^X; и X⁵ представляют собой CR^X1R^X2;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y; и Y⁵ представляет собой CR^Y1R^Y2;

Z¹ и Z⁵ представляют собой О, S или NR²; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR²;

и где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил.

В одном возможном воплощении данного изобретения R^X, R^X2, R^Y и R^Y2 независимо представляют собой, или R^x и R^Y независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

C_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-2алкильной группой;

-(CH₂)_n ^2a-C_3-6циклоалкил, возможно замещенный по группировке -(CH₂)_n ^2a- или по группировке С_3-6циклоалкил группой С_1-2алкил, где n^2a представляет собой 1, 2 или 3;

-(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2, и R⁵ представляет собой C_1-3алкил, или -NH-С_1-2алкил, или фенил;

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил, например С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -С(O)-С_1-2алкил, -SO₂-C_1-2алкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, C_1-2алкил, С₁фторалкил, C_1-2алкокси или С₁фторалкокси); или

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -CH₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁷-O-R⁹, где n⁷ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁹ представляет собой Н или C_1-6алкил; где n⁷ представляет собой 0, только когда -(CH₂)_n ⁷-O-R⁹ связан с атомом углерода в кольце Het;

и где n⁷ не представляет собой 0, когда Het соответствует суб-формуле (v) (то есть, n⁷ не представляет собой 0 для R^X2 и для R^Y2);

-C(O)-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси); или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)_n ⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н или С_1-2алкил; -

-C(O)-OR¹³, где R¹³ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_1-3циклоалкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси);

-C(O)-R^13a, где R^13a представляет собой атом водорода (Н), C_1-6алкил, С_1-2фторалкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, бензил или фенил; где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один кольцевой атом О или одну кольцевую группу NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н или С_1-4алкил, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено (по положению или положениям, отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним заместителем оксо (=O) и/или одним заместителем C_1-4алкил; или

-(CH₂)_n ¹⁰-Ar, где n¹⁰ представляет собой 0, 1 или 2, и

(1) Ar представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано;

или

(2) Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, N или S; и где, когда гетероциклическое ароматическое кольцо Ar содержит 2 или 3 гетероатома, один выбран из О, N и S, и оставшийся(еся) гетероатом(ы) представляет(ют) собой N; и где гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено одной или двумя С_1-4алкильными группами; и

R^X1 и R^X2 независимо представляют собой атом водорода (Н), С_1-2алкил или С₁фторалкил.

В соединениях, например в соединениях формулы (I), группа или группировка "алкил" может быть с прямой или разветвленной цепью. Алкильные группы, например С_1-8алкил, или C_1-6алкил, или С_1-4алкил, или С_1-3алкил, или С_1-2алкил, которые могут быть использованы, включают C_1-6алкил, или С_1-4, или С_1-3алкил, или С_1-2алкил, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил или н-гексил, или их любые разветвленные изомеры, такие как изопропил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил, 3-метилбутан-2-ил, 2-этилбутан-1-ил или тому подобные.

Соответствующее значение предназначено для "алкокси", "алкилен" и подобных терминов, производных от алкила. Например, "алкокси", такой как C_1-6алкокси, или С_1-4алкокси, или C_1-2алкокси, включает метокси, этокси, пропилокси и окси-производные алкилов, перечисленных выше. "Алкилсульфонил", такой как С_1-4алкилсульфонил, включает метилсульфонил (метансульфонил), этилсульфонил и другие производные алкилов, перечисленных выше. "Алкилсульфонилокси", такой как С_1-4сульфонилокси, включает метансульфонилокси (метилсульфонилокси), этансульфонилокси и другие.

"Циклоалкил", например С_3-8циклоалкил, включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное. Предпочтительно С_3-8циклоалкильная группа представляет собой С_3-6циклоалкил или С_5-6циклоалкил, то есть циклоалкильная группа содержит 3-6-членное или 5-6-членное карбоциклическое кольцо соответственно.

"Фторалкил" включает алкильные группы с одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более заместителями фторо, например С_1-4фторалкил, или C_1-3фторалкил, или С_1-2фторалкил, такой как монофторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил (CF₃СН₂-), 2,2-дифторэтил (CHF₂-CH₂-) или 2-фторэтил (CH₂F-CH₂-) и так далее. "Фторалкокси" включает С_1-4фторалкокси или С_1-2фторалкокси, такой как трифторметокси, пентафторэтокси, монофторметокси, дифторметокси и так далее. "Фторалкилсульфонил", такой как С_1-4фторалкилсульфонил, включает трифторметансульфонил, пентафторэтилсульфонил и так далее.

Атом галогена ("галогено"), присутствующий в соединениях, например в соединениях формулы (I), может представлять собой атом фтора, хлора, брома или йода ("фторо", "хлоро", "бромо" или "йодо").

Когда в данном описании определено, что атом или группировка А "связан(а)" или "соединен(а)" с атомом или группировкой В, это означает, что этот(эта) атом/группировка А непосредственно связан(а) с атомом/группировкой В, обычно посредством одной или более чем одной ковалентной связью, и исключает то, что А опосредованно соединен(а) с В через один(одну) или более чем один(одну) промежуточный(ую) атом/группировку (например, исключает А-С-В); если только из контекста не ясно, что имеется в виду другое значение.

Под " пиридинилом, связанным с атомом углерода", подразумевается пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил.

Предпочтительно R¹ представляет собой C_1-3алкил, C_1-3фторалкил или -(СН₂)₂OH; более предпочтительно C_1-3алкил, С-1-2фторалкил или -(CH₂)₂OH; еще более предпочтительно С_2-3алкил, С₂фторалкил или -(СН₂)₂OH; и еще более предпочтительно С₂алкил или С₂фторалкил. Если R₁ представляет собой С_1-4алкил или C_1-3фторалкил, то он может быть с прямой или разветвленной цепью. R¹ может, например, представлять собой метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, С₂фторалкил или -(СН₂)₂OH; и более предпочтительно R¹ представляет собой этил, н-пропил, С₂фторалкил (например С₁фторалкил-CH₂-, такой как CF₃-CH₂-) или -(CH₂)₂OH. Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой этил.

Предпочтительно R² представляет собой атом водорода (Н) или метил, более предпочтительно атом водорода (Н).

Если R³ представляет собой возможно замещенный фенил, предпочтительно указанный фенил возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано. Если R³ представляет собой возможно замещенный фенил, то возможный заместитель может находиться по 2-му, 3-му или 4-му положению фенильного кольца, например по 4-му положению. Например, R³ может представлять собой фенил или фторфенил, в особенности 4-фторфенил.

R³ предпочтительно представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, возможно замещенный С_3-8циклоалкил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc). Более предпочтительно R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы.(аа), (bb) или (cc).

Предпочтительно в R³ присутствует один заместитель или нет заместителя.

Если R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, то предпочтительно R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_4-5алкил и/или незамещенный С_3-6алкил, такой как изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 3-метилбутан-2-ил или 2-этилбутан-1-ил. Если R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, то он наиболее предпочтительно представляет собой изобутил, втор-бутил, трет-бутил или 3-метилбутан-2-ил (например (R)-3-метилбутан-2-ил или (S)-3-метилбутан-2-ил).

В одном возможном воплощении если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то он не является возможно замещенным С₅циклоалкилом, то есть не является возможно замещенным циклопентилом. В этом случае более предпочтительно R³ представляет собой возможно замещенный С_6-8циклоалкил или возможно замещенный С_6-7циклоалкил.

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то он более предпочтительно является возможно замещенным С₆циклоалкилом (то есть, возможно замещенным циклогексилом); например С₆циклоалкилом, возможно замещенным одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой (например, представляющими собой) оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси (например, трифторметокси) или С_1-2алкил, и где любой заместитель ОН, алкокси или фторалкокси не замещен по кольцевому атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH- формулы (I).

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то один или два возможных заместителя предпочтительно содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например, представляет собой или представляют собой)) оксо (=O); ОН; С₁алкокси; С₁фторалкокси (например, трифторметокси); NHR₂₁, где R²¹ представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил с прямой цепью; С_1-2алкил, такой как метил; С₁фторалкил, такой как -СН₂F или -CHF₂; -СН₂OH; -CH₂NHR²², где R²² представляет собой Н; -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой Н или метил; -C(O)NHR²⁴, где R²⁴ представляет собой Н или метил; -C(O)R²⁵, где R²⁵ представляет собой метил; фторо; гидроксиимино (=N-OH); или (С_1-2алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-2алкил); и где любой заместитель ОН, алкокси, фторалкокси или NHR²¹ не замещен по кольцевому атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH-формулы (I) и не замещен по любому кольцевому атому углерода R³, связанному с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc).

Более предпочтительно если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то один или два возможных заместителя содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например представляет собой или представляют собой)) оксо (=O); ОН; NHR²¹, где R²¹ представляет собой атом водорода (Н); С_1-2алкил, такой как метил; С₁фторалкил, такой как -CH₂F или -CHF₂; -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой Н или метил; -C(O)NHR²⁴, где R²⁴ представляет собой Н или метил; фторо; гидроксиимино (=N-ОН); или (С_1-2алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-2алкил).

Еще более предпочтительно если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то один или два возможных заместителя содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например, представляет собой или представляют собой)) оксо (=O); ОН; NHR²¹, где R²¹ представляет собой атом водорода (Н); метил; -СН₂F; -CHF₂; -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой Н; фторо; гидроксиимино (=N-OH); или (C_1-2алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-2алкил). И еще более предпочтительно если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то один или два возможных заместителя содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например, представляет собой или представляют собой)) оксо (=O); ОН; метил; фторо; гидроксиимино (=N-OH); или (С_1-2алкокси)имино (=N-OR²⁶, где R²⁶ представляет собой С_1-2алкил).

Наиболее предпочтительно если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то один или два возможных заместителя содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например, представляет собой или представляют собой)) ОН, оксо (=O) или гидроксиимино (=N-OH). Например, если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то один или два возможных заместителя предпочтительно содержат (например представляет собой или представляют собой) ОН и/или оксо (=O).

Возможно, в R³ С_3-8циклоалкил является незамещенным.

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, например возможно замещенный С_5-8циклоалкил, такой как возможно замещенный С₆циклоалкил (возможно замещенный циклогексил), то один или два возможных заместителя, если он(и) есть, предпочтительно содержит(ат) заместитель (например, представляет собой или представляют собой заместитель(и)) по 3-му, 4-му или 5-му положению(ям) циклоалкильного кольца R³. (В этой связи считается, что 1-е положение циклоалкильного кольца R³ представляет собой точку присоединения к -NH- в формуле (I)).

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то любой заместитель ОН, алкокси, фторалкокси, -СН₂OH, -СН₂СН₂OH, -CH₂NHR²², -C(O)OR²³, -C(O)NHR²⁴, -C(O)R²⁵ или фторо (особенно любой заместитель ОН) находится более предпочтительно по 3-му, 4-му или 5-му положению, например по 3-му или 5-му положению, циклоалкильного (например, С_6-8циклоалкильного) кольца R³. Например, любой заместитель ОН, алкокси, фторалкокси, -СН₂OH, -CH₂СН₂ОН, -CH₂NHR²², -C(O)OR²³, -C(O)NHR²⁴, -C(O)R²⁵ или фторо (особенно любой заместитель ОН) может находиться по 3-му положению С₆циклоалкильного (циклопентильного) кольца R³ или по 3-му, 4-му или 5-му положению, например 3-му или 5-му положению, С₆циклоалкильного (циклогексильного) кольца R³. (В этой связи, а также ниже считается, что 1-е положение циклоалкильного кольца R³ представляет собой точку присоединения к -NH- в формуле (I)).

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то любой заместитель NHR²¹ предпочтительно находится по 2-му, 3-му, 4-му или 5-му положению, предпочтительно по 2-му или 3-му положению или более предпочтительно по 3-му положению циклоалкильного (например, C_6-8циклоалкильного, например циклогексильного) кольца R³.

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, то любой заместитель алкил или фторалкил предпочтительно находится по 1-му, 2-му, 3-му, 4-му или 5-му положению, более предпочтительно по 1-му, 2-му, 3-му или 5-му положению, еще более предпочтительно по 1-му или 3-му положению циклоалкильного (например, С_6-8циклоалкильного, например циклогексильного) кольца R³.

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, любой заместитель оксо (=O), гидроксиимино (=N-ОН) или (С_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶) предпочтительно находится по 3-му или 4-му положению, предпочтительно по 4-му положению, циклоалкильного (например, С_6-8циклоалкильного, например циклогексильного) кольца R³.

Если R³ представляет собой возможно замещенный С_3-8циклоалкил, R³ предпочтительно представляет собой циклогексил (то есть незамещенный), или циклогексил, замещенный одним заместителем оксо (=O), ОН, NHR²¹, C_1-2алкил, С_1-2фторалкил, -CH₂OH, -C(O)OR²³, -C(O)NHR²⁴, -C(O)R²⁵, фторо, гидроксиимино (=N-OH) или (С_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶), или циклогексил, замещенный двумя заместителями фторо. Более предпочтительно R³ представляет собой циклогексил (то есть незамещенный) или циклогексил, замещенный одним заместителем оксо (=O), ОН, NHR²¹, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, -C(O)OR²³, фторо, гидроксиимино (=N-ОН) или (С_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶), или циклогексил, замещенный двумя заместителями фторо. Еще более предпочтительно R³ представляет собой циклогексил (то есть незамещенный) или циклогексил, замещенный одним заместителем оксо (=O), гидроксиимино (=N-ОН), С_1-2алкил или ОН, например, R³ может представлять собой циклогексил (то есть незамещенный) или циклогексил, замещенный одним заместителем оксо (=O) или ОН. Возможный заместитель может находиться по 3-му или 4-му положению, например по 3-му положению, циклогексильного кольца R³; более предпочтительно любой заместитель ОН предпочтительно находится по 3-му положению циклогексильного кольца R³, и/или любой заместитель оксо (=O), гидроксиимино (=N-ОН) или (C_1-4алкокси)имино (=N-OR²⁶) предпочтительно находится по 4-му положению циклогексильного кольца R³.

Если R³ представляет собой возможно замещенный С₆циклоалкил, то R³ может представлять собой, например, 4-гидрокси-циклогексил (то есть 4-гидроксициклогексан-1-ил) или 3-оксо-циклогексил, но более предпочтительно R³ представляет собой циклогексил (то есть незамещенный), 3-гидрокси-циклогексил (то есть 3-гидроксициклогексан-1-ил), 4-оксо-циклогексил (то есть 4-оксоциклогексан-1-ил), 4-(гидроксиимино)циклогексил (то есть 4-(гидроксиимино)циклогексан-1-ил), 4-(С_1-2алкоксиимино)циклогексил, 1-метилциклогексил или 3-метилциклогексил. В одном воплощении R³ возможно может представлять собой циклогексил (то есть незамещенный) или 3-гидрокси-циклогексил или 4-оксо-циклогексил. Если R³ представляет собой возможно замещенный С₆циклоалкил, то R³ наиболее предпочтительно представляет собой циклогексил (то есть незамещенный), 4-оксо-циклогексил (то есть 4-оксоциклогексан-1-ил) или 4-(гидроксиимино)циклогексил (то есть 4-(гидроксиимино)циклогексан-1-ил).

Если R³ представляет собой возможно замещенный С₅циклоалкил (возможно замещенный циклопентил), то R³ может представлять собой, например, циклопентил (то есть незамещенный) или 3-гидрокси-циклопентил.

Если R³ представляет собой возможно замещенный моно-ненасыщенный С_5-7циклоалкенил, предпочтительно он является возможно замещенным мононенасыщенным С_5-6циклоалкенилом, более предпочтительно возможно замещенным моно-ненасыщенным С₆циклоалкенилом (то есть возможно замещенным моно-ненасыщенным циклогексенилом = возможно замещенным циклогексенилом). Еще более предпочтительно циклогексенил R³ является возможно замещенным циклогекс-3-ен-1-илом.

Если R³ представляет собой возможно замещенный моно-ненасыщенный С_5-7циклоалкенил, то предпочтительно циклоалкенил R³ возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо или метил; предпочтительно если имеются два заместителя, то они оба не представляют собой метил. Предпочтительно циклоалкенил R³ возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо или С_1-2алкил (например, метил); более предпочтительно циклоалкенил R³ замещен одним заместителем фторо или является незамещенным. Для циклоалкенила R³ возможный(е) заместитель(и) может(гут) находиться по 1-му, 2-му, 3-му, 4-му или 5-му положению(ям) циклоалкенильного кольца.

Если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc), то Y предпочтительно представляет собой О, S, SO₂, NH или N-С(O)-Ме (например, О, S, SOs или N-C(O)-Me), более предпочтительно О, NH или N-C(O)-Me, еще более предпочтительно О или N-С(O)-Ме, наиболее предпочтительно О. (Если Y представляет собой NH или N-C(O)-Me, то R⁴ представляет собой Н или -С(О)-Ме.)

Предпочтительно R⁴ представляет собой атом водорода (Н), С_1-2алкил, C(O)NH₂, C(O)-Me или С(O)-CF₃. Возможно R⁴ может представлять собой атом водорода (Н), С_1-2алкил, С(O)-Ме или С(O)-CF₃, более предпочтительно Н, С(O)-Ме или С(O)-CF₃, еще более предпочтительно Н или С(O)-Ме.

Предпочтительно Y не представляет собой N-C(O)-Me, когда гетероциклическая группа соответствует суб-формуле (аа).

Если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc), то предпочтительно, если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа) или (bb). Более предпочтительно, когда в R³ гетероциклическая группа соответствует суб-формуле (bb).

В суб-формуле (bb) n¹ предпочтительно представляет собой 1. В суб-формуле (cc) n² предпочтительно представляет собой 1. То есть в гетероциклической группе R³ предпочтительны шестичленные кольца.

Предпочтительно в R³ гетероциклическая группа суб-формулы (аа), (bb) или (cc) является незамещенной. (В этой связи если Y представляет собой NR⁴, то R⁴ не является классифицированным как заместитель).

В гетероциклической группе R³ суб-формулы (аа), (bb) или (cc) один или два возможных заместителя предпочтительно содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например, представляет собой или представляют собой)): ОН; оксо (=O); С_1-2алкил (например, метил) или С_1-2фторалкил (например, С₁фторалкил, такой как -CH₂F или -CHF₂). Более предпочтительно в гетероциклической группе R³ суб-формулы (аа), (bb) или (cc) один или два возможных заместителя содержат (например, представляет собой или независимо представляют собой (например, представляет собой или представляют собой)) ОН и/или оксо; наиболее предпочтительно один или два возможных заместителя содержат (например представляет собой или представляют собой) оксо (=O). В гетероциклической группе R³ суб-формулы (аа), (bb) или (cc) любые заместители оксо (=O) находятся предпочтительно по атому углерода, связанному (смежному) с X, и/или могут находиться по 2-му, 3-му, 4-му или 5-му положению(ям) гетероциклического кольца R³. (В этой связи считается, что 1-е положение гетероциклического кольца R³ представляет собой точку присоединения к -NH-в формуле (I)). Предпочтительно только замещение С_1-2алкилом, С_1-2фторалкилом, фторо или оксо (=O) или отсутствие замещения являются допустимыми по каждому из 2-го и 6-го положений гетероциклического кольца R³.

Если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа), и Y представляет собой NR⁴, то предпочтительно R⁴ не представляет собой С(O)-Ме. Более предпочтительно если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа) и Y представляет собой NR⁴, то R⁴ предпочтительно не представляет собой C(O)R, то есть или, например, R⁴ предпочтительно не представляет собой C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил. В одном воплощении Y представляет собой О, S, SO₂ или NH, если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа).

Если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (аа), предпочтительно Y не представляет собой NR⁴.

Возможно, в соответствии с одним воплощением данного изобретения, NHR³ или NR³ R^3a не представляет собой

.

Более предпочтительно когда R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (bb) и Y представляет собой NR⁴, и возможно когда n¹ представляет собой 1, то предпочтительно R⁴ не является метилом. Более предпочтительно когда R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (bb) и Y представляет собой NR⁴, и возможно когда n¹ представляет собой 1, то R⁴ предпочтительно не представляет собой алкил или замещенный алкил, то есть или, например, R⁴ предпочтительно не представляет собой С_1-2алкил, С_1-2фторалкил или CH₂C(O)NH₂. В одном воплощении, если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (bb), Y предпочтительно представляет собой О, S, SO₂ или NR⁴, где R⁴ представляет собой Н, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил, или более предпочтительно Y представляет собой Н или С(O)-Ме. Более предпочтительно для суб-формулы (bb) Y представляет собой О или NR⁴.

Предпочтительно NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (а), (а1), (b), (с), (с1), (с2), (с3), (с4), (с5), (d), (e), (f), (д), (д1), (д2), (д3), (д4), (h), (h1), (i), (j), (k), (k1), (L), (m), (m1), (m2), (m3), (m5), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (o4), (o5), (p), (p2), (p3), (p5), (p6), (p7), (p8), (q), (r), (s), (t), (t1) или (t2):

В указанных выше суб-формулах от (а) до (t2) и так далее точка присоединения -NH- группы NHR³ или NR³R^3a к 4-му положению пиразолопиридина формулы (I) подчеркнута. Вообще в данном описании для группы или радикала, когда NH или N подчеркнуты, это является указанием точки присоединения.

Предпочтительно NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (с), (с1), (с2), (с3), (с4), (с5), (d), (e), (f), (д1), (д4), (h), (h1), (i), (j), (k), (k1), (L), (m), (m1), (m2), (m3), (m5), (n), (o), (o1), (o2), (o3), (o4), (o5), (p), (p2), (p3), (p5), (p6), (p7), (q), (r), (s), (t), (t1) или (t2). Более предпочтительно NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (с), (с1), (с4), (с5), (h), (i), (j), (k), (m1), (m2), (n), (о), (o2), (o3), (p2), (p5), (p6), (r), (s) или (t1). Еще более предпочтительно NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (с), (h), (k), (n), (о), (o2) или (s); например (с), (h), (о), (o2) или (s). Наиболее предпочтительно R³ представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил; то есть NHR³ или NR³R^3a наиболее предпочтительно соответствует суб-формуле (h), как указано выше.

В одном воплощении данного изобретения NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (а), (b), (с), (d), (e), (f), (д), (h), (i), (j), (k), (L), (m), (n), (о), (p), (q), (r), (s) или (t). В этом воплощении NHR³ или NR³R^3a предпочтительно соответствует суб-формуле (с), (h), (k), (n), (о), (r), (s) или (t), еще более предпочтительно (с), (h), (k), (n), (о) или (s).

В другом воплощении данного изобретения NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (а), (b), (с), (d), (e), (f), (д), (д1), (д2), (д3), (h), (i), (j), (k), (L), (m), (m1), (n), (о), (o1), (p), (q), (г), (s), (t), (t1) или (t2). В этом воплощении предпочтительно NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (с), (d), (e), (f), (h), (д1), (i), (j), (k), (m), (m1), (n), (о), (o1), (p), (q), (г), (s), (t), (t1) или (t2). Более предпочтительно NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (с), (h), (k), (n), (о), (г), (s), (t) или (t1), еще более предпочтительно (с), (h), (k), (n), (о), (s) или (t1). Наиболее предпочтительно R³ представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил; то есть NHR³ или NR³R^3a наиболее предпочтительно соответствует субформуле (h), как указано выше.

Если NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (n), то предпочтительно это представляет собой группу цис-('3-гидроксициклогекс-1-ил)амино, например, в любой энантиомерной форме или в смеси форм, но она может быть рацемической.

Предпочтительно Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii) или (v); более предпочтительно Het соответствует суб-формуле (i), (ii) или (v); еще более предпочтительно Het соответствует суб-формуле (i).

X¹, X³ и/или X⁴ часто независимо представляет(ют) собой N (атом азота).

Y¹, Y² и/или Y³ часто независимо представляет(ют) собой CR^Y.

Подходящим образом Z¹ и/или Z⁵ независимо представляет(ют) собой О или S. Предпочтительно Z¹ и/или Z⁵ представляет(ют) собой О.

Предпочтительно Het соответствует суб-формуле (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if) или (ig); более предпочтительно суб-формуле (ia), (ib), (ic), (id), (if) или (ig) или суб-формуле (ia), (ib), (ic), (id) или (ie); еще более предпочтительно суб-формуле (ia), (ib), (ic) или (id) и еще более предпочтительно суб-формуле (ia), (ic) или (id):

Альтернативно, когда Het соответствует суб-формуле (v), Het может соответствовать, например, суб-формуле (va) или (vb), более предпочтительно суб-формуле (va):

Альтернативно, когда Het соответствует суб-формуле (ii), Het может соответствовать, например, суб-формуле (iia):

Предпочтительно Het соответствует суб-формуле (ia), (ib), (ic), (id), (if), (ig), (va) или (iia). Более предпочтительно Het соответствует суб-формуле (ia), (ic), (id) или (va).

Для группы Het в общем R^W и/или R^Z независимо представляет(ют) собой подходящим образом атом водорода (Н).

Для группы Het в общем предпочтительно, когда один из R^X и R^Y (или R^X2 и R^Y2) является таким, как определено здесь, и другой из R^X и R^Y (или R^X2 и R^Y2) представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил. Более предпочтительно один из R^X и R^Y (или R^X2 и R^Y2) является таким, как определено здесь, и другой из R^X и R^Y (или R^X2 и R^Y2) представляет собой атом водорода (Н).

В целом, для группы Het в общем предпочтительно, когда один из R^X и R^Y, и для Het суб-формулы (v) один из R^X2 и R^Y2 представляет собой:

С_1-8алкил;

возможно замещенный C_3-6циклоалкил;

-(CH₂)_n ³-S(O)₂-R⁵, -СН(С_1-2алкил)-S(O)₂-R⁵, -CMe₂-S(O)₂-R⁵ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -S(O)₂-R⁵; предпочтительно -(CH₂)_n ³-S(O)₂-R⁵;

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -СН(C_1-алкил)-NR⁶R⁷, -CMe₂-NR⁶R⁷ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -NR⁶R⁷; предпочтительно -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷ или -CH(Me)-NR⁶R⁷;

-(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CH(C_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹⁰ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -C(O)-NR¹⁰R¹¹; предпочтительно -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹;

-(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Het¹, -CMe₂-Het¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Het¹; предпочтительно -(CH₂)_n-Het¹;

-(CH₂)_n ¹⁰-Аг, -СН(С_1-2алкил)-Ar, -СМе₂-Ar или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Ar; предпочтительно -(CH)₂ ¹⁰-Ar;

(1) где Ar представляет собой возможно замещенный фенил или более предпочтительно, (2) где Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо.

В целом, для группы Het в общем более предпочтительно, когда один из R^X и R^Y и, для Het суб-формулы (v) один из R^X2 и R^Y2 представляет собой:

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -СН(C_1-2алкил)-NR⁶R⁷, -CMe₂-NR⁶R⁷ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -NR⁶R⁷; предпочтительно -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷ или -CH(Me)-NR⁶R⁷;

-(CH₂)n¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CH(C_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -C(O)-NR¹⁰R¹¹; предпочтительно -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹;

-(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Het¹, -CMe₂-Het¹ или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Het¹; предпочтительно -(CH₂)_n ¹⁰Het¹; или

-(CH₂)_n ¹⁰-Ar, -СН(С_1-2алкил)-Ar, -СМе₂-Ar или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Ar; предпочтительно -(CH₂)_n ¹⁰-Ar;

(1) где Ar представляет собой возможно замещенный фенил или, более предпочтительно (2) где Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо.

Возможно один из R^X и R^Y может представлять собой: С_1-2алкил; С_3-6циклоалкил; -(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵; -(CH₂)_n-NR⁶R⁷; -(CH₂)_n ⁷-O-R⁹; -C(O)-NR¹⁰R¹¹; -C(O)-OR¹³ или 4-, 5-, 6- или 7-членное возможно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо Het¹. Более предпочтительно один из R^X и R^Y представляет собой: С_1-8алкил; -(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵ или 4-, 5-, 6- или 7-членное возможно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо Het¹. В этих случаях, как упомянуто выше, предпочтительно, когда другой из R^X и R^Y представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой C_1-8алкил, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой С_1-6алкил, например С_3-6алкил и/или С_1-4алкил, такой как метил, изопропил, изобутил или трет-бутил.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой возможно замещенный С_3-6циклоалкил, то возможно он/они независимо может/могут представлять собой С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-2алкильной группой.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой возможно замещенный С_3-6циклоалкил, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой С_3-6циклоалкил (то есть незамещенный), например циклопропил или циклобутил.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой возможно замещенный -(CH₂)_n ^2a-С_3-6циклоалкил, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -(CH₂)_n ^2a-С_3-6циклоалкил, возможно замещенный по группировке -(СН₂)_n ^2a- или по группировке С_3-6циклоалкил группой С_1-2алкил, где n^2a представляет собой 1, 2 или 3.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой возможно замещенный -(CH₂)_n ^2a-С_3-6циклоалкил, то n^2a предпочтительно представляет собой 1 или 2 или более предпочтительно 1; и/или предпочтительно R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 независимо представляет(ют) собой возможно замещенный -(CH₂)_n-С_3-6циклоалкил или возможно замещенный -(CH₂)_n ^2a-С₆циклоалакил. Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой возможно замещенный -(СН₂)_n ^2a-С_3-6циклоалкил, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой - (СН₂)_n ^2a-С_3-6циклоалкил (то есть незамещенный). Более предпочтительно R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 независимо представляет(ют) собой (циклогексил)метил-, то есть -СН₂-циклогексил. Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(СН₂)_n ³-S(O)₂-R⁵, -СН(С_1-2алкил)-S(O)₂-Р⁵ (например, -CH(Me)-S(O)₂-R⁵), -CMe₂-S(O)₂-R⁵ или С_3-6циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -S(O)₂-R⁵, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -(CH₂)_n ³-S(O)₂-R⁵.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -S(O)₂-R⁵, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой С₃циклоалкил (циклопропил), замещенный по соединяющему атому углерода группой -S(O)₂-R⁵, например

(например, смотри Пример 178).

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ³-S(O)₂-R⁵, то предпочтительно n³ представляет собой 1.

Предпочтительно R⁵ представляет собой С_1-4алкил (например, С_1-3алкил), -NR¹⁵R¹⁶ или возможно замещенный фенил. Более предпочтительно R⁵ представляет собой С_1-3алкил или -NH-С_1-2алкил или фенил; еще более предпочтительно R⁵ представляет собой С_1-3алкил или С_1-2алкил, такой как метил. Наиболее предпочтительно -(CH₂)_n ³-S(O)₂-R⁵ представляет собой -CH₂SO₂Me.

Предпочтительно R¹⁵ представляет собой Н, С_1-4 (например, С_1-4алкил), возможно замещенный фенил или возможно замещенный бензил; и/или предпочтительно R¹⁶ представляет собой Н или метил, например Н.

Если R¹⁵ и R¹⁶ вместе представляют собой -(CH₂)_n ^3a-X^3a-(CH₂)_n ^3b-, то предпочтительно n^3a и/или n^3b независимо представляют собой 2; и/или предпочтительно Х^3a представляет собой связь, -СН₂-, О или NR^8a, где R^8a представляет собой С_1-2алкил или ацетил; и/или предпочтительно кольцо, образованное NR¹⁵R¹⁶, не замещено по кольцевому атому углерода или замещено по кольцевому атому углерода одним заместителем метил или оксо (=O).

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(СН₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -CH(С_1-2алкил)-NR⁶R⁷ (например, -CH(Me)-NR⁶R⁷), -CMe₂-NR⁶R⁷ или С_3-5циклоалкил (например, С₃циклоалкил), замещенный по соединяющему атому углерода группой -NR⁶R⁷, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -CH(С_1-2алкил)-NR⁶R⁷ (например, -CH(Me)-NR⁶R⁷) или -CMe₂-NR⁶R⁷; более предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -CH(Ме)-NR⁶R⁷ или еще более предпочтительно -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, то предпочтительно n⁴ представляет собой 0, только когда -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷ связана с атомом углерода в кольце Het.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, то предпочтительно n⁴ представляет собой 0, 1 или 2; более предпочтительно n⁴ представляет собой 0 или 1, еще более предпочтительно n⁴ представляет собой 1.

В одном возможном воплощении данного изобретения R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, например С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -С(O)-С_1-2алкил, -SO₂-С_1-2алкил, фенил или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси); или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)ⁿ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или C_1-2алкил и где кольцо, образованное NR⁶R⁷, не замещено по кольцевому атому углерода.

В одном возможном воплощении данного изобретения R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, например С_1-4алкил, -С(O)-С_1-2алкил или -SO₂-С_1-2алкил; или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(СН₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-2алкил и где кольцо, образованное NR⁶R⁷, не замещено по кольцевому атому углерода.

R⁶ предпочтительно представляет собой Н или С_1-6алкил. R⁷ предпочтительно представляет собой С_1-6алкил, -C(O)R¹⁷ или -S(O)₂R¹⁸, например С_1-6алкил. Если R⁶ и/или R⁷ представляет собой С_1-6алкил, то он/они независимо представляет(ют) собой предпочтительно С_1-4алкил, например метил.

Предпочтительно R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой С_1-6алкил (например, С_1-4алкил, или С_1-2алкил, или изопропил, или н-пропил), С_3-9циклоалкил, возможно замещенный 5-членный гетероарил, представляющий собой фурил (фуранил, например 2-фурил), или тиенил (например, 2- или 3-тиенил) (где фурил или тиенил независимо возможно замещены одной группой оксо и/или одной или двумя группами метил), или фенил или бензил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси).

В альтернативном предпочтительном воплощении R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, в этом случае предпочтительно, когда n⁵ представляет собой 2 и/или n⁶ представляет собой 2. Предпочтительно если R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶- и если кольцо, образованное NR⁶R⁷, замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), то указанные один или два заместителя оксо замещены по кольцевому атому углерода, который является смежным (связанным) с соединяющим атомом азота N в NR⁶R⁷. Если R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, то предпочтительно кольцо, образованное NR⁶R⁷, возможно замещено по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой метил или оксо (=O), только когда X⁵ представляет собой связь или -CH₂-.

Если R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁵-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, предпочтительно когда кольцо, образованное NR⁶R⁷, не замещено по кольцевому атому углерода или замещено по кольцевому атому углерода одним заместителем метил или оксо (=O).

Предпочтительно R⁸ представляет собой С_1-2алкил или фенил. Например, -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -CH(С_1-2алкил)-NR⁶R⁷ или -CMe₂-NR⁶R⁷ может представлять собой: -CH₂-NHC(O)R¹⁷, -CH₂-NMeC(O)R¹⁷, -CH(Me)-NHC(O)R¹⁷, -CH₂-NHS(O)₂R¹⁸, -CH₂-NMeS(O)₂R¹⁸, -CH(Me)-NHS(O)₂R¹⁸, NMe₂(n⁴=0; R⁶=R⁷ =Me), или -CH₂NMe₂ (n⁴=1; R⁶=R⁷=Me), или (n⁴=1; R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(СН₂)₂-М(Ме)-(СН₂)₂-), или , или ,(n⁴=1, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(СН₂)₂-O-(СН₂)₂-), или , или , или , или .

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ⁷-O-R⁹, то в одном воплощении n⁷ представляет собой 1, 2 или 3 и/или R⁹ представляет собой Н, C_1-6алкил или фенил, или более предпочтительно R⁹ представляет собой Н или С_1-6алкил. n⁷ предпочтительно представляет собой 1 или 2, более предпочтительно 1. R⁹ предпочтительно представляет собой С_1-4алкил, такой как метил или трет-бутил. Например, -(CH₂)_n ⁷-О-R⁹ может представлять собой -СН₂-O-^tBu или -СН₂-O-Ме.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -СН(C_1-2алкил)-C(O)-NP¹⁰R¹¹ (например, -CH(Me)-C(O)-NR¹⁰R¹¹), -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или С_3-5циклоалкил (например, С₃циклоалкил), замещенный по соединяющему атому углерода группой -C(O)-NR¹⁰R¹¹, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -(СН₂)_n-С(O)-NR¹⁰R¹¹, -CH(C_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹ (например, -CH(Me)-(C(O)-NR¹⁰R¹¹) или -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹; более предпочтительно -(CH₂)_n ¹¹-C(O)- NR¹⁰R¹¹; еще более предпочтительно -CH₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или -C(O)-NR¹⁰R¹¹.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-С(O)-NR¹⁰R¹¹, то n¹¹ предпочтительно представляет собой 0 или 1, более предпочтительно 1.

