Способ лечения гипертонической болезни с сопутствующей патологией венозной системы и дисплазией соединительной ткани Российский патент 2024 года по МПК A61K36/752 A61P9/02 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности, к кардиологии, и предназначено для персонифицированного подбора лекарственной терапии у больных гипертонической болезнью (ГБ).

Артериальная гипертензия (АГ) - самое распространенное неинфекционное заболевание в мире, являющееся основной причиной для поражений сердечно-сосудистой системы, почек и головного мозга, поэтому борьба с этим состоянием является приоритетным направлением, имеющим целью снижение глобальной заболеваемости и смертности.

Распространенность АГ среди взрослого населения составляет 30-45% [Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014; 13(6):4-11]. АГ является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых (СС) (инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных (хроническая болезнь почек (ХБП)) заболеваний [FranklinSS, LopezVA, WongND, et al. Single versus combined blood pressure components and risk for cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. Circulation 2009; 119:243-250. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. JHypertens 2018; 36(10):1953-2041. Чазова И.E., Жернакова Ю.В. [от имени экспертов]. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019; 16 (1):6-31].

Одной из основных задач лечения больных ГБ является эффективное снижение артериального давления (АД). При этом цели лечения полностью достигают лишь 17,5% женщин и 5,7% мужчин, что свидетельствует о недостаточной эффективности терапии [Оганов Р.Г. Сосудистая коморбидность: общие подходы к профилактике и лечению. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015;11(1):4-7.], несмотря на большой арсенал антигипертензивных препаратов. Поиск путей повышения эффективности терапии больных АГ не теряет актуальности. Недостаточная результативность антигипертензивной терапии (АГТ) может быть связана снеточной диагностикой, неверной стратификацией рисков [Приверженность врачей рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019; 15(4):502-9. doi: 10.20996/1819-6446-2019-15-4-502-509], погрешностями измерения артериального давления (АД), резистентностью к терапии [Тимакова А.Ю., Сайдаева М.И., Скирденко Ю.П. Псевдорезистентная артериальная гипертензия: причины и трудности диагностики. Научное обозрение. Медицинские науки. 2020; (1):36-41].

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к нарушению формообразования органов и систем, имеющее прогредиентное течение, определяющее особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарств. Клинические проявления данной патологии многообразны и включают изменения со стороны костно-суставной (сколиоз, гипермобильность суставов, плоскостопие), сердечнососудистой (пролапсы клапанов, варикозная болезнь, варикоцеле), мочевыделительной системы (нефроптоз и др.). Патогенез АГ при ДСТ сложный и по мере накопления факторов риска (наследственная предрасположенность, патология почек, диспластические изменения сердца, ожирение и гиперпролактинемия) прогрессируют дисфункция парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и дисбаланс αl-адренорецепторов, снижается диапазон ауторегуляции мозгового кровотока. У 32% лиц с ДСТ артериальная гипертензия имела кризовое течение с последующей стабилизацией.

Аналогом предлагаемого изобретения является «Способ коррекции эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса пациента» (патент РФ №2170102, 14.12.1999 г). Суть способа заключается в том, что оценивают исходное состояние эндотелиальной функции и корригирующую терапию. Для определения исходного состояния эндотелиальной функции назначают нитратоисключающие диету и терапию, производят количественную оценку (по уровню нитратов и нитритов) метаболитов окиси азота в биологических жидкостях пациента, затем проводят гипоксический тест, повторно определяют уровень (стимулированный) нитратов и нитритов, производят сравнение полученных данных до и после гипоксического теста, а также с нормой у здоровых лиц. При этом, если уровень нитратов и нитритов после теста повысился, то лечение в последующем проводят путем интервально-гипоксической тренировки (ИГТ). Если не повысился, то лечение проводят введением ингибиторов АПФ или сочетают это введение с ИГТ. Недостатком этого способа является то, что он требует предварительной подготовки (за 3 дня до исследования пациенту назначают диету с исключением продуктов, содержащим большое количество экзогенных нитратов), громоздкого и дорогостоящего оборудования и весьма продолжителен.

