Способ комплексного лечения диффузного токсического зоба Российский патент 2017 года по МПК A61K31/4164 A61K31/138 A61K31/675 A61K31/4425 A61P5/16 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в терапии, эндокринологии, кардиологии при комплексном лечении диффузного токсического зоба (ДТЗ).

По своей суммарной частоте в популяции заболевания щитовидной железы (ЩЖ) выходят на первое место среди эндокринной патологии и нередко формируют клинические проявления других тяжелых расстройств, включая сердечно-сосудистые и почечные нарушения. По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований определена более высокая заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ДТЗ по сравнению с общей популяцией [Sheu J.$J., Kang J.$H., Lin H.$C. et al. Hyperthyroidism and risk of ischemic stroke in young adults. Stroke 2010; 41 (5): 961-966]. До настоящего времени «тиреотоксическое сердце» является предметом многих исследований [Бабенко А.Ю. Взаимосвязь ремоделирования сердца и сосудов при тиреотоксикозе // Эндокринология. - 2011. - Т. 12. - С. 12-17]. Наиболее типичными проявлениями тиреотоксического поражения сердца являются: гипертрофия левого желудочка, фибрилляция предсердий, дилатация полостей сердца и развитие сердечной недостаточности, легочная гипертензия, диастолическая дисфункция [Siu C.W., Yeung C.Y., Lau СР. et al. Incidence, clinical character istics and outcome of congestive heart failure as the initial presen tation in patients with primary hyperthyroidism. Heart 2007]. Вместе с тем, остаются нерешенными некоторые вопросы, касающиеся патогенетических аспектов формирования структурных и функциональных изменений миокарда при тиреотоксикозе (ТТ) на фоне ДТЗ. Между тем, остаются недостаточно исследованными и особенности нарушений периферического кровотока, тогда как именно показатели периферической гемодинамики одними из первых реагируют на изменения концентрации гормонов ЩЖ. Поражение почек оказывает значительное влияние на развитие и течение сердечно-сосудистой патологии [Bock, J.S. Cardiorenal syndrome: new perspectives / J.S. Bock, S.S. Gottlieb // Circulation. - 2010. - V. 121, N 23. - P. 2592-2600]. В последние годы особенности почечного кровотока у больных гипертонической болезнью изучены достаточно хорошо. Однако особенности изменения почечного кровотока при патологии ЩЖ изучены недостаточно, в доступной литературе отсутствуют сведения о состоянии почечного кровотока у больных ДТЗ.

Известен способ консервативного лечения ДТЗ, включающий прием антитиреоидных препаратов и бета-адреноблокаторов (БАБ). Тиамазол является препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения ДТЗ, за исключением лечения ДТЗ в первом триместре беременности, тиреотоксического криза и развития побочных эффектов на тиамазол, когда предпочтение следует отдать пропилтиоурацилу (ПТУ). Тиамазол в начале назначают в относительно больших дозах: 30-40 мг (на 2 приема) или ПТУ - 300-400 мг (на 3-4 приема). На фоне такой терапии спустя 4-6 недель у 90% пациентов с ТТ удается достичь эутиреоидного состояния, первым признаком которого является нормализация уровня свободного Т4. Уровень ТТГ может еще долго оставаться пониженным. На период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок пациентам с явным ТТ целесообразно назначение БАБ (анаприлин - 120 мг/сут на 3-4 приема, пропранолол по 20-40 мг 3-4 раза в сутки, или длительно действующие препараты, например конкор 5 мг/сут, атенолол - 100 мг/сут однократно). При тяжелом, длительном ТТ и при наличии симптомов надпочечниковой недостаточности показано назначение глюкокортикоидов: преднизолона - 10-15 мг в сутки перорально или гидрокортизона 50-75 мг в сутки внутримышечно. После нормализации уровня свТ4 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и, примерно через 2-3 недели, переходят на прием поддерживающей дозы (10 мг в день). Если тиамазол выбран в качестве начальной терапии ДТЗ, то лекарственная терапия должна продолжаться около 12-18 месяцев, после чего она постепенно отменяется, если у пациента нормальный уровень ТТГ. При правильно проведенном лечении частота рецидивов после отмены тиреостатических препаратов составляет 70% и более. Если у пациента с ДТЗ после отмены тиамазола вновь развивается ТТ, необходимо рассмотреть вопрос о проведении радиойодтерапии или тиреоидэктомии [Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным токсическим зобом. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Фадеев В.В., Петунина Н.А. 2014 г., стр 25].