Предпочтительно R¹⁰ представляет собой Н или С_1-6алкил (например, С_1-4 или C_1-2алкил или метил) или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶(CH₂)_n ⁹-.

Предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой и более предпочтительно R¹¹ представляет собой Н; C_1-6алкил; С_1-2фторалкил; С_2-3алкил, замещенный одной группой ОН или -ОС_1-2алкил по положению, отличному от точки присоединения; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной или двумя группами метил; -СН₂-С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной группой NHMe (предпочтительно незамещенный); -(CH₂)_n ¹⁷-Het²; возможно замещенный пиридинил, связанный с атомом углерода, возможно замещенный фенил; возможно замещенный бензил или возможно замещенный -СН(С_1-2алкил)Ph.

Более предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой и еще более предпочтительно R¹¹ представляет собой Н; С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный одной или двумя группами метил; -СН₂-С_3-6циклоалкил (незамещенный); -(CH₂)_n ¹⁷-Het²; возможно замещенный пиридинил, связанный с атомом углерода; возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил или возможно замещенный -СН(С_1-2алкил)Ph (например, возможно замещенный -СН(Ме)Ph).

Предпочтительно в R¹⁰ и/или R¹¹ фенил, бензил и -СН(С_1-2алкил)Ph (например, -СН(Ме)Ph) независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя заместителями, независимо представляющими собой: фторо, хлоро, С_1-2алкил (например, метил), С₁фторалкил (например, CF₃), C_1-2алкокси (например, метокси), С₁фторалкокси (например, CF₃О- или CHF₂О-), -NR^10aR^10b (где R^10a представляет собой Н или метил, и R^10b представляет собой Н, С_1-2алкил (например, метил), -С(O)Ме или -S(О)₂Ме), -C(O)-NR^10cR^10d (где R^10c и R^10d независимо представляют собой Н или С_1-2алкил, например Н или Me) или -S(O)₂-R^10e (где R^10e представляет собой С_1-2алкил (например, метил), NH₂, NHMe или NMe₂). Предпочтителен один заместитель.

В R¹⁰ и/или R¹¹ и/или (независимо) в R⁵, и/или (независимо) в R¹⁵, и/или (независимо) в R⁶ и/или R⁷, и/или (независимо) в R¹⁷, и/или (независимо) в R¹⁸ пиридинил, связанный с атомом углерода, предпочтительно возможно замещен одной группой ОН (включая его любой кето-таутомер) и более предпочтительно не замещен.

В R¹⁰ и/или R¹¹ для -(CH₂)_n ¹⁷-Het² предпочтительно n¹⁷ представляет собой 0 или 1; и/или предпочтительно Het² представляет собой 5- или 6-членное насыщенное возможно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один кольцевой атом О или S (предпочтительно О) или одну кольцевую группу NR²⁷. Предпочтительно R²⁷ представляет собой С_1-2алкил или -С(O)Ме. Предпочтительно кольцевой Het² замещен по кольцевому атому углерода одним или двумя заместителями, представляющими собой метил, или не замещен по кольцевому атому углерода.

В одном воплощении если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -СН(C_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹, то возможно: R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-Х⁶-(СН₂)_n ⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н или С_1-2алкил, и где кольцо, образованное NR¹⁰R¹¹, не замещено по кольцевому атому углерода.

Предпочтительно R¹⁰ представляет собой Н и/или возможно R¹¹ представляет собой С_1-6алкил, например С_1-4алкил, такой как изопропил. Например, -(CH₂)_n ¹¹-C(O)CO-NR¹⁰R¹¹, такой как -C(O)-NR¹⁰R¹¹, может представлять собой .

В альтернативном предпочтительном воплощении если R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)_n ⁹-, то предпочтительно n⁸ представляет собой 2 и/или n⁹ представляет собой 2. Если R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)_n ⁹-, что представляет собой предпочтительный признак данного изобретения, то предпочтительно X⁶ представляет собой связь, -CH₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н или С_1-2алкил, и где кольцо, образованное NR¹⁰R¹¹, не замещено по кольцевому атому углерода.

Когда R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)_n ⁹-, предпочтительно когда кольцо, образованное NR¹⁰R¹¹, не замещено по кольцевому атому углерода или замещено по кольцевому атому углерода одним заместителем метил или оксо (=O).

Наиболее предпочтительно NR¹⁰R¹¹ представляет собой: NH₂, NHMe, NMe₂, NHEt, NHⁱPr,

, , , , , ,

, , , , ,

, , , , ,

, , , ,

, , , , ,

, , , , , или . (В проиллюстрированных выше наиболее предпочтительных группах и в общем в этом описании для группы или радикала, когда NH или N подчеркнуты, то это является указанием точки присоединения.)

Еще более предпочтительно если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CH(С_1-2алкил)-С(O)-NP¹⁰R¹¹, -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или С_3-6циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой -C(O)-NR¹⁰R¹¹, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹ (более предпочтительно -CH₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или -С(O)-NR¹⁰R¹¹), где NR¹⁰R¹¹ представляет собой одну из проиллюстрированных выше наиболее предпочтительных групп NR¹⁰R¹¹.

Группа -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹ предпочтительно является такой, как определено в любом из Примеров 36, 58, 84, 85-90, 95-96, 126-147 или 148-155. Эти Примеры иллюстрируют некоторые из проиллюстрированных выше предпочтительных групп NR¹⁰R¹¹, и некоторые из этих Примеров дают литературные ссылки и/или коммерческие источники для аминов R¹⁰R¹¹NH, которые можно использовать для получения соединений формулы (I), содержащих группу -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹ в качестве R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹²-C(O)-OR¹³, n¹² предпочтительно представляет собой 0 или 1, более предпочтительно 1. В одном предпочтительном воплощении, если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹²-C(O)-OR¹³, R¹³ представляет собой Н или C_1-6алкил. Если R¹³ представляет собой С_1-6алкил, то R¹³ представляет собой предпочтительно С_1-4 или C_1-3алкил, такой как метил (например, R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 может представлять собой -СО₂Me) или этил.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹³-C(O)-R^13a, n¹³ предпочтительно представляет собой 0 или 1, более предпочтительно 1. Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹³-C(O)-R^13a, то подходящим образом R^13a представляет собой C_1-6алкил, С_1-2фторалкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, бензил или фенил (где фенил и бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одним или двумя из (независимо) (например, одним из) фторо, хлоро, С_1-2алкила, С₁фторалкила, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси). Более предпочтительно R^13a представляет собой С_1-6алкил, или С_1-4алкил, или С_1-2алкил.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹⁴Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Het¹ (например, -CH(Me)-Het¹), -CMe₂-Het¹ или С_3-6циклоалкил (например, С₃циклоалкил), замещенный по соединяющему атому углерода группой Het¹, где n¹⁴ представляет собой 0, 1 или 2, то: (а) n¹⁴ предпочтительно представляет собой 0 или 1, и/или (b) -(CH₂)_n ¹⁴-Het¹ является более предпочтительным, чем -CH(Me)-Het¹, или -CMe₂-Het¹, или С_3-5циклоалкил, замещенный по соединяющему атому углерода группой Ar.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹⁴Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Не1¹ (например, -CH(Me)-Het¹), -CMe₂-Het¹ или С_3-6циклоалкил (например, С₃циклоалкил), замещенный по соединяющему атому углерода группой Het¹, где n¹⁴ представляет собой 0, 1 или 2, и где Het¹ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное возможно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один кольцевой атом О или S и/или одну кольцевую группу NR¹⁴, то возможно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо Het¹ предпочтительно является 4-, 5- или 6-членным, более предпочтительно 5-или 6-членным. Если Het¹ является 6-членным, то любой кольцевой атом О или S и/или любая кольцевая группа NR¹⁴ независимо может присутствовать по 2-му, 3-му или 4-му положению кольца, предпочтительно по 4-му положению кольца, относительно соединяющего кольцевого атома в Het¹. Если возможно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо Het¹ является 4-членным, то предпочтительно гетероциклическое кольцо Het¹ не является возможно замещенным оксо (=O).

Когда R¹⁴ и/или возможный заместитель по кольцу представляет собой С_1-4, он представляет собой подходящим образом С_1-2алкил, такой как метил. Предпочтительно R¹⁴ представляет собой С_1-4алкил (например, С_1-2алкил), C(O)R¹⁹ или S(O)₂R¹⁹. Предпочтительно R¹⁹ представляет собой С_1-4 (например, метил или изобутил), С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил или циклогексил, 2-тиенил, фуран-2-ил, фенил (незамещенный) или бензил (незамещенный); более предпочтительно R¹⁹ представляет собой С_1-4алкил (например, метил или изобутил).

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹⁴-Het¹ и n¹⁴ представляет собой 0, и если насыщенное гетероциклическое кольцо Het¹ возможно замещено (по положению, отличному от любого положения NR¹⁴) C_1-4алкилом, то предпочтительно возможный С_1-4 замещен по атому углерода, непосредственно соединенному с 5-членным кольцом в суб-формуле Het (i), (ii), (iii), (iv) или (v).

Гетероциклическое кольцо Het¹ предпочтительно возможно замещено (по положению(ям), отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним заместителем оксо (=O) и/или одним заместителем С_1-4алкил; предпочтительно одним заместителем оксо (=O). Любой заместитель оксо (=O) предпочтительно замещен по кольцевому атому углерода, смежному (связанному) с любой присутствующей кольцевой группой NR¹⁴. Предпочтительно в Het¹ один или два заместителя оксо (=O) присутствует(ют), только когда присутствует кольцевая группа NR¹⁴.

Например, если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹⁴-Het¹, -СН(С_1-2алкил)-Het¹ или -CMe₂-Het¹, 4-, 5-, 6- или 7-членным возможно замещенным насыщенным гетероциклическим кольцом Het¹ могут предпочтительно быть тетрагидро-2H-пиранил, такой как тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидрофуран-2ил, тетрагидрофуран-3-ил, , , , , , , , , , , , , , или позиционный изомер любого из вышеуказанного, где точка присоединения [которая соединяет с -(СН₂)_n ¹⁴-, -СН(С_1-2алкил)- или -СНМе₂- или соединяющей группировкой -С_3-5циклоалкил или соединяет с 5-членным кольцом суб-формулы (i), (ii), (iii), (iv) или (v) в Het¹ находится по разным кольцевым атомам углерода Het¹.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹⁰-Ar, -СН(С_1-2алкил)-Ar (например, -СН(Ме)-Ar), -CMe₂-Ar или С_3-5цикпоалкил (например, С₃циклоалкил), замещенный по соединяющему атому углерода группой Ar, то предпочтительно он/они независимо представляет(ют) собой -(CH₂)_n ¹⁰-Ar или -СН(Ме)-Ar, предпочтительно -(CH₂)_n ¹⁰-Ar, такой как -СН₂-Ar.

Если R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹⁰-Ar, то предпочтительно n¹⁰ представляет собой 0 или 1; более предпочтительно n¹⁰ представляет собой 1.

Если Ar представляет собой возможно замещенный фенил, предпочтительно указанный фенил возможно замещен одним или двумя заместителями (предпочтительно одним), независимо представляющими собой фторо, хлоро, бромо, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси, С₁фторалкокси, -NR^11aR^11b (где R^11a представляет собой Н или метил, и R^11b представляет собой Н, С_1-2алкил, -С(O)Ме или -S(О)₂Ме), -C(O)-NR^11cR^11d (где R^11c и R^11d независимо представляют собой Н или метил), -C(O)-OR^11e, где R^11e представляет собой Н или -S(O)₂-R^11f (где R^11f представляет собой метил, NH₂, NHMe или NMe₂). Если Ar представляет собой возможно замещенный фенил, более предпочтительно -(CH₂)_n ¹⁰-Ar может быть таким, как определено для R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 в любом из Примеров 49-55, 83, 103, 107, 120-125, 179, 181-184, 189 или 190.

Если Ar представляет собой фенил, возможно замещенный по двум смежным кольцевым атомам Ar двумя концами цепи, которая представляет собой: -(СН₂)₄-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-СН=СН-, то это может представлять собой, например, нафтил, например 1-нафтил или 2-нафтил.

Если Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома (например 1, 2 или 3 гетероатома), выбранных из О, N или S, то Ar может быть возможно замещен группами: фурил, тиенил, пирролил, 1,3-оксазолил, 1,3-тиазолил, имидазолил, оксадиазолил (например, 1,3,4- или 1,2,4-или 1,2,5-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4- или 1,2,4-), пиридил, триазолил (например, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил), тетразолил, триазинил, пиридазил, пиримидинил, пиразолил, изотиазолил (1,2-тиазолил) или изоксазолил (1,2-оксазолил). Если Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, это кольцо предпочтительно возможно замещено одним или двумя независимыми группами С_1-2алкил или одной группой ОН (включая его любой кето-таутомер); более предпочтительно кольцо возможно замещено одной или двумя независимыми группами С_1-2алкил (например, метил) и еще более предпочтительно, когда присутствует один заместитель или нет заместителей. Если Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, предпочтительно оно является 5-членным.

Если Ar представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, более предпочтительно -(CH₂)_n ¹⁰-Ar может быть таким, как определено для R^X, R^X2, R^Y и/или R^Y2 в любом из Примеров 71, 79, 80, 97-100, 104-106, 108, 112-114, 117, 158 или 186.

Если гетероциклическое ароматическое кольцо Ar замещено по двум смежным кольцевым атомам Ar двумя концами цепи, которая представляет собой: -(СН₂)₄-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-СН=СН-, то, например, Ar может представлять собой , или , или -(СН₂)_n ¹⁰-Ar может представлять собой (например, смотри Пример 186). Предпочтительно в этих случаях -(CH₂)_n ¹⁰-Ar представляет собой -СН₂-Ar.

В R⁵, R¹⁵, R⁶, R⁷, R¹⁷, R¹⁸, R⁹, R¹³, R^13a и/или R¹⁹, независимо друг от друга, фенил и/или бензил предпочтительно независимо возможно замещен(ы) одним заместителем; или более предпочтительно фенил и/или бензил не замещен(ы). В R¹⁰ и/или R¹¹, независимо друг от друга, фенил, бензил и/или -CH(С_1-2алкил)Ph предпочтительно независимо возможно замещен(ы) одним заместителем; или более предпочтительно фенил, бензил и/или -СН(С_1-2алкил)Ph не замещен(ы). В Ar фенил и/или гетероциклическое ароматическое кольцо предпочтительно независимо возможно замещен(ы) одним заместителем; или более предпочтительно фенил и/или гетероциклическое ароматическое кольцо не замещен(ы). В Het¹ и/или Het², независимо друг от друга, насыщенное(ые) гетероциклическое(ие) кольцо(а) предпочтительно независимо возможно замещено(ы) по кольцевому атому углерода одним заместителем; или более предпочтительно насыщенное(ые) гетероциклическое(ие) кольцо(а) не замещено(ы) по кольцевому атому углерода.

Если Met соответствует суб-формуле (v), то подходящим образом R^X2 и/или R^Y2 независимо представляет(ют) собой: атом водорода (Н), C_1-6алкил (например, С_1-4алкил, такой как метил), С_3-6циклоалкил, -C(O)-NR¹⁰R¹¹, -С(O)-OR¹³ или -(CH₂)_n ¹⁰-Ar; более предпочтительно Н, С_1-6алкил, -C(O)-NR¹⁰R¹¹, -C(O)-OR¹³ или -(CH₂)_n ¹⁰-Ar; еще более предпочтительно Н, C_1-6алкил (например, С_1-4, такой как метил), -C(O)-NR¹⁰R¹¹ или -(CH₂)_n ¹⁰-Ar. В этом случае, то есть, если Het соответствует суб-формуле (v), то Ar предпочтительно представляет собой возможно замещенный фенил и/или n¹⁰ предпочтительно представляет собой 0 или 1.

Предпочтительно R^X1 и/или R^Y1 независимо представляет(ют) собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил, более предпочтительно Н или метил, еще более предпочтительно Н.

Подходящим образом Y⁵ может представлять собой СН₂ или СМе₂. Более предпочтительно Y⁵ представляет собой СН₂, то есть CR^Y1R^Y, где R^Y1=R^Y2=атом водорода (Н).

X⁵ может подходящим образом представлять собой CHR^X2 или СМе₂, например СНМе, СН-CO₂Ме или СМе₂.

Особенно предпочтительно, когда соединение формулы (I) или его соль представляет собой:

N-циклопентил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклопентил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклопентил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклопентил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклопентил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклопентил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-(4-фторфенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклопентил-5-(1,3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклогексил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-изобутил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-изобутил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклогексил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-циклогексил-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-циклопентил-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-изобутил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-циклогексил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-изобутил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-А]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-{3-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[3-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид,

4-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-метилпирролидин-2-он,

1-этил-N-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-5-(5-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[5-(трет-бутоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин или

метил-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксилат;

или его соль, например его фармацевтически приемлемую соль.

Альтернативно, соединение формулы (I) или его соль может предпочтительно представлять собой:

метил-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат,

1-этил-5-(4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-(н-пропил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(диметиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(5-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин или

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-[3-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин;

или его соль, например его фармацевтически приемлемую соль.

Альтернативно, соединение формулы (I) или его соль может предпочтительно представлять собой:

1-этил-5-[(4R)-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[(4S)-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[(4S)-4-(фенилметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[(4R)-4-(фенилметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[(4S,5R)-5-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[(5R)-5-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[(5S)-5-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(1-метилэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

1-этил-5-[4-(4-морфолинилкарбонил)-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

транс-4-{[1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол,

1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

4-{[1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон,

1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-н-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[5-(1,1-диметилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-6-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-6-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-пирролидинон,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)ацетамид,

1-этил-5-[5-(1-метил-2-пиперидинил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

3-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклопентанон,

1-этил-5-[5-(тетрагидро-3-фуранил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

(4S)-4-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,3-тиазолидин-2-он,

5-[5-(2,2-диметилциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-N-метилацетамид,

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(1-метилциклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(3-метил-5-изоксазолил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[5-(1-ацетил-4-пиперидинил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин или

1-этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин;

или его соль, например его фармацевтически приемлемую соль. Для этих соединений/солей структуры каждого(ой) раскрыты в Примерах 49-84 ниже.

Альтернативно, соединение формулы (I) или его соль может предпочтительно представлять собой:

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-фенилацетамид,

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(1-фенилэтил)ацетамид,

1-этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(фенилметил)ацетамид,

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N,N-диметилацетамид,

N-этил-2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}ацетамид,

1-этил-5-{3-[1-(4-морфолинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[3-(циклогексилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-{5-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(2-фуранилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(3-изоксазолилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(5-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(1Н-тетразол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(5-изотиазолилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[(3-метил-5-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-{[4-(диметиламино)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (1:1),

1-этил-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

2-[1-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)циклопентил]-N-метилацетамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)циклопропанкарбоксамид,

1-этил-5-{5-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-{5-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-(1-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}этил)ацетамид,

5-{5-[(1-ацетил-4-пиперидинил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{5-[(4-метилфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[5-(4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[5-(3,4-диметилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-[5-(2,4-диметилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-{5-[(4-бромфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(фенилметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(2-метилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(4-метилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(3-метилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-[(4-хлорфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-[(2,3-диметилфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-[(3,4-диметилфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(1-фенилэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-{(1R)-1-[4-(метилокси)фенил]этил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(1R)-1-фенилпропил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(4-метилфенил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-({4-[(метилсульфонил)амино]фенил}метил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-{[4-(метилсульфонил)фенил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-(1-ацетил-4-пиперидинил)-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(тетрагидро-2-фуранилметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-[1-(аминометил)циклогексил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-{[4-(аминокарбонил)фенил]метил}-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамид,

5-{3-[2-(2,6-диметил-4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[2-(4-метил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-[1-метил-2-(метилокси)этил]ацетамид,

5-{3-[2-(3,5-диметил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[2-(3-метил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-3-пиридинилацетамид,

6-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-пиперидинон,

1-этил-5-{5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)ацетамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)бензамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-фенилацетамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-метил)-2-метилпропанамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-3-метилбутанамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)циклогексанкарбоксамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-фуранкарбоксамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)метансульфонамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)бензолсульфонамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-1-фенилметансульфонамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-пропансульфонамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-1-пропансульфонамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)циклопропансульфонамид,

N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-тиофенсульфонамид,

1-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-пирролидинон,

1-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-пиперидинон,

5-{3-[(1-ацетил-4-пиперидинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(3-{[1-(3-метилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(3-{[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[1-(фенилсульфонил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[3-(фенилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-[3-(1-фенилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(3-{[4-(диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(3-{[3-(диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(3-{[4-(диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[(фенилокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-{3-[(4-фенил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

5-(5-{[4-(диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин,

1-этил-5-(5-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин или

5-(3,8-диокса-1-азаспиро[4.5]дец-1-ен-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин;

или его соль, например его фармацевтически приемлемую соль. Структуры каждого из перечисленных выше соединений раскрыты в Примерах 85-191 ниже.

Предпочтительно соединение формулы (I) или его соль представляет собой:

1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 14),

5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 17),

1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 23),

1-этил-5-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 34),

1-этил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 35),

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 38),

также называемое: 1-этил-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 39),

1-этил-5-[5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 44),

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 77) или

1-этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение Примера 84);

или его соль.

Во втором аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (1А) или его соль (в частности, его фармацевтически приемлемая соль):

где:

R¹ представляет собой С_1-4алкил, C_1-3фторалкил или -(СН₂)₂OH;

R² представляет собой атом водорода (Н), метил или С₁фторалкил;

R³ представляет собой возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил, возможно замещенный С_3-8циклоалкил, возможно замещенный фенил или возможно замещенную гетероциклическую группу суб-формулы (аа), (bb) или (cc):

где n¹ и n² независимо представляют собой 1 или 2; и Y представляет собой О, S, SO₂ или NR⁴; если R⁴ представляет собой атом водорода (Н), C_1-2алкил, С_1-2фторалкил, CH₂C(O)NH₂, C(O)NH₂, С(O)-С_1-2алкил или С(O)-С₁фторалкил;

где в R³ возможно замещенный разветвленный С_3-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси или С_1-2фторалкокси; и где любой такой заместитель не является заместителем по атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH- формулы (IA);

где в R³ фенил возможно замещен одним заместителем, представляющим собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано;

где в R³ С_3-8циклоалкил или гетероциклическая группа суб-формулы (аа), (bb) или (cc) возможно замещен(а) одним или двумя заместителями, представляющими собой оксо (=O), ОН, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или С_1-2алкил; и где любой заместитель ОН, алкокси или фторалкокси не замещен по кольцевому атому углерода R³, соединенному (связанному) с группой -NH-формулы (IA), и не замещен по каждому из кольцевых атомов углерода R³, связанных с группой Y гетероциклической группы (аа), (bb) или (cc);

и где Het соответствует суб-формуле (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

,

где:

W¹, W², W⁴ и W⁵ представляют собой N; и W³ представляет собой NR^W;

X¹, X³ и X⁴ представляют собой N или CR^X, X² представляет собой О, S или NR^X и X⁵ представляет собой CR^X1R^X2;

Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR^Y или N; Y⁴ представляет собой О, S или NR^Y; и Y⁵ представляет собой CR^Y1R^Y2;

Z¹ и Z⁵ представляют собой О, S или NR²; и Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N или CR^Z;

где:

R^W представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил;

R^X, R^X2, R^Y и R^Y1 независимо представляют собой:

атом водорода (Н);

С_1-8алкил;

С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-2алкильной группой;

-(CH₂)_n ^2a-С_3-6циклоалкил, возможно замещенный по группировке -(СН₂)_n ^2a- или по группировке С_3-6циклоалкил группой С_1-2алкил, где n² представляет собой 1, 2 или 3;

-(CH₂)_n ³-SO₂-R⁵, где n³ представляет собой 1 или 2, и R⁵ представляет собой С_1-3алкил, или -NH-С_1-2алкил, или фенил;

-(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, где n⁴ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, например С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -С(O)-С₁-₂алкил, -SO₂-C_1-2алкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси); или R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁵-Х⁵-(СН₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁵ представляет собой связь, -СН₂-, О или NR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-2алкил;

-(CH₂)_n ⁷-О-R⁹; где n⁷ представляет собой 0, 1, 2 или 3, и R⁹ представляет собой Н или С_1-6алкил; где n⁷ представляет собой 0, только когда -(CH₂)_n ⁷-O-R⁹ связан с атомом углерода в кольце Het; и где n⁷ не представляет собой 0, когда Het соответствует суб-формуле (v) (то есть n⁷ не представляет собой 0 для R^X2 и для R^Y2);

-C(O)-NR¹⁰R¹¹; где R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -CH₂-С_3-6циклоалкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси); или R¹⁰ и R¹¹ вместе представляют собой -(CH₂)_n ⁸-X⁶-(CH₂)n⁹-, где n⁸ и n⁹ независимо представляют собой 2 или 3, и X⁶ представляет собой связь, -CH₂-, О или NR¹², где R¹² представляет собой Н или С_1-2алкил;

-C(O)-OR¹³, где R¹³ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, фенил или бензил (где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси);

-C(O)-R^13a, где R^13a представляет собой атом водорода (Н), С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_3-6циклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, бензил или фенил; где фенил или бензил независимо возможно замещены по ароматическому кольцу одной группой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С₁фторалкил, С_1-2алкокси или С₁фторалкокси;

4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один кольцевой атом О или одну кольцевую группу NR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой Н или С_1-2алкил, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено (по положению или положениям, отличному(ым) от любого положения NR¹⁴) одним заместителем оксо (=O) и/или одним заместителем С_1-4алкил; или

-(CH₂)_n ¹⁰-Ar, где n¹⁰ представляет собой 0, 1 или 2, и

(1) Ar представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фторо, хлоро, С_1-2алкил, С_1-2фторалкил, С_1-2алкокси, С_1-2фторалкокси или циано;

или

(2) Ar представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, N или S; и где когда гетероциклическое ароматическое кольцо Ar содержит 2 или 3 гетероатома, то один выбран из О, N и S, и оставшийся(еся) гетероатом(ы) представляет(ют) собой N; и где гетероциклическое ароматическое кольцо Ar возможно замещено одной или двумя группами С_1-4алкил;

R^X1 и R^Y1 независимо представляют собой атом водорода (Н), С_1-2алкил или С₁фторалкил; и

R^Z представляет собой атом водорода (Н) или С_1-2алкил.

Предпочтительно в формуле (IA), если R³ представляет собой гетероциклическую группу суб-формулы (bb), n¹ представляет собой 1, и Y представляет собой NR⁴, то R⁴ не представляет собой С_1-2алкил С_1-2фторалкил или CH₂C(O)NH₂.

Примеры 1-48 представляют собой примеры соединений или солей по второму аспекту этого изобретения (формула (IA)).

Предпочтительные или возможные признаки для соединения формулы (IA) или его соли являются такими же или подобными, как предпочтительные или возможные признаки для соединения или соли формулы (I), со всеми необходимыми изменениями (например, в формуле, в группах R и/или в заместителях), которые надо сделать. В общем, каждый раз, когда здесь упомянута формула (I), тогда в альтернативных воплощениях утверждение, упоминающее формулу (I), применимо к формуле (IA) со всеми необходимыми изменениями, которые надо сделать.

Соли, сольваты, изомеры, таутомерные формы, молекулярные массы и так далее

Вследствие их потенциального применения в медицине, соли соединений формулы (I) предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислоты или основания.

Фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты можно получать путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромистоводородная, хлористоводородная, серная, азотная, фосфорная, янтарная, малеиновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, фумаровая, лимонная, винная, молочная, бензойная, салициловая, глутаминовая, аспарагиновая, пара-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая, или гексаноевая кислота), возможно, в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, путем кристаллизации и фильтрования. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может представлять собой, например, соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например 2-нафталинсульфонат) или гексаноат. В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может представлять собой соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, ацетат, фумарат, цитрат, тартрат, бензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат или нафталинсульфонат.

Фармацевтически приемлемую соль присоединения основания можно получать путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящим неорганическим или органическим основанием (например, триэтиламином, этаноламином, триэтаноламином, холином, аргинином, лизином или гистидином), возможно, в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли присоединения основания, которую обычно выделяют, например, путем кристаллизации и фильтрования.

Другие подходящие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли металла, например фармацевтически приемлемые соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как соли натрия, калия, кальция или магния; в частности фармацевтически приемлемые соли металла одной или более чем одной карбоксильной группировки, которые могут присутствовать в соединении формулы (I).

Другие, не фармацевтически приемлемые соли, например оксалаты, можно использовать, например, в выделении соединений по данному изобретению, и они включены в объем этого изобретения.

Данное изобретение включает в его объеме все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I).

В объем данного изобретения также включены все сольваты, гидраты и комплексы соединений и солей этого изобретения.

Определенные группы, заместители, соединения или соли, включенные в настоящее изобретение, могут присутствовать в виде изомеров. Данное изобретение включает в его объеме все такие изомеры, включая рацематы, энантиомеры и их смеси.

Некоторые из групп, например системы гетероароматических колец, включенные в соединения формулы (I), или их соли, могут существовать в одной или более чем одной из таутомерных форм. Данное изобретение включает в его объеме все такие таутомерные формы, включая смеси. Например, если Het соответствует суб-формуле (i) Y¹ представляет собой CR^Y, и X¹ представляет собой CR^X, где R^X представляет собой ОН, то соединения формулы (I) или их соли включают кето-форму (К1), енольную форму (Е1) и их смеси, как показано ниже, если не указано иначе; и если Het соответствует суб-формуле (i) и Y¹ представляет собой CR^Y, где R^Y представляет собой ОН, то соединения формулы (I) или их соли включают кето-форму (К2), енольную или гидроксииминную форму (Е2) и их смеси, как показано ниже, если не указано иначе:

Особенно когда оно предназначено для перорального медицинского применения, соединение формулы (I), возможно, может иметь молекулярную массу 1000 или менее, например 800 или менее, в частности 650 или менее либо 600 или менее. Молекулярная масса здесь относится к молекулярной массе соединения, представляющего собой несольватированное "свободное основание", то есть исключая любую молекулярную массу, вносимую любым добавлением молекул солей, растворителя (например воды) и так далее.

Пути способов синтеза

Для получения соединения формулы (I) могут быть использованы следующие способы. Эти способы иногда проиллюстрированы для случаев, когда R² представляет собой Н или Me. Однако некоторые или все эти способы считаются применимыми с соответствующей модификацией, например, исходных материалов и реагентов для получения соединений формулы (I), где R² представляет собой С₁фторалкил.

Способ А

Соединения формулы (I), которые представляют собой соединения формулы I(ia) (то есть соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ia)), можно получать реакцией циклизации соединения формулы II, например, в присутствии дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора (POCl₃) или реактива Бургесса (Burgess) [гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония] и/или предпочтительно в подходящем растворителе (например, органическом растворителе, предпочтительно безводном), таком как ацетонитрил (например, для POCl₃), или ТГФ, и/или ДМФ (например, для реактива Бургесса). Эта реакция может потребовать нагревания, например нагревания до температуры от около 70°С до около 150°С, или нагревания до температуры от около 70°С до около 120°С, или нагревания до температуры от около 70°С до около 90°С:

Для реакции циклизации из Формулы II в Формулу I(ia) условия могут, например, быть такими, как описано (а) в Примерах 1-3 или 43 (POCl₃ и ацетонитрил), или (б) в Примерах 32, 34-37, 35 (альтернативный синтез), 38-40, 44, 66 или 97-125 (реактив Бургесса с ТГФ и/или ДМФ).

Сами соединения формулы II можно получать путем взаимодействия соединения формулы III с подходящим замещенным производным гидразина формулы R^YCONHNH₂ в стандартных условиях сочетания. Например, можно использовать реагент сочетания, такой как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC), например, в присутствии гидроксибензтриазола (НОВТ), например, в подходящем растворителе, таком как ДМФ:

Если требуемое производное гидразина R^YCONHNH₂ не является легко доступным, соединения формулы II можно альтернативно получать сначала путем взаимодействия соединения формулы III с карбазатом ROCONHNH₂, таким как трет-бутилкарбазат ^tButOCONHNH₂, в условиях сочетания с образованием соединения формулы IV. Например, можно использовать реагент сочетания, такой как EDC, например, в присутствии гидроксибензотриазола, например, в подходящем растворителе, таком как ДМФ:

Последующее снятие Вос-защиты с полученного производного гидразида кислоты (соединение формулы IV) с получением гидразидного производного формулы V, можно осуществлять при использовании разбавленной кислоты, такой как 2 М соляная кислота, в органическом растворителе, таком как диоксан.

Соединение формулы V можно превратить в соединение формулы II (желаемое гидразидное производное). Это можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы V с кислотой формулы R^YCO₂H в условиях сочетания. Например, можно использовать агент сочетания, такой как EDC, например, в присутствии гидроксибензотриазола (НОВТ), например, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Альтернативно, можно использовать активированное производное кислоты формулы RYCO-X¹⁰, где Х представляет собой уходящую группу, такую как хлоро (хлорид кислоты) или -O-CO-R³⁰ или -O-SO₂-R³⁰ (где R³⁰ может представлять собой, например, R^Y, или алкил, или арил, такой как метил, трет-бутил или пара-метилфенил) для достижения образования гидразида формулы II путем взаимодействия с гидразидным производным формулы V.

Соединения формулы III можно получать путем гидролиза сложного эфира формулы VI (например, R^A может представлять собой С_1-2алкил, такой как Et), например, в соответствии со способом, описанным в Yu et. al. J. Med Chem., 2001, 44,1025-1027. Эта методика гидролиза обычно включает взаимодействие с основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как этанол или диоксан (например, NaOH в EtOH), где один или оба из растворителей предпочтительно содержит(ат) некоторое количество воды:

Соединения формулы VI можно получать, например, в соответствии со способом, описанным в Yu et. al. J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027, путем взаимодействия соединения формулы VII с амином формулы R³R^3aNH. Это взаимодействие лучше всего осуществлять в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как этанол или диоксан (например, Net₃ в EtOH), и может потребовать нагревания:

Многие амины формулы R³R^3aNH, например те амины, в которых R³R^3aNH соответствует суб-формулам от (а) до (t2), имеются в продаже, или их синтезы были опубликованы и/или описаны здесь, или их можно получать из имеющихся в продаже или синтезируемых соединений, например, из других аминов формулы R³R^3aNH или их производных. Для аминов R³R^3aNH, получения которых и/или конкретные коммерческие источники которых раскрыты здесь, смотри, например, Промежуточные соединения 21, 21А, 25, 50, 54-57 и 140-163. Соединения формулы VII также описаны в вышеуказанной ссылке, и их можно получать сначала путем взаимодействия соединения формулы VIII, например, с диэтил(этоксиметилен)малонатом (R²=Н, с получением R^A=Et) или диэтил-2-(1-этоксиэтилиден)малонатом (R²=Me, с получением R^A=Et), например, при нагревании, с последующим взаимодействием с оксихлоридом фосфора, опять же предпочтительно при нагревании. Смотри, например, синтез Промежуточного соединения 1 и G. Yu et. al., J. Med Chem., 2001, 44, 1025-1027 ниже, если R²=Н и R¹= этил; и смотри синтез Промежуточного соединения 58 ниже, если R²=Me и R¹= этил:

Если, например, желаемый аминопиразол формулы VIII не имеется в продаже, получение пиразола формулы VIII можно осуществлять, например, при использовании способа, описанного в Dorgan et. al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1980, 1 (4), 938-42, включающего взаимодействие цианоэтилгидразина с подходящим альдегидом R^1aCHO в растворителе, таком как этанол, при нагревании и с последующим восстановлением, например, восстановлением натрием в растворителе, таком как трет-бутанол. R^1a следует выбирать так, чтобы он содержал на один атом углерода меньше, чем в R¹, например, R^1a= метил должен дать R¹= этил.

