ГЕТЕРОЦИКЛИЛПИРИДИНИЛПИРАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2017 года по МПК C07D487/04 C07D491/48 C07D491/52 C07F7/10 A01N43/90 A01N53/12 A01N55/10 A01P3/00 

Описание патента на изобретение RU2616293C2

Настоящее изобретение касается новых гетероциклилпири(ми)динилпиразолов и их агрохимически активных солей, их применения и методов, и композиций для борьбы с фитопатогенными опасными грибами в растениях и/или на растениях, или в семенах и/или на семенах растений, и для уменьшения количества микотоксинов в растениях и частях растений, способов получения таких соединений и композиций и обработанных семян, а также их применения для борьбы с фитопатогенными опасными грибами в сельском хозяйстве, садоводстве, лесном хозяйстве, в животноводстве, для защиты материалов, в домашнем хозяйстве и области гигиены, и для уменьшения количества микотоксинов в растениях и частях растений.

Уже известно, что определенные арилпиразолы могут применяться в качестве фунгицидных средств защиты урожая (смотри WO 2009/076440, WO 2003/49542, WO 2001/30154, EP-A 2402337, EP-A 2402338, EP-A 2402339, EP-A 2402340, EP-A 2402343, EP-A 2402344 и EP-A 2402345).

Однако, фунгицидная активность этих соединений, в частности при низких нормах внесения, не всегда достаточная.

Поскольку экологические и экономические требования, предъявляемые к современным средствам защиты урожая, постоянно растут, например, в отношении спектра действия, токсичности, селективности, нормы внесения, образования остатков и удобности производства, и, кроме того, могут возникать проблемы, например, резистентности, существует постоянная потребность в разработке новых средств защиты урожая, в частности фунгицидов, которые, по меньшей мере в некоторых областях, имеют преимущества над известными фунгицидами.

Было неожиданно обнаружено, что представленные гетероциклилпири(ми)динилпиразолы решают, по меньшей мере в некоторых аспектах, описанные выше проблемы и подходят для применения в качестве средств защиты урожая, в частности в качестве фунгицидов.

Некоторые арилазолы уже известны как фармацевтически активные соединения (смотри, например, WO 1998/52937, ЕР-А 1553096, WO 2004/29043, WO 1998/52940, WO 2000/31063, WO 1995/31451, WO 2002/57265 и WO 2000/39116, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 19, 4945-4948), но не своим неожиданным фунгицидным действием.

В настоящем изобретении описаны соединения формулы (I),

в которой символы имеют следующие значения:

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н или N,

X2 представляет собой S или О,

Y представляет собой О, S или N, где N необязательно имеет заместитель R5,

W представляет собой С, N, каждый из которых необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5

или представляет собой О, если Y представляет собой N,

а, b представляют собой простую или двойную связь, при условии, что "а" и "b" представляют собой простую связь, если W представляет собой О, "а" представляет собой простую связь, если Q представляет собой С=С или C-Si, и "b" представляет собой простую связь, если Y представляет собой О или S,

n равен 0, 1, 2, 3 или 4,

Q представляет собой С, С-С, С=С, C-Si или С-С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой Н, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7R8, C(O)C(O)R7, C(=NR9)R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SOsR7

или представляет собой C16-алкил, С38-циклоалкил, С26-алкенил, С28-алкинил, С614-арил, С29-гетероциклил, С29-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

R2 представляет собой Н, циано-группу, формил, OR7, SR7, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7

или представляет собой C1-C6-алкил, С38-циклоалкил, С26-алкенил, С28-алкинил, С614-арил, С29-гетероциклил, С29-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

при условии, что R1 не представляет собой Н, C1-C6-алкил, С38-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, С38-галогенциклоалкил, C1-C4-алкокси-С16-алкил или амино-С16-алкил, если R2 представляет собой Н, C16-алкил, С38-циклоалкил, C16-галогеналкил, С3-C8-галогенциклоалкил, С14-алкокси-С16-алкил или амино-C1-C6-алкил, и наоборот,

R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, циано-группу, нитро-группу, ОН, SH

или представляют собой C16-алкил, С36-циклоалкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С614-арил, С14-алкокси, O-(С614-арил), S-(C1-C4-алкил), S(O)-(C1-C6-алкил), C3-C8-триалкилсилил, гетероалкил, гетероциклил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

или образуют совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, цикл с 5-8 атомами в кольце, необязательно моно- или мульти-замещенными или разными заместителями, выбранными из галогена, кислорода, циано-группы или C1-C4-алкила, С14-алкокси, С16-галогеналкила, С14-галогеналкокси, С36-циклоалкила, где указанный цикл состоит из атомов углерода, но может также содержать 1-4гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или R14,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, циано-группу, галоген, ОН, =O, С16-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, C16-алкокси-группу, С36-циклоалкил, С38-алленил, С38-триалкилсилил, С48-циклоалкенил, С16-алкокси-С16-алкил, ацилокси-С16-алкил, гетероарил-С16-алкил, арил-С16-алкил, С16-алкилтио-С16-алкил, С14-алкил-С(O)-С16-алкил, С36-циклоалкил-С(O)-С14-алкил, гетероциклил-С(О)-С14-алкил, С14-алкил-С(O)O-С16-алкил, С36-циклоалкил-С(O)O-С14-алкил, гетероциклил-С(O)O-С14-алкил, гетероциклил-С16-алкил, С610-арил, гетероциклил, гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, Br, I, циано-группы, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9 или представляет собой C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9)