Недостатком данного способа является преимущественное использование БАБ с целью блокады симпатико-адреналовой системы (САС), то есть до периода устранения влияния избытка тиреоидных гормонов на симпатическую нервную систему. В настоящее время доказано, что БАБ оказывают блокирующее действие и на некоторые другие нейрогормональные системы - ренин-ангиотензин-альдостероновую, эндотелиновую системы и систему цитокинов. Таким образом, БАБ в лечении ТТ - это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на β-адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но и комплексные нейрогормональные модуляторы, которые могут использовать и после устранения гиперактивации САС. К положительным свойствам БАБ при ТТ относится способность уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза; уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности; несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий; оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти. Таким образом, наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделирования сердца, т.е. оказывают кардиопротекторное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и снижать число госпитализаций.

За ближайший аналог принят способ лечения ДТЗ, представляющий собой стандартную терапевтическую стратегию лечения, реализуемую путем применения антитиреоидного препарата в комбинации с БАБ [Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным токсическим зобом. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Фадеев В.В., Петунина Н.А. 2014 г., стр 25].

К недостаткам данного способа можно отнести отсутствие контроля показателей функций сердечно-сосудистой системы на фоне применения данной схемы.

Задачи:

- одновременная коррекция сердечно-сосудистых нарушений и функции почек;

- улучшение тактики лечения заболевания у пациентов с диффузным токсическим зобом;

- улучшение результатов комплексного лечения диффузного токсического зоба.

Сущностью изобретения является способ комплексного лечения диффузного токсического зоба, включающий использование антитиреоидных препаратов, отличающийся тем, что тирозол и бета-адреноблокатор эгилок больной принимает до компенсации тиреоидного статуса по типовой схеме, а затем на фоне поддерживающей тиреотропной терапии с помощью тех же препаратов, дополнительно больной принимает ингибитор ангиотензипревращающего фермента фозикард 10 мг или 20 мг в сутки постоянно и антиоксидантное средство мексидол 125 мг или 250 мг 2 раза в сутки, курсами по 2 месяца с равными интервалами, 3 раза в год, под контролем показателей функций сердечно-сосудистой системы.

Технический результат. Поставленные задачи решены за счет того, что оценено влияние коррекции повышенной функции щитовидной железы тиамазолом (тирозолом) на состояние кардиоренальных взаимоотношений и периферический кровоток, выявлены особенности влияния кардиовазотропных (бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антиоксидантных средств) препаратов на состояние кардиоренальных взаимоотношений и периферический кровоток при полной и неполной коррекции гиперфункции щитовидной железы тиреотропными препаратами. В связи с этим предложен алгоритм комбинированной тиреотропной и кардиовазотропной терапии, позволяющей улучшить результат комплексного лечения диффузного токсического зоба.