Альтернативно, например, если желаемый аминопиразол формулы VIII не имеется в продаже, получение соединения формулы VI можно осуществлять из соединения формулы VII (например, Промежуточного соединения 1, где R¹= этил) при использовании общей версии схемы взаимодействий, показанной в Примере 43, особенно той части, которая относится к превращению Промежуточного соединения 1 в Промежуточное соединение 38. В этом способе: 4-хлорпиразолопиридин формулы VII (например, Промежуточное соединение 1) возможно превращают в 4-алкокси- (например С_1-2алкокси-, такой как этокси-) пиразолопиридин (например, Промежуточное соединение 35); группу R¹ удаляют (до, например, Промежуточного соединения 36, в котором R¹ представляет собой H, а не алкил), 4-амино R³R^3aN группу вводят, замещая группу 4-хлоро или 4-алкокси путем взаимодействия с R³R^3aNH (например, до Промежуточного соединения 37); и пиразолопиридин алкилируют по N-1 путем его взаимодействия с R¹-Х⁴⁰, где X⁴⁰ представляет собой группу, замещаемую азотом N-1 пиразолопиридина для обратного введения желаемой группы R¹ (например, синтез Промежуточного соединения 38). X⁴⁰ может, например, представлять собой галоген, например Cl, Br или I; или X⁴⁰ может представлять собой -O-SO₂-R⁴⁰, где R⁴⁰ представляет собой С_1-4алкил, С_1-2фторалкил или фенил, возможно замещенный С_1-2алкилом.

Способ В

Соединения формулы (I), которые представляют собой соединения Формулы I(ia) (то есть соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (ia)), можно альтернативно получать путем взаимодействия соединения формулы IX с амином формулы R³R^3aNH, предпочтительно в растворителе (например, органическом растворителе), таком как этанол или ацетонитрил, и/или предпочтительно в присутствии основания, такого как DIPEA. Для осуществления этого превращения может потребоваться нагревание:

Для взаимодействия соединения формулы IX с амином формулы R³R^3aNH для получения соединения формулы I(ia) условия взаимодействия, например, растворители, молярные соотношения, температуры и/или время взаимодействия, возможно, могут быть такими, как описано в Примерах 9, 10-11 и/или 12-27.

Взаимодействие формулы IX с R³R^3aNH с получением формулы I(ia) можно обобщить для любого соединения формулы (I), содержащего любую группу Het, как определено здесь, начиная с соединения формулы IXa:

Сами соединения формулы IX можно получать путем циклизации соединения формулы X, предпочтительно в присутствии дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора или реактив Бургесса [гидроксид (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония], в подходящем растворителе (например, органическом растворителе, предпочтительно безводном), таком как ацетонитрил (например, для POCl₃) или ТГФ и/или ДМФ (например, для реактива Бургесса). Эта реакция может потребовать нагревания, например, нагревания до температуры от около 70°С до около 150°С, или нагревания до температуры от около 70°С до около 120°С, или нагревания до температуры от около 70°С до около 90°С:

Соединения формулы Х можно получать сначала активацией кислоты формулы XI, например амидным реагентом сочетания, таким как EDC/HOBT, или тионилхлоридом, с последующим взаимодействием образованного таким образом активированного промежуточного соединения с гидразидом кислоты формулы R^YONHNH₂:

Примеры взаимодействий соединения формулы XI до формулы Х и соединения формулы Х до формулы XI представлены в Промежуточных соединениях от 12 до 15.

Сами кислоты формулы XI можно получать гидролизом сложного эфира формулы VII (например, как описано в Способе А) при использовании основания, такого как гидроксид калия, в растворителе, таком как водный диоксан (диоксан/вода):

Способ С

Соединения формулы XII (то есть соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (ib)) можно получать путем взаимодействия соединения формулы II с реагентом, способным вводить серу, таким как реагент Лавессона (Lawesson), обычно в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Это взаимодействие может потребовать нагревания:

Условия этого взаимодействия, например растворители, молярные соотношения, температуры и/или время взаимодействия, возможно, могут быть такими, как описано в Примерах 4, 5 или 6.

Способ D

Соединения формулы XIII [которые представляют собой соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (ic)] можно получать путем взаимодействия соединения формулы VI (R^A может представлять собой C_1-6алкил, такой как Et) с амидоксимом формулы R^XC(=NOH)NH₂, предпочтительно в присутствии основания, такого как этилат натрия, и/или предпочтительно в подходящем растворителе (например, безводном и/или органическом растворителе), таком как этанол, и предпочтительно в присутствии молекулярных сит (например, 4-ангстремовых и/или порошковых молекулярных сит) или в других условиях, эффективных для удаления воды. Реакционную смесь, возможно, можно нагревать, например, до температуры дефлегмации:

Условия этого взаимодействия, например, растворители, молярные соотношения, температуры и/или время взаимодействия, возможно, могут быть такими, как описано в Примерах 7, 28-29, 30, 31, 48, 82-84, 92, 93 и/или 178-187.

Способ Е

Соединения формулы XIV (которые представляют собой соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (if)) можно получать путем взаимодействия соединения формулы XV с подходящим ацетимидатом R^X-C(=NH)OR^E, где R^E представляет собой C_1-6алкил, например метил (таким как метилацетимидат (R^X=Me)), предпочтительно в присутствии основания (такого как триэтиламин или этилат натрия) и/или в подходящем растворителе (например, безводном и/или органическом растворителе), таком как этанол:

Сами соединения формулы XV можно получать путем взаимодействия соединения формулы III с подходящим замещенным гидразиновым производным формулы R^ZHNH₂ в условиях сочетания. Например, можно использовать агент сочетания, такой как EDC, например, в присутствии гидроксибензотриазола (НОВТ), в подходящем растворителе, таком как ДМФ:

Способ F

Для получения соединения формулы (I), в котором Het соответствует суб-формуле (id) (возможно замещенного 1,3-оксазол-2-ила), можно использовать способы, известные специалисту.

Например, соединение формулы III, представляющее собой 5-карбоновую кислоту, можно превращать прямо или опосредованно в соединение формулы (I), в котором Het соответствует суб-формуле (id) (то есть в 5-(возможно замещенный)-1,3-оксазол-2-ил)-пиразолопиридин). Альтернативно или дополнительно, соединение формулы (I), в котором Het соответствует суб-формуле (va), где R^X1 и R^Y1 представляют собой Н, и R^X1 представляет собой R^X, и R^Y1 представляет собой R^Y [то есть, соответствующий 5-(возможно замещенный)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-пиразолопиридин], можно дегидрировать до соединения формулы (I), в котором Het соответствует суб-формуле (id), например, способом, показанным в Примере 41 (DBU, CCl₄, СН₃CN, пиридин), или модификацией этого способа или аналогичным способом, например при использовании окислителя.

Дегидрирование (окисление) 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильного соединения формулы (I) (где Het соответствует суб-формуле (va), в которой R^X1 и R^Y1 представляют собой Н, и R^X1 представляет собой R^X, и R^Y1 представляет собой R^Y) до соответствующего 1,3-оксазол-2-ильного соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (id), можно осуществлять при использовании реагентов и условий, известных специалисту (смотри, например, следующие обзоры: T.G. Gant et al., Tetrahedron, 1994, 50(8), 2297-2360; M. Reuman et al., Tetrahedron, 1985, 41(5), 837-860; и цитированные в них ссылки). Для этого взаимодействия, представляющего собой дегидрирование, предпочтительно используют окислитель, такой как пероксид никеля, диоксид марганца (MnO₂) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ).

Соединение формулы (I), в котором Het соответствует суб-формуле (va), можно получать путем циклизации соединения формулы XXVIII, например, в присутствии реактива Бургесса и/или предпочтительно в подходящем растворителе (например, органическом растворителе, предпочтительно безводном), таком как ТГФ.

Соединение формулы XXVIII можно получать из соединения формулы III путем взаимодействия с соединением формулы XXIX в условиях сочетания (например, EDC с или без НОВТ), возможно, в присутствии основания, такого как Et₃N, и предпочтительно в подходящем растворителе, таком как ДМФ.

Способ G

Соединения формулы XVI (1,2,4-оксадиазолы) по этому изобретению, которые представляют собой соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ic), и 14^х представляет собой -CH₂C(O)NR¹⁰R¹¹, можно получать путем взаимодействия соединения формулы XVII с амином формулы R¹⁰R¹¹NH в условиях сочетания. Можно использовать стандартные условия сочетания, известные специалисту. Например, можно использовать агент сочетания, такой как TBTU, предпочтительно в присутствии гидроксибензотриазола. Однако более предпочтительно, когда агент сочетания представляет собой оксалилхлорид, который в этом взаимодействии образует хлорангидрид соответствующей кислоты из соединения формулы XVII, представляющего собой карбоновую кислоту; в этом воплощении предпочтительным является то, что хлорангидрид не выделяют, то есть растворитель, в котором он образуется, предпочтительно не удаляют в значительной степени. Предпочтительно, независимо от агента сочетания/ условий сочетания, это взаимодействие осуществляют в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и/или в подходящем растворителе (например, органическом растворителе, предпочтительно безводном), таком как ДМФ и/или дихлорметан.

Условия этого взаимодействия для превращения Формулы XVII в Формулу XVI, например растворители, молярные соотношения, температуры и/или время взаимодействия, возможно, могут быть такими, как описано в Примерах 85-90, 95-96 и/или 148-155.

Сами соединения формулы XVII можно получать путем взаимодействия соединения формулы XVIII (R^G предпочтительно представляет собой ^tBu) с гидролизующим агентом (например, кислотой, такой как трифторуксусная кислота) в растворителе, таком как дихлорметан:

Соединения формулы XVIII можно получать путем взаимодействия соединения формулы VI (R^A=H) с амидоксимом формулы Р^GОС(=O)СН₂С(=NOH)NH₂ и агентом сочетания, например TBTU, предпочтительно в присутствии гидроксибензотриазола, предпочтительно в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и/или в подходящем растворителе, таком как ДМФ, с последующим взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом:

Способ H

Соединения формулы XIX, которые представляют собой соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (ic), и R^x представляет собой -CH₂-NR⁶R⁷, где R⁷ представляет собой C(O)R¹⁷, можно получать из соединений формулы XX. Например, это может быть взаимодействие соединения формулы XX с карбоновой кислотой R¹⁷COOH в присутствии агента сочетания, например TBTU, предпочтительно с гидроксибензотриазолом и предпочтительно в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Альтернативно или дополнительно, соединение формулы XX можно приводить во взаимодействие с активированным производным карбоксильной группировки R¹⁷COOH (например, путем взаимодействия с хлорангидридом R¹⁷C(O)Cl), предпочтительно в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и/или в подходящем растворителе (например, органическом), таком как дихлорметан и/или хлороформ.

Условия этого взаимодействия для превращения Формулы XX в Формулу XIX, например растворители, молярные соотношения, температуры и/или время взаимодействия, возможно, могут быть такими, как описано в любом из Примеров 159-165.

Соединения формулы XX, которые представляют собой соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (ic), и R^X представляет собой -CH₂-NR⁶R⁷, где R⁷ представляет собой Н, можно получать путем снятия защиты с соединения формулы XXI, где R^H представляет собой бензил или C_1-6алкил, такой как ^tBu, например, путем взаимодействия с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (например, если R⁴ представляет собой С_1-6алкил, такой как ^tBu) или гидрированием (например, если R⁴ представляет собой бензил), предпочтительно в подходящем растворителе, таком как дихлорметан:

Соединения формулы XXI можно получать путем взаимодействия соединения формулы VI (но где R^A представляет собой ОН) с амидоксимом формулы R^HOC(=O)N(R⁶)CH₂C(=NOH)NH₂ и агентом сочетания, например TBTU, предпочтительно в присутствии гидроксибензотриазола и предпочтительно в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и/или предпочтительно в подходящем растворителе, таком как ДМФ, с последующим взаимодействием с основанием, таким как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен:

Способ I

Соединения формулы XXII, которые представляют собой соединения формулы (I), в которых Met соответствует суб-формуле (ic), и R^X представляет собой -СН₂-NR⁶R⁷, где R⁷ представляет собой -S(O)₂R¹⁸, можно получать из соединений формулы XX путем взаимодействия с сульфонилхлоридом R¹⁸S(O)₂Cl, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин и/или пиридин, и/или предпочтительно в подходящем растворителе (например органическом), таком как дихлорметан и/или хлороформ:

Условия этого взаимодействия, например растворители, молярные соотношения, температуры и/или время взаимодействия, возможно, могут быть такими, как описано в любом из Примеров 166-172.

Способ J

Соединения формулы XXIII представляют собой соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (ic), и R^x представляет собой -CH₂-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(CH₂)_n-X⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и где кольцо, образованное NR⁶R⁷, замещено одним заместителем оксо (=O) по атому углерода в (СН₂)_n ⁶, который связан с азотом.

Соединения формулы XXIII можно получать путем взаимодействия соединения типа формулы XX, где R⁶=Н, с хлорангидридами типа Х⁵-(СН₂)_n ⁵-X⁵-CH₂)_(n ⁶ _-1)-COCl, где Х^J представляет собой уходящую группу, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, и/или предпочтительно в подходящем растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, предпочтительно с последующей обработкой основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Уходящая группа X^J может, например, представлять собой атом галогена, такого как Cl, Br или I; или X^J может, например, представлять собой -О-SO₂-R^J, где R^J представляет собой С_1-4, С_1-2фторалкил или фенил, возможно замещенный С_1-2алкилом, например 4-метилфенил.

Для примеров условий взаимодействия для превращения формулы XX в формулу XXIII смотри, например, Промежуточные соединения 119 и/или 120 и/или последующие Примеры 173 и/или 174.

Способ К

Соединения типа формулы XXIV, которые представляют собой соединения формулы (I), в которых Het соответствует суб-формуле (iia), можно получать из соединений типа формулы XXV путем взаимодействия с R^YC(O)X^K, где X^K представляет собой уходящую группу, предпочтительно в растворителе, таком как уксусная кислота, пиридин, диглим и/или дихлорметан. X^K может, например, представлять собой хлоро; или R^YC(O)X^K может представлять собой ангидрид, такой как [R^Y(С=O)]₂O; или R^YC(O))X^K может представлять собой активированное производное карбоновой кислоты, полученное в результате взаимодействия R^YC(O)OH с реагентом сочетания, таким как EDC или TBTU, в присутствии или в отсутствие НОВТ.

Для превращения Формулы XXV в Формулу XXIV условия этого взаимодействия могут, например, быть такими, как описано в Примерах 188, 189 и/или 190.

Соединения типа формулы XXV можно получать из соединений типа формулы XXVI путем взаимодействия с гидроксиламином или солью гидроксиламина, предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат калия, алкоголят натрия или третичный амин, и/или предпочтительно в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол:

Сами соединения типа формулы XXVI можно получать из соединений формулы XXVII путем взаимодействия с дегидратирующим агентом, таким как реактив Бургесса, предпочтительно в растворителе, тетрагидрофуран:

Соединения типа формулы XXVII можно получать из соединений формулы III, представляющих собой карбоновые кислоты, например, путем взаимодействия с тионилхлоридом и затем с аммиаком в подходящем растворителе, таком как диоксан:

Способ L - Превращение соединения формулы (I) или его соли в другое соединение формулы (I) или его соль

Одно соединение формулы (I) или его соль можно превратить в другое соединение формулы (1) или его соль. Это превращение предпочтительно включает или представляет собой один или более чем один из следующих способов от L1 до L10:

L1. Способ, представляющий собой окисление. Например, способ окисление может включать или представлять собой окисление спирта до кетона (например, при использовании реагента Джонса (Jones)) или окисление спирта или кетона до карбоновой кислоты.

L2. Способ, представляющий собой восстановление, например восстановление кетона или карбоновой кислоты до спирта.

L3. Ацилирование, например ацилирование аминной или гидроксильной группы.

L4. Алкилирование, например алкилирование аминной или гидроксильной группы.

L5. Гидролиз, например гидролиз сложного эфира до соответствующей карбоновой кислоты или ее соли, например, в присутствии основания (например, гидроксида щелочного металла предпочтительно также в присутствии воды) или в присутствии кислоты (например, водной HCl или HCl в безводном органическом растворителе, таком как диоксан).

Гидролиз может, например, представлять собой гидролиз соединения, представляющего собой сложный эфир, в котором R^X, R^X2, R^Y или R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹²-C(O)-OR¹³, где R¹³ не представляет собой атом водорода (Н), до соответствующей карбоновой кислоты, где R¹³ представляет собой атом водорода (Н). Смотри, например, Пример 57 и Промежуточное соединение 83.

Гидролиз может, например, представлять собой гидролиз соединения, представляющего собой сложный эфир, где R³ замещен группой -C(O)OR²³, где R²³ представляет собой С_1-2алкил (например, NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (р8)), до соответствующей карбоновой кислоты или ее соли, где R²³ представляет собой Н (например, NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (р7)).

L6. Снятие защиты, например снятие защиты (например, деацилирование или удаление трет-бутилоксикарбонила (ВОС) или удаление бензилоксикарбонила) с аминной группы.

L7. Образование сложного эфира или амида, например, из соответствующей карбоновой кислоты и/или активированного производного карбоновой кислоты (например, хлорангидрида или ангидрида кислоты, или карбоновой кислоты, активированной агентом сочетания).

Образование амида может представлять собой образование амидного соединения, в котором один или более чем один из R^X, R^X2, R^Y и R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ¹¹-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -СН(C_1-2алкил)-C(O)-NR¹⁰R¹¹, -CMe₂-C(O)-NR¹⁰R¹¹ или циклоалкил, замещенный -C(O)-NR¹⁰R¹⁰, из соответствующей карбоновой кислоты и/или активированного производного карбоновой кислоты. Примеры этого образования амида смотри в Примерах 58-59 и/или 126-147 для Het = суб-формула (id) и/или в Способе G здесь для Het = суб-формула (ic) (например, Примеры 85-90, 95-96 и/или 148-155).

Образование амида может альтернативно представлять собой образование амидного соединения, в котором один или более чем один из R^X, R^X2, R^Y и R^Y2 представляет собой -(CH₂)_n ⁴-NR⁶R⁷, -СН(_1-2алкил)NR⁶R⁷, -CMe₂-NR⁶R⁷ или циклоалкил, замещенный NR⁶R⁷, где R⁶ представляет собой C(O)R¹⁷, из соответствующей карбоновой кислоты и/или активированного производного карбоновой кислоты. Один из примеров, где Het соответствует суб-формуле (ic), смотри в Способе Н и/или Примерах 159-165.

L8. Превращение кетона в соответствующий оксим или простой эфир оксима. Это может, например, включать превращение заместителя оксо (=O), присутствующего в R³, например, в NHR³ или NR³R^3a суб-формулы (о), в заместитель гидроксиимино (=N-OH) или (С_1-2алкокси)имино (=N-OR²⁶) в R³, например в NHR³ или NR³R^3a суб-формулы (о2), (о3), (о4) или (о5). Это превращение можно осуществлять в случае оксима (гидроксиимино, =N-OH) путем взаимодействия гидроксиламина или его соли (например, гидрохлорида гидроксиламина) с кетоном или в случае простого эфира оксима (С_1-4алкокси)имино, =N-OR²⁶) путем взаимодействия С_1-2алкоксиламина или его соли (например, соли гидрохлорида) с кетоном. Это взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как безводный карбонат калия или диизопропилэтиламин, и/или в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Эту смесь можно нагревать, например, до температуры дефлегмации.

L9. Сульфонилирование, например образование сульфонамида путем взаимодействия амина с сульфонилгалогенидом, например сульфонилхлоридом (например, смотри также Способ I);

и/или

L10. Перегруппировка Бекмана (Beckmann) одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I). Предпочтительно при этом используют хлорид циануровой кислоты (2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин) вместе с формамидом, таким как ДМФ, например при комнатной температуре (смотри L.D. Luca, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274). Перегруппировка Бекмана может, например, включать превращение (гидроксиимино)циклоалкильного соединения формулы (I), например, где NHR³ или NHR³R^3a соответствует суб-формуле (о2) , в увеличенное на один кольцевой атом лактамовое соединение формулы (I), например где NHR³ или NR³R^3a соответствует суб-формуле (m3) .

В настоящем изобретении, таким образом, также предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли, включающий;

(a) циклизацию соединения формулы II в соединение формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ia) (то есть в соединение формулы I(ia), то есть в 1,3,4-оксадиазол-2-ильное производное, возможно замещенное по 5-му положению пиразолопиридиновой кольцевой системы), например, в присутствии дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора или реактив Бургесса, или

(b) взаимодействие соединения формулы IX и амина формулы R³R^3aNH с образованием соединения формулы (I), предпочтительно в растворителе (например, органическом растворителе) и/или предпочтительно в присутствии основания, или

(c) циклизацию соединения формулы II в соединение формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ib) (то есть в соединение формулы XII, то есть в 1,3,4-тиадиазол-2-ильное производное, возможно замещенное по 5-му положению пиразолопиридиновой кольцевой системы), например, в присутствии агента, способного вводить серу, такого как реагент Лавессона, или

(d) взаимодействие соединения формулы VI, где R^A представляет собой С_1-6алкил, такой как Et, с амидоксимом формулы R^XC(=NOH)NH₂ или его солью, предпочтительно в присутствии основания, такого как этилат натрия, и/или предпочтительно в подходящем растворителе (например, безводном и/или органическом растворителе), таком как этанол; или

(e) взаимодействие соединения формулы XV с ацетимидатом R^X-C(=NH)OR^E, где R^E представляет собой С_1-6алкил, с получением соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (if) (то есть соединения формулы XIV, то есть 1,2,4-триазол-3-ил- или -5-ильного производного, возможно замещенного по 5-му положению пиразолопиридиновой кольцевой системы), предпочтительно в присутствии основания (такого как триэтиламин или этилат натрия) и/или в подходящем растворителе (например, безводном и/или органическом растворителе), таком как этанол; или

(f)(i) превращение, прямо или опосредованно, соединения формулы III в соединение формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (id); и/или (f)(ii) дегидрирование соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (va), в которой R^X1 и R^Y1 представляют собой Н, и R^X1 представляет собой R^X, и R^Y1 представляет собой R^Y в соединение формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (id); или

(f)(iii) циклизацию соединения формулы XXVII, например, в присутствии реактива Бургесса и/или предпочтительно в подходящем растворителе с получением соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (va); или

(g) взаимодействие соединения формулы XVII с амином формулы R¹⁰R¹¹NH в условиях сочетания, с получением соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ic), и R^X представляет собой -СН₂С(O)NR¹⁰R¹¹ (то есть с получением соединения формулы XVI), где это взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и/или предпочтительно в подходящем растворителе (например, органическом растворителе, предпочтительно безводном), таком как ДМФ и/или дихлорметан, и/или предпочтительно в присутствии оксалилхлорида; или

(h) превращение соединения формулы XX в соединение формулы (1), где Het соответствует суб-формуле (ic), и R^x представляет собой -CH₂-NR⁶R⁷, где R⁷ представляет собой C(O)R¹⁷ (то есть в соединение формулы XIX), предпочтительно либо путем взаимодействия соединения формулы XX с карбоновой кислотой R¹⁷COOH в присутствии агента сочетания и/или путем взаимодействия соединения формулы XX с активированным производным карбоксильной группировки R¹⁷COOH (например, R¹⁷C(O)Cl), предпочтительно в присутствии основания и/или подходящего растворителя; или

(i) взаимодействие соединения формулы XX с сульфонилхлоридом R¹⁸S(O)₂Cl с получением соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ic), и R^x представляет собой -CH₂-NR⁶R⁷, где R⁷ представляет собой -S(O)₂R¹⁸ (то есть с получением соединения формулы XXII), предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин и/или пиридин, и/или предпочтительно в подходящем растворителе, таком как дихлорметан и/или хлороформ; или

(j) взаимодействие соединения формулы XX, где R⁶=H, с хлорангидридом формулы Х^J-(CH₂)_n ⁵-Х⁵-(СН₂)(_n ⁶ _-1)-COCl, где X¹ представляет собой уходящую группу (где X^J предпочтительно представляет собой атом галогена или -O-SO₂-R^J, где R^J представляет собой С_1-4алкил, С_1-2фторалкил или фенил, возможно замещенный С_1-2алкилом), с получением соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (ic), и R^X представляет собой -CH₂-NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -(СН₂)_n ⁵-Х⁵-(CH₂)_n ⁶-, где n⁵ и n⁶ независимо представляют собой 2 или 3, и где кольцо, образованное NR⁶R⁷, замещено одним заместителем оксо (=O) по атому углерода в (СН₂)_n ⁶, который связан с азотом (то есть с получением соединения формулы XXIII); где это взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии основания и/или в подходящем растворителе и/или предпочтительно с последующей обработкой основанием; или

(k) взаимодействие соединения формулы XXV с R^YC(O)X^K, где X^K представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (I), где Het соответствует суб-формуле (iia) (то есть с получением соединения формулы XXIV); или

(L) превращение соединения формулы (I) или его соли в другое соединение формулы (I) или его соль;

и, возможно, превращение соединения формулы (I) в соль, например фармацевтически приемлемую соль.

Способы получения соли могут быть, возможно, такими, как описано где-либо в данном описании.

Предпочтительные признаки способов (а), (b), (с), (d), (e), (f)(i), (f)(ii), (f)(iii), (9). (h), (i), (J), (k) и (L), независимо друг от друга, предпочтительно являются такими, как описано выше для Способов А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, К и L со всеми необходимыми изменениями, которые надо сделать. Например, способ превращения (L) предпочтительно включает или представляет собой один или более чем один из способов от L1 до L10, описанных здесь, например, выше.

В любом из способов, который включает взаимодействие карбоновой кислоты и/или активированного производного карбоновой кислоты с амином с образованием амида, это активированное производное карбоновой кислоты предпочтительно содержит группу -С(O)Х¹¹ вместо СООН, где X¹¹ представляет собой уходящую группу, замещаемую амином. Например, X¹¹ может представлять собой Cl (где активированное производное = хлорангидрид) или -OC(O)R (где активированное производное = ангидрид). Альтернативно, активированное производное карбоновой кислоты может представлять собой активированный сложный эфир, где уходящая группа X¹¹ представляет собой

Это последнее активированное производное карбоновой кислоты можно получить из карбоновой кислоты (Х¹¹-ОН) либо;

(а) путем взаимодействия карбоновой кислоты с карбодиимидом, таким как EDC, который представляет собой 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимид и представляет собой также 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, или его соль, например соль гидрохлорид, предпочтительно с последующим взаимодействием получившегося продукта с 1-гидроксибензотриазолом (НОВТ); где взаимодействие (а) обычно осуществляют в присутствии растворителя (предпочтительно безводного), такого как диметилформамид (ДМФ) или ацетонитрил, и/или предпочтительно в безводных условиях, и/или обычно при комнатной температуре (например, от около 20°С до около 25°С); либо:

(b) путем взаимодействия с тетрафторборатом 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU) или гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), предпочтительно в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (ⁱPr₂NEt)=DIPEA), и обычно в присутствии растворителя, такого как диметилформамид (ДМФ) или ацетонитрил, и/или предпочтительно в безводных условиях, и/или обычно при комнатной температуре (например, от около 20°С до около 25°С).

В настоящем изобретении также предложен: (m) способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), включающий превращение соединения формулы (I) или его соли в его желаемую фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I) или его соль, полученная способом, как он определен в данном описании.

Медицинское применение

В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве активного терапевтического вещества у млекопитающего, такого как человек. Это соединение или соль может быть предназначено для применения в лечении и/или профилактики любого из описанных здесь заболеваний/состояний (например, для применения в лечении и/или профилактике воспалительного и/или аллергического заболевания у млекопитающего) и/или для применения в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, например, для применения в качестве ингибитора фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). "Терапия" может включать лечение и/или профилактику.

Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства (например, фармацевтической композиции) для лечения и/или профилактики любого из описанных здесь заболеваний/состояний у млекопитающего, такого как человек, например, для лечения и/или профилактики воспалительного и/или аллергического заболевания у млекопитающего, такого как человек.

Также предложен способ лечения и/или профилактики любого из описанных здесь заболеваний/состояний у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом, например, способ лечения и/или профилактики воспалительного и/или аллергического заболевания у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как она определена здесь, или его фармацевтически приемлемой соли.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 считаются полезными в лечении и/или профилактике множества различных заболеваний/состояний, особенно воспалительных и/или аллергических заболеваний, у млекопитающих, таких как люди, например: астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) (например, хронического бронхита и/или эмфиземы), атопического дерматита, крапивницы, аллергического ринита, аллергического конъюктивита, весеннего конъюктивита, эозинофильной гранулемы, псориаза, ревматоидного артрита, септического шока, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, реперфузионного повреждения миокарда и мозга, хронического гломерулонефрита, эндотоксического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, рассеянного склероза, расстройства познавательной способности (например, при неврологическом нарушении, таком как болезнь Альцгеймера), депрессии или боли. Неспецифический язвенный колит и/или болезнь Крона часто объединяют под названием воспалительное заболевание кишечника.

В лечении и/или профилактике воспалительное и/или аллергическое заболевание предпочтительно представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, ревматоидный артрит или аллергический ринит у млекопитающего (например, человека). Более предпочтительны лечение и/или профилактика ХОЗЛ или астмы у млекопитающего (например, человека).

Ингибиторы ФДЭ-4 считаются эффективными в лечении астмы (например, смотри M.A.Giembycz, Drugs, Feb. 2000, 59(2), 193-212; Z.-,Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; С.Burnout et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; и цитированные там ссылки).

Ингибиторы ФДЭ-4 считаются эффективными в лечении ХОЗЛ (например, смотри S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438; H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002,11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; и цитированные там ссылки). ХОЗЛ часто характеризуется наличием обструкции потока воздуха из-за хронического бронхита и/или эмфиземы (SL Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).

Ингибиторы ФДЭ-4 считаются эффективными в лечении аллергического ринита (например, смотри В.М. Schmidt et al., J. Allergy & Clinical Immunology, 108(4), 2001, 530-536).

Ингибиторы ФДЭ-4 считаются эффективными в лечении ревматоидного артрита и рассеянного склероза (например, смотри H.J.Dyke et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, January 2002, 11(1), 1-13; C.Burnouf et al., Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296; и A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473; и цитированные там ссылки). Смотри, например, A.M.Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4), 466-473 и цитированные там ссылки для применения при атопическом дерматите.

Ингибиторы ФДЭ-4 были предложены в качестве имеющих анальгетические свойства и таким образом являющихся эффективными в лечении боли (A.Kumar et al., Indian J. Exp.Biol., 2000, 38(1), 26-30).

В данном изобретении лечение и/или профилактика может относиться к расстройству познавательной способности, например расстройству познавательной способности при неврологическом расстройстве, таком как болезнь Альцгеймера. Например, лечение и/или профилактика может включать улучшение познавательной способности, например при неврологическом расстройстве. Смотри, например: H.T.Zhang et al., Psychopharmacology, June 2000, 150(3), 311-316 и Neuropsychopharmacology, 2000, 23(2), 198-204; и Т. Egawa et al., Japanese J. Pharmacol., 1997, 75(3), 275-81.

Ингибиторы ФДЭ-4, такие как ролипрам, были предложены в качестве имеющих антидепрессантные свойства (например, J. Zhu et al,, CNS Drug Reviews, 2001, 7(4), 387-398; O'Donnell, Expert Opinion on Investigation al Drugs, 2000, 9(3), 621-625; и Н.Т. Zhang et al., Neuropsychopharmacology, October 2002, 27(4), 587-595).

Фармацевтические композиции и дозировка

Для применения в медицине соединения по данному изобретению обычно вводят в виде фармацевтической композиции.

Таким образом, в настоящем изобретении предложена в дополнительном аспекте фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.

Фармацевтическая композиция может быть предназначена для применения в лечении и/или профилактике любого из описанных здесь состояний.

В данном изобретении также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), как она определена здесь, или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент,

включающий смешивание соединения или соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.

В данном изобретении также предложена фармацевтическая композиция, изготовленная указанным способом.

Соединения формулы (I) и/или фармацевтическую композицию можно вводить, например, пероральным, парентеральным (например, внутривенным, подкожным или внутримышечным), ингаляционным или назальным введением. Соответственно, фармацевтическая композиция предпочтительно является подходящей для перорального, парентерального (например, внутривенного, подкожного или внутримышечного), ингаляционного или назального введения. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция является подходящей для ингаляционного или перорального введения, например, млекопитающему, такому как человек. Ингаляционное введение включает местное введение в легкие, например, посредством аэрозоля или сухой порошковой композиции. Пероральное введение человеку является наиболее предпочтительным.

Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, может быть жидкой или твердой; например, она может представлять собой сироп, суспензию или эмульсию, таблетку, капсулу или лепешку.

Жидкий препарат должен обычно состоять из суспензии или раствора соединения или фармацевтически приемлемой соли в подходящем(их) фармацевтически приемлемом(ых) жидком(их) носителе(ях), например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может также содержать суспендирующий агент, консервант, корригент и/или красящий агент.

В одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция представлена в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула для перорального введения, например для перорального введения человеку.

Фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, представляющая собой таблетку, может содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент, подходящий для получения таблетированных препаратов. Носитель может, например, представлять собой или включать лактозу, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу) или маннит. Таблетка может также или взамен содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, например связующий агент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза или повидон (поливинилпирролидон), смазывающий агент, например стеарат щелочно-земельного металла, такой как стеарат магния, и/или разрыхлитель для таблетки, такой как крахмал гликолят натрия, натрий-кроскармеллоза или кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон). Фармацевтическую композицию, представляющую собой таблетку, можно изготавливать способом, включающим стадии: (1) смешивания соединения формулы (I), как она определена здесь, или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, (2) прессования получившейся смеси (которая обычно находится в порошковой форме) в таблетки, и (3) возможно, покрытия таблетки материалом для пленочного покрытия.

Фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения, представляющую собой капсулу, можно изготавливать с использованием методик инкапсулирования. Например, гранулы или порошок, содержащие(й) активный ингредиент, можно получать при использовании подходящего фармацевтически приемлемого носителя и затем заполнять в твердую желатиновую капсулу. Альтернативно, можно получать дисперсию или суспензию при использовании любого подходящего фармацевтически приемлемого носителя, например водной камеди или масла, и эту дисперсию или суспензию затем заполнять в мягкую желатиновую капсулу.

Парентеральная композиция может содержать раствор или суспензию соединения или фармацевтически приемлемой соли в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле. Альтернативно, этот раствор можно лиофилизировать; эту лиофилизированную парентеральную фармацевтическую композицию можно подвергать восстановлению подходящим растворителем непосредственно перед введением.

Композиции для назального или ингаляционного введения могут быть легко изготовлены в виде аэрозолей, капель, гелей или сухих порошков.

Аэрозольные препараты, например, для ингаляционного введения могут содержать раствор или высокодисперсную суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Аэрозольные препараты могут быть представлены в однократных или многодозовых количествах в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или сменного баллончика для применения с распыляющим устройством или ингалятором. Альтернативно, герметичный контейнер может представлять собой единичное дозирующее устройство, такое как однодозовый назальный ингалятор или аэрозольный дозатор, оснащенный мерным клапаном (ингалятор отмеренной дозы), который предназначен для использования, пока содержимое контейнера полностью не израсходуется.

Если лекарственная форма содержит аэрозольный дозатор, она предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, такой как сжатый воздух, диоксид углерода, или органический пропеллент, такой как хлорфторуглерод (CFC) или гидрофторуглерод (HFC). Подходящие CFC пропелленты включают дихлордифторметан, трихлорфторметан и дихлортетрафторэтан. Подходящие HFC пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан и 1,1,1,2-тетрафторэтан. Аэрозольные лекарственные формы могут также иметь форму накачиваемого распылителя.

Уменьшение размера частиц соединения формулы (I) или его соли

Для фармацевтических композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, когда соединение или соль формулы (I) находится в форме с уменьшенным размером частиц и, более предпочтительно эту форму с уменьшенным размером частиц получают или могут получить путем микронизации. При микронизации обычно соединение/соль подвергают воздействию ударных сил и сил трения в высокоскоростном циркулярном или спиральном/вихревом потоке воздуха, часто включающим циклонный компонент. Предпочтительный размер частиц (например, значение D50 (средний размер частиц)) соединения или соли с уменьшенным размером частиц (например, микронизированных) составляет от около 0,5 до около 10 микрон, например от около 1 до около 5 микрон (например, как измерено при использовании лазерной дифракции). Например, предпочтительно для соединения или соли формулы (I) иметь размер частиц, определяемый так: D10 от около 0,3 до около 3 микрон (например, около 1 микрон), и/или D50 от около 1 до около 5 микрон (например, около 2-5 или около 2-3 микрон), и/или D90 от около 2 до около 20 микрон или от около 3 до около 10 микрон (например, около 5-8 или около 5-6 микрон); например, как измерено при использовании лазерной дифракции. Измерение лазерной дифракцией может использовать сухой способ (суспензию соединения/соли в потоке воздуха пересекает лазерный луч) или влажный способ [суспензию соединения/соли в жидкой дисперсионной среде, такой как изооктан или (например, если соединение растворимо в изооктане) в 0,1% Tween 80 в воде, пересекает лазерный луч]. При лазерной дифракции размер частиц предпочтительно рассчитывают при использовании расчета Фраунхофера (Fraunhofer) и/или предпочтительно для измерения используют аппарат Malvern Mastersizer или Sympatec.