Накопленные к настоящему времени исследования по АГ основаны на изучении преимущественно значений артериального звена кровообращения в реализации патогенетических механизмов формирования и прогрессирования этой патологии. При этом анализ эффектов медикаментозной терапии АГ также демонстрирует преобладание исследований и акцентуации влияния лекарственных препаратов именно на артериальное звено системы кровообращения [Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(3):3786. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786]. Вместе с тем, венозная система не может не участвовать в реализации развития АГ и действии антигипертензивных препаратов.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является «Способ отбора больных гипертонической болезнью для лечения небивололом» (патент РФ № 2168991, 13.07.2000 г.). Суть способа заключается в том, что в крови определяют активность гуанилатциклазы тромбоцитов, стимулированную протопорфирином IX, и при ее значениях ниже 250 пкмоль/мин/мг назначают монотерапию небивололом, а при значениях выше 250 пкмоль/мин/мг небиволол сочетают с другим антигипертензивным средством - гидрохлортиазидом.

Однако, этот способ не учитывает влияние наличия нарушений почечного венозного кровотока и дисплазии соединительной у пациентов с гипертонической болезнью на показатели контроля артериального давления и функцию почек, что сказывается на выборе тактики лечения.

Задачи:

1) повышение эффективности лечения гипертонической болезни и сопутствующих заболеваний

2) замедление прогрессировать темпов снижения функции почек у пациентов с гипертонической болезнью

Сущностью изобретения является то, что предварительно выявляют наличие нарушения венозной системы и признаков дисплазии соединительной ткани (изменения костно-суставной, сердечно-сосудистой систем) и при наличии данных патологий больной дополнительно к гипотензивной терапии принимает препарат диосмин, курсом в течение 1 месяца по 600,0 мг 1 раз в сутки в первую половину дня 2 раза в год через каждые 6 месяцев, под контролем статуса артериального давления и креатинина в течение двух лет и продолжения коррекции состояния по той же схеме в случае отклонения показателей от нормы.

Способ апробирован в реальных клинических условиях на 142 пациентах с АГ.

Технический результат: способ лечения гипертонической болезни с сопутствующей патологией венозной системы и дисплазией соединительной ткани имеет большое прикладное значение, поскольку позволяет достигнуть целевых показателей уровня артериального давления путем добавления к антигипертензивной терапии препарата диосмин. В результате адекватного контроля уровня артериального давления происходит замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности, что подтверждается контролем показателей уровня креатинина в сыворотке крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Способ осуществляют следующим образом. В ходе предварительного обследования пациента, выявляют у него артериальную гипертонию, а также фенотипические признаки ДСТ (согласно Российских рекомендаций, согласованных экспертами (2012 г.)). При наличии у пациента артериальной гипертонии и проявлений ДСТ (со стороны костно-суставной и сердечнососудистой систем), то затем проводят исследование уровня креатинина крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, ультразвуковое исследование почек с оценкой почечного кровотока (артериального и венозного). Допплерогафическое исследование ренального артериального и венозного кровотока осуществляют многочастотным датчиком конвексного формата на ультразвуковом сканере ACCUVIX А30 в положении больного на боку. Для количественной характеристики артериального ренального кровотока оценивают максимальную Vmax (систолическую) и минимальную Vmin (конечную диастолическую) скорости в магистральной почечной артерии (ПА); расчет индексов резистентности (RI) осуществляют с использованием программного обеспечения аппарата по общепринятой формуле. Кровоток в магистральных почечных венах (МПВ) регистрируют вблизи ворот почки при задержке дыхания на спокойном неглубоком выдохе. Разницу (dVven) между максимальной (Vven max) и минимальной (Vven min) скоростью венозного кровотока в МПВ, превышающую 20 см/сек., расценивают как нарушение почечного венозного кровотока. Метаболические параметры включают индекс массы тела (ПМТ) по Кетле. При наличии у обследуемого нарушений почечного венозного кровотока пациент принимает в дополнение к антигипертензивной терапии препарата диосмина по схеме с последующим динамическим наблюдением статуса контроля АД и креатинина в течение 2-х лет. Результаты наблюдений представлены в таблице 1.