Способ осуществляют следующим образом. Обследовано 89 больных (37 (41,6%) мужчин и 52 (58,4%) женщины) ДТЗ. Диагноз ДТЗ устанавливают на основании данных клинического, лабораторного и инструментального исследования. Пациенты, как правило, предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, эмоциональную лабильность, слабость, потливость, сердцебиение, дрожь в теле, потерю веса. Исследование функциональной активности ЩЖ проводят на основании определения содержания тиреоидных гормонов в крови: свТ4 и свТ3, базального уровня ТТГ. При выявлении у пациента уровня ТТГ менее 2,23±0,46 дополнительно проводят определение уровня свободного Т4 и Т3 (выше соответственно 16,07±2,34 и 5,96±1,75). Оценка тяжести сердечно-сосудистых и почечных нарушений у пациентов с ДТЗ включает эхокардиографическое исследование, лазерную допплерофлоуметрию, УЗИ почек методом цветовой допплерографии. При оценке морфофункциональных особенностей сердца изучают стандартные показатели: конечный диастолический размер левого желудочка (ЛЖ) (выше 46,04±2,21), толщину межжелудочковой перегородки (выше 8,7±0,61), толщину задней стенки ЛЖ (выше 8,81±0,64), относительную толщину стенки ЛЖ (выше 0,38±0,03), фракцию выброса ЛЖ (выше 58,48±5,6), передне-задний размер левого предсердия (выше 35,37±3,52 и 40,52±2,61), систолическое давление в легочной артерии (выше 23,17±3,92), массу миокарда ЛЖ (выше 157,01±20,16), индексированный показатель массы миокарда ЛЖ (выше 84,26±11,6), максимальную скорость в период раннего диастолического наполнения левого желудочка Е (ниже 73±5), максимальную скорость в период позднего диастолического наполнения левого желудочка А (выше 49±4), отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения левого желудочка Е/А (ниже 1,52±0,1)). Дополнительно определяют комплекс показателей: оценку параметров диастолического движения латеральной части фиброзного кольца митрального клапана (Е' - максимальная скорость движения в раннюю диастолу (ниже 16,2±1,85), А' - максимальная скорость движения в фазу сокращения предсердий (выше 11,00±0,95), E'/A' (ниже 1,49±0,2), Е/Е' (выше 4,57±0,6)), оценка параметров систолического движения латеральной части фиброзного кольца митрального клапана S' (ниже 11,3±0,87). При оценке состояния микроциркуляции определяют (ПМ - показатель микроциркуляции (выше 4,53±0,48), СКО - среднее квадратическое отклонение ПМ (выше 0,75±0,21), KV (коэффициент вариации) = СКО/ПМ × 100% (выше 16,69±4,80), А_α - амплитуда очень медленных колебаний (ниже 0,21±0,05), A_LF - амплитуда медленных волн флаксмоций (выше 1,08±0,18), A_CF - амплитуда пульсовых волн флаксмоций (выше 0,51±0,13); A_HF - амплитуда быстрых волн флаксмоций (выше 0,32±0,07), МА=A_LF/ПМ (показатель миогенной активности вазомоторов) (ниже 24,16±4,49), НТ=σ/A_LF (выше показатель нейрогенного тонуса стенки микрососудов) (0,72±0,27), СС=A_CF/ПМ (показатель внутрисосудистого сопротивления (ниже 10,88±2,78), РКК - резервный капиллярный кровоток (ниже 256,85±11,23)). При исследовании определялись стандартные допплерометрические показатели почечного кровотока на уровне долевых почечных артерий (ЛСК - линейная скорость кровотока (справа - выше 54,00±2,38; слева - выше 53,00±2,48), RI - индекс резистентности (справа - ниже 0,65±0,04; слева - ниже 0,67±0,03), S/D - систоло-диастолический индекс (справа - ниже 1,96±0,15; слева - ниже 1,98±0,14)). На первом этапе больные получают стандартную терапию, включающую антитиреоидный препарат тиамазол (Тирозол) в суточной дозе 29,48±4,7 мг и бета-адреноблокатор метопролола сукцинат (Эгилок) в суточной дозе 37,5±25,22 мг. Преимущественно через 3 месяца достигают компенсации тиреоидного статуса и клинической компенсации, что не сопровождается полной компенсацией исследуемых показателей, характеризующих гемодинамику. На втором этапе к поддерживающей терапии добавляют ингибитор ангиотензинпревращающего фермента фозиноприл (Фозикард) в суточной дозе 10,34±6,22 мг постоянно и этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) 357,14±128,39 мг в сутки, по 2 месяца с равными интервалами, 3 раза в год, под контролем показателей функций сердчено-сосудистой системы. Через 6 месяцев при сравнительном анализе динамики показателей контролируют изменения большинства исследуемых параметров, которые должны соответствовать значениям группы здоровых лиц.

Достоверность результатов апробации предлагаемого способа обоснована, р<0,05.

Сравнивали две группы, статистически не отличимые исходно, но пациентам первой группы проводили сочетанную терапию по предлагаемому способу, а пациентов второй группы оставляли на стандартной терапии без дополнительных кардиовазотропных препаратов.

Характеристика больных с ДТЗ в зависимости от способа лечения (M±SD)

Таким образом, можно говорить о необходимости дополнительных вмешательств, так как во второй группе без предлагаемой терапии показатели по поражению сердца и сосудов оставались хуже.

Клинический пример 1. Пациентка Н.Ю., 42 года. Установлен клинический диагноз: Диффузный токсический зоб, средней степени тяжести, декомпенсированный.

При поступлении в стационар получала тирозол 30 мг и бета-адреноблокатор эгилок 150 мг в сутки.