Далее приведен иллюстративный неограничивающий пример процесса микронизации в небольшом масштабе.

Пример микронизации

Цель: Микронизировать соединение формулы (I) или его соль, в частности один из Примеров этого изобретения (описанный ниже), обычно в количестве приблизительно 600-1000 мг при использовании микронизатора Jetpharma MC1.

Исходный (немикронизированный) и микронизированный материалы анализируют на размер частиц посредством лазерной дифракции и на кристалличность посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD).

Оборудование и материал

Оборудование/материалОписание и спецификацияМикронизатор Jetpharma MC₁Подача азота: воздухосборник с системой труб на 1896,5 кПа (275 фунт/дюйм²)Аналитические весыSartorius AnalyticalЛабораторные весыMettler PM400Цифровой микрометрМикрометр VWR ElectronicВибрационный шпательДозатор Auto-spatМатериалы для микронизации(еще не представлены)

Микронизатор Jetpharma MC1 включает горизонтальный дискообразный измельчительный бокс, имеющий: трубчатый ввод для соединения (например, под углом примерно 30 градусов к горизонтали) для поступления суспензии немикронизированного соединения формулы (I) или соли в потоке газа, отдельный ввод для газа для поступления газов, канал выпуска газа для выхода газов и сосуд-коллектор для сбора микронизированного материала. Измельчительный бокс имеет два отсека: внешний кольцевой отсек с газовым соединением с вводом газа, где этот отсек предназначен для приема сжатого газа (например, воздуха или азота), внутренний дискообразный измельчительный отсек внутри внешнего отсека коаксиально с ним для микронизации поступающего соединения/соли, где эти два отсека разделены кольцеобразной стенкой. Кольцеобразная стенка (кольцо R) имеет множество отверстий малого диаметра, соединяющих внутренний и внешний отсеки и расположенных по окружности на расстоянии вокруг кольцеобразной стенки. Эти отверстия открываются во внутренний отсек под углом (направлены отчасти радиально и отчасти тангенциально) и при использовании действуют как сопла, направляющие сжатый газ из внешнего отсека во внутренний отсек с высокой скоростью и по внутренней спирали (вихрем) вокруг внутреннего отсека (циклона). Ввод соединения находится в газовом соединении с внутренним отсеком через сопло, направленное тангенциально к внутреннему отсеку, в пределах и около кольцеобразной стенки. Верхний и нижний выходы с большим диаметром выходят в центральную ось внутреннего измельчительного отсека, соединенные с (а) (нижний выход) сосудом-коллектором, который не имеет выхода для воздуха, и (б) (верхний выход) выходом для газа, который ведет к резервуару-коллектору, фильтру и выпуску газа. Внутри трубчатого ввода для соединения расположена передвигаемая вдоль него входная трубка Вентури (V) для поступления газов. Ввод для соединения также имеет разветвленное соединение с направленным вверх впускным каналом для поступающего материала.

При использовании узкая головка входной трубки Вентури (V) предпочтительно расположена ниже и слегка впереди относительно впускного канала для материала, так что, когда трубка Вентури доставляет сжатый газ (например, воздух или азот), поступающий материал засасывается в поток газа через ввод для соединения и ускоряется во внутренний измельчительный отсек тангенциально почти со скоростью звука. Внутри измельчительного отсека материал дополнительно ускоряется до сверхзвуковой скорости посредством системы отверстий/сопел вокруг кольца (R) (кольцеобразной стенки) измельчительного отсека. Сопла расположены слегка под углом, так что модель ускорения материала имеет форму направленного внутрь вихря или циклона. Материал внутри измельчительного отсека быстро циркулирует, и во время этого процесса происходят столкновения частиц, что вызывает дробление больших частиц на более мелкие. "Центрифужное" ускорение в вихре является причиной того, что большие частицы остаются на периферии, тогда как все более мелкие частицы движутся к центру, пока не покинут измельчительный отсек, обычно через нижний выход при низком давлении и с низкой скоростью. Частицы, которые выходят из измельчительного отсека, тяжелее воздуха и оседают вниз через нижний выход в сосуд-коллектор, тогда как отходящий газ поднимается (вместе с небольшим количеством мелких частиц микронизированного материала) и выходит в атмосферу при низком давлении и с низкой скоростью.

Методика

Собирают микронизатор. Расстояние выступа трубки Вентури за входной порт устанавливают на 1,0 см соответственно (например, так, чтобы узкая головка трубки Вентури находилась ниже и слегка впереди относительно входного канала для материала) и измеряют микрометром, чтобы убедиться в том, что она вставлена правильно. Давление в кольце (R) и трубке Вентури (V) устанавливают в соответствии со значениями, указанными в схеме эксперимента (смотри ниже в экспериментальном разделе), регулируя клапаны манометра на микронизаторе. Установку проверяют на протечку, наблюдая, имеются ли какие-либо колебания в показаниях манометров.

Следует отметить, что давление в трубке Вентури (V) поддерживают по меньшей мере на 200 кПа (2 бар) выше, чем давление в кольце (R), во избежание заброса материала, например, наружу из входного канала для материала.

Точность весов проверяют с использованием калибровочных масс. Конкретное количество исходного материала (смотри раздел о проведении эксперимента) взвешивают в пластиковой кювете. Этот материал затем вводят в микронизатор при использовании вибрационного шпателя (например, V-образного в поперечном сечении) при определенной скорости подачи. Во время процесса микронизации контролируют время подачи материала и показатели давления в оборудовании.

По завершении цикла микронизации подачу азота прекращают и открывают резервуар-коллектор, чтобы дать частицам осесть в сосуд для сбора/регенерации внизу микронизатора. Сосуд-коллектор вынимают и отставляют в сторону. Микронизированный порошок в сосуде для регенерации (сосуде-коллекторе) и циклоне (выше сосуда для регенерации) собирают отдельно в разные взвешенные и помеченные флаконы. Записывают массу микронизированного материала. Микронизатор разбирают и остатки ФДЭ-4 соединения на внутренней поверхности микронизатора смывают смесью изопропилового спирта и воды 70/30 и собирают в колбу. Микронизатор затем тщательно чистят и протирают подходящим растворителем и сушат до проведения последующих циклов.

Предпочтительные экспериментальные параметры

Используемые весы: Sartorius analytical

Глубина ввода трубки Вентури: 10,0 мм

№ методикиКоличество введенного материала (г)Давление в трубке Вентури (V) или кольце (R) (кПа, бар)Намеченная скорость подачиВремя, требуемое для подачи материала (мин + сек)Фактическое время подачи (г/мин)10,8795 гV=1000кПа200 мг/мин4 мин0,181  (10 бар) 51 секг/мин  R=600 кПа     (6 бар)   20,9075 гV=800кПа200 мг/мин4 мин192  (8 бар) 43 секмг/мин  R=550 кПа     (5,5 бар)   

Вышеуказанные предпочтительные или возможные параметры можно варьировать, используя знания специалиста.

Расчеты выхода

% выхода = [(Материал из сосуда + Материал из циклона)/Количество введенного материала]×100

В общем, очень приблизительно, при использовании этого способа достижимы выходы 50-75%.

Сухие порошковые ингалируемые композиции

Для фармацевтических композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, когда фармацевтическая композиция представляет собой сухую порошковую ингалируемую композицию. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, соединение формулы (I) или его соль (предпочтительно в форме с уменьшенным размером частиц, например в микронизированной форме) и, возможно, модификатор свойств, такой как L-лейцин, маннит, трегалоза и/или стеарат магния. Предпочтительно сухая порошковая ингалируемая композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы и соединения формулы (I) или его соли. Лактоза предпочтительно представляет собой гидрат лактозы, например моногидрат лактозы, и/или предпочтительно представляет собой лактозу ингаляционного сорта или тонкоизмельченную лактозу. Предпочтительно размер частиц лактозы определен как 90% или более (по массе или по объему) частиц лактозы с диаметром менее чем 1000 микрон (микрометров) (например, 10-1000 микрон, например 30-1000 микрон) и/или 50% или более частиц лактозы с диаметром менее чем 500 микрон (например, 10-500 микрон). Более предпочтительно размер частиц лактозы определен как 90% или более частиц лактозы с диаметром менее чем 300 микрон (например, 10-300 микрон, например 50-300 микрон) и/или 50% или более частиц лактозы с диаметром менее чем 100 микрон в диаметре. Возможно, размер частиц лактозы определен как 90% или более частиц лактозы с диаметром менее чем 100-200 микрон и/или 50% или более частиц лактозы с диаметром менее чем 40-70 микрон. Наиболее важно, предпочтительно, когда от около 3 до около 30% (например, около 10%) (по массе или по объему) частиц имеют диаметр менее чем 50 микрон или менее чем 20 микрон. Например, без ограничения, лактозой подходящего ингаляционного сорта является лактоза Е9334 (10% мелкой фракции) (Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, Нидерланды),

В сухой порошковой ингалируемой композиции предпочтительно, когда соединение формулы (I) или его соль присутствует в количестве от около 0,1% до около 70% (например, от около 1% до около 50%, например от около 5% до около 40%, например от около 20 до около 30%) по массе композиции.

Иллюстративный неограничивающий пример сухой порошковой ингалируемой композиции

Пример сухого порошкового препарата

Получение смеси сухого порошка лактозы

Используя соединение формулы (I) или его соли в форме с уменьшенным размером частиц, например микронизированной (например, как изготовлено в вышеприведенном Примере микронизации), готовят сухую порошковую смесь путем смешивания требуемого количества соединения/соли (например, 10 мг, 1% мас./мас.) с лактозой ингаляционного сорта, содержащей 10% мелкой фракции (например, 990 мг, 99% мас./мас.) в сосуде из Teflon™ (политетрафторэтена) в шаровой мельнице Mikro-dismembrator (но без шарикоподшипника) при скорости (примерно 2000-2500 об/мин) в течение около 4 часов для каждой концентрации смеси. Mikro-dismembrator (имеется в продаже от В. Braun Biotech International, Schwarzenberger Weg 73-79, D-34212 Melsungen, Германия; www.bbraunbiotech.com) содержит основание с выступающим вверх и вибрируемым в стороны рычагом, который соединен с сосудом из Teflon™. Вибрация ручки обеспечивает перемешивание.

Другие смеси: 10% мас./мас. соединения/соли (50 мг)+90% мас./мас. лактозы (450 мг, лактоза ингаляционного сорта, содержит 10% мелкой фракции).

Серийное разведение 1% мас./мас. смеси может обеспечить, например, 0,1% и 0,3% мас./мас. смеси.

Устройства для сухой порошковой ингаляции

Возможно, в частности, для сухой порошковой ингалируемой композиции фармацевтическую композицию для ингаляционного введения можно включать в разные герметичные дозировочные контейнеры (например, содержащие сухую порошковую композицию), установленные продольно в полосе или ленте внутри подходящего ингаляционного устройства. Этот контейнер можно вскрыть или снять с него оболочку при необходимости, и дозу, например, сухой порошковой композиции можно вводить посредством ингаляции с помощью устройства, такого как устройство DISKUS, имеющееся на рынке от GlaxoSmithKline. Ингаляционное устройство DISKUS™ обычно является по существу таким, как описано в GB 2242134А, и в таком устройстве по меньшей мере один контейнер для фармацевтической композиции в порошковой форме (по меньшей мере один контейнер, предпочтительно представляющий собой множество герметичных дозировочных контейнеров, установленных продольно в полосе или ленте) установлен между двумя деталями, скрепленными одна с другой с возможностью отсоединения; это устройство содержит: средства, определяющие позицию открывания для вышеуказанного по меньшей мере одного контейнера; средства для отсоединения деталей друг от друга по позиции для открывания контейнера и сообщающийся с открытым контейнером выпускной канал, через который пользователь может ингалировать фармацевтическую композицию в порошковой форме из этого открытого контейнера.

Стандартная лекарственная форма и режимы дозирования

Предпочтительно композиция находится в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула для перорального введения, например для перорального введения человеку.

В фармацевтической композиции одна или каждая единица дозировки для перорального или парентерального введения предпочтительно содержит от 0,01 до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на свободное основание. Одна или каждая единица дозировки для назального или ингаляционного введения предпочтительно содержит от 0,001 до 50 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на свободное основание.

Фармацевтически приемлемое соединение или соль по этому изобретению предпочтительно вводят млекопитающему (например, человеку) в суточной пероральной или парентеральной дозе от 0,001 мг до 50 мг на кг массы тела в сутки (мг/кг/сутки), например от 0,01 до 20 мг/кг/сутки, или от 0,03 до 10 мг/кг/сутки, или от 0,1 до 2 мг/кг/сутки, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на свободное основание.

Фармацевтически приемлемое соединение или соль по этому изобретению предпочтительно вводят млекопитающему (например, человеку) в суточной назальной или ингаляционной дозе от 0,0001 до 5 мг/кг/сутки или от 0,0001 до 1 мг/кг/сутки, например от 0,001 до 1 мг/кг/сутки, или от 0,001 до 0,3 мг/кг/сутки, или от 0,001 до 0,1 мг/кг/сутки, или от 0,005 до 0,3 мг/кг/сутки, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на свободное основание.

Фармацевтически приемлемые соединения или соли по этому изобретению предпочтительно вводят в суточной дозе (для взрослого пациента), например пероральной или парентеральной дозе от 0,01 мг до 3000 мг в сутки или от 0,5 до 1000 мг в сутки, например от 2 до 500 мг в сутки, или назальной или ингаляционной дозе от 0,001 до 300 мг в сутки, или от 0,001 до 50 мг в сутки, или от 0,01 до 30 мг в сутки, или от 0,01 до 5 мг в сутки, или от 0,02 до 2 мг в сутки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на свободное основание.

Комбинации

Соединения, соли и/или фармацевтические композиции в соответствии с этим изобретением можно также применять в комбинации с другим терапевтически активным агентом, например агонистом β₂-адренорецепторов, антигистаминным, противоаллергическим или противовоспалительным агентом.

Таким образом, в данном изобретении предложена в дополнительном аспекте комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим терапевтически активным агентом например, агонистом β₂-адренорецепторов, антигистаминным, противоаллергическим, противовоспалительным агентом или противоинфекционным агентом.

Предпочтительно агонистом β₂-адренорецепторов является сальметерол (например, в виде рацемата или индивидуального энантиомера, такого как R-энантиомер), сальбутамол, формотерол, сальмефамол, фенотерол или тербуталин или его соль (например, его фармацевтически приемлемая соль), например соль ксинафоат сальметерола, соль сульфат или свободное основание сальбутамола или соль фумарат формотерола. Длительно действующие агонисты β₂-адренорецепторов являются предпочтительными, особенно те, которые имеют терапевтический эффект дольше периода от 12 до 24 часов, такие как сальметерол или формотерол. Предпочтительно агонист β₂-адренорецепторов предназначен для ингаляционного введения, например, один раз в сутки и/или для одновременного ингаляционного введения; и более предпочтительно агонист β₂-адренорецепторов находится в форме с уменьшенным размером частиц, например, как определено в данном описании.

Предпочтительно комбинация агониста β₂-адренорецепторов предназначена для лечения и/или профилактики ХОЗЛ или астмы. Сальметерол или его фармацевтически приемлемую соль, например ксинафоат сальметерола, предпочтительно вводят людям в ингаляционной дозе от 25 до 50 микрограмм дважды в сутки (в расчете на свободное основание). Комбинация с агонистом β₂-адренорецепторов может быть такой, как описано в WO 00/12078.

Предпочтительные длительно действующие агонисты β₂-адренорецепторов включают в себя те, которые описаны в WO 02/066422A, WO 03/024439, WO 02/070490 и WO 02/076933.

Особенно предпочтительные длительно действующие агонисты β₂-адренорецепторов включают соединения формулы (X) (описано в WO 02/066422) (следует отметить, что группы R там определены независимо от соответствующих групп R формулы (I)):

или их соли или сольваты, где в формуле (X):

m представляет собой целое число от 2 до 8;

n представляет собой целое число от 3 до 11,

при условии, что m+n составляет от 5 до 19,

R¹¹ представляет собой -XSO₂NR¹⁶R¹⁷, где Х представляет собой -(СН₂)_р- или С_2-6алкенилен;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_3-7иклоалкила, C(O)NR¹⁸R¹⁹, фенила и фенил(С_1-4алкил)-,

или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное азотсодержащее кольцо, и R¹⁶ и R¹⁷ каждый возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогено, С_1-6алкила, С_1-6галогеноалкила, С_1-6алкокси, гидрокси-замещенного С_1-6алкокси, -CO₂R¹⁸, -SO₂NR¹⁸R¹⁹, -CONR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)R¹⁹ или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_1-6циклоалкила, фенила и фенил(С_1-4)алкил-; и

р представляет собой целое число от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 4;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогено, фенила и С_1-6галогеноалкила; и

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из водорода и С_1-4алкила при условии, что общее число атомов углерода в R¹⁴ и R¹⁵ не превышает 4.

Предпочтительные агонисты β₂-адренорецепторов, раскрытые в WO 02/066422, включают:

3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}-амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид и

3-(3-{[7-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил}-амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид.

Предпочтительный агонист β₂-адренорецепторов, раскрытый в WO 03/024439, представляет собой:

4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол.

Комбинация соединения формулы (I) или соли вместе с антигистаминным агентом предпочтительно предназначена для перорального введения (например, в виде комбинированной композиции, такой как комбинированная таблетка) и может быть предназначена для лечения и/или профилактики аллергического ринита. Примеры антигистаминных средств включают метапирилен или H₁-антагонисты, такие как цетитридин, лоратадин (например, Clarityn™), деслоратадин (например, Clarinex™) или фексофенадин (например, АПедга™).

В следующем аспекте в изобретении также предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антихолинергическим соединением, например с антагонистом мускариновых (М) рецепторов, в частности с антагонистом рецептора M₁, M₂, M₁/M₂ или М₃-рецепторов, более предпочтительно с антагонистом М₃-рецепторов, еще более предпочтительно с антагонистом М₃-рецепторов, который является селективным антагонистом (например, является в 10 или более раз более сильным антагонистом) М₃-рецепторов по сравнению с М_1- и/или М₂-рецепторами. Комбинации антихолинергических соединений/антагониста мускариновых (М) рецепторов с ингибиторами ФДЭ-4 смотри, например, в WO 03/011274 А2 и WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 А1 и US 2002/052312 А1, и в некоторых или во всех из этих публикаций приведены примеры антихолинергических соединений/антагонистов мускариновых (М) рецепторов, которые можно использовать с соединениями формулы (I) или солями, и/или подходящих фармацевтических композиций. Например, антагонист мускариновых рецепторов может включать или представлять собой соль ипратропия (например, ипратропия бромид), соль окситропия (например, окситропия бромид) или более предпочтительно соль тиотропия (например, тиотропия бромид), смотри, например, тиотропий в ЕР418716А1.

Антихолинергическое соединение или антагонист мускариновых рецепторов, например антагонист М₃-рецепторов, предпочтительно предназначен для ингаляционного введения, более предпочтительно в форме с уменьшенным размером частиц, например, как определено здесь. Более предпочтительно как антагонист мускаринового (М) рецептора, так и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для ингаляционного введения. Предпочтительно антихолинергическое соединение или антагонист мускариновых рецепторов и соединение формулы (I) или соль предназначены для одновременного введения. Комбинация с антагонистом мускариновых рецепторов предпочтительно предназначена для лечения и/или профилактики ХОЗЛ.

Другие пригодные комбинации включают, например, комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим противовоспалительным агентом, таким как противовоспалительный кортикостероид; или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), такое как антагонист лейкотриена (например, монтелукаст), ингибитор INOS (индуцибельной NO-синтазы), ингибитор триптазы, ингибитор эластазы, антагонист бета-2-интегрина, агонист а2-аденозина, ССR3-антагонист или ингибитор 5-липооксигеназы; или с противоинфекционным агентом (например, антибиотическим или противовирусным). Ингибитор iNOS предпочтительно предназначен для перорального введения. Подходящие ингибиторы iNOS (ингибиторы индуцибельной синтазы оксида азота) включают те, которые раскрыты в WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 и WO 99/62875. Подходящие ингибиторы CCR3 включают те, которые раскрыты в WO 02/26722.

В комбинации, содержащей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с противовоспалительным кортикостероидом (которая предпочтительно предназначена для лечения и/или профилактики астмы, ХОЗЛ или аллергического ринита), противовоспалительный кортикостероид предпочтительно представляет собой флутиказон, флутиказона пропионат (например, смотри патент США 4335121), беклометазон, 17-пропионатный эфир беклометазона, 17,21-дипропионатный эфир беклометазона, дексаметазон или его сложный эфир, мометазон или его сложный эфир, циклесонид, будесонид, флунизолид или соединение, как описано в WO 02/12266 А1 (например, как заявлено в любом из пп.1-22 в этом документе), или фармацевтически приемлемую соль любого из указанного выше. Если противовоспалительный кортикостероид представляет собой соединение, как описано в WO 02/12266 А1, тогда предпочтительно он представляет собой Пример 1 этого документа {который представляет собой S-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты} или Пример 41 из этого документа {который представляет собой S-фторметиловый эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тиазол-6-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботиокислоты} или его фармацевтически приемлемую соль. Противовоспалительный кортикостероид предпочтительно предназначен для интраназального или ингаляционного введения. Флутиказона пропионат является предпочтительным и предпочтительно предназначен для ингаляционного введения человеку либо (а) в дозе 250 микрограммов один раз в сутки, либо (б) в дозе от 50 до 250 микрограммов два раза в сутки.

Также предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом β₂-адренорецепторов и противовоспалительным кортикостероидом, например, как описано в WO 03/030939 А1. Предпочтительно эта комбинация предназначена для лечения и/или профилактики астмы, ХОЗЛ и/или аллергического ринита. Агонист β₂-адренорецепторов и/или противовоспалительный кортикостероид могут быть такими, как описано выше и/или как описано в WO 03/030939 А1. Наиболее предпочтительно в этой "тройной" комбинации агонист β₂-адренорецепторов представляет собой сальметерол или его фармацевтически приемлемую соль (например, сальметерола ксинафоат), а противовоспалительный кортикостероид представляет собой флутиказона пропионат.

Комбинации, описанные выше, могут быть удобным образом представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, как определено выше, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами представляет собой следующий аспект изобретения.

Отдельные соединения из таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельной или в комбинированной фармацевтической композиции.

В одном воплощении комбинация, как определено здесь, может быть предназначена для одновременного ингаляционного введения и размещена в комбинированном ингаляционном устройстве. Такое комбинированное ингаляционное устройство составляет другой аспект изобретения. Такое комбинированное ингаляционное устройство может содержать комбинированную фармацевтическую композицию для одновременного ингаляционного введения (например, сухую порошкообразную композицию), композицию, содержащую все индивидуальные соединения этой комбинации, и композицию, включенную во множество герметичных дозировочных контейнеров, установленных продольно в полоске или ленте внутри ингаляционного устройства, причем эти контейнеры можно вскрыть или с них снять оболочку при необходимости; например, такое ингаляционное устройство может быть по существу таким, как описано в GB 2242134А (DISKUS™) и/или как описано выше. Альтернативно, комбинированное ингаляционное устройство может быть таким, чтобы индивидуальные соединения из комбинации можно было вводить одновременно, но хранить отдельно (либо полностью, либо частично хранить отдельно для тройных комбинаций), например в отдельных фармацевтических композициях, например как описано в РСТ/ЕР03/00598, поданной 22 января 2003 (например, как описано в формуле изобретения этого документа, например в пункте 1).

В изобретении также предложен способ получения комбинации, как определено здесь, при котором или

(а) готовят отдельную фармацевтическую композицию для введения индивидуальных соединений комбинации либо последовательно, либо одновременно либо

(б) готовят комбинированную фармацевтическую композицию для введения индивидуальных соединений из комбинации одновременно,

где эта фармацевтическая композиция содержит комбинацию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.

В изобретении также предложена комбинация, как определено здесь, полученная способом, как определено здесь.

СПОСОБЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ

Способы первичного анализа ФДЭ-3, ФДЭ-4 В, ФДЭ-40, ФДЭ-5, ФДЭ-6

Активность соединений можно измерить в способах анализа, показанных ниже. Предпочтительные соединения по изобретению являются избирательными ингибиторами ФДЭ-4, то есть они ингибируют ФДЭ-4 (например, ФДЭ-4 В и/или ФДЭ-40, предпочтительно ФДЭ-4 В) сильнее, чем они ингибируют ФДЭ-3, и/или сильнее, чем они ингибируют ФДЭ-5, и/или сильнее, чем они ингибируют ФДЭ-6.

Источники фермента ФДЭ и литературные ссылки

Человеческая рекомбинантная ФДЭ-4 В, в частности ее 2В-сплайсинговый вариант (HSPDE4B2B), раскрыта в WO 94/20079, а также в М.М.McLaughlin et al., "A low Km, rolip ram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterization of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. Человеческая рекомбинантная ФДЭ-4 В описана как экспрессируемая в дефицитном по ФДЭ штамме дрожжей Saccharomyces cerevisiae GL62. Супернатантные фракции лизатов дрожжевых клеток, полученные при 100000g, описаны для использования в сборе фермента ФДЭ-4 В.

Человеческая рекомбинантная ФДЭ-40 (HSPDE4D3A) раскрыта в P.A.Baecker et al., "Isolation of cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IV_D)", Gene, 1994, 138, 253-256.

Человеческая рекомбинантная ФДЭ-5 раскрыта в К. Loughney et al., "Isolation and characterization of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147.

ФДЭ-3 очищали из бычьей аорты, как описано Н. Coste and P. Grondin, "Characterization of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585.

ФДЭ-6 очищали из бычьей сетчатки, как описано в Р. Catty and P. Deterre, "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12 и/или D. Srivastava et al. "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cGMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658.

Ингибирование активности ФДЭ-3, ФДЭ-4 В, ФДЭ-40, ФДЭ-5 или ФДЭ-6: радиоактивный анализ сцинтилляционной близости (SPA)

Способность соединений ингибировать каталитическую активность ФДЭ-4 В или -4D (человеческих рекомбинантных), ФДЭ-3 (из бычьей аорты), ФДЭ-5 (человеческой рекомбинантной) или ФДЭ-6 (из бычьей сетчатки) определяли посредством анализа сцинтилляционной близости (SPA) в 96-луночном формате. Тестируемые соединения (предпочтительно в виде раствора в ДМСО, например, в объеме около 2 микролитров (мкл)) предварительно инкубировали при температуре окружающей среды (комнатной температуре, например 19-23°С) в Wallac Isoplates (код 1450-514) с ферментом ФДЭ в 50 мМ Трис-HCl буфере, рН 7,5, 8,3 мМ MgCl₂, 1,7 мМ EGTA (этиленбис(оксиэтиленнитрило)-тетрауксусная кислота), 0,05% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в течение 10-30 минут (обычно 30 минут). Концентрацию фермента регулировали таким образом, чтобы в контрольных лунках без соединения во время инкубации происходил гидролиз субстрата, определенного ниже, не более чем на 20%. Для ФДЭ-3-, ФДЭ-4В- и ФДЭ-4D-анализов добавляли [5',8-³H]аденозин-3'5'-циклический фосфат (Amersham Pharmacia Biotech, код TRK.559 или Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK) с получением 0,05 мКи на лунку и конечной концентрации -10 нМ. Для ФДЭ-5- и ФДЭ-6- анализов добавляли [8-³H]гуанозин-3'5'-циклический фосфат (Amersham Pharmacia Biotech, код TRK.392) с получением 0,05 мКи на лунку и конечной концентрации -36 нМ. Планшеты, например, содержащие приблизительно 100 мкл объем аналитической смеси, перемешивали на орбитальном шейкере в течение 5 минут и инкубировали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Для остановки анализа добавляли фосфодиэстеразные SPA гранулы (Amersham Pharmacia Biotech, код RPNQ 0150) (˜1 мг на лунку). Планшеты герметично закрывали и встряхивали, а затем оставляли стоять при температуре окружающей среды в течение промежутка времени от 35 минут до 1 часа (предпочтительно 35 минут), чтобы дать возможность осесть гранулам. Связанный радиоактивный продукт измеряли, используя сцинтилляционный счетчик WALLAC TR1LUX 1450 Microbeta. Для кривых ингибирования анализировали 10 концентраций (1,5 нМ - 30 мкМ) каждого соединения. Кривые анализировали, используя ActivityBase и XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU 7QB, United Kingdom). Результаты выражали в виде значений pIC₅₀.

В качестве альтернативы приведенному выше радиоактивному SPA анализу ингибирование ФДЭ-4 В или ФДЭ-40 можно измерять в следующем анализе поляризации флуоресценции (FP, Fluorescence Polarization):

Ингибирование активности ФДЭ-4 В или ФДЭ-40: анализ поляризации флуоресценции (FP)

Способность соединений ингибировать каталитическую активность на ФДЭ-4 В (человеческих рекомбинантных) или ФДЭ-40 (человеческих рекомбинантных) определяли посредством IMAP поляризации флуоресценции (набор IMAP Explorer от Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA; код Molecular Devices: R8062) в 384-луночном формате. В IMAP FP анализе можно измерять активность ФДЭ в формате гомогенного нерадиоактивного анализа. В FP анализе используется способность иммобилизованных трехвалентных катионов металла, нанесенных на наночастицы (крошечные гранулы), связывать фосфатную группу FI-AMP, которая образуется в результате гидролиза меченного флуоресцеином (FI) циклического аденозинмонофосфата (FI-cAMP) до нециклической формы FI-AMP. FI-cAMP не связывается. Связывание продукта FI-AMP с гранулами (покрытыми иммобилизованными трехвалентными катионами) замедляет вращение связанного FI-AMP и приводит к увеличению отношения поляризации флуоресценции параллельного света к перпендикулярному. Ингибирование ФДЭ снижает/подавляет такое увеличение сигнала.

Тестируемые соединения (небольшой объем, например от 0,5 до 1 мкл, предпочтительно около 0,5 мкл, раствора в ДМСО) предварительно инкубировали при температуре окружающей среды (комнатной температуре, например 19-23°С) в черных 384-луночных микротитровальных планшетах (поставщик NUNC, код 262260) с ФДЭ-ферментом в 10 мМ Трис-HCl буфере, рН 7,2, 10 мМ MgCl₂, с 0,1% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина и 0,05% NaN₃ в течение 10-30 минут. Уровень фермента устанавливали экспериментальным путем, так чтобы реакция на протяжении всей инкубации была линейной. Добавляли флуоресцеин-аденозин-3',5'-циклический фосфат (от Molecular Devices Corporation, код Molecular Devices: R7091) с получением конечной концентрации приблизительно 40 нМ (конечный объем анализа обычно приблизительно 20-40 мкл, предпочтительно около 20 мкл). Планшеты перемешивали на орбитальном шейкере в течение 10 секунд и инкубировали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Добавляли IMAP связывающий реагент (как описано выше, от Molecular Devices Corporation, код Molecular Devices: R7207) (60 мкл 1:400 разведения исходного раствора из набора в связывающем буфере) для остановки анализа. Планшеты оставляли стоять при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Отношение поляризации флуоресценции (FP) параллельного света к перпендикулярному измеряли, используя считывающее устройство для планшетов Analyst™ (от Molecular Devices Corporation). Для кривых ингибирования анализировали 10 концентраций (1,5 нМ - 30 мкМ) каждого соединения. Кривые анализировали, используя ActivityBase и XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU 7QB, United Kingdom). Результаты выражали в виде значений pIC₅₀.

В FP-анализе все реагенты дозировали, используя Multidrop™ (имеется в продаже у Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, РО Box 100, Vantaa 01620, Finland).

Для данного ФДЭ-4-ингибитора значения ингибирования ФДЭ-4 В (или ФДЭ-40), измеренные с использованием SPA- и FP-анализов, могут немного отличаться. Однако обнаружено, что в регрессионном анализе 100 тестируемых соединений значения pIC₅₀ ингибирования, измеренные с использованием SPA- и FP-анализов, в целом согласуются в пределах 0,5 логарифмических единиц для ФДЭ-4 В и ФДЭ-40 (коэффициент линейной регрессии 0,966 для ФДЭ-4 В и 0,971 для ФДЭ-40; David R. Mobbs et al., "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarization Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", стендовый доклад, представленный на 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2^-го октября 2003 года, Down Hall, Harlow, Essex, United Kingdom).

Биологические данные, полученные для некоторых соединений Примеров (ФДЭ-4В-ингибиторная активность, либо в виде одного считывания, либо в виде среднего из приблизительно 2-6 считываний), являются следующими, основанными на настоящих измерениях. В каждом из SPA- и FP-анализов абсолютная точность измерений невозможна, и данные считывания являются точными только до ±0,5 логарифмических единиц включительно, в зависимости от числа проведенных и усредненных считываний:

Номер примераpIC50 ФДЭ-4В (± около 0,5)68,1108,2127,9147,6238,1248,2357,5428,37, 43, 48, 60, 61 и 64от 6,6 до 7,22, 17, 26, 34, 38, 39, 44, 50, 59, 62, 63, 66, 71, 76, 77 и 84от 7,5 до 9,1

Многие, но не все, из соединений Примеров были тестированы на ингибирование ФДЭ-4 В. Из соединений Примеров, тестированных на ингибирование ФДЭ-4 В, некоторые тестировали радиоактивным анализом SPA, некоторые тестировали анализом FP.

Большинство или по существу все из соединений Примеров 1-45, 47-55, 57-81, 83 и 84 имеют ингибиторную активность в отношении ФДЭ-4 В в диапазоне от pIC₅₀ = около 6 (± около 0,5) до около 9,1 (±0,5).

Соединения Примеров, где R³ = циклогексил (NHR³ или NR³R^3a = субформула (с)), тетрагидро-2H-пиран-4-ил (NHR³ или NR³R^3a = группа (h)), или некоторые другие типы замещенного циклогексила, или некоторые гетероциклы, или соединения Примеров, где NHR³ или NR³R^3a = суб-формула (s), обычно или часто (на основании данных для R¹ = этил) имеют более высокий уровень селективности в отношении ФДЭ-4 В при сравнении с ФДЭ-5, как измерено в вышеуказанных анализах ингибирования фермента, при сравнении с селективностями сравнимых соединений Примеров, где R³ = циклопропил (NHR³ или NR³R^3a = суб-формула (b)).

Рвота: Некоторые известные ингибиторы ФДЭ-4 могут в большей или меньшей степени вызывать рвоту и/или тошноту (например, см. Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5: 432-438, см. в особенности страницы 433-434 и цитированные там ссылки). Поэтому было бы предпочтительно, но не существенно, если конкретное ингибирующее ФДЭ-4 соединение или соль по этому изобретению вызывало только ограниченные или контролируемые рвотные побочные эффекты. Рвотные побочные эффекты можно, например, измерять посредством способности соединения или соли вызывать рвоту при введении хорькам; например, можно измерять время до возникновения, степень, частоту и/или продолжительность рвоты, позыва на рвоту и/или корчи у хорьков после перорального или парентерального введения соединения или соли. Смотри, например, в in vivo анализе 4 в описании ниже способ измерения противовоспалительного эффекта, рвотных побочных эффектов и терапевтического индекса (TI) у хорька. Также смотри, например, A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of [PDE IV] in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465. Однако, возможно, рвотные побочные эффекты и терапевтический индекс (Т1) у крыс можно удобно измерять посредством мониторинга извращенного аппетита в пищевом поведении крыс после введения соединения или соли по изобретению (смотри приведенный ниже in vivo анализ 2).

Другие побочные эффекты: Некоторые известные ингибиторы ФДЭ-4 могут вызывать другие побочные эффекты, такие как головная боль и другие опосредованные центральной нервной системой (ЦНС) побочные эффекты и/или расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Следовательно, было бы предпочтительно, но не существенно, если конкретное ингибирующее ФДЭ-4 соединение или соль по изобретению вызывало бы только ограниченные или контролируемые побочные эффекты в одной или более чем одной из таких категорий побочных эффектов.

Биологические анализы in vivo

Анализ ингибирования фермента ФДЭ-4 В in vitro, описанный выше, следует рассматривать как первичный тест на биологическую активность. Однако ниже описаны дополнительные in vivo биологические тесты, которые являются возможными и которые не являются необходимой мерой эффективности или побочных эффектов.