Полученные данные подтверждают, что применение способа лечения гипертонической болезни с сопутствующей патологией венозной системы и дисплазией соединительной ткани позволяет замедлить темпы прогрессирования снижения скорости клубочковой фильтрации.

В приложении 1 приведен график медиан dСКФ/мес с доверительными интервалами, где по оси абсцисс представлены dСКФ/мес, по оси ординат -группы в зависимости от объема получаемой терапии: группа 1 (пациенты, получающие антигипертензивную терапию (АГТ), с нормальным почечным венозным кровотоком) и группа 2 (пациенты, получающие АГТ, с нарушениями почечного венозного кровотока). Из графика видно, что по величине dСКФ/мес значения в группе 1 были выше (0,23 [0,095;0,571] vs. -0,36 [-0,47;-0,25]), что свидетельствует о прогрессирующем снижении функции почек в группе лиц с гипертонической болезнью и нарушениями почечного венозного кровотока, получающими антигипертензивную терапию.

В приложении 2 приведен график медиан dСКФ/мес с доверительными интервалами, где по оси абсцисс представлены dCКФ/мес, по оси ординат -группы в зависимости от объема получаемой лекарственной терапии: группа 1- АГТ при нарушениях почечного венозного кровотока и группа 2-АГТ+диосмин при нарушениях почечного венозного кровотока. Из графика видно, что по величине dCКФ/мес значения в группе 2 были выше (0,405 [0,19;0,87] vs. -0,36 [-0,47;-0,25]), что свидетельствует о прогрессирующем снижении функции почек в группе лиц с гипертонической болезнью и нарушениями почечного венозного кровотока, получающими антигипертензивную терапию без диосмина.

В таблице 2 представлены доли лиц (%) с dСКФ/мес≥0 и <0 у пациентов гипертонической болезнью в зависимости от наличия нарушений почечного венозного кровотока и объема получаемой терапии: А - АГТ и нормальный венозный почечный кровоток, Б - АГТ и нарушенный венозный почечный кровоток, В - АГТ+диосмин и нарушенный венозный почечный кровоток.

Полученные данные показывают, что среди лиц с нарушенным почечным венозным кровотоком, получающих АГТ, dСКФ/мес<0 встречается в 4,6 раза чаще, чем dCКФ/мес≥0, а в группе с нарушенным почечным венозным кровотоком, получающих АГТ+диосмин, dСКФ/мес≥0 встречается в 11,5 раз чаще, чем dСКФ/мес<0.

Таким образом, полученные данные подтверждают, что применение способа лечения гипертонической болезни с сопутствующей патологией венозной системы и дисплазией соединительной ткани позволяет замедлить темпы прогрессирования снижения скорости клубочковой фильтрации.

Примеры.

Пример 1. Больной В., 55 лет, диагноз гипертоническая болезнь I стадии. Длительность заболевания 6 лет. Регулярно принимает антигипертензивную терапию (АГТ). Предъявлял жалобы на головные боли при повышении артериального давления (АД), частые гипертонические кризы в анамнезе на фоне регулярного приема антигипертензивной терапии, что сопровождалось частой сменой схем лечения гипертонической болезни. Исходно выявлено: признаки хронической венозной недостаточности нижних конечностей, нарушения почечного венозного кровотока по результатам исследования кровотока в магистральных почечных венах, креатинин в сыворотке крови 84,7 мкмоль/л (СКФ 91 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD ЕР1). Пациенту дополнительно к антигипертензивной терапии был назначен препарат диосмин, курсом в течение 1 месяца по 600,00 мг 1 раз в сутки в первую половину дня 2 раза в год через каждые 6 месяцев. На повторном осмотре в динамике через 6 месяцев при анализе дневника самоконтроля АД было отмечено достижение целевых показателей (САД менее 130 мм рт. ст., ДАД менее 80 мм рт. ст.), отсутствие эпизодов «кризового» повышения АД, креатинин в сыворотке крови 75,3 мкмоль/л (СКФ 105 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD ЕР1). Пациенту было рекомендовано продолжить дальнейший прием диосмина по рекомендованной ранее схеме. В дальнейшем пациент периодически (1 раз в 6 месяцев) наблюдался у врача с динамическим контролем статуса артериального давления и креатинина. В результате наблюдения было отмечено сохранение положительной динамики по уровню креатинина, показатели АД сохранялись в пределах целевых показателей, гипертонических кризов не отмечалось, самочувствие и переносимость физических нагрузок были нормальными.