Согласно предлагаемому способу предварительно определили: толщину задней стенки ЛЖ 10 мм, толщину межжелудочковой перегородки 10 мм, конечный диастолический размер ЛЖ 53 мм, массу миокарда ЛЖ 242,1 г, Е 45, А 67, Е/А 0,67, ПМ 8,52 усл. ед., СКО 2,78 усл. ед., KV 32,63%, МТ 18,08%, НТ 1,81 усл. ед. К поддерживающей тиреотропной терапии, с помощью тех же препаратов дополнительно назначены ингибитор ангиотензинпревращающего фермента фозикард 20 мг в сутки постоянно и антиоксидантное средство мексидол 250 мг 2 раза в сутки, курсами по 2 месяца с равными интервалами, 3 раза в год, под контролем показателей функций сердечно-сосудистой системы.

При повторной госпитализации через 6 месяцев вновь определены исследуемые показатели гемодинамики. Констатированы достоверные изменения: толщина задней стенки ЛЖ 9 мм, межжелудочковая перегородка 9 мм, конечный диастолический размер ЛЖ 51 мм, масса миокарда ЛЖ 210,5 г, Е 47, А 64, Е/А 0,73, ПМ 7,5 усл.ед., СКО 1,92 усл.ед., KV 25,6%, МТ 18,27%, НТ 1,4 усл.ед.

Вывод: на фоне комплексного лечения ДТЗ значительно улучшены показатели центральной гемодинамики и микроциркуляции.

Клинический пример 2. Пациент И.Г., 39 лет, установлен клинический диагноз: Диффузный токсический зоб, средней степени тяжести, декомпенсированный.

При поступлении в стационар получал тирозол 30 мг, бета-адреноблокатор эгилок 150 мг в сутки.

Больному определили: толщину задней стенки ЛЖ 12 мм, межжелудочковую перегородку 11 мм, конечный диастолический размер ЛЖ 54 мм, массу миокарда ЛЖ 303,7 г, Е' 8, А' 13, E'/A' 0,62, RD ЛСК 69, RI 0,59, S/D 1,8, RS ЛСК 69, RI 0,51, S/D 1,62. Пациенту продолжено лечение тирозолом и эгилоком, добавлены ингибитор ангиотензинпревращающего фермента фозикард 10 мг постоянно и антиоксидантное средство мексидол 125 мг 2 раза в сутки, курсами по 2 месяца с равными интервалами, 3 раза в год, под контролем показателей функций сердечно-сосудистой системы.

Через 6 месяцев при повторной госпитализации вновь определены исследуемые показатели гемодинамики. Констатированы достоверные изменения: толщина задней стенки ЛЖ 10 мм, межжелудочковая перегородка 9 мм, конечный диастолический размер ЛЖ 52 мм, масса миокарда ЛЖ 218 г, Е' 11, А' 12, E'/A' 0,92, RD ЛСК 65, RI 0,62, S/D 1,92, RS ЛСК 66, RI 0,55, S/D 1,79.

Вывод: на фоне адекватной терапии ДТЗ, сочетанной с кардиовазотропной терапией, достигнута полная компенсация показателей, характеризующих гемодинамику.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для комплексного лечения диффузного токсического зоба. Для этого используют антитиреоидные препараты. При этом тирозол и бета-адреноблокатор эгилок больной принимает до компенсации тиреоидного статуса по типовой схеме. Затем на фоне поддерживающей тиреотропной терапии с помощью тех же препаратов дополнительно больной принимает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента фозикард 10 мг или 20 мг в сутки постоянно и антиоксидантное средство мексидол 125 мг или 250 мг 2 раза в сутки, курсами по 2 месяца с равными интервалами, 3 раза в год. Кроме того, контролируют показатели функций сердечно-сосудистой системы. Изобретение обеспечивает комплексное лечение диффузного токсического зоба. 1 табл., 2 пр.

Способ комплексного лечения диффузного токсического зоба, включающий использование антитиреоидных препаратов, отличающийся тем, что тирозол и бета-адреноблокатор эгилок больной принимает до компенсации тиреоидного статуса по типовой схеме, а затем на фоне поддерживающей тиреотропной терапии с помощью тех же препаратов, дополнительно больной принимает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента фозикард 10 мг или 20 мг в сутки постоянно и антиоксидантное средство мексидол 125 мг или 250 мг 2 раза в сутки, курсами по 2 месяца с равными интервалами, 3 раза в год, под контролем показателей функций сердечно-сосудистой системы.