In vivo анализ 1. Индуцированная LPS (липополисахаридами) легочная нейтрофилия у крыс: эффект перорально вводимых ингибиторов ФДЭ-4

Показано, что приток нейтрофилов в легкие является важным компонентом для семейства легочных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОЗЛ), которая может включать хронический бронхит и/или эмфизему (G.F.Filley, Chest. 2000; 117(5); 251s-260s). Целью данной модели нейтрофилии является исследование потенциально противовоспалительных in vivo эффектов перорально вводимых ингибиторов ФДЭ-4 в отношении нейтрофилии, индуцированной ингаляцией аэрозольного липополисахарида (LPS), являющейся моделью нейтрофильного(ых) воспалительного(ых) компонента(ов) ХОЗЛ. Научную основу смотри в приведенном ниже разделе Литература.

Самцов крыс Lewis (Charles River, Raleigh, NC, USA) массой приблизительно 300-400 граммов предварительно обрабатывают или (а) тестируемым соединением, суспендированным в 0,5%-ной метилцеллюлозе (имеющейся у Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, USA) в воде, или (б) только носителем, перорально доставляемым в объеме дозы 10 мл/кг. В общем случае кривые доза-ответ получают, используя следующие дозы ингибиторов ФДЭ-4: 10,0, 2,0, 0,4, 0,08 и 0,016 мг/кг. Через тридцать минут после предварительной обработки крыс подвергают воздействию аэрозольного LPS (серотип Е.coli 026:B6, полученный посредством экстракции трихлоруксусной кислотой, имеется у Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, USA), образуемого в небулайзере, содержащем 100 мкг/мл раствора LPS. Крыс подвергают воздействию аэрозоля LPS при скорости 4 л/мин в течение 20 минут. Воздействие LPS осуществляют в закрытой камере с внутренними размерами: длина 45 см × ширина 24 см × высота 20 см. Небулайзер и камеру для воздействия содержат в проверенном вытяжном шкафу. Через 4 часа после воздействия LPS крыс подвергают эвтаназии посредством передозировки фенобарбитала в количестве 90 мг/кг, вводимого внутрибрюшинно. Бронхоальвеолярный лаваж (BAL) осуществляют через тупую иглу 14 размера в подвергаемую воздействию трахею. Проводят пять промывок по 5 мл, чтобы в сумме собрать 25 мл BAL жидкости. На BAL жидкости проводят подсчеты суммарного количества клеток и величин разницы лейкоцитов, чтобы вычислить приток нейтрофилов в легкое. Вычисляют процент нейтрофильного ингибирования для каждой дозы (по сравнению с носителем) и получают сигмовидную кривую доза-ответ с переменным наклоном, обычно используя Prism Graph-Pad. Кривую доза-ответ используют для вычисления значения ED50 (дозы, эффективной в 50% случаев) (в мг на кг массы тела) для ингибирования LPS-индуцированной нейтрофилии ингибитором ФДЭ-4.

Результаты: На основании данных измерений соединения Примеров 14, 17, 23, 35 и 38, вводимые перорально в вышеуказанной методике, демонстрировали значения ED50 по ингибированию нейтрофилии в интервале от приблизительно 0,03 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, с учетом погрешностей тестирования.

Альтернативный способ и результаты: В альтернативном воплощении данной методики крысам вводят однократные пероральные дозы 10 мг/кг или 1,0 мг/кг ингибитора ФДЭ-4 (или носителя) и процент ингибирования нейтрофилии для данной конкретной дозы вычисляют и протоколируют. В данном воплощении на основании настоящих измерений соединения Примеров 2, 14, 23 и 38, вводимые перорально в вышеуказанной методике в однократной дозе 1,0 мг/кг, демонстрировали процент ингибирования нейтрофилии в интервале от приблизительно 74% до приблизительно 86%, с учетом погрешностей тестирования.

Литература:

Filley G. F. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest. 2000; 117(5) 251s-260s.

Howell RE, Jenkins LP, Fielding LE and Grimes D. Inhibition of antigen-induced pulmonary eosinophilia and neutrophilia by selective inhibitors of phosphodiesterase types 3 and 4 in brown Norway rats. Pulmonary Pharmacology. 1995:8:83-89.

Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™) in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164.

Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ, Lee JC, Romanic AM, Adams JL, Hay DWP and Griswold DE. SB 239063, a p38 МАРК inhibitor, reduces neutrophilia, inflammatory cytokines, MMP-9 and fibrosis in lung. Am J Physio! Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279: L895-L902.

In vivo анализ 2. Модель рвоты у крыс с извращенным аппетитом

Уровень техники: Показано, что в различных in vitro и in vivo моделях избирательные ингибиторы ФДЭ-4 ингибируют воспаление посредством повышения внутриклеточных уровней сАМР многих иммунных клеток (например, лимфоцитов, моноцитов). Однако побочным эффектом некоторых ингибиторов ФДЭ-4 у многих видов является рвота. В связи с тем, что многие крысиные модели воспаления хорошо охарактеризованы, их использовали в методиках (смотри, например, вышеописанный in vivo анализ 1), чтобы показать полезные противовоспалительные эффекты ингибиторов ФДЭ-4. Однако у крыс нет рвотного ответа (у них нет рвотного рефлекса), так что непосредственно на крысах сложно исследовать взаимосвязь между полезными противовоспалительными эффектами ингибиторов ФДЭ-4 и рвотой.

Однако в 1991 Takeda et al. (смотри раздел Литература ниже) показали, что ответ в виде извращенного питания у крыс аналогичен рвоте. Извращенное питание представляет собой поведенческий ответ на заболевание у крыс, при котором крысы поедают непитательные вещества, такие как земля или, в частности, глина (например, каолин), которые могут помочь адсорбировать токсины. Извращенное питание можно индуцировать испражнениями и химическими веществами (в частности, химическими веществами, которые вызывают рвоту у людей) и можно ингибировать фармакологически лекарствами, которые ингибируют рвоту у людей. В модели извращенного аппетита крыс, в in vivo анализе 2, можно определить уровень ответа извращенного аппетита крыс на ингибирование ФДЭ-4 в фармакологически релевантных дозах в параллели с in vivo противовоспалительными анализами у (в отдельной группе) крыс (например, описанный выше in vivo анализ 1). Противовоспалительный анализ и анализ извращенного аппетита у одних и тех же видов вместе могут предоставить данные по "терапевтическому индексу" (TI) у крысы соединений/солей по изобретению. Крысиный TI можно, например, вычислить как отношение а) дозы ED50 потенциального рвотного ответа в виде извращенного аппетита из анализа 2 к б) крысиной противовоспалительной дозы ED50 (например, измеренной на основании ингибирования нейтрофилии у крысы, например в in vivo анализе 1), где более высокие отношения TI, возможно, указывают на меньшую рвоту при многих противовоспалительных дозах. Это может позволить выбрать не вызывающую рвоту или минимально вызывающую рвоту фармацевтическую дозу соединений или солей по изобретению, которая обладает противовоспалительным эффектом. Однако понятно, что достижение минимально вызывающего рвоту соединения, ингибиторного в отношении ФДЭ-4, не является существенным для данного изобретения.

Методика: На первые сутки эксперимента крыс по отдельности помещают в клетки без подстилки или "обогащения". Крыс держат на расстоянии от пола клетки при помощи проволочной сетки. В клетку помещают предварительно взвешенные кормушки, содержащие стандартный корм для крыс и гранулы глины. Гранулы глины, поставляемые Languna Clay Co, City of Industry, CA, USA, имеют те же размер и форму, что и гранулы корма. Крысы привыкают к глине в течение 72 часов, в течение этого времени кормушки и корм, а также отходы глины ежесуточно взвешивают на электронных весах, способных взвешивать с точностью до 0,1 грамма. По окончании этого 72-часового периода привыкания крысы, как правило, не проявляют интереса к гранулам глины.

По окончании 72 часов крыс помещают в чистые клетки и взвешивают кормушки. Крыс, которые продолжают регулярно потреблять глину, исключают из исследования. Непосредственно перед темным циклом (временем, когда животные активны и должны питаться) животных распределяют на группы обработки и им перорально дают дозу соединения/соли по изобретению (разные дозы для разных групп обработки) или один носитель в объеме дозы 2 мл/кг. При данной пероральной дозировке соединение/соль находится в форме суспензии в 0,5%-ной метилцеллюлозе (поставляемой Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, USA) в воде. На следующие сутки взвешивают корм, глиняные кормушки и кормушки и отходы клетки и вычисляют суммарную глину и корм, потребленные в течение данной ночи каждым отдельным животным.

Ответ на дозу вычисляют, во-первых, путем перевода данных в ответ с конечным числом возможных значений, где животные имеют либо положительный, либо отрицательный ответ в виде извращенного аппетита. Крыса является "положительной по извращенному аппетиту", если она потребляет количество глины, более или равно на 0,3 грамма выше среднего, которое обычно вычисляют, используя логистическую регрессию, осуществляемую пакетом программ Statistica для обработки статистических данных. Затем можно вычислить значение ED50 ответа в виде извращенного аппетита в мг на кг массы тела.

Значение ED50 ответа в виде извращенного аппетита можно сравнить со значениями ED50 ингибирования нейтрофилии для одного и того же соединения, вводимого перорально крысе (измеряемыми вышеуказанным Анализом in vivo 1), так что Терапевтический Индекс (TI) у крыс можно рассчитать таким образом:

В общем, Терапевтический Индекс (Т1), рассчитанный таким путем, часто по существу отличается от, например часто может быть существенно выше чем, Т1 (D20/D50), рассчитанного у хорьков (смотри ниже Анализ in vivo 4).

Результаты: Используя описанную выше методику и согласно настоящим измерениям соединения Примеров 14, 17, 23, 35 и 38 продемонстрировали ED50 ответ в виде извращенного аппетита в интервале от приблизительно 2 мг/кг до значения более чем приблизительно 50 мг/кг, с учетом погрешностей тестирования. Учитывая конкретные значения ED50 ответа в виде извращенного аппетита для этих соединений вместе с конкретными значениями ED50 ингибирования нейтрофилии у крыс, измеренными в Анализе in vivo 1 для примеров 14, 17, 23, 35 и 38, Терапевтический Индекс (TI) у крыс для перорально вводимых соединений Примеров 14, 17, 23, 35 и 38 рассчитали, используя вышеуказанное уравнение, как находящиеся в диапазоне от около 12 до около 470, в соответствии с настоящими измерениями, с учетом погрешностей тестирования.

Литература

Beavo JA, Contini, M., Heaslip, R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol Pharmacol. 1994; 46: 399-405.

Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. Comparison of PDE inhibitors, Rolipram and SB 207499 (Ariflo™) in a rat model of pulmonary neutrophilia. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2001; 14: 157-164.

Takeda N, Hasegawa S, Morita M, and Matsunaga T. Pica in rats is analogous to emesis: an animal model in emesis research. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1991; 45: 817-821.

Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I. Effects of antiemetic drugs on motion- and apomorphine-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 589-596.

Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A and Matsunaga T. Neuropharmacological mechanisms of emesis. I. Effects of antiemetic drugs on cisplatin-induced pica in rats. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995; 17(9) 647-652.

In vivo анализ 3. Индуцированная LPS легочная нейтрофилия у крыс: эффект внутритрахеально вводимых ингибиторов PDE4

Данный анализ представляет собой животную модель воспаления в легком - специфической нейтрофилии, индуцированной липополисахаридом (LPS) - и позволяет исследовать предполагаемое ингибирование такой нейтрофилии (противовоспалительный эффект) интратрахеально (i.t.) вводимыми ингибиторами ФДЭ-4. Ингибиторы ФДЭ-4 предпочтительно находятся в форме сухого порошка или жидкой суспензии. Интратрахеальное введение является одной из моделей ингаляционного введения, дающего возможность местной доставки в легкое.

Животные: Самцов CD крыс (происходящих от Sprague Dawley), поставляемых Charles River, Raleigh, NC, USA, содержали в группах по 5 крыс на клетку, акклиматизировали после доставки в течение по меньшей мере 7 суток, регулярно меняя подстилочный/гнездовой материал, кормили SDS диетой с R1 гранулированным кормом, даваемым по желанию, и обеспечивали пастеризованной питьевой водой ветеринарной чистоты, заменяемой ежесуточно.

Устройство для введения сухого порошка: Одноразовый 3-канальный кран между дозировочной иглой и шприцом. 3-Канальный стерильный кран (Vycon Ref 876.00) взвешивали, затем в этот кран добавляли лекарственную смесь или лактозу ингаляционного сорта (контроль-носитель), кран закрывали для предотвращения потери лекарства и повторно взвешивали для определения массы лекарства в кране. После дозирования кран снова взвешивали для определения массы лекарства, которое ушло из крана. Шприцевую иглу Sigma Z21934-7 19 размера длиной 152 мм (6 дюймов) с втулкой Люэра обрезали техническим путем до приблизительно 132 мм (5,2 дюймов), затупляли конец, чтобы предотвратить повреждение трахеи крысы, и иглу взвешивали до и после доставки лекарства, чтобы убедиться, что после дозирования лекарство не осталось в иглах.

Устройство для введения жидкой суспензии: Это устройство подобно описанному выше, но использовалась тупая дозировочная игла, прямой конец которой находился слегка под углом к оси иглы, с гибкой пластиковой съемной канюлей, вставленной в иглу.

Лекарства и вещества: Липополисахарид (LPS) (серотип: 0127:В8) (L3129 серия 61К4075) растворяют в забуференном фосфатом физрастворе (PBS). Ингибиторы ФДЭ-4 используют в форме с уменьшенным размером частиц (то есть в микронизированной форме), например, в соответствии с Примером микронизации, приведенным выше. Для введения лекарства в виде сухого порошка можно использовать Пример сухого порошкообразного препарата, приведенный выше, содержащий лекарственное средство и лактозу ингаляционного сорта. Обычно используемая лактоза ингаляционного сорта (Серия E98L4675 Партия 845120) содержит 10% мелкой фракции (10% вещества размера частиц менее 15 мкм, измеренные при помощи анализатора размера частиц Malvern).

Жидкие суспензии лекарственного средства можно приготовить путем добавления необходимого объема носителя к лекарственному средству; при этом используемый носитель представляет собой смесь физиологический раствор/твин (0,2%-ный твин 80). Эту жидкую суспензию перед использованием обрабатывают ультразвуком в течение 10 минут.

Подготовка и дозирование ингибитора ФДЭ-4: Крыс анестезировали, помещая животных в герметичную Perspex камеру и воздействуя на них газовой смесью изофлурана (4,5%), оксида азота (3 литра, минута^-1) и кислорода (1 литр, минута^-1). Сразу после анестезии животных помещали на стол-подставку из нержавеющей стали, обеспечивающий интратрахеальное дозирование. Их помещали на спину под углом приблизительно 35°. Свет наклоняли к наружной части горла, чтобы сильнее осветить трахею. Открывали рот и делали видимым начало верхних дыхательных путей. Методика варьирует при введении жидкой суспензии и сухого порошка ингибиторов ФДЭ-4 следующим образом.

Дозирование жидкой суспензии: Съемную канюлю вводили через тупую металлическую дозировочную иглу, которую осторожно вводили в трахею крысы. Животным давали внутритрахеально носитель или ингибитор ФДЭ-4 через дозировочную иглу с новой внутренней канюлей, используемой для каждой отличной группы лекарств. Препарат медленно (10 секунд) вводили в трахею, используя шприц, присоединенный к дозировочной игле.

Дозирование сухого порошка: Устройство с трехканальным краном и иглой вводили в трахею крысы до предварительно определенной точки, расположение которой устанавливали приблизительно на 1 см выше первичной бифуркации. Другой оператор держит иглу в указанном положении, в то время как 2×4 мл воздуха доставляются через трехканальный кран путем сжатия шприцов (в идеале совпадая с вдохом животного), чтобы вытолкнуть все количество лекарства из крана. После дозирования иглу и кран удаляют из дыхательных путей, и кран закрывают, чтобы предотвратить выход какого-либо остаточного лекарства из крана.

После введения дозы влажной суспензии или сухого порошка животных снимают со стола и постоянно наблюдают до тех пор, пока они не восстановятся от действия анестезии. Животных возвращают в клетки для содержания и предоставляют свободный доступ к пище и воде; их наблюдают и отмечают любые необычные изменения в поведении.

Воздействие LPS: Приблизительно через 2 часа после интратрахеального введения дозы контроля-носителя или ингибитора ФДЭ-4 животных помещали в герметичные Perspex контейнеры и подвергали воздействию аэрозоля LPS (концентрация в небулайзере 150 мкг.мл^-1) в течение 15 минут. Аэрозоли LPS получали с помощью небулайзера (DeVilbiss, USA) и направляли их в Perspex камеру для воздействия. После 15-минутного периода воздействия LPS животных возвращали в клетки для содержания и предоставляли свободный доступ и к пище, и к воде.

[В альтернативном воплощении крыс можно подвергать воздействию LPS менее чем через 2 часа после интратрахеального дозирования. В другом альтернативном воплощении крыс можно подвергать воздействию LPS более чем через 2 часа (например, через приблизительно 4 или через приблизительно 6 часов) после интратрахеального дозирования носителя или ингибитора ФДЭ-4, чтобы проверить, обладает ли ингибитор ФДЭ-4 большой продолжительностью действия (что не является существенным)].

Бронхоальвеолярный лаваж: Через 4 часа после воздействия LPS животных умерщвляли посредством передозировки пентобарбитона натрия (внутрибрюшинно). Трахею канюлировали полипропиленовой трубкой и проводили лаваж легких (промывание) 3х5 мл гепаринизированным (25 ед.мл^-1) забуференным фосфатом физраствором (PBS).

Подсчеты нейтрофильных клеток: Образцы из бронхоальвеолярного лаважа (BAL) центрифугировали при 1300 об/мин в течение 7 минут. Супернатант удаляли и полученный в результате клеточный осадок ресуспендировали в 1 мл PBS. Клеточный микроскопический препарат ресуспензионной жидкости готовили, помещая 100 мкл ресуспендированной BAL жидкости в держатели для центрифугирования клеток, а затем центрифугировали при 5000 об/мин в течение 5 минут. Микроскопические препараты оставляли высыхать на воздухе, а затем окрашивали красителем Лейшмана (20 минут), чтобы сделать возможным дифференциальный подсчет клеток. Общее количество клеток также подсчитывали из ресуспензии. На основании этих двух подсчетов определяли общие количества нейтрофилов в BAL. Для измерения ингибирования нейтрофилии, индуцированного ингибитором ФДЭ-4, проводили сравнение числа нейтрофилов у крыс, обработанных носителем, и крыс, обработанных ингибиторами ФДЭ-4.

Варьируя дозу ингибитора ФДЭ-4, используемого на стадии дозирования (например, от 0,2 или 0,1 мг ингибитора ФДЭ-4 на кг массы тела вплоть до приблизительно 0,01 мг/кг), можно получить кривую доза-ответ.

In vivo анализ 4. Оценка терапевтического индекса перорально вводимых ингибиторов ФДЭ-4 у хорька, находящегося в сознании

1.1 Материалы

Для этих исследований используют следующие материалы.

Ингибиторы ФДЭ-4 готовят для перорального (п/о) введения, растворяя в фиксированном объеме (1 мл) ацетона и затем добавляя кремофор до 20% конечного объема. Ацетон выпаривают, направляя поток газообразного азота на раствор. После удаления ацетона раствор доводят до конечного объема дистиллированной водой.

LPS растворяют в забуференном фосфатом физрастворе.

1.2 Животные

Самцов хорьков (Mustela Pulorius Furo, масса 1-2 кг) транспортируют и оставляют акклиматизироваться в течение не менее 7 суток. Диета включает SDS диету С с гранулированным кормом, даваемым по желанию, с кошачьим кормом Whiskers™, даваемым 3 раза в неделю. Животных обеспечивают пастеризованной питьевой водой ветеринарной чистоты, заменяемой ежесуточно.

1.3 Протокол(ы) эксперимента(ов)

1.3.1 Дозирование ингибиторов ФДЭ-4

Ингибиторы ФДЭ-4 вводят перорально (п/о), используя объем дозы 1 мл/кг. Хорьков подвергают голоданию в течение ночи, но позволяют свободный доступ к воде. Животным перорально дают дозу носителя или ингибитора ФДЭ-4, используя 15 см дозировочную иглу, которую пропускают вниз по задней стенке горла в пищевод. После введения дозы животных возвращают в клетки для содержания, снабженные Perspex дверями, чтобы обеспечить возможность наблюдения, и предоставляют свободный доступ к воде. За животными постоянно наблюдают и регистрируют любые эпизоды рвоты (позыв к рвоте и рвоту) или изменения поведения. Животным дают доступ к пище через 60-90 минут после перорального дозирования.

1.3.2 Воздействие LPS

Через 30 минут после перорального дозирования соединения или контроля-носителя хорьков помещают в герметичные Perspex контейнеры и подвергают воздействию аэрозоля LPS (30 мкг/мл) в течение 10 минут. Аэрозоли LPS получают с помощью небулайзера (DeVilbiss, USA) и направляют их в Perspex камеру для воздействия. После 10-минутного периода воздействия животных возвращают в клетки для содержания и дают свободный доступ к воде и, на более поздней стадии, к пище. Общее наблюдение за животными продолжается в течение по меньшей мере 2,5 часов после перорального дозирования. Все эпизоды рвоты и изменения в поведении регистрируют.

1.3.3 Бронхоальвеолярный лаваж и подсчеты клеток

Через шесть часов после воздействия LPS животных умерщвляют посредством передозировки пентобарбитона натрия, вводимого внутрибрюшинно. Затем трахею канюлируют полипропиленовой трубкой и проводят лаваж легких дважды по 20 мл гепаринизированным (10 ед/мл) забуференным фосфатом физраствором (PBS). Образцы из бронхоальвеолярного лаважа (BAL) центрифугируют при 1300 об/мин в течение 7 минут. Супернатант удаляют и полученный в результате клеточный осадок ресуспендируют в 1 мл PBS. Клеточный мазок ресуспендированной жидкости готовят и окрашивают красителем Лейшмана, чтобы дать возможность дифференциального подсчета клеток. Подсчет общего количества клеток осуществляют, используя оставшийся ресуспендированный образец. На основании этого определяют суммарное число нейтрофилов в BAL образце.

1.3.4 Фармакодинамические показатели

Регистрируют следующие параметры:

а) % ингибирования индуцированной LPS легочной нейтрофилии для определения дозы ингибитора ФДЭ-4, которая вызывает 50%-ное ингибирование (D50);

б) эпизоды рвоты - подсчитывают число рвот и позывов на рвоту для определения дозы ингибитора ФДЭ-4, которая вызывает 20% случаев рвоты (D20);

в) затем для каждого ингибитора ФДЭ-4 вычисляют терапевтический индекс (TI), используя данный анализ, применяя следующее уравнение:

Следует отметить, что терапевтический индекс (TI), вычисленный с использованием данного in vivo анализа 4, часто значительно отличается от, например часто значительно ниже чем, TI (50/50) крыс, вычисленного с использованием анализов 1+2 перорального воспаления и пищевого извращения у крыс.

Вычисление TI с использованием ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта в данном анализе 4 представляет собой:

D20 для рвоты =0,46 мг/кг п/о, D50 для нейтрофилии у хорьков =0,42 мг/кг п/о, TI у хорьков =1,1.

Все публикации, включая патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, но не ограничиваясь ими, включены в данное описание изобретения посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана как включенная сюда посредством ссылки в полном изложении.

ПРИМЕРЫ

Различные аспекты этого изобретения будут далее описаны ссылкой на следующие примеры. Данные примеры являются чисто иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничение объема данного изобретения. "Промежуточные соединения" в этом разделе представляют собой синтезы промежуточных соединений, предназначенных для использования в синтезе "Примеров".

Используемые здесь сокращения

BEMP2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфазинCDI1,1'-карбонилдиимидазолDBU1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-енДХМдихлорметанДМФдиметилформамидДМСОдиметилсульфоксидEtOAcэтилацетатEt₂Oдиэтиловый эфирEDC1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридччасыHOBTГидроксибензотриазол =1-гидроксибензотриазолHATUГексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронияHBTUгексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронияВЭЖХвысокоэффективная жидкостная хроматографияЖХМСжидкостная хроматография/масс-спектроскопияMeCNацетонитрилMeOHметанолЯМРядерный магнитный резонанс (в котором: s= синглет, d= дублет, t= триплет, q= квартет, dd= дублет дублетов, m= мультиплет, n Н означает, что n представляет собой число протонов)

DIPEAN,N-диизопропилэтиламин (ⁱPr₂NEt)ТФЭтвердофазная экстракцияTBTUтетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронияТГФтетрагидрофуранtretвремя удерживания (в ЖХМС)техтонкослойная хроматографияреагент Лавессона2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидреактив Бургесса(метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксидКомнатная температура=температура окружающей среды: она находится обычно в диапазоне от около 15°С до около 25°С или от около 20°С до около 25°С.

Используемые здесь аппаратные методы:

ЖХМС (жидкостная хроматография/масс-спектроскопия) Масс-спектрометр Waters ZQ, работающий в режиме электрораспыления положительных ионов, диапазон масс 100-1000 единиц атомной массы

Длина волны УФ: 215-330 нм

Колонка: 3,3 см ×4,6 мм внутреннего диаметра (ID), 3 мкм ABZ+PLUS

Скорость потока: 3 мл/мин

Вводимый объем: 5 мкл

Растворитель А: 95% ацетонитрила +0,05% муравьиной кислоты

Растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты +10 мМ ацетат аммония

Градиент: 0% А/0,7 мин, 0-100% А/3,5 мин, 100% А/1,1 мин, 100-0% А/0,2 мин

Управляемая по массе автопрепаративная ВЭЖХ

Используемая препаративная колонка представляла собой Supelcosil ABZplus (10 см ×2,12 см) (обычно 10 см ×2,12 см ×5 мкм).

Длина волны УФ: 200-320 нм

Поток: 20 мл/мин

Вводимый объем: 1 мл или более предпочтительно 0,5 мл

Растворитель А 0,1% муравьиной кислоты (или 0,1% трифторуксусной кислоты)

Растворитель В: 95% ацетонитрила +5% (муравьиной кислоты или трифторуксусной кислоты) или более обычно 99,95% ацетонитрила +0,05% (муравьиной кислоты или трифторуксусной кислоты)

Градиент: 100% А/1 мин, 100-80% А/9 мин, 80-1% А/3,5 мин, 1% АЛ,4 мин, 1-100% А/0,1 мин

Микроволны

Использовали систему фокусированного микроволнового синтеза СЕМ Discover.

Промежуточные соединения и Примеры

Все реагенты, не описанные подробно в тексте ниже, имеются в продаже от известных поставщиков, таких как Sigma-Aldrich. Адреса поставщиков для некоторых из исходных материалов, упомянутых ниже в Промежуточных соединениях и Примерах или выше в Анализах, являются следующими:

- ABCR GmbH & СО. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe, Germany,

- Aceto Color Intermediates (название по каталогу), Aceto Corporation, One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA,

- Acros Organics, A Division of Fisher Scientific Company, 500 American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA,

- Apin Chemicals Ltd., 82 С Milton Park, Abingdon, Oxon 0Х14 4RY, United Kingdom,

- Apollo Scientific Ltd., Unit 1A, Bingswood Industrial Estate, Whaley Bridge, Derbyshire SK23 PLY, United Kingdom,

- Aldrich (название по каталогу), Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, United Kingdom, telephone:+44 1202 733114; Fax:+44 1202 715460; ukcustsv@eurnotes.sial.com; или

- Aldrich (название по каталогу), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, МО 63178-9916, USA; telephone: 314-771-5765; fax: 314-771-5757; custserv@sial.com; или

- Aldrich (название по каталогу), Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Munich, Germany; telephone:+498965130; Fax:+498965131169; deorders@eurnotes.sial.com.

- Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-8099, USA,

- Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, United Kingdom,

-Array Biopharma Inc., 1885 33rd Street, Boulder, CO 80301, USA,

- AstaTech, Inc., 8301 TorresdaleAve., 19C, Philadelphia, PA 19136, USA,

- Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA,

- Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial Park, Heysham Lancashire LA3 2XY, United Kingdom,

- BayerAG, Business Group Basic and Fine Chemicals, D-51368 Leverkusen, Germany,

- Berk Univar pie, Berk House, P.O.Box 56, Basing View, Basingstoke, Hants RG21 2E6, United Kingdom,

- Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL, United Kingdom,

- Chemical Building Blocks (название по каталогу), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France,

- ChemBridge Europe, 4 dark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham, Worcestershire WR11 6FW, United Kingdom,

- ChemService Inc., P.O.Box 3108, West Chester, PA 19381, USA,

- Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA,

- Dynamit Nobel GmbH, Germany; также имеются в продаже от: Saville Whittle Ltd (агенты Dynamit Nobel в UK), Vickers Street, Manchester M40 8EF, United Kingdom,

- E. Merck, Germany; или Е. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LEI 7 4XN, United Kingdom,

- Esprit Chemical Company, Esprit Plaza, 7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA,

- Exploratory Library (название по каталогу), Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France,

- Fluka Chemie AG, Idustriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland,

- Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, United Kingdom,

- ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626, USA,

- Interchim Intermediates (название по каталогу), Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex, 03103, France,

- Key Organics Ltd., 3, Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, United Kingdom,

- Lancaster Synthesis Ltd., Newgate, White Lund, Morecambe, Lancashire LA3 3DY, United Kingdom,

- Manchester Organics Ltd., Unit 2, Ashville Industrial Estate, Sutton Weaver, Runcorn, Cheshire WA7 3PF, United Kingdom,

- Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USA,

- Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, United Kingdom,

- Maybridge Reactive Intermediates (название по каталогу), Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, United Kingdom,

- MicroChemistry Building Blocks (название по каталогу), MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123, Russia,

- Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138, Italy,

- Molecular Devices Corporation, Sunnydale, CA, USA,

- N.D. Zeiinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia,

- Optimer Building Blocks (название по каталогу), Array BioPharma, 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA,

- Peakdale Molecular Ltd., Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 OPG, United Kingdom,

- Pfaltz & Bauer, Inc., 172 East Aurora Street, Waterbury, CT 06708, USA,

- Rare Chemicals (название по каталогу), Rare Chemicals GmbH, Schulstrasse 6, 24214 Gettorf, Germany,

- SALOR (название по каталогу) (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich Chemical Company Inc, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wl 53233, USA,

- Sigma (название по каталогу), Sigma-Aldrich Corp., P.O. Box 14508, St. Louis, МО 63178-9916, USA; см. в "Aldrich" выше другие адреса вне США и другие контактные детали,

- SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-1312, USA,

- Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132, Germany,

- Syngene International Pvt Ltd, Hebbagodi, Hosur Road, Bangalore, India,

- TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA,

- TimTec Building Blocks A, TimTec, Inc., P 0 Box 8941, Newark, DE 19714-8941, USA,

- Trans World Chemicals, Inc. 14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA,

- Ubichem PLC, Mayflower Close, Chandlers Ford Industrial Estate, Eastleigh, Hampshire S053 4AR, United Kingdom,

- Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY, United Kingdom.

Промежуточное соединение 1: Этил-4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Получали из имеющегося в продаже 5-амино-1-этилпиразола, как описано в G. Yu et. al. J. Med Chem., 2001,44,1025-1027:

Промежуточное соединение 2: Этил-4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Промежуточное соединение 1 (0,051 г) и циклопентиламин (0,019 г) суспендировали в этаноле (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,14 мл). Эту смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры этанол удаляли выпариванием в потоке азота и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой наносили непосредственно на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г) и элюировали последовательно при использовании; (1) ДХМ, (2) ДХМ: Et₂O (2:1), (3) ДХМ: Et₂O (1:1), (4) Et₂O, (5) EtOAc и (6) МеОН. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 2 (0,074 г). ЖХМС показала МН⁺=303; T_RET=3,45 мин.

Промежуточное соединение 3: 4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

Раствор Промежуточного соединения 2 (2,2 г) в смеси этанол: вода (95:5, 16,85 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (1,2 г) и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток снова растворяли в воде (0,85 мл). Этот раствор подкисляли до рН 4 при использовании уксусной кислоты и получившийся белый осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением Промежуточного соединения 3 (1,9 г). ЖХМС показала MH⁺=275; T_RET=2,65 мин.

Промежуточное соединение 4: N'-Ацетил-4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 3 (0,066 г), EDC (0,06 г) и НОВТ (0,035 г) суспендировали в ДМФ (2 мл) и эту смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли уксусный гидразид (0,02 г) и перемешивали смесь в атмосфере азота в течение 18 ч. Растворители удаляли концентрированием в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем концентрировали и наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 1 г) который элюировали метанолом. Концентрирование в вакууме дало Промежуточное соединение 4 (0,043 г). ЖХМС показала MH⁺=331; T_RET=2,38 мин.

Промежуточное соединение 5: 4-(циклопентиламино)-1-этил-N'-[(метилсульфонил)ацетил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 3 (0,12 г), EDC (0,12 г) и НОВТ (0,072 г) суспендировали в ДМФ (2 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли промежуточное соединение 8 (0,082 г) и перемешивали смесь в атмосфере азота в течение 18 ч. Взаимодействие было неполным, поэтому добавляли дополнительную порцию Промежуточного соединения 8 (0,040 г) и перемешивание продолжали дополнительно 66 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Водную фазу дополнительно экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали последовательно градиентом Et₂O:MeOH (1:0, 9:1, 8:2, 7:3 и 6:4). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 5 (0,154 г). ЖХМС показала МН⁺=409; T_RET=2,42 мин.

Промежуточное соединение 6: Этил-4-(4-фторфениламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Промежуточное соединение 1 (0,051 г) и 4-фторанилин (0,024 г) суспендировали в этаноле (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,14 мл). Эту смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры этанол удаляли выпариванием в потоке азота и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой наносили непосредственно на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г) и элюировали последовательно при использовании: (1) ДХМ, (2) ДХМ: Et₂O (2:1), (3) ДХМ: Et₂O (1:1), (4) Et₂O, (5) EtOAc, (6) МеОН. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 6 (0,077 г), ЖХМС показала МН⁺=328; T_RET=3,36 мин.

Промежуточное соединение 7: 4-(циклопентиламино)-1-этил-N-[метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 3 (0,10 г) растворяли в ДМФ (2 мл) и обрабатывали его HBTU (0,136 г) и DIPEA (0,116 г). Отдельную порцию Промежуточного соединения 3 (0,10 г) растворяли в ДМФ (2 мл) и обрабатывали ее EDC (0,096 г) и НОВТ (0,058 г). Обе получившиеся суспензии перемешивали в атмосфере азота в течение 15 мин, затем к каждой добавляли метилгидразин (0,017 г) и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 18 ч. Эти смеси независимо концентрировали в вакууме и остатки распределяли между ДХМ и водой. Органические слои концентрировали и каждый наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г), который элюировали метанолом и затем 10% аммиака в метаноле. Полученные таким образом две порции Промежуточного соединения 7 объединяли (0,16 г). ЖХМС показала MH⁺=303; T_RET=2,22 мин.

Промежуточное соединение 8: Метансульфонилуксусной кислоты гидразид

Получали из имеющегося в продаже этилметилсульфонилацетата, как описано D.E. Bays et. al. в ЕР 50407:

Промежуточное соединение 9: Ацетамидоксим

Может быть получен из водного гидроксиламина и ацетонитрила, как описано J.J. Sahbari et. al. в WO 00/032565.

Промежуточное соединение 10: 4-(Циклопентиламино)-1-этил-N'-изобутирил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 3 (0,060 г), EDC (0,06 г) и НОВТ (0,035 г) суспендировали в ДМФ (2 мл) и перемешивали в атмосфере азота в течение 15 минут. Затем добавляли гидразид изомасляной кислоты (0,027 г) и перемешивали эту смесь в атмосфере азота в течение 18 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 1 г), который элюировали метанолом. Концентрирование в вакууме дало Промежуточное соединение 10. ЖХМС показала МН⁺=359; T_RET=2,70 мин.

Промежуточное соединение 11: 4-Хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

Раствор Промежуточного соединения 1 (3,5 г) в диоксане (28 мл) обрабатывали гидроксидом калия (6,3 г) в виде раствора в воде (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме, подкисляли до рН 3 2 М водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 11 в виде белого твердого вещества (2,4 г). ЖХМС показала MH⁺=226; T_RET=2,62 мин.