Пример 2. Больной Е., 38 лет, диагноз гипертоническая болезнь I стадии. Длительность заболевания 3 лет. Субъективно повышение АД не ощущал. Исходно выявлено: признаки хронической венозной недостаточности нижних конечностей, нарушения почечного венозного кровотока по результатам исследования кровотока в магистральных почечных венах, креатинин в сыворотке крови 99 мкмоль/л (СКФ 83 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD ЕР1). Пациент регулярно принимал АГТ. Дополнительно к АГТ был назначен препарат диосмин, курсом в течение 1 месяца по 600,00 мг 1 раз в сутки в первую половину дня 2 раза в год через каждые 6 месяцев. На повторном осмотре в динамике через 6 месяцев при анализе дневника самоконтроля АД не было отмечено достижение целевых показателей (САД менее 130 мм рт. ст., ДАД менее 80 мм рт. ст.), однако, уменьшилось количество гипертонических кризов и показатели АД в сравнении с предыдущими значениями стали ниже, креатинин в сыворотке крови 100,0 мкмоль/л (СКФ 82 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD ЕР1). Пациенту было рекомендовано продолжить дальнейший прием АГТ и диосмина по рекомендованной ранее схеме с последующим динамическим контролем статуса артериального давления и креатинина через 6 мес. На повторном осмотре в динамике через 6 месяцев при анализе дневника самоконтроля АД было отмечено достижение целевых показателей (САД менее 130 мм рт. ст., ДАД менее 80 мм рт. ст.), улучшилось общее самочувствие, переносимость физической нагрузки, эпизодов «кризового» повышения АД не отмечалось, креатинин в сыворотке крови 96,0 мкмоль/л (СКФ 85 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD EPI). Пациенту было рекомендовано продолжить дальнейший прием АГТ, а также диосмина по рекомендованной ранее схеме. В дальнейшем пациент периодически (1 раз в 6 месяцев) наблюдался у врача с динамическим контролем статуса артериального давления и креатинина. В результате наблюдения было отмечено сохранение положительной динамики по уровню креатинина, показатели АД сохранялись в пределах целевых показателей, гипертонических кризов не отмечалось, самочувствие и переносимость физических нагрузок были нормальными.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и предназначено для лечения гипертонической болезни у пациентов с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей и нарушением почечного венозного кровотока. Для этого дополнительно к гипотензивной терапии пациент принимает диосмин курсом 1 месяц по 600,0 мг 1 раз в сутки в первую половину дня 2 раза в год через каждые 6 месяцев, с последующим контролем статуса артериального давления и уровня креатинина в течение двух лет 1 раз в 6 месяцев и в случае недостижения нормальных показателей артериального давления и уровня креатинина в сыворотке крови продолжают коррекцию состояния по той же схеме. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения гипертонической болезни и замедление прогрессирования темпов снижения функции почек у пациентов с гипертонической болезнью. 2 пр., 2 табл., 2 прилож.

Способ лечения гипертонической болезни у пациентов с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей и нарушением почечного венозного кровотока, заключающийся в том, что дополнительно к гипотензивной терапии пациент принимает диосмин курсом 1 месяц по 600,0 мг 1 раз в сутки в первую половину дня 2 раза в год через каждые 6 месяцев, с последующим контролем статуса артериального давления и уровня креатинина в течение двух лет 1 раз в 6 месяцев и в случае недостижения нормальных показателей артериального давления и уровня креатинина в сыворотке крови продолжают коррекцию состояния по той же схеме.