Промежуточное соединение 12: 4-Хлор-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

Промежуточное соединение 11 (0,4 г) растворяли в тионилхлориде (3 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации (95°С) при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток тионилхлорида удаляли выпариванием под пониженным давлением и получившееся твердое вещество растворяли в безводном ацетонитриле (2 мл). Этот раствор добавляли к раствору уксусного гидразида (0,145 г) и диизопропилэтиламина (0,465 мл) в безводном ацетонитриле (2 мл) и эту смесь перемешивали дополнительно 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток непосредственно обрабатывали оксихлоридом фосфора (4 мл). Получившийся раствор перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации (120°С) в течение 0,5 ч, затем оставляли охлаждаться и очищали его на Biotage (кремнезем, 40 г) при элюировании смесью циклогексан: EtOAc (1:1) с получением Промежуточного соединения 12 (0,32 г). ЖХМС показала МН⁺=264; Т_RET=2,55 мин.

Промежуточное соединение 13: 4-Хлор-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

Промежуточное соединение 11 (0,05 г) растворяли в тионилхлориде (1 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации (95°С) при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток тионилхлорида удаляли выпариванием под пониженным давлением и получившееся твердое вещество растворяли в безводном ацетонитриле (0,5 мл). Этот раствор добавляли к раствору гидразида изомасляной кислоты (0,025 г) и диизопропилэтиламина (0,058 мл) в безводном ацетонитриле (1 мл) и эту смесь перемешивали дополнительно 1,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток непосредственно обрабатывали оксихлоридом фосфора (2 мл). Получившийся раствор перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации (120°С) в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали последовательно градиентом EtOAc: циклогексан (1) 1:16, (2) 1:8, (3) 1:4, (4) 1:2, (5) 1:1 и (6) 1:0. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 13 (0,049 г). ЖХМС показала МН⁺=29,2; T_RET=2,96 мин.

Промежуточное соединение 14: 5-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

Промежуточное соединение 11 (0,40 г) растворяли в тионилхлориде (3 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации (95°С) при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток тионилхлорида удаляли выпариванием под пониженным давлением и получившееся твердое вещество растворяли в безводном ацетонитриле (2 мл). Этот раствор добавляли к раствору гидразида пивалиновой кислоты (0,228 г) и диизопропилэтиламина (0,465 мл) в безводном ацетонитриле (2 мл) и эту смесь перемешивали дополнительно 1,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток непосредственно обрабатывали оксихлоридом фосфора (5 мл). Получившийся раствор перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации (120°С) в течение 1,5 ч, затем оставляли охлаждаться, концентрировали в вакууме и очищали на Biotage (кремнезем, 40 г) при элюировании смесью петролейного эфира (40/60): EtOAc (1:1) с получением Промежуточного соединения 14 (0,388 г). ЖХМС показала МН⁺=306; T_RET=3,14 мин.

Промежуточное соединение 15: 4-Хлор-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

Промежуточное соединение 11 (0,68 г) растворяли в тионилхлориде (4 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации (95°С) при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток тионилхлорида удаляли выпариванием под пониженным давлением и получившееся твердое вещество растворяли в безводном ацетонитриле (3 мл). Этот раствор добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору Промежуточного соединения 8 (0,504 г) и диизопропилэтиламина (0,787 мл) в безводном ацетонитриле (12 мл) и эту смесь затем перемешивали еще 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток непосредственно обрабатывали оксихлоридом фосфора (8 мл). Получившийся раствор перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации (120°С) в течение 2,5 ч, затем оставляли охлаждаться, концентрировали в вакууме и очищали на Biotage (кремнезем, 40 г) при элюции сначала петролейным эфиром (40/60): EtOAc(2:1), затем петролейным эфиром (40/60): EtOAc (1:1). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли, концентрировали в вакууме и остаток дополнительно очищали растиранием с диэтиловым эфиром с получением Промежуточного соединения 15 (0,41 г). ЖХМС показала МН⁺=342; T_RET=2,46 мин.

Промежуточное соединение 16: Этил-1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Промежуточное соединение 1 (0,20 г) и триэтиламин (0,55 мл) суспендировали в этаноле (8 мл) и добавляли 4-аминотетрагидропиран (Промежуточное соединение 21, 0,088 г). Эту смесь перемешивали в атмосфере азота, нагревали при 80°С в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Слои разделяли и органический слой наносили непосредственно на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали последовательно при использовании: (1) ДХМ, (2) ДХМ: Et₂O (2:1), (3) ДХМ: Et₂O (1:1), (4) Et₂O и (5) EtOAc. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 16 (0,21 г). ЖХМС показала МН⁺=319; T_RET=2,93 мин.

Промежуточное соединение 17: 1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

Раствор Промежуточного соединения 16 (0,21 г) в смеси этанол:вода (95:5, 10 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (0,12 г). Эту смесь нагревали при 50°С в течение 8 ч, затем концентрировали в вакууме, растворяли в воде и подкисляли до рН 4 уксусной кислотой. Получившееся белое твердое вещество удаляли фильтрованием и сушили в вакууме с получением Промежуточного соединения 17 в виде беловатого твердого вещества (0,16 г). ЖХМС показала MH⁺=291; Т_RET=2,11 мин.

Альтернативное получение Промежуточного соединения 17 является следующим.

Раствор Промежуточного соединения 16 (37,8 г) в смеси этанол:вода (4:1, 375 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (18,9 г). Эту смесь нагревали при 50°С в течение 5 часов, затем концентрировали в вакууме, растворяли в воде и подкисляли до рН 2 водной соляной кислотой (2 М). Получившееся белое твердое вещество удаляли фильтрованием и сушили в вакууме с получением Промежуточного соединения 17 в виде беловатого твердого вещества (29,65 г). ЖХМС показала МН⁺=291; T_RET=2,17 мин.

Промежуточное соединение 18: трет-Бутил-2-{[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]карбонил}гидразинкарбоксилат

Суспензию Промежуточного соединения 17 (1,48 г), EDC (1,34 г) и НОВТ (0,83 г) в ДМФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли трет-бутил-карбазат (0,68 г) и перемешивание продолжали в атмосфере азота дополнительно 66 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли на две порции для очистки. Каждую порцию наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 10 г), который элюировали метанолом, и объединенные элюаты концентрировали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли на Biotage (кремнезем, 40 г) при элюировании смесью циклогексан:этилацетат (1:4). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 18 (1,39 г). ЖХМС показала МН⁺=405; T_RET=2,64 мин.

Промежуточное соединение 19: 1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразидадигидрохлорид

Промежуточное соединение 18 (1,39 г) обрабатывали 4 М раствором соляной кислоты в диоксане (8 мл) и эту смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Концентрирование в вакууме дало Промежуточное соединение 19 в виде белого твердого вещества (1,17 г). ЖХМС показала МН⁺=305; T_RET=2,04 мин.

Промежуточное соединение 20: ЛГ-(циклопропилкарбонил)-1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Раствор Промежуточного соединения 19 (0,045 г) в ТГФ (2 мл) обрабатывали DIPEA (0,045 мл), затем циклопропилкарбонилхлоридом (0,013 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Слои разделяли и органический слой концентрировали в вакууме, затем наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 1 г). Колонку элюировали метанолом с получением Промежуточного соединения 20 в виде белого твердого вещества (0,02 г). ЖХМС показала MH⁺=373; T_RET=2,15 мин.

Промежуточное соединение 21: 4-Аминотетрагидропиран

Имеется в продаже от Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126. CAS (Chemical) Registry Number 38041-19-9.

Промежуточное соединение 21А: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорид =4-Аминотетрагидропирана гидрохлорид

Стадия 1: N,N-дибензилтетрагидро-2H-пиран-4-амин

Дибензиламин (34,5 г) и уксусную кислоту (6,7 мл) добавляли к перемешиваемому раствору тетрагидро-4Н-пиран-4-она (16,4 г, имеется в продаже, например, от Aldrich) в дихлорметане (260 мл) при температуре от 0°С до 5°С. После 2,5 ч при температуре от 0°С до 5°С добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (38,9 г) и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь промывали последовательно 2 М гидроксидом натрия (200 мл и 50 мл), водой (2×50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили и упаривали с получением желтого масла (45 г). Это масло перемешивали с метанолом (50 мл) при 4°С в течение 30 мин с получением продукта в виде белого твердого вещества (21,5 г). ЖХМС показала МН⁺=282; T_RET=1,98 мин.

Стадия 2: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорид N,N-Дибензилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин (20,5 г) растворяли в этаноле (210 мл) и гидрировали над катализатором 10%-ным палладием на углероде (4 г) при давлении 690 кПа (100 фунтов на квадратный дюйм) в течение 72 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь фильтровали и рН фильтрата доводили до рН 1 2 М хлористым водородом в диэтиловом эфире. Выпаривание растворителей дало твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества (9,23 г). ¹H-ЯМР (400 мГц, d₆-ДМСО, δ м.д.) 8.24 (br, s, 3H), 3.86 (dd, 12, 4 Гц, 2Н), 3.31 (dt, 2, 12 Гц, 2Н), 3.20 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.55 (dq, 4, 12 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 22: N'-Гидрокси-2-метокси-этанимидамид

Раствор метоксиацетонитрила (12,26 г) в этаноле (220 мл) обрабатывали гидрохлоридом гидроксиламина (11,95 г) и затем карбонатом калия (22,9 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Эту смесь концентрировали в вакууме, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 22 в виде бесцветной жидкости (7,6 г). ¹H-ЯМР (CDCl₃) 7.16 (3H, s), 7.67 (s, 2Н), 9.32 (brs, 2Н), 13.08 (1H, s).

Промежуточное соединение 23: 2-(Диметиламино)-N'-гидроксиэтанимидамид

Может быть получен аналогично Промежуточному соединению 9, начиная с диметиламиноацетонитрила.

Промежуточное соединение 24: N'-Гидрокси-2-морфолин-4-илэтанимидамид

Может быть получен аналогично Промежуточному соединению 9, начиная с морфолиноацетонитрила (сам он имеется в продаже от TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA).

Промежуточное соединение 25: 1-Ацетил-4-аминопиперидина гидрохлорид

Получали из имеющегося в продаже М1-бензил-4-аминопиперидина, как описано Yamada et al. в WO 00/42011:

Промежуточное соединение 26: 3-Метилоксетан-3-карбоновая кислота

Может быть получена окислением 3-метил-3-оксетанметанола (имеется в продаже, например, от Fluka, CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 3143-02-0) в соответствии с методикой, описанной Н. Fiege et. al. в DE3618142.

Промежуточное соединение 27: (4-Метилпиперазин-1 -ил)уксусная кислота

Имеется в продаже от ChemPacific USA Sales Marketing and Research Center, 6200 Freeport Center, Baltimore, MD 21224, USA (CAS Registry Number 54699-92-2).

Промежуточное соединение 28: (Изопропиламино)(оксо)уксусная кислота

Имеется в продаже от Austin Chemical Company, Inc., 1565 Barclay Blvd., Buffalo Grove, IL 60089, USA. CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 3338-22-5.

Промежуточное соединение 29:1-Метил-5-оксопирролидин-3-карбоноваякислота

Имеется в продаже от MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow 111123, Russia. CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 4,2346-68-9.

Промежуточное соединение 30: Тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

Имеется в продаже от Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA. CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 5337-03-1. Промежуточное соединение 31: Морфолин-4-илуксусная кислота

Может быть получена из этилбромацетата, как описано Z. Dega-Szafran et. al. в J. Molecular Structure, 2001, 560, 261-273.

Промежуточное соединение 32: трет-Бутоксиуксусная кислота

Суспензию трет-бутилата натрия (24,1 г) в трет-бутаноле (150 мл) охлаждали в водяной бане и обрабатывали по каплям раствором хлоруксусной кислоты (11,4 г) в трет-бутаноле (30 мл). Эту смесь нагревали при дефлегмации в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме. Получившееся белое твердое вещество сушили в вакууме в течение 16 ч, затем добавляли воду (100 мл) и эту смесь фильтровали. Фильтрат обрабатывали диэтиловым эфиром (150 мл), затем охлаждали в ледяной бане, перемешивали и подкисляли 2 н. серной кислотой до рН 1. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 32 (11,1 г). ¹H-ЯМР (400 мГц, CDCl₃, δ м.д.) 1.27 (9H, s), 4.04 (2H, s).

Промежуточное соединение 33: Метил-(2S)-2-({[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]карбонил}амино)-3-гидроксипропаноат

Схема взаимодействия:

Промежуточное соединение 17 (0,1 г, 0,34 ммоль), EDC (0,066 г, 0,34 ммоль) и НОВТ (0,05 г, 0,37 ммоль) суспендировали в ДМФ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут. Добавляли гидрохлорид метилового эфира L-серина (0,054 г, 0,34 ммоль) и триэтиламин (0,036 г, 0,36 ммоль) и перемешивали эту смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 5 г), который элюировали метанолом. Концентрирование в вакууме дало загрязненный остаток, который дополнительной очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 5 г) при элюировании этилацетатом и затем смесью 5% метанол/этилацетат. Желаемые фракции концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 33 (0,055 г). ЖХМС показала МН⁺=393; T_RET=2,22 мин.

Промежуточное соединение 34: 1-Этил-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 17 (0,1 г, 0,34 ммоль), EDC (0,066 г, 0,34 ммоль) и НОВТ (0,05 г, 0,37 ммоль) суспендировали в ДМФ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли 2-аминопропан-1-ол (0,026 г, 0,34 ммоль) и триэтиламин (0,036 г, 0,36 ммоль) и перемешивали эту смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой концентрировали и наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 5 г), который элюировали метанолом. Концентрирование в вакууме дало Промежуточное соединение 34 (0,095 г). ЖХМС показала MH⁺=348, Т_RET=2,15 мин.

Промежуточное соединение 35: Этил-4-этокси-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Натрий (0,55 г, 23,7 ммоль) добавляли порциями к безводному этанолу (25 мл) при 20°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа этот раствор добавляли к Промежуточному соединению 1 (4,622 г, 18,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Эту смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и упаривали в вакууме. Остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 4×20 г) при элюции дихлорметаном, смесью этилацетат:петролейный эфир (1:4, 1:2, затем 1:1) и затем этилацетатом. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 35 в виде белого твердого вещества (4,33 г). ЖХМС показала MH⁺=264, T_RET=2,77 мин.

Промежуточное соединение 36: Этил-4-этокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Смесь Промежуточного соединения 35 (1,0 г, 3,8 ммоль) и N-бромсукцинимида (NBS, 1,49 г, 8,4 ммоль) в тетрахлориде углерода (35 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в тетрагидрофуране (12,5 мл). Добавляли воду (3,5 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (3 мл) и перемешивали эту смесь при 20°С в течение 18 часов. Эту реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и упаривали в вакууме. Остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 20 г) при элюции дихлорметаном, хлороформом, затем смесью хлороформ: метанол (99:1, 49:1, 19:1, затем 9:1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 36 в виде беловатого твердого вещества (0,45 г). ЖХМС показала MH⁺=236, T_RET=2,46 мин.

Промежуточное соединение 37: Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Способ 1: Промежуточное соединение 36 (0,035 г) помещали в Reactivial™ и обрабатывали 4-аминотетрагидропираном (0,05 мл). Эту смесь нагревали при 90°С в течение 1,5 часов, затем отсавляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между хлороформом (2 мл) и водой (1 мл). Слои разделяли и органическую фазу концентрировали. Неочищенный продукт очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением Промежуточного соединения 37 в виде беловатого твердого вещества (0,011 г). ЖХМС показала MH⁺=291; T_RET=2,08 мин.

Альтернативный Способ 2: Промежуточное соединение 36 (2 г) суспендировали в 4-аминотетрагидропиране (2 г) и эту смесь нагревали при 90°С в течение 6 часов. Остаточную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и распределяли между хлороформом (50 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу упаривали досуха. Остаток растирали с Et₂O (30 мл) и нерастворимое твердое вещество собирали и сушили с получением Промежуточного соединения 37 в виде кремового твердого вещества (2,24 г). ЖХМС показала МН⁺=291; T_RET=2,19 мин.

Промежуточное соединение 38: Этил-1-н-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Гидрид натрия (0,067 г, 60% дисперсия в масле) добавляли к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 37 (0,47 г) в ДМФ (19 мл) и затем добавляли н-пропилйодид (0,17 мл). Эту смесь перемешивали при 23°С в течение 16 часов, затем концентрировали, разбавляли хлороформом (30 мл) и промывали смесью рассола и воды 1:1 (30 мл), разделяли и органический слой концентрировали. Остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 10 г) при элюции объемами по 10 мл дихлорметана, смеси диэтиловый эфир:циклогексан 1:1 и диэтилового эфира. Объединенные фракции смеси диэтиловый эфир:циклогексан 1:1 и диэтилового эфира концентрировали с получением Промежуточного соединения 38 в виде прозрачной камеди (0,23 г). ЖХМС показала МН⁺=333; Т_RET=3,14 мин.

Промежуточное соединение 39: 1-н-Пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

2 М раствор гидроксида натрия (0,7 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии Промежуточного соединения 38 (0,23 г) в этаноле (5 мл) и воде (1,5 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли дополнительное количество 2 М раствора гидроксида натрия (0,7 мл) и нагревали эту реакционную смесь при 43°С в течение 2,5 часов. Этот реакционный раствор концентрировали, разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 2 М соляной кислотой. Получившийся осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением Промежуточного соединения 39 в виде белого твердого вещества (0,14 г). ЖХМС показала MH⁺=305; T_RET=2,42 мин.

Промежуточное соединение 40: N'-Ацетил-1-н-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 40 может быть получено из Промежуточного соединения 39 способом, подобным процессу, описанному для Промежуточного соединения 4, например, при использовании подобного или такого же числа моль реагентов и/или объемов растворителей.

Промежуточное соединение 41: Этил-4-[(1-ацетил-4-пиперидинил)-амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Промежуточное соединение 1 (0,079 г, 0,56 ммоль), Промежуточное соединение 25 (0,129 г, 0,51 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,45 мл, 2,55 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 85°С в течение 36 часов. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman). Органическую фазу упаривали в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г). Картридж элюировали при использовании EtOAc и затем ДХМ/МеОН (1:1). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 41 (0,1 г), ЖХМС показала MH⁺=360; T_RET=2,63 мин.

Промежуточное соединение 42: 1-Этил-N[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 17 (0,25 г, 0,86 ммоль), EDC (0,23 г, 1,2 ммоль) и НОВТ (0,139 г, 1,03 ммоль) суспендировали в ДМФ (5 мл) и эту суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 25 мин добавляли (2R)-2-амино-2-фенилэтанол (0,13 г, 0,95 ммоль, имеется в продаже от Aldrich) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в ДХМ (50 мл) и промывали последовательно водой (25 мл) и 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 10 г), который элюировали градиентом этилацетат - петролейный эфир (1:2, 1:1 и 1:0). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 42 в виде белой пены (0,318 г). ЖХМС показала MH⁺=410; T_RET=2,55 мин.

Промежуточное соединение 43: 1-Этил-N-[(15)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 43 получали из Промежуточного соединения 17 и (25)-2-амино-2-фенилэтанола (имеется в продаже от Lancaster Synthesis) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала MH⁺=410; T_RET=2,55 мин.

Промежуточное соединение 44: 1-Этил-N-[(15)-2-гидрокси-1-(фенилметил)этил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 44 получали из Промежуточного соединения 17 и (25)-2-амино-3-фенил-1-пропанола (имеется в продаже от AIdrich) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала МН⁺=424; T_RET=2,60 мин.

Промежуточное соединение 45: 1-Этил-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(фенилметил)этил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 45 получали из Промежуточного соединения 17 и (2R)-2-амино-3-фенил-1-пропанола (имеется в продаже от Aldrich) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала MH⁺=424; Т_RET=2,59 мин.

Промежуточное соединение 46: 1-Этил-N-[(1S,2S)-2-гидрокси-1-фенилпропил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 46 получали из Промежуточного соединения 17 и гидрохлорида (1S,2R)-1-амино-1-фенил-2-пропанола (имеется в продаже от Arch Corporation, 100 Jersey Avenue, Building D, New Brunswick, NJ 08901, USA) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала МН⁺=424; T_RET=2,58 мин.

Промежуточное соединение 47: 1-Этил-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 47 получали из Промежуточного соединения 17 и (1R)-2-амино-1-фенилэтанола (имеется в продаже от Aldrich) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала MH⁺=410; T_RET=2,62 мин.

Промежуточное соединение 48: 1-Этил-N-[(25)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 48 получали из Промежуточного соединения 17 и (1S)-2-амино-1-фенилэтанола (имеется в продаже от Fluka) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала MH⁺=410; T_RET=2,62 мин.

Промежуточное соединение 49: 1-Этил-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 49 получали из Промежуточного соединения 17 и 2-амино-2-метил-1-пропанола (имеется в продаже от Aldrich) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала МН⁺=362; T_RET=2,28 мин.

Промежуточное соединение 50: N-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин

Может быть получен из тетрагидро-4Н-пиран-4-она (имеется в продаже, например, от Sigma Aldrich; CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 29943-42-8) в соответствии с методикой, описанной H.Hashimoto et al. в Organic Process Research and Development 2002, G, 70.

Промежуточное соединение 51: Этил-1-этил-4-[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Промежуточное соединение 1 (1,2 г, 4,76 ммоль), Промежуточное соединение 50 (0,79 г, 5,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (4 мл, 24 ммоль) в MeCN (8 мл) нагревали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на кремнеземе (50 г) при элюции смесью циклогексан:этилацетат (2:1, а затем 1:1 и затем 1:2). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением Промежуточного соединения 51 в виде коричневого масла (1,21 г). ЖХМС показала МН⁺=334; T_RET=2,61 мин.

Промежуточное соединение 52: 1-Этил-4-[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

Гидроксид натрия (0,43 г, 10,8 ммоль) добавляли к раствору Промежуточного соединения 51 в этаноле (10 мл, 95%). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в воде и подкисляли до рН 3 добавлением водной соляной кислоты. Этот раствор экстрагировали ДХМ. Органическую фазу отделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman PTFE Folter Media с полипропиленовой подложкой с размером пор 5 мкм) и растворитель выпаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 52 в виде белого твердого вещества (0,65 г). ЖХМС показала МН⁺=305; T_RET=1,97 мин.

Промежуточное соединение 53: N'-Ацетил-1-этил-4-[метил-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 53 получали из Промежуточного соединения 52 при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 4. ЖХМС показала МН⁺=361; T_RET=1,91 мин.

Промежуточное соединение 54: транс-4-Аминоциклогексанол

Имеется в продаже, например, от Acros. CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 27489-62-9.

Промежуточное соединение 55: Тетрагидро-2Н-пиран-3-амина гидрохлорид

Получали, как описано в Anales De Quimica, 1988, 84, 148. Промежуточное соединение 56: 4-Аминоциклогексанона гидрохлорид

Раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл, 2,0 ммоль, 4М) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-оксоциклогексилкарбамата (0,043 г, 0,20 ммоль, имеется в продаже от Astatech Inc., Philadelphia, USA) в диоксане (0,5 мл) и перемешивали эту смесь при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь упаривали с получением Промежуточного соединения 56 в виде кремового твердого вещества (34 мг). ¹H-ЯМР(400 мГц в d₆-ДМСО, 27°C, δ м.д.) 8.09 (br, s, 3H), 3.51 (tt, 11, 3.5 Гц, 1Н), 2.45 (m, 2H, частично скрыт), 2.29 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).

Промежуточное соединение 57: N-Пропилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин

Может быть получен из тетрагидро-4H-пиран-4-она (имеется в продаже, например, от Sigma Aldrich CAS 29943-42-8), как описано C.Zagar et al. в WO 99/07702.

Промежуточное соединение 58: Этил-4-хлор-1-этил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Смесь 5-амино-1-этилпиразола (1,614 г, 14,5 ммоль) и диэтил-2-(1-этоксиэтилиден)малоната (3,68 г, 16,0 ммоль, как описано в P.P.T.Sah, J. Amer, Chem. Soc., 1931, 53, 1836) нагревали при 150°С в условиях Дина Старка (Dean Stark) в течение 5 часов. Осторожно добавляли к этой смесь оксихлорид фосфора (25 мл) и нагревали получившийся раствор при 130°С при дефлегмации в течение 18 часов. Эту смесь концентрировали в вакууме, затем остаточное масло осторожно добавляли при охлаждении в воду (100 мл). Получившуюся смесь экстрагировали при использовании ДХМ (3×100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали хроматографией на Biotage (кремнезем, 90 г) при элюции смесью этилацетат-бензин (1:19). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 58 (1,15 г). ЖХМС показала МН⁺=268; T_RET=3,18 мин.

Промежуточное соединение 59: Этил-1-этил-6-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

Гидрохлорид 4-аминотетрагидропирана (Промежуточное соединение 21, 0,413 г, 3,0 ммоль) добавляли к смеси Промежуточного соединения 58 (0,268 г, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,87 мл, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (3 мл). Получившуюся смесь нагревали при 85°С в течение 24 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в хлороформе (1,5 мл) и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г). Картридж элюировали последовательно при использовании Et₂O, EtOAc и EtOAc-МеОН (9/1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта, загрязненного исходным веществом (Промежуточным соединением 51). Дополнительная очистка при использовании ТФЭ-картриджа (кремнезем, 5 г) при элюции смесью этилацетат-циклогексан (1:3) дала Промежуточное соединение 59 (0,248 г). ЖХМС показала MH⁺=333; T_RET=2,75 мин.

Промежуточное соединение 60: 1-Этил-6-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

2 М раствор гидроксида натрия (0,75 мл, 1,5 ммоль) добавляли к Промежуточному соединению 59 (0,248 г, 0,75 ммоль) в этаноле (2 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (1 мл) и подкисляли 2 М соляной кислотой (0,75 мл) для осаждения твердого вещества, которое собирали фильтрованием с получением Промежуточного соединения 60 (0,168 г). ЖХМС показала MH⁺=305; T_RET=1,86 мин.

Промежуточное соединение 61: N'-(2,2-Диметилпропаноил)-1-этил-6-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 60 (0,255 г, 0,84 ммоль), EDC (0,225 г, 1,17 ммоль) и НОВТ (0,136 г, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 75 минут, добавляли гидразид пивалиновой кислоты (0,107 г, 0,92 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 18 часов. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали водным бикарбонатом натрия, затем упаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 61 в виде белого твердого вещества (0,27 г). ЖХМС показала MH⁺=403; T_RET=2,13 мин.

Промежуточное соединение 62: 11-Диметилэтил-2-{[1-этил-6-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-карбонил}гидразинкарбоксилат

Промежуточное соединение 60 (0,253 г, 0,83 ммоль), EDC (0,223 г, 1,17 ммоль) и НОВТ (0,135 г, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 30 минут. Добавляли трет-бутилкарбазат (0,110 г, 0,83 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ДМФ (5 мл) и добавляли дополнительно EDC (0,159 г) и НОВТ (0,112 г). Через 30 минут добавляли трет-бутилкарбазат (0,019 г) и продолжали перемешивание в течение 18 часов. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали водным бикарбонатом натрия, затем упаривали в вакууме. Этот материал наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 10 г) и элюировали смесью циклогексан:этилацетат (1:1, затем 2:1) с получением Промежуточного соединения 62 в виде белого твердого вещества (0,19 г). ЖХМС показала MH⁺=419; Т_RET=2,35 мин.

Промежуточное соединение 63: 1-Этил-6-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразида гидрохлорид

Промежуточное соединение 62 (0,19 г, 0,46 ммоль) растворяли в 4 М хлористом водороде в диоксане (5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 20°С. Концентрирование в вакууме дало Промежуточное соединение 63 в виде белого твердого вещества (0,161 г). ЖХМС показала МН⁺=319; Т_RET=1,72 мин.

Промежуточное соединение 64: 1-Этил-6-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-N'-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Промежуточное соединение 30 (0,06 г, 0,45 ммоль) и TBTU (0,146 г, 0,45 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 30 минут. Добавляли смесь Промежуточного соединения 63 (0,16 г, 0,45 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,32 мл, 1,82 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере азота. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman PTFE Folter Medium с полипропиленовой подложкой, размер пор 5 мкм) и органическую фазу упаривали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 10 г) и элюировали при использовании МеОН. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме, затем наносили на дополнительный ТФЭ-картридж (кремнезем, 2 г), который элюировали последовательно градиентом МеОН в ДХМ (1) 2%, (2) 4%, (3) 6% и (4) 10%. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 64 в виде белого твердого вещества (0,048 г). ЖХМС показала МН⁺=431; T_RET=1,87 мин.

Промежуточное соединение 65: N'-(циклобутилкарбонил)-1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

TBTU (0,050 г, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,04 мл, 0,26 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли к циклобутилкарбоновой кислоте (R^YCOOH, 0,015 г, 0,15 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при 20°С. Добавляли смесь Промежуточного соединения 19 (0,045 г, 0,13 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,26 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и перемешивали эту реакционную смесь в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г). Картридж элюировали метанолом с получением Промежуточного соединения 65 (0,052 г). ЖХМС показала MH⁺=387; T_RET=2,28 мин.

Аналогичным образом получили следующие соединения, при использовании таких же или подобных количеств моль реагентов и/или объемов растворителей:

 R^YCOOHИсточник кислотыMH⁺T_RET (мин)Промежуточное соединение 66Sigma-Aldrich4162,03Промежуточное соединение 67Sigma-Aldrich4042,01Промежуточное соединение 68Соль с HCl, Maybridge, или DE100080894301,89Промежуточное соединение 69Interchim intermediates4292,35Промежуточное соединение 70Sigma-Aldrich, или J.Org. Chem., 1997,62,51444152,12Промежуточное соединение 71Sigma-Aldrich4032,11Промежуточное соединение 72Sigma-Aldrich4342,15Промежуточное соединение 73ChemPacific4012,46Промежуточное соединение 74Sigma-Aldrich4182,06Промежуточное соединение 75Astatech, или J.Med. Chem., 1993,36,23004312,18Промежуточное соединение 76Synthesis, 1971, 258; или WO 03/0821904012,35Промежуточное соединение 77Eur. J. Med. Chem., 1992 37,5814142,30Промежуточное соединение 78Indian J. Chemistry, 2002, 41B, 10934132,24Промежуточное соединение 79Lancaster Synthesis4582,18

Промежуточное соединение 80: (1Е/Z)-N-гидрокси-2-(4-метил-1-пиперазинил)этанамид

(4-Метил-1-пиперазинил)ацетонитрил (1,08 г, 7,7 ммоль) (J. Med. Chem., 1999, 42, 2870) добавляли к суспензии карбоната калия (3,2 г, 23,1 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,06 г, 15,4 ммоль) в этаноле (10 мл). Эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 9 часов, затем оставляли охлаждаться. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 80 (1,53 г). ¹H-ЯМР (400 мГц в d₆-ДМСО, 27°С, δ м.д.) 9.02 (br s, 1H), 5.17 (brs, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.31 (brs, 8H), 2.13 (s, 3H).

Промежуточное соединение 81: 4-Фтор-N-гидроксибензол-карбоксимидамид

Имеется в продаже от Sigma-Aldrich, CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 22179-78-8.

Промежуточное соединение 82: (1Е/Z)-N-гидрокси-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропанимидамид

Имеется в продаже от Maybridge Chemical Company, CAS (Chemical Abstracts) Registry Number 57399-51-6.

Промежуточные соединения 83 и 84

Структуры Промежуточных соединений 83 и 84 и их получение являются следующими:

Промежуточное соединение 83: {5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-уксусная кислота

Безводный хлористый водород в диоксане (8 мл, 4 М раствор) добавляли к Промежуточному соединению 84 (0,807 г, 1, 88 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривали в вакууме. Остаток суспендировали в эфире и эту смесь фильтровали с получением Промежуточного соединения 83 в виде коричневого твердого вещества (0,525 г). ЖХМС показала МН⁺=373; T_RET=2,62 мин.

Промежуточное соединение 84: 1,1-Диметилэтил-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}ацетат

Диизопропилэтиламин (8,3 мл, 47,5 ммоль) добавляли к смеси Промежуточного соединения 17 (2,76 г, 9,5 ммоль), TBTU (3,050 г, 9,5 ммоль) и гидроксибензотриазола (1,28 г, 9,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 минут добавляли Промежуточное соединение 85 (2,318 г, 13,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 минут, затем к ней добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,54 г, 9,5 ммоль) и нагревали эту реакционную смесь при 100°С в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали водным бикарбонатом натрия (5%), затем сушили (Na₂SO₄) и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией при использовании системы Biotage (100 г, кремнезем) при элюции смесью циклогексан: этилацетат (1:1). Промежуточное соединение 84 получили в виде коричневого твердого вещества (0,97 г). ЖХМС показала МН⁺=429; T_RET=3,26 мин.

Промежуточное соединение 85: 1,1-Диметилэтил-(3-Е/Z)-3-(гидроксиамино)-3-иминопропаноат

Схема взаимодействия указана ниже:

Имеется в продаже от Aldrich Промежуточное соединение 85

Раствор метилата натрия в метаноле (50 мл, 0,5 М) добавляли к гидрохлориду гидроксиламина (1,78 г, 25,62 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 минут раствор фильтровали и фильтрат добавляли к трет-бутилцианоацетату (3,0 г, 21,25 ммоль, имеется в продаже от Aldrich). Этот раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1,75 часов, затем охлаждали и упаривали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и упаривали в вакууме. Остаток суспендировали в смеси циклогексан: эфир (1:1), затем фильтровали с получением Промежуточного соединения 85 в виде белого твердого вещества (1,883 г). ¹H-ЯМР (400 МГц в CDCl₃, 27°С, δ м.д.) 8.34 (brs, 1Н), 5.05 (brs, 2Н), 3.09 (s, 2H), 1.47(s, 9H).

Промежуточное соединение 86: N"-{[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]карбонил}-N,N,N'N'-тетраметилкарбоногидразона диамид

Промежуточное соединение 19 (0,1 г, 0,29 ммоль), TBTU (0,094 г, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,204 мл, 1,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в метаноле и наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 5 г). Картридж элюировали метанолом и соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 86 в виде желтого твердого вещества (0,113 г). ЖХМС показала MH⁺=403; T_RET=1,99 мин.

Промежуточное соединение 87: Этил-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетат

Получали, как описано в К. Arakawa et. al., Chem Pharm Bull, 1972, 20 (5), 1041.

Промежуточное соединение 88: 2-Метил-1,3-тиазол-4-ил-уксусная кислота

К раствору Промежуточного соединения 87 (6 г, 32,4 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (1,53 г, 36,4 ммоль) в воде (15 мл). Эту смесь перемешивали в течение 17 часов, затем промывали диэтиловым эфиром (20 мл), затем этилацетатом (20 мл) и подкисляли концентрированной соляной кислотой под этилацетатом (50 мл). Объединенные водные фазы доводили до рН 2,7 добавлением бикарбоната натрия и экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл), затем концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 88 в виде белого твердого вещества (1,69 г). ¹H-ЯМР (400 МГц в CDCl₃, 27°С, δ м.д.) 2.74 (s, 3H), 3.85 (s, 2H). 5.8-6.2 (br, s, 1H), 7.02 (s, 1Н).

Промежуточное соединение 89: 1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-N'-(1H-1,2,3-триазол-1-илацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбогидразид

Общая методика для Промежуточных соединений 89-114:

Смесь карбоновой кислоты R^YCO₂H (0,2 ммоль), диизопропилэтиламина (0,105 мл, 0,6 ммоль) и TBTU (0,071 г, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) оставляли стоять в течение 10 минут. Добавляли смесь Промежуточного соединения 19 (0,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,035 мл, 0,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания эту реакционную смесь оставляли стоять в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 0,5 г). Картридж элюировали хлороформом, смесью этилацетат:хлороформ (1:1), этилацетатом, смесью этилацетат:метанол (9:1, 2 мл). Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением Промежуточных соединений, указанных ниже.

Номер промежуточного соединенияR^YИсточник карбоновой кислоты R^YCO₂HMH⁺T_RET (мин)89Chem Pacific Ltd4132,1790SPECS Fleminglaan 16 2289 CP Rijswijk, The Netherlands4572,391Advanced Synthesis P.O. Box 437920 San Ysidro, California 92173 United States4122,492Microchemistry Ltd, Shosse Entusiastov 56, Moscow 111123, Russia4132,2593Aldrich4522,5994Maybridge Chemical Company Ltd., Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, United Kingdom4142,295Описан в R. Raap et. al., US3271407A4292,3396Aldrich4272,3297Aldrich4652,2198Промежуточное соединение 884432,3399Peakdale Molecular Ltd, Peakdale Science Park, Sheffield Road, Chapel-en-le-Frith, High Peak SK23 OPG, UK4852,47100J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1993, 4, 741-84292,19101Lancaster Synthesis4132,42102J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1976, 9, 994-74272,35103Microchemistry Ltd, Shosse Entusiastov 56, Moscow 1111123, Russia4572,32104Microchemistry Ltd, Shosse Entusiastov 56, Moscow 1111123, Russia4292,13105Microchemistry Ltd, Shosse Entusiastov 56, Moscow 1111123, Russia4272,11106Microchemistry Ltd, Shosse Entusiastov 56, Moscow 1111123, Russia4412,35107Sigma Chemical Company4172,11108Т. J. Guziet.al.,WO 03/0228354712,22109Aldrich4372,7110Aldrich4232,6111Aldrich4372,8112Aldrich4372,7113ACB Blocks Ltd или описан в Rzeszotarski, W.J., WO 93/057724512,7114Aldrich501/5032,8

Промежуточное соединение 115: 4-(Аминометил)бензамид

Может быть получен в соответствии с методикой, описанной в L.W.Jones et. al. WO 02/085860.

Промежуточное соединение 116: 1,1-Диметилэтил-[(2Z)-2-(гидроксиамино)-2-иминоэтил]карбамат

Получали из имеющегося в продаже N-(трет-бутоксикарбонил)-2-аминоацетонитрила, как описано М. Schwarz et. al. в WO 02/102799.

Промежуточное соединение 117: 1,1-Диметилэтил-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)карбамат

Диизопропилэтиламин (6,0 мл, 34,4 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси Промежуточного соединения 17 (2,0 г, 6,89 ммоль), TBTU (2,212 г, 6,89 ммоль) и НОВТ (0,931 г, 6,89 ммоль) в безводном диметилформамиде (45 мл). Через 10 мин получившийся прозрачный раствор обрабатывали Промежуточным соединением 116 (1,89 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли DBU (5,14 мл, 34,5 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С. Через 3,5 ч при 80°С реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали последовательно 5%-ным гидрокарбонатом натрия (50 мл) и водой (50 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением неочищенного продукта. Очистка хроматографией на Biotage (кремнезем, 100 г) при элюции смесью этилацетат-петролейный эфир (1:1) дала Промежуточное соединение 117 в виде белого твердого вещества (2,70 г). ЖХМС показала MH⁺=444, T_RET=3,06 мин.

Промежуточное соединение 118: 5-[3-(Аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 117 (1,774 г, 4,0 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С. Через 2 ч эту реакционную смесь нейтрализовали осторожным добавлением 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия (150 мл) и твердого гидрокарбоната натрия. Получившуюся смесь экстрагировали хлороформом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением Промежуточного соединения 118 в виде белого твердого вещества (1,358 г). ЖХМС показала МН⁺=344, T_RET=1,95 мин.

Промежуточное соединение 119: 4-Хлор-N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)бутанамид

4-Хлорбутаноилхлорид (0,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 118 (0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 ммоль) в хлороформе (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч эту реакционную смесь наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г) и картридж элюировали последовательно хлороформом, этилацетатом и метанолом. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и продували под азотом. Получившийся остаток дополнительно очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 1 г) при элюции градиентом 30-100% этилацетата в петролейном эфире с получением Промежуточного соединения 119 в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС показала МН⁺=448, T_RET=2,77 мин.

Промежуточное соединение 120: 5-Хлор-N-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)пентанамид

5-Хлорпентаноилхлорид (0,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 118 (0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,3 ммоль) в хлороформе (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч эту реакционную смесь наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г) и картридж элюировали последовательно хлороформом, этилацетатом и метанолом. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и продували под азотом. Получившийся остаток дополнительно очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 1 г) при элюции градиентом 30-100% этилацетата в петролейном эфире с получением Промежуточного соединения 120 в виде белого твердого вещества (46 мг). ЖХМС показала МН⁺=462, T_RET=2,86 мин.

Промежуточное соединение 121: (1Е/Z)-N-гидрокси-2-(4-морфолинил)пропанимидамид

Получали из α-метил-4-морфолинацетонитрила при использовании процесса, аналогичного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ¹H-ЯМР (27°С, d₄-MeOH) 3.70-3.60 (m, 5Н), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 1.84 (d, J=5 Гц, 3H)

α-Метил-4-морфолинацетонитрил может быть получен в соответствии с методикой, описанной в H.R.Henze et. at. J. Am. Chem. Soc 1957, 79, 6230.

Промежуточное соединение 122: (1Е/Z)-2-циклогексил-N-гидроксиэтанимидамид

Может быть получен из циклогексилуксусной кислоты (имеется в продаже, например, от Aldrich) в соответствии с методикой, описанной в T.R. Alessi et al., US 4895860.

Промежуточное соединение 123: 1,1-Диметилэтил-4-[(2Z)-2-(гидроксиамино)-2-иминоэтил]-1-пиперидинкарбоксилат

Получали из 1,1-диметилэтил-4-(цианометил)-1-пиперидинкарбоксилата при использовании процесса, подобного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей.

1,1-Диметилэтил-4-(цианометил)-1-пиперидинкарбоксилат может быть получен из имеющегося в продаже 1,1-диметилэтил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной в A.M.Wilson, WO 00/006159.

Промежуточное соединение 124: 1,1-Диметилэтил-4-({5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-1-пиперидинкарбоксилат

Смесь Промежуточного соединения 16 (0,064 г, 0,2 ммоль), Промежуточного соединения 80 (0,257 г, 1 ммоль), раствора этилата натрия в EtOH (0,19 мл, 21%-ный раствор) и порошковых молекулярных сит 4Å (0,38 г) в EtOH (2 мл) перемешивали при 82°С в атмосфере азота в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество этилата натрия в этаноле (0,19 мл, 21%-ный раствор), молекулярные сита (0,38 г) и этанол (4 мл) и нагревали эту реакционную смесь дополнительно 72 часа. Реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 2 г). Картридж элюировали смесью циклогексан:этилацетат (4:1, 2:1, 1:1), затем этилацетатом с получением Промежуточного соединения 124 в виде бесцветного масла (0,052 г). ЖХМС показала МН⁺=512; Т_RET=3,51 мин.

Промежуточное соединение 125: 1-Этил-5-[3-(4-пиперидинилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина гидрохлорид

Раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) добавляли к Промежуточному соединению 124 (0,052 г, 0,1 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Раствор упаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 125 в виде желтого твердого вещества (0,047 г). ЖХМС показала MH⁺=412, T_RET=2,21 мин.

Промежуточное соединение 126: N-Гидрокси-1-(фенилсульфонил)-циклопропанкарбоксимидамид

Получали из 1-(фенилсульфонил)циклопропанкарбонитрила (имеется в продаже от Menai Organics Ltd, Menai Technology Center, Deiniol Roas, Bangor, Gwynedd, Wales, LL57 UP, United Kingdom, или описан в Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985 58(2), 765) при использовании процесса, аналогичного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80 при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ЖХМС показала МН⁺=241; T_RET=1,71 мин.

Промежуточное соединение 127: (1Е/Z)-N-Гидрокси-2-фенилэтанимидамид

Имеется в продаже от Maybridge Chemical Company Ltd, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, United Kingdom.

Промежуточное соединение 128: (1Е/Z)-N-Гидрокси-2-фенилпропанимидамид

Может быть получен из α-метилфенилацетонитрила в соответствии с методикой, описанной в J. Rheineimer EP 323864.

Промежуточное соединение 129: (1Е/Z)-N-Гидрокси-2-[4-(метилокси)-фенил]этанимидамид

Имеется в продаже от Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France.

Промежуточное соединение 130: (1Е/Z)-N-Гидрокси-2-[3-(метилокси)-фенил]этанимидамид

Может быть получен в соответствии с методикой, описанной в S.Borg et. al, European J.Med Chem. 1993, 28(10,) 801.

Промежуточное соединение 131: (1Е/Z)-2-[4-(Диметиламино)фенил]-N-гидроксиэтанимидамид

Получали из 4-(диметиламино)бензолацетонитрила (описан в Borovicka et at. Collect. Czech. Chem. Commun 1955, 20, 437) при использовании процесса, аналогичного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ЖХМС показала МН⁺=194; T_RET=0,38 мин.

Промежуточное соединение 132: (1Е/Z)-2-[3-(Диметиламино)фенил]-N-гидроксиэтанимидамид

Получали из 3-(диметиламино)бензолацетонитрила (описан в M.L. Sznaidman et al. Bioorganic Medical Chemistry Letters 1996, 6(5), 565) при использовании процесса, аналогичного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80, при использовании аналогичного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ЖХМС показала МН⁺=194; T_RET=0,46 мин.

Промежуточное соединение 133: (1Е/Z)-N-Гидрокси-2-(фенилокси)-этанимидамид

Имеется в продаже от Pfaltz & Bauer Inc.

Промежуточное соединение 134: (1Е/Z)-N-гидрокси-2-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этанимидамид

Получали из 5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ацетонитрила (имеется в продаже от Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex 03103, France, или Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France) при использовании процесса, аналогичного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ЖХМС показала МН⁺=198; T_RET=0,32 мин.

Промежуточное соединение 135: (1Е/Z)-N-Гидрокси-2-(4-фенил-1-пиперазинил)этанимидамид

Получали из 4-фенил-1-пиперазинацетонитрила (имеется в продаже от Interchim, 213 Avenue Kennedy, BP 1140, Montlucon, Cedex 03103, France, или Exploratory Library, Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, Paris, F-75016, France) при использовании процесса, аналогичного описанному для любого из Промежуточных соединений 9, 22 или 80, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ЖХМС показала MH⁺=235; T_RET=1,09 мин.

Промежуточное соединение 136: 1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Раствор Промежуточного соединения 17 (3,263 г, 11,25 ммоль) в тионилхлориде (17 мл) нагревали при 60°С в течение 2 часов. Этот раствор концентрировали в вакууме и затем упаривали с дихлорметаном. Остаток суспендировали в растворе аммиака в диоксане (45 мл, 0,5 М раствор) и получившуюся смесь перемешивали в течение 18 часов. После концентрирования в вакууме остаток снова суспендировали в аммиаке в диоксане (45 мл, 0,5 М) и перемешивали еще 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество суспендировали в смеси дихлорметана (40 мл) и воды (40 мл), твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме над P₂O₅ с получением Промежуточного соединения 136 в виде кремового твердого вещества (2,50 г). ЖХМС показала МН⁺=290; Т_RET=2,12 мин.

Промежуточное соединение 137: 1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбонитрил

Реактив Бургесса (4,53 г, 19,0 ммоль) добавляли к суспензии Промежуточного соединения 136 (5,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (80 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавляли дополнительную порцию реактива Бургесса (0,9 г, 1,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали в вакууме с получением Промежуточного соединения 137 в виде беловатого твердого вещества (4,43 г). ЖХМС показала MH⁺=272; T_RET=2,40 мин.

Промежуточное соединение 138: 1-Этил-N-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-N-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксимидамид

Промежуточное соединение 137 (3,50 г, 12,9 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (3,30 г, 47,8 ммоль) и гидрокарбонат натрия (4,01 г, 47,8 ммоль) в EtOH (45 мл) нагревали при 45°С в течение 1,5 часов затем при 50°С в течение 2,5 часов. Эту суспензию концентрировали в вакууме и твердое вещество перемешивали в дихлорметане (80 мл) в течение 0,5 часов. Эту смесь фильтровали и твердое вещество перемешивали в EtOH, получившуюся смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Твердое вещество затем промывали дихлорметаном три раза с получением Промежуточного соединения 138 в виде белого твердого вещества (1,62 г). ЖХМС показала МН⁺=305; T_RET=1,85 мин.

Промежуточное соединение 139: 1-Этил-N-[4-(гидроксиметил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид

Промежуточное соединение 139 получали из Промежуточного соединения 17 и (4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (имеется в продаже от PharmaCore Inc., 4170 Mendenhall Oaks Pkwy, Suite 140, High point, NC, USA) при использовании способа, аналогичного таковому для Промежуточного соединения 42. ЖХМС показала МН⁺=404, T_RET=2,19 мин.

Промежуточное соединение 140: (R)-(+)-3-Аминотетрагидрофуран-4-толуолсульфонат

Имеется в продаже от Fluka Chemie AG, Germany (CAS 111769-27-8).

Промежуточное соединение 141: (S)-(-)-3-Аминотетрагидрофуран-4-толуолсульфонат

Имеется в продаже от Е. Merck, Germany; или от Е. Merck (Merck Ltd), Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN, United Kingdom (CAS 104530-80-5).

Промежуточное соединение 142: Тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин

Получали из имеющегося в продаже тетрагидротиопиран-4-она, как описано в Subramanian et. al., J. Org. Chem., 1981, 46, 4376-4383. Последующее получение соли гидрохлорида можно осуществлять общепринятым образом.

Промежуточное соединение 143: Тетрагидро-3-тиофенамин

Получали аналогично Промежуточному соединению 142 из имеющегося в продаже тетрагидротиофен-4-она. Образование оксима описано в Grigg et.al., Tetrahedron, 1991, 47, 4477-4494, а восстановление оксима в Unterhalt et. al., Arch. Pharm., 1990,317-318.

Промежуточное соединение 144: Гидрохлорид 1,1-диоксида тетрагидро-3-тиофенамина

Имеется в продаже от Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals (SALOR) (CAS-6338-70-1). Получение соли амина, представляющей собой гидрохлорид, можно осуществлять общепринятым образом.

Промежуточное соединение 145: Тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксида гидрохлорид

Получали аналогичным образом, как и Промежуточное соединение 11, из имеющегося в продаже тетрагидротиофен-4-она. Окисление до 1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиопиран-4-она описано в Rule et. al., J. Org. Chem., 1995, 60, 1665-1673. Образование оксима описано в Truce et.al., J. Org. Chem., 1957, 617, 620, а восстановление оксима описано в Barkenbus et. al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3866. Последующее получение соли амина, представляющей собой гидрохлорид, можно осуществлять общепринятым образом.

Промежуточное соединение 146: 1,1-Диметилэтил-(4,4-дифторциклогексил)карбамат

(Диэтиламино)серы трифторид (DAST), (0,06 мл, 0,47 ммоль), добавляли к перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил(4-оксоциклогексил)карбамата (250 мг, 1,17 ммоль, имеется в продаже от AstaTech Inc., Philadelphia, USA) в безводном дихлорметане (5 мл) и эту смесь перемешивали в атмосфере азота при 20°С. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (4 мл) и затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Разделяли фазы пропусканием через гидрофобную фритту и дополнительно экстрагировали водную фазу при использовании ДХМ (5 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества (369 мг), которое дополнительно очищали хроматографией при использовании ТФЭ-картриджа (кремнезем, 10 г) при элюировании ДХМ с получением Промежуточного соединения 62 (140 мг), содержащего 20% 1,1-диметилэтил-(4-фтор-3-циклогексен-1-ил)карбамата. ¹H-ЯМР (400 МГц в COCl₃, 27°С, δ м.д.):

Минорный компонент: δ 5.11 (dm, 16 Гц, 1Н), 4.56 (br, 1H), 3,80 (br, 1H) 2.45-1.45 (m's, 6H избыток), 1.43 (s, 9H). Главный компонент: δ 4.43 (br, 1H), 3.58 (br, 1H), 2.45-1.45 (m's, 8H избыток), 1.45 (s, 9H).

Промежуточное соединение 147: (4,4-Дифторциклогексил)амина гидрохлорид

Раствор хлористого водорода в диоксане (4 М, 1,6 мл) добавляли при 20°С к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 146 (140 мг, 0,6 ммоль) в диоксане (1,6 мл). Через 3 ч эту реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением Промежуточного соединения 147 (96,5 мг), содержащего 4-фтор-3-циклогексен-1-амин. ¹H-ЯМР (400 МГц в d₆-ДМСО, 27°С, δ м.д.): минорный компонент: δ 8.22 (br, 3H избыток), 5.18 (dm, 16 Гц, 1Н), 3.28-3.13 (m, 1H избыток), 2.41-1.53 (m's, 6H избыток); главный компонент: δ 8.22 (br, 3H избыток), 3.28-3.13 (m, 1H избыток), 2.41-1.53 (m's, 8H избыток). Также присутствуют примеси.

Промежуточные соединения от 148 до 163: разные типы R³R^3aNH

Номер промежуточного соединенияR³R^3aNHИсточник R³R^3aNH148J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994,537148Ав качестве Промежуточного соединения 148, но в виде рацемического цис-изомера, то есть рацемического цис-(3-гидрокси-циклогекс-1-ил)-аминаJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994,537149Aldrich; или TCI-America150US 4219660151Aldrich152Aldrich153Aldrich154Pfaltz-Bauer155J. Org. Chem., 1985, 50(11), 1859156WO 99/12933157EP 1188744158Sigma-Aldrich Company Ltd159*J. Med. Chem., 1994, 37(17), 2360160*Aldrich161*Aldrich162*Aldrich163*Peakdale Molecular Ltd   *Для R³R^3aNH в Промежуточных соединениях 159-163 R³R^3aNH представляет собой цис- или транс-изомер, если показано. Для Промежуточных соединений 161-163 R³R^3aNH обычно представляет собой 3-амино- или 2-амино-циклогекс-1-иламин в рацемической форме.

Таблица ПримеровНомер примераНазвание1N-циклопентил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин2N-циклопентил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин3N-циклопентил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин4N-циклопентил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин5N-циклопентил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин6N-циклопентил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин71-Этил-N-(4-фторфенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин8N-циклопентил-5-(1.3-диметил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин91-Этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин10N-циклогексил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин111-Этил-N-изобутил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин121-Этил-N-изобутил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин13N-циклогексил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин141-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин; также называемый: 1-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин15N-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин16N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин175-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин; также называемый: 5-[5-(1,1-Диметилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин185-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-циклогексил-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин195-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-циклопентил-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин205-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-изобутил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин215-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин225-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин231-Этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин24N-циклогексил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин251-Этил-N-изобутил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин26N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин27N-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин281-Этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин291-Этил-5-[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин305-{3-[(Диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин311-Этил-5-[3-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин325-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин33N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин341-Этил-5-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин351-Этил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин; также называемый; 1-Этил-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин365-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид374-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-метилпирролидин-2-он381-Этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5-(5-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин; также называемый: 1-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин391-Этил-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин; также называемый: 1-Этил-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин405-[5-(трет-Бутоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-4-амин40АМетил-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат41Метил-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксилат421-Этил-5-(4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин431-(н-Пропил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин441-Этил-5-[5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин451-Этил-5-[5-(диметиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин461-Этил-5-(5-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин47N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин48N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-[3-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин491-Этил-5-[(4R)-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин501-Этил-5-[(4S)-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин511-Этил-5-[(4S)-4-(фенилметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин521-Этил-5-[(4R)-4-(фенилметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин531-Этил-5-[(4S,5R)-5-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин541-Этил-5-[(5R)-5-фен ил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин551-Этил-5-[(5S)-5-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин565-(4,4-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин572-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота582-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(1-метилэтил)-1,3 -оксазол-4-карбоксамид591-Этил-5-[4-(4-морфолинилкарбонил)-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин601-Этил-N-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин61транс-4-{[1-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол621-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин634-{[1-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон641-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-н-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин655-[5-(1,1-Диметилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-6-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин661-Этил-6-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин675-(5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин685-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-пирролидинон69N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)ацетамид701-Этил-5-[5-(1-метил-2-пиперидинил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин711-Этил-5-{5-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин723-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклопентанон731-Этил-5-[5-(тетрагидро-3-фуранил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло(3,4-Ь]пиридин-4-амин74(4S)-4-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1,3-тиазолидин-2-он755-[5-(2,2-Диметилциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин76N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-N-метилацетамид771-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин781-Этил-5-[5-(1-метилциклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин791-Этил-5-[5-(3-метил-5-изоксазолил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин801-Этил-5-[5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин815-[5-(1-Ацетил-4-пиперидинил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин821-Этил-5-{3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин831-Этил-5-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин841-Этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин852-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-фенилацетамид862-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(1-фенилэтил)ацетамид871-Этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин882-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(фенилметил)ацетамид892-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N,N-Диметилацетамид90N-Этил-2-{5-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}ацетамид921-Этил-5-{3-[1-(4-морфолинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин935-[3-(Циклогексилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин951-Этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин961-Этил-5-{3-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин971-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин985-{5-[(2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат991-Этил-5-[5-(2-фуранилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1001-Этил-5-[5-(3-изоксазолилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1031-Этил-5-(5-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина трифторацетат1041-Этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[5-(1Н-тетразол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1051-Этил-5-[5-(5-изотиазолилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1061-Этил-5-{5-[(3-метил-5-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1075-(5-{[4-(Диметиламино)фенил]метил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (1:1)1081-Этил-5-{5-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1092-[1-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)циклопентил]-N-метилацетамидатрифторацетат111N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}метил)-циклопропанкарбоксамид1121-Этил-5-{5-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1131-Этил-5-{5-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1141-Этил-5-{5-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина формиат1175-{5-[(3,5-Диметил-4-изоксазолил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина трифторацетат118N-(1-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}этил)ацетамид1195-{5-[(1-ацетил-4-пиперидинил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина трифторацетат1201-Этил-5-{5-[(4-метилфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1211-Этил-5-[5-(4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1225-[5-(3,4-Диметилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1235-[5-(2,4-Диметилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1255-{5-[(4-Бромфенил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ам.ин1262-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(фенилметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид1272-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид1282-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(2-метилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид1292-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(4-метилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид1302-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(3-метилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид131N-[(4-Хлорфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид132N-[(2,3-Диметилфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид133N-[(3,5-Диметилфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид134N-[(3,4-Диметилфенил)метил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид1352-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(1-фенилэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид1362-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-{(1R)-1-[4-(метилокси)фенил]этил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид1372-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[(1R)-1-фенилпропил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид1382-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(4-метилфенил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид1392-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-({4-[(метилсульфонил)амино]фенил}метил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид1402-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-{[4-(метилсульфонил)фенил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид141N-(1-Ацетил-4-пиперидинил)-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид1422-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид1432-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(тетрагидро-2-фуранилметил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид1442-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид145N-[1-(Аминометил)циклогексил]-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид146N-(2,6-Диметилфенил)-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид147N-{[4-(Аминокарбонил)фенил]метил}-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид1482-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамид1495-{3-[2-(2,6-Диметил-4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1501-Этил-5-{3-[2-(4-метил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1522-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-[1-метил-2-(метилокси)этил]ацетамид1535-{3-[2-(3,5-Диметил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1541-Этил-5-{3-[2-(3-метил-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1552-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-3-пиридинилацетамид1576-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-пиперидинон1581-Этил-5-{5-[(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин159N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)ацетамид160N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)бензамид161N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-фенилацетамид162N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-метилпропанамид163N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-3-метилбутанамид164N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-метил)циклогексанкарбоксамид165N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-фуранкарбоксамид166N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)метансульфонамид167N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)бензолсульфонамид168N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-1 -фенилметансульфонамид169N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-пропансульфонамид170N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-1-пропансульфонамид171N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-метил)циклопропансульфонамид172N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-тиофенсульфонамид1731-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-пирролидинон1741-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)-2-пиперидинон1755-{3-[(1-Ацетил-4-пиперидинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1761-Этил-5-(3-{[1-(3-метилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1771-Этил-5-(3-{[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1781-Этил-5-{3-[1-(фенилсульфонил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1791-Этил-5-[3-(фенилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1801-Этил-5-[3-(1-фенилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1811-Этил-5-(3-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1825-(3-{[4-(Диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1835-(3-{[3-(Диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1845-(3-{[4-(Диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1851-Этил-5-{3-[(фенилокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1861-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[3-(5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1871-Этил-5-{3-[(4-фенил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1881-Этил-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1895-(5-{[4-(Диметиламино)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1901-Этил-5-(5-{[4-(метилокси)фенил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин1915-(3,8-Диокса-1-азаспиро[4,5]дец-1-ен-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Пример 1: N-циклопентил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 4 (0,043 г) растворяли в ацетонитриле (2 мл), затем обрабатывали оксихлоридом фосфора (0,101 г) и перемешивали в атмосфере азота и нагревали при 90°С в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 1 г), который элюировали метанолом. Концентрирование в вакууме дало соединение Примера 1 (0,032 г). ЖХМС показала MH⁺=313; Т_RET=3,13 мин.

Аналогичным образом получали, например, без ограничения, при использовании такого же или подобного количества моль реагентов и/или объемов растворителей, но с увеличенным временем взаимодействия (см. таблицу):

 R^YИсходное веществоВремя взаимодействияMH⁺ ионT_RET (мин)Пример 2Промежуточное соединение 53 ч3912,88

Пример 3: N-циклопентил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 10 растворяли в ацетонитриле (2 мл), затем обрабатывали оксихлоридом фосфора (0,101 г) и перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 3,5 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали смесью циклогексан: Et₂O (1:2). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 3 (0,034 г). ЖХМС показала MH⁺=341; T_RET=3,39 мин.

Пример 4: N-циклопентил-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 4 (0,09 г) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали в атмосфере азота и обрабатывали реагентом Лавессона (0,116 г). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г) и элюировали градиентом смеси циклогексан: Et₂O (1:2, затем 1:3, 1:4, 1:5, 0:1). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли при использовании контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 4 (0,002 г). ЖХМС показала MH⁺=339; T_RET=3,23 мин.

Пример 5: N-цикпопентил-1-этил-5-{5-[(метилсульфонил)метил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 5 (0,07 г) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в атмосфере азота и обрабатывали реагентом Лавессона (0,085 г). Эту смесь нагревали при 65°С в течение 136 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой и органический слой концентрировали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли при использовании контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 5 (0,008 г). ЖХМС показала МН⁺=407; Т_RET=2,98 мин.

Пример 6: N-циклопентил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 10 растворяли в ацетонитриле (5 мл), затем обрабатывали реагентом Лавессона (0,125 г) и нагревали в атмосфере азота при 65°С в течение 66 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 6. ЖХМС показала МН⁺=357; T_RET=3,59 мин.

Пример 7: 1-Этил-N-(4-фторфенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 6 (0,04 г) в этаноле (1 мл) перемешивали над порошком молекулярных сит 4Å (0,290 г) и обрабатывали Промежуточным соединением 9 (0,045 г) и затем этилатом натрия (0,020 г). Эту смесь нагревали при дефлегмации в течение 18 ч, затем охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали смесью циклогексан: Et₂O (1:1). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 7 (0,017 г). ЖХМС показала MH⁺=339; T_RET=3,23 мин.

Пример 8: N-циклопентил-5-(1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 7 (0,06 г) в этаноле (2 мл) обрабатывали триэтиламином (0,101 г) и затем гидрохлоридом метилацетимидата (0,033 г) и эту смесь нагревали при дефлегмации (80°С) в течение 42 ч. Взаимодействие было неполным, поэтому добавляли дополнительную порцию гидрохлорида метилацетимидата (0,033 г) и продолжали перемешивание при дефлегмации 6 суток. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ДХМ и 2 М водной HCI. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали контролируемой по массе автопрепаративной хроматографией с получением соединения Примера 8 (0,003 г). ЖХМС показала MH⁺=326; T_RET=2,66 мин.

Пример 9: 1-Этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 13 (0,016 г) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл). Добавляли 4-аминотетрагидропирана гидрохлорид (Промежуточное соединение 21А, 0,008 г) и затем диизопропилэтиламин (0,05 мл) и перемешивали эту смесь в атмосфере азота при 75°С в течение 19 ч. Добавляли дополнительную порцию 4-аминотетрагидропирана (0,002 г) и перемешивание продолжали при 85°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 1 г), который элюировали последовательно градиентом EtOAc: циклогексан (1) 1:8, (2) 1:4, (3) 1:2, (4) 1:1 и (5) 1:0. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 9 (0,013 г). ЖХМС показала MH⁺=357; T_RET=2,89 мин.

Пример 10: N-циклогексил-1-этил-5-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 13 (0,016 г, 0,055 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (1 мл). Затем добавляли циклогексиламин (0,007 мл, 0,061 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (0,05 мл, 0,29 ммоль) и перемешивали эту смесь в атмосфере азота при 75°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 1 г), который элюировали последовательно градиентом EtOAc: циклогексан (1) 1:16, (2) 1:8, (3) 1:4, (4) 1:2 и (5) 1:1. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 10 (0,015 г). ЖХМС показала МН⁺=355; T_RET=3,59 мин.

Аналогичным образом получали при использовании такого же или подобного количества моль реагентов и объемов растворителей:

 NR3R33Исходный аминMH⁺ ионT_RET (мин)Пример 11Изобутиламин3293,40

Пример 12: 1-Этил-N-изобутил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 12 (0,026 г, 0,1 ммоль) растворяли в этаноле (1,5 мл) и обрабатывали раствором изобутиламина (0,007 г, 0,1 ммоль), также в этаноле (1 мл). Эту смесь затем обрабатывали диизопропилэтиламином (0,075 мл, 0,4 ммоль, 4 моль-эквивалента) и перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 0,5 г), который элюировали последовательно (1) хлороформом, (2) Et₂O и (3) метанолом. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 12 (0,024 г). ЖХМС показала МН⁺=301; T_RET=2,90 мин.

Аналогичным образом получали при использовании такого же или подобного количества моль реагентов и объемов растворителей:

 R^YNR³R³³Исходный материалРеагент аминMH⁺ ионT_RET (мин)Пример 13MeПромежуточное соединение 12циклогексиламин3273,12Пример 14MeПромежуточное соединение 124-Амино-тетрагидропиран3292,49Пример 15MeПромежуточное соединение 12(R)-(-)-3-метил-2-бутиламин3153,00Пример 16MeПромежуточное соединение 12(S)-(-)-3-метил-2-бутиламин3153,00Пример 17^tBuПромежуточное соединение 144-Амино-тетрагидропиран3712,99Пример 18^tBuПромежуточное соединение 14Циклогексиламин3693,64Пример 19^tBuПромежуточное соединение 14Циклопентиламин3553,48Пример 20^tBuПромежуточное соединение 14Изобутиламин3433,43Пример 21^tBuПромежуточное соединение 14(S)-(-)-3-метил-2-бутиламин3573,53Пример 22^tBuПромежуточное соединение 14(R)-(-)-3-метил-2-бутиламин3573,53Пример 23Промежуточное соединение 154-Амино-тетрагидропиран4072,44Пример 24Промежуточное соединение 15циклогексиламин4053,00Пример 25Промежуточное соединение 15Изобутиламин3792,81Пример 26Промежуточное соединение 15(S)-(-)-3-метил-2-бутиламин3932,90Пример 27Промежуточное соединение 15(R)-(-)-3-метил-2-бутиламин3932,91

Пример 14: 1-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Далее описан альтернативный способ получения соединения Примера 14:

К Промежуточному соединению 17 (1,10 г, 3,80 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (10 мл) добавляли EDC (0,823 г, 5,3 ммоль) и НОВТ (0,614 г, 4,55 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1,5 часов, затем добавляли уксусный гидразид (0,421 г, 5,7 ммоль) (имеется в продаже, например, от Aldrich) и перемешивали эту реакционную смесь при 20°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между хлороформом и водой. Водную фазу экстрагировали хлороформом и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Добавляли к остатку оксихлорид фосфора (10 мл) и нагревали эту смесь при 120°С в течение 0,5 часов. Эту реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 20 г). Картридж элюировали дихлорметаном, смесью циклогексан:этилацетат (2:1, затем 1:1), этилацетатом, смесью хлороформ:метанол (19:1, затем 9:1). Фракции, содержащие требуемые соединения, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток затем хроматографировали на Biotage (кремнезем, 50 г) при использовании смеси циклогексан:этилацетат (2:1, затем 1:1), этилацетата и затем смеси этилацетат: этанол (19:1, 9:1, затем 9:2). Остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и упаривали в вакууме с получением соединения Примера 14 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,93 г). ЖХМС показала MH⁺=329, T_RET=2,54 мин. ¹H-ЯМР (400 мГц в CDCl₃, 27°C, δ м.д.) 9.12 (br m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.53 (t, 3H).

Пример 17: 5-[5-(1,1-Диметилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Далее описан альтернативный способ получения соединения Примера 17:

К Промежуточному соединению 17 (1,40 г, 4,83 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (20 мл) добавляли EDC (1,30 г, 6,76 ммоль) и НОВТ (0,782 г, 5,80 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем к ней добавляли гидразид пивалиновой кислоты (0,616 г, 5,3 ммоль) (имеется в продаже от Fluorochem Ltd, Wesley Street, Glossop, Derbyshire SK13 9RY, United Kingdom, или может быть получен в соответствии с методикой К. Ohmoto et al., J. Med. Chem., 2001, 44(8), 1268) и перемешивали эту реакционную смесь при 20°С в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем упаривали в вакууме. Добавляли к остатку оксихлорид фосфора (10 мл) и нагревали эту смесь при 120°С в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили и упаривали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж и элюировали смесью циклогексан: этилацетат (3:1, затем 7:3). Растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения Примера 17 в виде белого твердого вещества (0,65 г). ЖХМС показала MH⁺=371, T_RET=3,05 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц в CDCl₃, 27°C, 6 м.д.) 9.18 (br m, 1Н), 8.75(s, 1H),8.01 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.25 (m, 1Н),4.08 (m, 2Н), 3.67 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 12Н).

Пример 28: 1-Этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 16 (0,05 г, 0,157 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали над порошком молекулярных сит 4Å (0,30 г) и обрабатывали раствором Промежуточного соединения 9 (0,059 г, 0,8 ммоль) и этилата натрия (0,027 г, 0,4 ммоль) в этаноле (1 мл). Эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере азота, затем охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали смесью циклогексан: EtOAc (1:1). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 28 (0,024 г). ЖХМС показала MH⁺=329; T_RET=2,86 мин.

Аналогичным образом получали при использовании такого же или подобного количества моль реагентов и объемов растворителей следующее:

 R^XИсходный амидоксимMH⁺ ионT_RET (МИН)Пример 29CH₂OMeПромежуточное соединение 223592,78

Пример 30: 5-{3-[(Диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-тетрагидро-2H-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 16 (0,05 г) в этаноле (2 мл) перемешивали над порошком молекулярных сит 4Å (0,30 г) и обрабатывали раствором Промежуточного соединения 23 (0,094 г) и этилата натрия (0,027 г) в этаноле (1 мл). Эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере азота, затем охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г), который элюировали 2-5% метанолом в ДХМ. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме, затем наносили на дополнительный ТФЭ-картридж (аминопропил, 1 г), который элюировали метанолом с получением соединения Примера 30 (0,02 г). ЖХМС показала МН⁺=372; T_RET=2,10 мин.

Пример 31: 1-Этил-5-[3-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 16 (0,05 г) в этаноле (2 мл) перемешивали над порошком молекулярных сит 4Å (0,30 г) и обрабатывали раствором Промежуточного соединения 24 (0,128 г) и этилата натрия (0,027 г) в этаноле (1 мл). Эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере азота, затем охлаждали и фильтровали. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г) который элюировали 2-5% метанолом в ДХМ. Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 31 (0,025 г). ЖХМС показала МН⁺=415; T_RET=2,46 мин.

Пример 32: 5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 20 (0,020 г) в ТГФ (0,2 мл) обрабатывали реагентом Бургесса (0,026 г) и нагревали микроволнами при 120°С (100 Вт) в течение 5 мин. Эту смесь концентрировали упариванием в потоке азота и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 1 г), который элюировали 2% метанолом в ДХМ с получением соединения Примера 32 в виде белого твердого вещества (0,014 г). ЖХМС показала МН⁺=355; T_RET=2,78 мин.

Пример 33: N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 12 (0,03 г) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и обрабатывали DIPEA (0,1 мл) и Промежуточным соединением 25 (0,022 г). Эту смесь перемешивали при 85°С в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме и распределяли между ДХМ и водой. Слои разделяли и органический слой концентрировали в вакууме, затем очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 33 (0,01 г). ЖХМС показала МН⁺=370; T_RET=2,48 мин.

Пример 34: 1-Этил-5-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 19 (0,05 г, 0,133 ммоль), TBTU (0,045 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0,1 мл, приблизительно 0,5 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 мин. Затем добавляют раствор Промежуточного соединения 26 (0,024 г, 0,21 ммоль) в ДМФ (1 мл) и продолжают перемешивание в течение 18 ч. Взаимодействие после этого времени может оказаться неполным, поэтому добавляют дополнительную порцию Промежуточного соединения 26 (0,012 г, 0,10 ммоль) и перемешивание продолжают в атмосфере азота дополнительно 18 ч. Эту смесь концентрируют в вакууме, затем остаток наносят на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г), который элюируют метанолом (2×3 мл). Фракции, содержащие желаемый материал, концентрируют в вакууме.

Частично очищенное промежуточное соединение берут дальше без дополнительной характеризации и растворяют в ТГФ (0,5 мл), затем обрабатывают реагентом Бургесса (0,025 г, приблизительно 0,1 ммоль). Эту смесь нагревают в микроволновых условиях при 120°С (120 Вт) в течение 5 мин. Смесь затем концентрируют в вакууме и очищают контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 34.

В соответствии с альтернативным и более предпочтительным воплощением это взаимодействие осуществляли следующим образом. Раствор карбоновой кислоты, представляющей собой Промежуточное соединение 26 (0,024 г, 0,21 ммоль), перемешивали с TBTU (0,045 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0,1 мл, приблизительно 0,5 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 мин. Затем добавляли раствор Промежуточного соединения 19 (0,05 г, 0,133 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Было обнаружено, что взаимодействие после этого времени было неполным, поэтому добавляли дополнительную порцию Промежуточного соединения 26 (0,012 г, 0,10 ммоль) и перемешивание продолжали в атмосфере азота дополнительно 18 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, затем остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г), который элюировали метанолом (2×3 мл). Фракции, содержащие желаемый материал, концентрировали в вакууме. Частично очищенное промежуточное соединение брали далее без дополнительной характеризации и растворяли в ТГФ (0,5 мл), затем обрабатывали реагентом Бургесса (0,025 г, приблизительно 0,1 ммоль). Эту смесь нагревали в микроволновых условиях при 120°С (120 Вт) в течение 5 мин. Смесь затем концентрировали в вакууме и очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 34 (0,006 г). ЖХМС показала MH⁺=385; T_RET=2,65 мин.

Аналогичным образом получали, используя вышеописанное оригинальное или альтернативное воплощение, и при использовании такого же или подобного количества моль реагентов и объемов растворителей следующее:

 R^YИсходная карбоновая кислота (вместо Промежуточного соединения 26) MH⁺ ион T_RET (мин) Пример 35 Промежуточное соединение 27 427 2,14 Пример 36 Промежуточное соединение 28 400 2,87 Пример 37 Промежуточное соединение 29 412 2,39

Пример 35: 1-Этил-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Далее описан альтернативный способ получения соединения Примера 35:

Раствор Промежуточного соединения 27 (0,463 г, 2,93 ммоль), TBTU (0,941 г, 2,93 ммоль) и DIPEA (1,53 мл, 8,79 ммоль) в безводном диметилформамиде (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли раствор Промежуточного соединения 19 (1,0 г, 2,93 ммоль) в безводном диметилформамиде (5 мл) и перемешивание продолжали 1 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в метаноле (5 мл) и наносили равными частями на два ТФЭ-картриджа (аминопропил, Юг). Картриджи элюировали метанолом. Продуктсодержащие фракции объединяли и упаривали с получением желтого масла (1,56 г), которое растворяли в дихлорметане (10 мл) и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 10 г). Картридж элюировали смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (9/0, 2/0, 1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и упаривали с получением бледно-желтой пены (1,17 г). Этот продукт суспендировали в безводном тетрагидрофуране (45 мл) и обрабатывали реагентом Бургесса (1,244 г, 5,22 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся раствор нагревали при 70°С. Через 2 ч реакционную смесь упаривали и остаточное масло растворяли в дихлорметане (5 мл) и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 20 г). Картридж элюировали смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (9/0, 2/0, 1). Фракции, содержащие желаемый материал, объединяли и упаривали с получением кремового твердого вещества. Дополнительная очистка пропусканием через SCX-картридж (20 г) при элюции метанолом и затем 10% аммиаком в метаноле дала соединение Примера 35 в виде темно-желтого твердого вещества (0,72 г). ЖХМС показала МН⁺=427, T_RET=2,02 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц в CDCl₃, 27°С, δ м.д.) 9.11 (d, 7 Гц, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 4.52 (q, 2H), 4.24 (m, 1Н), 4.08 (m, 2H), 3.93 (s, 2H) 3.66 (m, 2H), 2.8-2.5 (br m's, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (t, 3H).

Пример 38: 1-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 19 (0,05 г, 0,133 ммоль), TBTU (0,045 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0,1 мл, приблизительно 0,5 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 мин. Затем добавляют раствор Промежуточного соединения 30 (0,018 г, 0,14 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Взаимодействие после этого времени может оказаться неполным, поэтому добавляют дополнительную порцию Промежуточного соединения 30 (0,009 г, 0,07 ммоль) и перемешивание продолжают в атмосфере азота дополнительно 18 ч. Эту смесь концентрируют в вакууме, затем остаток наносят на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г), который элюируют метанолом (2×3 мл). Фракции, содержащие желаемый материал, концентрируют в вакууме. Частично очищенное промежуточное соединение берут дальше без дополнительной характеризации и растворяют в ТГФ (0,5 мл), затем обрабатывают реагентом Бургесса (0,025 г, приблизительно 0,1 ммоль). Эту смесь нагревают в микроволновых условиях при 120°С (120 Вт) в течение 5 мин. Взаимодействие может оказаться неполным, поэтому добавляют дополнительную порцию реактива Бургесса (0,012 г, приблизительно 0,05 ммоль) и нагревают смесь в микроволновых условиях при 140°С (120 Вт) дополнительно 10 мин. Эту смесь затем концентрируют в вакууме и очищают контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 38.

В соответствии с альтернативным и более предпочтительным воплощением это взаимодействие осуществляли следующим образом. Раствор карбоновой кислоты, представляющей собой Промежуточное соединение 30 (0,018 г, 0,14 ммоль), перемешивали с TBTU (0,045 г, 0,14 ммоль) и DIPEA (0,1 мл, приблизительно 0,5 ммоль) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 мин. Затем добавляли раствор Промежуточного соединения 19 (0,05 г, 0,133 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Было обнаружено, что взаимодействие после этого времени было неполным, поэтому добавляли дополнительную порцию Промежуточного соединения 30 (0,009 г, 0,07 ммоль) и перемешивание продолжали в атмосфере азота дополнительно 18 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, затем остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г), который элюировали метанолом (2×3 мл). Фракции, содержащие желаемый материал, концентрировали в вакууме. Частично очищенное промежуточное соединение брали дальше без дополнительной характеризации и растворяли в ТГФ (0,5 мл), затем обрабатывали реагентом Бургесса (0,025 г, приблизительно 0,1 ммоль). Эту смесь нагревали в микроволновых условиях при 120°С (120 Вт) в течение 5 мин. Взаимодействие оказалось неполным, поэтому добавляли дополнительную порцию реактива Бургесса (0,012 г, приблизительно 0,05 ммоль) и смесь нагревали в микроволновых условиях при 140°С (120 Вт) дополнительно 10 мин. Эту смесь затем концентрировали в вакууме и очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 38 (0,006 г). ЖХМС показала MH⁺=399; T_RET=2,64 мин.

Аналогичным образом получали, используя вышеописанное оригинальное или альтернативное воплощение, и при использовании такого же или подобного количества моль реагентов и объемов растворителей следующее:

 RИсходная карбоновая кислота (вместо Промежуточного соединения 30) MH⁺ ион T_RET (мин) Пример 39 Промежуточное соединение 31 414 2,44 Пример 40 CH₂O^tBu Промежуточное соединение 32 401 2,98

Пример 38: 1-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Далее описан альтернативный способ получения соединения Примера 38:

Смесь Промежуточного соединения 30 (0,325 г, 2,5 ммоль), TBTU (0,803 г, 2,5 ммоль) и DIPEA (1,75 мл, 10,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 20 минут. Добавляли суспензию Промежуточного соединения 19 (1,024 г, 3,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде и перемешивали эту реакционную смесь в течение 18 часов. Растворитель выпаривали и остаток наносили на ТФЭ-картриджи (2×50 г, аминопропил). Картридж элюировали смесью дихлорметан:метанол (0-100% метанол в течение 17 минут при 25 мл/мин). Соответствующие фракции упаривали в вакууме и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли реактив Бургесса (0,746 г, 3,13 ммоль) и нагревали реакционную смесь при температуре дефлегмации в течение 2,5 часов. Добавляли дополнительное количество реактива Бургесса (0,284 г) и продолжали нагревание в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 100 г) и элюировали смесью циклогексан:этилацетат (градиент от 0 до 100% этилацетата в течение 25 минут при 25 мл/мин) и затем этилацетатом, затем смесью этилацетат:метанол (4:1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением соединения Примера 38 в виде белого твердого вещества (0,503 г). MH⁺=399, T_RET=2,67 мин. ⁺Н-ЯМР (400 МГц в CDCl₃, 27°С, δ м.д.) 9.14 (br m, 1Н), 8.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.25-1.96 (m, 6H), 1.85 (m,2H), 1.53 (t,3H).

Пример 40А: Метил-2-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-карбоксилат

Промежуточное соединение 33 (0,055 г, 0,14 ммоль) и реактив Бургесса (0,037 г, 0,16 ммоль) суспендировали в ТГФ (2 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 2 г), который элюировали смесью циклогексан:этилацетат (1:2). Концентрирование в вакууме дало соединение Примера 40А (0,03 г). ЖХМС показала МН⁺=374, T_RET=2,78 мин.

Пример 41: Метил-2 41-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоксилат

Соединение Примера 41 синтезировали при использовании следующих путей, реагентов и растворителей:

В одном из воплощений подходящая подробная методика для первых двух стадий дана выше в "Промежуточном соединении 33" и "Примере 40А". В одном из воплощений подходящая подробная методика для синтеза соединения Примера 41 из Примера 40А является следующей:

Соединение Примера 40А (0,023 г, 0,062 ммоль) и DBU (0,028 г, 0,18 ммоль) растворяли в смеси тетрахлорид углерода/ацетонитрил/пиридин (2:3:3, 1,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 41 (0,0017 г). ЖХМС показала МН⁺=372, T_RET=9,24 мин.

Пример 42: 1-Этил-5-(4-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 34 (0,095 г, 0,27 ммоль) и реактив Бургесса (0,071 г, 0,30 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток наносили на ТФЭ (кремнезем, 5 г), который элюировали этилацетатом с получением соединения Примера 42 (0,045 г). ЖХМС показала МН⁺=330, T_RET=2,84 мин.

Пример 43: 1-н-Пропил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 43 синтезировали в соответствии со следующей схемой взаимодействий:

Подробные условия, которые можно использовать для первых шести взаимодействий от Промежуточного соединения 1 до Промежуточного соединения 40, даны выше в синтезах "Промежуточных соединений" для Промежуточных соединений 35, 36, 37, 38, 39 и 40.

Соединение Примера 43 может быть получено из Промежуточного соединения 40 при использовании процесса, аналогичного описанному для Примера 1, 2, 3, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей. ЖХМС показала МН⁺=343, T_RET=2,70 мин.

Пример 44: 1-Этил-5-[5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор тетрагидро-2-фуровой кислоты=2-(тетрагирофуран)-карбоновой кислоты (имеется в продаже от Sigma-Aldrich) (0,012 мл, 0,12 ммоль), TBTU (0,039 г, 0,12 ммоль) и DIPEA (0,084 мл, 0,48 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли Промежуточное соединение 19 (0,045 г, 0,12 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение 2 суток. Эту смесь концентрировали в вакууме, затем остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 5 г), который элюировали метанолом. Фракции, содержащие желаемый материал, концентрировали в вакууме. Половину частично очищенного материала растворяли в ТГФ (0,1 мл) и обрабатывали реагентом Бургесса (0,015 г, 0,06 ммоль). Эту смесь нагревали в микроволновых условиях при 120°С (100 Вт) в течение 5 минут. Смесь затем концентрировали в вакууме и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 0,5 г). Картридж элюировали смесью дихлорметан:метанол (19:1), фракции, содержащие желаемый материал, концентрировали в вакууме. Пробу затем распределяли между дихлорметаном и водой, органическую фазу упаривали с получением соединения Примера 44 (0,0065 г). ЖХМС показала МН⁺=385, T_RET=2,69 мин.

Пример 45: 1-Этил-5-[5-(диметиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 86 (0,113 г, 0,28 ммоль) и реактив Бургесса (0,133 г, 0,56 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали микроволнами 5 минут при 120°С в SmithCreator Microwave. Пробу упаривали в вакууме и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ. ЖХМС показала МН⁺=358; T_RET=2,57 мин.

Пример 46: 1-Этил-5-(5-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2М-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Раствор Промежуточного соединения 19 (0,1 г, 0,29 ммоль), диизопропилэтиламина (0,3 мл, 1,74 ммоль) и гидрохлорида метилацетимидата (0,095 г, 0,87 ммоль, имеется в продаже от Aldrich) в этаноле (3 мл) нагревали при дефлегмации. Через 17 ч эту реакционную смесь упаривали до остатка в виде масла, который распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водой (2 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали до воскообразного твердого вещества (0,053 г). Очистка порции этого твердого вещества (0,025 г) контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ дала соединение Примера 46 (0,005 г). ЖХМС показала MH⁺=328; T_RET=2,25 мин.

Пример 47: N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Смесь Промежуточного соединения 41 (0,049 мг, 0,14 ммоль), Промежуточного соединения 9 (0,051 г, 0,68 ммоль), этилата натрия (0,13 мл, 21%-ный раствор в этаноле, имеется в продаже от Aldrich) и порошка молекулярных сит 4Å (0,3 г) в этаноле (2 мл) нагревали при 80°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Эту смесь охлаждали и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 5 г) и элюировали циклогексаном, смесью циклогексан:этилацетат (1:1) и затем этилацетатом. Желаемые фракции объединяли и упаривали с получением соединения Примера 47 (0,005 г). ЖХМС показала МН⁺=370; T_RET=2,77 мин.

Пример 48: N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-[3-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 48 получали из Промежуточного соединения 41 и Промежуточного соединения 24 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 47. ЖХМС показала MH⁺=455; T_RET=2,59 мин.

Пример 49: 1-Этил-5-[(4R)-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Реактив Бургесса (0,189 г, 0,79 ммоль) добавляли порциями на протяжении 3 мин к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 42 (0,293 г, 0,72 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (13 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получившийся раствор нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Эту реакционную смесь упаривали с получением беловатого твердого вещества, которое растворяли в дихлорметане (5 мл) и наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 10 г). Картридж элюировали последовательно градиентом этилацетат-петролейный эфир (1:8, 1:4, 1:2, 1:1, 1:0). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и упаривали с получением соединения Примера 49 в виде белого кристаллического твердого вещества (0,169 г). ЖХМС показала МН⁺=392; T_RET=3,31 мин.

Пример 50: 1-Этил-5-[(4S)-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 50 получали из Промежуточного соединения 43 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=392; T_RET=3,32 мин.

Пример 51: 1-Этил-5-[(4S)-4-(фенил метил)-4,5-дигидро-1.3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 51 получали из Промежуточного соединения 44 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=406; T_RET=3,38 мин.

Пример 52: 1-Этил-5-[(4R)-4-(фенилметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 52 получали из Промежуточного соединения 45 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=406; T_RET=3,38 мин.

Пример 53: 1-Этил-5-[(4S,5R)-5-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1R-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 53 получали из Промежуточного соединения 46 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=406; T_RET=3,37 мин.

Пример 54: 1-Этил-6-[(5R)-5-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 54 получали из Промежуточного соединения 47 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=392; T_RET=3,29 мин.

Пример 55: 1-Этил-5-[(55)-5-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил]-N-(тетрагидро-2М-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 55 получали из Промежуточного соединения 48 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=392; T_RET=3,29 мин.

Пример 56: 5-(4,4-Диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Соединение Примера 56 получали из Промежуточного соединения 49 при использовании способа, аналогичного таковому для Примера 49. ЖХМС показала МН⁺=344; T_RET=2,95 мин.

Пример 57: 2-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота

Раствор гидроксида лития (0,12 г, 5,2 ммоль) в воде (6 мл) добавляли к суспензии соединения Примера 41 (0,48 г, 1,3 ммоль) в метаноле (20 мл) и получившуюся смесь нагревали при 50°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в воде (50 мл), охлаждали в ледяной бане и подкисляли до рН 3 добавлением водной соляной кислоты. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 40°С с получением соединения Примера 57 в виде белого твердого вещества (0,3 г). ЖХМС показала МН⁺=358; T_RET=2,62 мин.

Пример 58: 2-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(1-метилэтил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид

Смесь соединения Примера 57 (0,05 г, 0,14 ммоль), НОВТ (0,023 г, 0,17 ммоль), EDC (0,038 г, 0,2 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 20 минут. Добавляли изопропиламин (0,013 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ДХМ. Органическую фазу промывали водой, затем водным раствором гидрокарбоната натрия. Водные фазы экстрагировали при использовании ДХМ и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г) и элюировали при использовании МеОН, соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме. Остаток дополнительно очищали хроматографией на ТФЭ (кремнезем, 0,5 г) при элюции смесью циклогексан:этилацетат (2:1 и затем 1:1) с получением соединения Примера 58 в виде белого твердого вещества (0,012 г). ЖХМС показала МН⁺=399; T_RET=2,78 мин.

Аналогичным образом получали при использовании таких же или подобных количеств моль реагентов и/или объемов растворителей следующее:

 NFWИсходный аминMH⁺T_RET (мин)Пример 59Морфолин4262,56

Пример 60: 1-Этил-N-метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 53 (0,076 г, 0,21 ммоль) в оксихлориде фосфора (3 мл) нагревали при 120°С в течение 3 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 60 (0,027 г). ЖХМС показала MH⁺=343; T_RET=2,34 мин.

Пример 61: транс-4-{[1-Этил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол

Промежуточное соединение 54 (0,072 г, 0,63 ммоль), Промежуточное соединение 12 (0,150 г, 0,57 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,51 мл) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 85°С в течение 18 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 61 (0,004 г). ЖХМС показала MH⁺=343; T_RET=2,48 мин.

Аналогичным образом получали при использовании таких же или подобных количеств моль реагентов и/или объемов растворителей следующее:

 NFWАмин FWNH (вместо Промежуточного соединения 54)MH⁺T_RET (мин)Пример 62Промежуточное соединение 553292,59Пример 63Промежуточное соединение 563412,53Пример 64Промежуточное соединение 573712,60

Пример 65: 5-[5-(1,1-Диметилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-6-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 61 (0,266 г, 0,56 ммоль) в оксихлориде фосфора (10 мл) нагревали при 120°С в течение 1,5 часов, затем упаривали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 5 г) при элюции смесью циклогексан:этилацетат (2:1, 1:1, затем 2:3) с получением соединения Примера 65 (0,042 г). ЖХМС показала МН⁺=385; T_RET=3,05 мин.

Пример 66: 1-Этил-6-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 64 (0,05 г, 0,11 ммоль) и реактив Бургесса (0,053 г, 0,22 моль) в смеси ТГФ/ДМФ (1 мл, 1:1) нагревали в микроволновых условиях при 120°С (120 Вт) в течение 5 минут. Эту реакционную смесь нагревали при 150°С в течение четырех 10-минутных интервалов с дополнительной порцией реактива Бургесса (0,025 г), которую добавляли после первого и третьего периодов дополнительного микроволнового нагревания. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на ТФЭ (кремнезем, 0,5 г) при элюции циклогексаном, смесью циклогексан:этилацетат (2:3, затем 1:4), затем этилацетатом. Фракции, содержащие желаемый материал, упаривали в вакууме с получением соединения Примера 66 (0,010 г). ЖХМС показала МН⁺=413; T_RET=2,63 мин.

Пример 67: 5-(5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 65 (0,05 г, 0,13 ммоль) и реактив Бургесса (0,07 г, 0,3 ммоль) в ТГФ (2 мл) нагревали при 80°С в течение 7 часов. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли дополнительную порцию реактива Бургесса (0,07 г, 0,3 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ДХМ и водой. Фазы разделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman PTFE Filter Media с полипропиленовой подложкой, размер пор 5 мкм). Органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 67 (0,018 г). ЖХМС показала МН⁺=369; T_RET=3,03 мин.

Аналогичным образом получали при использовании таких же или подобных количеств моль реагентов и/или объемов растворителей следующее:

 R^YИсходное Промежуточное соединениеMH⁺T_RET (мин)Пример 68Промежуточное соединение 663982,34Пример 69Промежуточное соединение 673862,29Пример 70Промежуточное соединение 684122,03Пример 71Промежуточное соединение 694112,92Пример 72Промежуточное соединение 703972,67Пример 73Промежуточное соединение 713852,65Пример 74Промежуточное соединение 724162,59Пример 75Промежуточное соединение 733833,22Пример 76Промежуточное соединение 744002,38Пример 77Промежуточное соединение 754132,79Пример 78Промежуточное соединение 763833,22Пример 79Промежуточное соединение 773962,88Пример 80Промежуточное соединение 783952,91

Пример 77: 1-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Альтернативная методика:

Реактив Бургесса (0,168 г, 0,74 ммоль) добавляли к раствору Промежуточного соединения 75 (0,141 г, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1,5 часов, затем упаривали. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 10 г) и элюировали смесью циклогексан:этилацетат (градиент от О до 100% этилацетата в течение 15 минут при 15 мл/мин) и далее этилацетатом, затем смесью этилацетат: метанол (4:1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением соединения Примера 77 в виде белого твердого вещества (0,099 г). ЖХМС показала MH⁺=413, T_RET=2,72 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц в CDCl₃, 27°С, δ м.д.) 9.12 (br m, 1Н), 8.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.245 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.44 (m, 2H). 2.91 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.93-1.70 (m, 4H), 1.57-1.40 (m, 5H).

Пример 81: 5-[5-(1-Ацетил-4-пиперидинил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 79 (0,18 ммоль) и реактив Бургесса (0,14 г, 0,6 ммоль) в ТГФ (0,75 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 16 часов. Эту реакционную смесь концентрировали в потоке азота и остаток растворяли в ДХМ (8 мл). Этот раствор перемешивали с водой и фазы разделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman). Органическую фазу концентрировали в вакууме и этот материал очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 81 (0,005 г). ЖХМС показала МН⁺=440; T_RET=2,52 мин.

Пример 82: 1-Этил-5-{3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Смесь Промежуточного соединения 16 (0,064 г, 0,2 ммоль), Промежуточного соединения 80 (0,172 г, 1 ммоль), раствора этилата натрия в EtOH (0,19 мл, 21%-ный раствор) и порошка молекулярных сит 4Å (0,38 г) в EtOH (2 мл) перемешивали при 82°С в атмосфере азота в течение 18 часов. Эту реакционную смесь фильтровали, растворитель выпаривали в вакууме и остаток наносили на ТФЭ-картридж (кремнезем, 2 г). Картридж элюировали (1) циклогексаном, (2) смесью циклогексан:этилацетат (4:1, 3:2, 1:1, 2:3, 1:4), (3) EtOAc, (4) МеОН и (5) 10%-ным водным раствором NH₃ в МеОН с получением соединения Примера 82 в виде белого твердого вещества (0,038 г). ЖХМС показала МН⁺=427; T_RET=2,10 мин.

Аналогичным образом получали из промежуточного соединения 16 при использовании таких же или подобных количеств моль реагентов и/или объемов растворителей следующее:

 R^XИсходное Промежуточное соединение (вместо Промежуточного соединения 80)MH⁺T_RET (мин)Пример 83Промежуточное соединение 813982,34Пример 84Промежуточное соединение 824262,6

Примеры от 85 до 96 - различные 5-{3-[замещенные]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амины

Соединения Примеров от 85 до 96 могут быть получены из Промежуточного соединения 16 при использовании таких же способов, какие описаны для любого из Примеров 28-31 или 82-84, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей.

Альтернативно, соединения Примеров 85-90 и Примеров 95-96 (все амиды) могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты, представляющей собой Промежуточное соединение 83, активацией карбоксильной группировки (например при использовании агента сочетания, такого как EDC, HATU или, более предпочтительно, TBTU) и взаимодействием активированной карбоновой кислоты с соответствующим амином R¹⁰R¹¹NH. Это взаимодействие, предпочтительные реагенты и структура Промежуточного соединения 83 показаны на следующей схеме (Промежуточное соединение 83 имеет ту же структуру, что и соединение Примера 84, но 1,2,4-оксадиазольная боковая цепь R^x представляет собой -СН₂-С(O)ОН):

Как показано на схеме выше, Промежуточное соединение 83 может быть получено гидролизом соответствующего трет-бутилового эфира Промежуточного соединения 84 (где 1,2,4-оксадиазольная боковая цепь R^x представляет собой -CH₂-C(O)-O-O^tBu). Промежуточное соединение 84 может быть получено из Промежуточного соединения 17 и Промежуточного соединения 85, как показано на схеме выше. Получение Промежуточного соединения 85 было показано ранее.

В альтернативном воплощении соединения Примеров 85-90 и Примеров 95-96 могут быть получены путем взаимодействия карбоновой кислоты, представляющей собой Промежуточное соединение 83, с R¹⁰R¹¹NH, как показано выше, но Промежуточное соединение 83 (где 1,2,4-оксадиазольная боковая цепь R^x представляет собой -СН₂-С(O)ОН) может быть получено из соединения Примера 84 гидролизом амидной связи в R^X в Примере 84 с образованием карбоновой кислоты, представляющей собой Промежуточное соединение 83.

Номера примеров и соответствующие структуры соединений Примеров 85-96 указаны ниже:

Пример 85: 2-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-фенилацетамид

Общая методика для Примеров 85-90:

N,N-Диметилформамид (0,1) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси Промежуточного соединения 83 (0,525 г, 1,40 ммоль) и оксалилхлорида (0,18 мл, 2,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С в атмосфере азота. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа.

Аликвоту вышеуказанного раствора (1,1 мл) добавляли к раствору амина R¹⁰R¹¹NH (0,6 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов, затем наносили ее на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г). Картридж элюировали хлороформом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 5 г) при элюции дихлорметаном, эфиром, этилацетатом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1). Желаемые фракции концентрировали с получением указанных ниже соединений Примеров.

Номер ПримераNR¹⁰R¹¹Источник исходного амина R¹⁰R¹¹NHMH⁺T_RET (мин)85Sigma-Aldrich4482,9886Sigma-Aldrich4762,9787Sigma-Aldrich4402,8188Sigma-Aldrich4612,9089Sigma-Aldrich4002,5190Sigma-Aldrich4002,51

Пример 92: 1-Этил-5-{3-[1-(4-морфолинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Смесь промежуточного соединения 16 (0,059 г, 0,2 ммоль), Промежуточного соединения 121 (0,161 г, 1,54 ммоль), раствора этилата натрия в EtOH (0,21 мл, 21%-ный раствор) и порошка молекулярных сит 4Å (0,43 г) в EtOH (1,5 мл) перемешивали при 82°С в атмосфере азота в течение 18 часов. Эту реакционную смесь фильтровали и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 92 (0,007 г). ЖХМС показала MH⁺=428; T_RET=2,46 мин.

Пример 93: 5-[3-(циклогексилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Смесь Промежуточного соединения 16 (0,098 г, 0,31 ммоль), Промежуточного соединения 122 (0,24 г, 0,93 ммоль), раствора этилата натрия в EtOH (0,21 мл, 21%-ный раствор) и порошка молекулярных сит 4Å (0,43 г) в EtOH (1,5 мл) перемешивали при 82°С в атмосфере азота в течение 18 часов. Эту реакционную смесь фильтровали и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ с получением соединения Примера 93 (0,079 г). ЖХМС показала MI-T=411; T_RET=3,80 мин.

Пример 95: 1-Этил-5-{3-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Общая методика для Примеров 95-96:

N,N-Диметилформамид (0,1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси Промежуточного соединения 83 (0,525 г, 1,40 ммоль) и оксалилхлорида (0,18 мл, 2,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С в атмосфере азота. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа.

Аликвоту вышеуказанного раствора (1,1 мл) добавляли к раствору амина R¹⁰R¹¹NH (0,6 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Эту реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов, затем наносили ее на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г). Картридж элюировали хлороформом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 5 г) при элюции дихлорметаном, эфиром, этилацетатом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1). Желаемые фракции концентрировали с получением указанных ниже соединений Примеров.

Номер ПримераNR¹⁰R¹¹Источник исходного амина R¹⁰R¹¹NHMH⁺T_RET (мин)95Sigma-Aldrich4422,5196Sigma-Aldrich4552,08

Примеры от 97 до 125 - различные 5-{5-[замещенные]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амины

Соединения Примеров 97-125 могут быть получены при использовании таких же способов, как описанные для любого из Примеров 9, 14, 32-40, 44-45, 60-64, 65-66 и 67-81, при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей.

Пример 97: 1-Этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[5-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин

Общая методика для получения соединений Примеров 97-125:

Смесь диацилгидразида, представляющего собой Промежуточное соединение (одно из Промежуточных соединений 89-114), и реактива Бургесса (2 эквивалента) в N,N-диметилформамиде (1 мл) нагревали в микроволнах в течение 10 минут при 120°С при 150 Вт. Получившийся раствор концентрировали в вакууме и распределяли между хлороформом и водой. Органическую фазу отделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman PTFE Filer Media с полипропиленовой подложкой, размер пор 5 мкм), затем концентрировали. Остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ.

Поскольку в процедуре контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ применяют либо муравьиную кислоту, либо трифторуксусную кислоту в растворителях (смотри выше раздел "Аппаратные методы"), некоторые из соединений Примеров выделяли в виде соли формиата или соли трифторацетата, как показано ниже.

Номера Примеров и соответствующие структуры соединений Примеров 97-125 указаны ниже:

Номер ПримераR^YНомер Промежуточного соединения, представляющего собой диацилгидразидМН⁺T_RET (мин)97893962,4798 (в виде соли формиата)904402,7999 (в виде соли формиата)913952,97100 (в виде соли формиата)923962,69103 (в виде соли трифторацетата)934353,15104 (в виде соли формиата)943972,51105954122,79106 (в виде соли формиата)964102,77107974483,01108 (в виде соли формиата)984262,76109 (в виде соли трифторацетата)994682,851111004122,531.12 (в виде соли формиата)1013963,031131024102,81114 (в виде соли формиата)1034402,79117 (в виде соли трифторацетата)1064242,801181074002,43119 (в виде соли трифторацетата)1084542,631201094193,201211104053,411221114193,531231124193,651251143,30483/485

Примеры от 126 до 147 - различные 5-{4-[замещенные]-оксазол-2-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амины

Соединения Примеров 126-147 (все амиды) могут быть получены путем взаимодействия соединения Примера 57 и соответствующего амина с образованием амидной связи при использовании способа, аналогичного описанному для Примера 58, за исключением того, что в качестве агента сочетания предпочтительно используют HATU вместо EDC, и при использовании подобного или такого же количества моль реагентов и/или объемов растворителей, как в Примере 58.

Пример 126: 2-[1-Этил-4-{тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-(фенилметил)-1,3-оксазол-4-карбрксамид

Общая методика для Примеров 126-147:

Смесь соединения Примера 57 (0,014 г, 0,04 ммоль), диизопропилэтиламина (0,0017 мл, 0,096 ммоль) и HATU (0,016 г, 0,042 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,4 мл) оставляли стоять в течение 10 минут. Получившийся раствор добавляли к соответствующему амину R¹⁰R¹¹NH (0,05 ммоль) и эту смесь перемешивали обработкой ультразвуком. После отстаивания в течение 18 часов растворитель удаляли в вакууме. Остаток наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 0,5 г) и картридж элюировали хлороформом (1,5 мл) и затем смесью этилацетат:метанол (9:1, 2 мл). Соответствующие фракции упаривали в вакууме и остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ.

Номера Примеров и соответствующие структуры соединений Примеров 126-147 указаны ниже:

Номер ПримераNR¹⁰R¹¹Источник исходного амина R¹⁰R¹¹NHMH⁺T_RET (мин)126Sigma-Aldrich4473,14127Sigma-Aldrich4773,16128Sigma-Aldrich4613,26129Sigma-Aldrich4613,36130Sigma-Aldrich4613,23131Sigma-Aldrich4813,35132Matrix Scientific или Maybridge4753,57133Matrix Scientific4753,55134Matrix Scientific или Pfaulz-Bauer4753,46135Sigma-Aldrich4613,21136Pfaulz-Bauer4913,22137Sigma-Aldrich4753,32138Sigma-Aldrich4473,42139J. Med. Chem.2003, 46(14), 31165402,87140WO 02/0163185252,86141Промежуточное соединение 254822,55142Промежуточное соединение 214412,68143Sigma-Aldrich4412,89144J. Med. Chem. 1999,42(15), 2870 или Matrix Scientific4832,21145WO 96/051664823,32146Sigma-Aldrich4613,23147Промежуточное соединение 1154902,58

Пример 148: 2-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид

Общая методика для Примеров 148-155 и для альтернативного получения соединения Примера 84:

N,N-Диметилформамид (0,1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси Промежуточного соединения 83 и оксалилхлорида (0,18 мл, 2,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С в атмосфере азота. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа.

Аликвоту вышеуказанного раствора (1,1 мл) добавляли к раствору амина R¹⁰R¹¹NH (0,6 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Эту реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов, затем наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г). Картридж элюировали хлороформом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и остаток очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 5 г) при элюции дихлорметаном, эфиром, этилацетатом, затем смесью этилацетат/метанол (9:1). Желаемые фракции концентрировали с получением указанных ниже соединений Примеров.

Номер ПримераNR¹⁰R¹¹Источник амина R¹⁰R¹¹NHMH⁺T_RET (мин)148Промежуточное соединение 214562,49149Sigma-Aldrich (смесь изомеров)4702,66, 2,71150Sigma-Aldrich4542,96152Sigma-Aldrich4442,57153Sigma-Aldrich4683,13154Sigma-Aldrich4542,96155Sigma-Aldrich4492,5184 (альтернативное получение)Sigma-Aldrich4262,63

Пример 157: 6-{5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-пиперидинон

Общая методика для Примеров 157-158:

Смесь диацилгидразида, представляющего собой Промежуточное соединение 104 или 105, и реактива Бургесса (2 эквивалента) в N,N-диметилформамиде (1 мл) нагревали в микроволнах в течение 10 минут при 120°С при 150 Вт. Получившийся раствор концентрировали в вакууме и распределяли между хлороформом и водой. Органическую фазу отделяли при использовании гидрофобной фритты (Whatman PTFE Filter Media с полипропиленовой подложкой, размер пор 5 мкм), затем концентрировали. Остаток очищали контролируемой по массе автопрепаративной ВЭЖХ.

Номер ПримераR^YПромежуточное соединение, представляющее собой диацилгидразидMH⁺T_RET (мин)157Промежуточное соединение 1044112,45158Промежуточное соединение 1054092,38

Пример 159: N-({5-[1-Этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)ацетамид

Общая методика для Примеров 159-165:

Соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты R¹⁷C(O)Cl (0,12 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору амина, представляющего собой Промежуточное соединение 118 (0,1 ммоль), и диизопропилэтиламина (0,3 ммоль) в хлороформе (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч эту реакционную смесь наносили на ТФЭ-картридж (аминопропил, 2 г) и картридж элюировали последовательно хлороформом, этилацетатом и метанолом. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и продували под азотом.

Получившийся остаток дополнительно очищали на ТФЭ-картридже (кремнезем, 1 г) при элюции градиентом 30-100% этилацетата в петролейном-эфире. Соответствующие фракции объединяли и растворители выпаривали с получением продукта.

Номер ПримераR¹⁷Источник хлорангидрида R¹⁷C(O)ClMH⁺T_RET (мин)159СН₃Sigma-Aldrich3862,38160Sigma-Aldrich4482,82161Sigma-Aldrich4622,85162Sigma-Aldrich4142,66163Sigma-Aldrich4282,79164Sigma-Aldrich4542,99165Lancaster4382,68