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, ОН, C16-алкил, С26-алкенил-С16-алкил, С26-алкинил-С16-алкил, С16-алкокси-группу, С36-циклоалкил, С16-алкокси-С16-алкил, ацилокси-С16-алкил, гетероарил-С16-алкил, арил-C16-алкил, С16-алкилтио-С16-алкил, С14-алкил-С(O)-С16-алкил, С36-циклоалкил-С(O)-С14-алкил, гетероциклил-С(О)-С14-алкил, С14-алкил-С(O)O-С16-алкил, С36-циклоалкил-С(O)O-С14-алкил, гетероциклил-С(O)O-C1-C4-алкил, гетероциклил-С16-алкил, С610-арил, гетероциклил, гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, Br, I, циано-группы, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9 или представляет собой C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9 C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10,

R6 представляет собой Н, циано-группу, галоген

или представляет собой С16-алкил, С36-циклоалкил, гетероциклил, С28-алкенил, С28-алкинил, C1-C8-алкокси-группу, С28-алкинилокси-группу, С18-алкилтио-группу, С38-триалкилсилил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано-группы,

R7 и R8 представляет собой Н, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 или C(O)NR12R13

или представляют собой С16-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С38-циклоалкил, С38-циклоалкенил, имеющий 2-8-атомный мостик, содержащий С и О атомы, в котором два атома О никогда не следуют друг за другом, С614-арил, бензил, фенетил, инданил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, =O, циано-группы, нитро-группы, C1-C6-алкила, С38-циклоалкила, С16-галогеналкила, O-C(O)R9, O-P(O)(OR9)2, O-B(OR9)2, или O-(С14-алкил), О-(С38-циклоалкил), S-(С14-алкил), SO-(С14-алкил), SO2-(С14-алкил), пиперидин, C1-C6-алкилсульфинил, (С16-алкилиденамино)окси, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксиалкилокси, NHC(O)H, C(O)R9, C(O)OR9, которые необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, циано-группы, C1-C6-алкила,

R9 и R10 представляют собой C16-алкил, С36-циклоалкил, С26-алкенил, С26-алкинил, арил, бензил, фенетил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы или представляет собой Н,

R11 представляет собой ОН, F, Cl, Вс, I, циано-группу, =O, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9

или представляет собой C1-C6-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С38-циклоалкил, С14-алкокси, С14-алкилтио, О-(С38-циклоалкил), S-(С38-циклоалкил), С614-арил, O-(С614-арил), S-(С614-арил), гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы, C16-алкила или С14-алкокси,

R12 и R13 представляет собой Н

или представляет собой С16-алкил, С36-циклоалкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С38-циклоалкил, С614-арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы, C1-C6-алкила или С14-алкокси,

R14 представляет собой Н, C16-алкил, С36-циклоалкил, С26-алкенил, С26-алкинил, C(S)R15, C(O)R15, SO2R15, C(O)OR15,

R15 представляет собой Н

или представляет собой C16-алкил, С36-циклоалкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С38-циклоалкил, С614-арил, бензил, фенетил, феноксиметил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, циклопропила или метокси-группы, этокси-группы, н-пропокси-группы, изо-пропокси-группы, н-бутокси-группы, трет-бутокси-группы, метилсульфанила, нитро-группы, трифторметила, дифторметила, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, SO2R12, OC(O)R12 и их агрохимически активные соли.

В настоящем изобретении описано также применение соединений формулы (I) в качестве фунгицидов.

Гетероциклилпири(ми)динилпиразолы формулы (I) по настоящему изобретению, а также их агрохимические активные соли хорошо подходят для контроля фитопатогенных описанных грибов и для снижения уровня микотоксинов. Упомянутые выше соединения по настоящему изобретению имеют, в частности, высокую фунгицидную активность и могут применяться для защиты посевов, в домашнем хозяйстве и области гигиены, для защиты материалов и для снижения уровня микотоксинов в растениях и частях растений.

Соединения формулы (I) могут присутствовать как в чистом виде, так и в виде смесей различных возможных изомерных форм, в частности стереоизомеров, таких как Е и Z, трео и эритро, а также оптических изомеров, таких как R и S изомеры или атропоизомеры, и, если возможно, также в виде таутомеров. Заявленные пункты формулы изобретения охватывают Е и Z изомеры, трео и эритро формы, а также оптические изомеры, смеси перечисленных изомеров и возможные таутомерные формы.

Предпочтение отдается соединениям формулы (I), в которых один или больше символов имеют одно из перечисленных ниже значений:

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

X2 представляет собой S или О,

Y представляет собой О или N, где N необязательно имеет заместитель R5,

W представляет собой С, N, каждый из которых необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5

или представляет собой О, если Y представляет собой N,

а, b представляют собой простую или двойную связь при условии, что "а" и "b" представляют собой простую связь, если W представляет собой О, "а" представляет собой простую связь, если Q представляет собой С=С или C-Si, и "b" представляет собой простую связь, если Y представляет собой О,

n равен 0, 1, 2, 3 или 4, Q представляет собой С, С-С, С=С, C-Si или С-С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой Н, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)C(O)R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(=NR9)R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7

или представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2СН=СН2, -С≡СН, -С≡ССН3, -СН2С≡СН, С614-арил, С29-гетероциклил, С29-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

R2 представляет собой Н, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7

или представляет собой C1-C6-алкил, С38-циклоалкил, С26-алкенил, С28-алкинил, С614-арил, С29-гетероциклил, С29-гетероарил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

при условии, что R1 не представляет собой Н, С16-алкил, С38-циклоалкил, С16-галогеналкил, С38-галогенциклоалкил, C14-алкокси-С16-алкил или амино-С16-алкил, если R2 представляет собой Н, C1-C6-алкил, С38-циклоалкил, C1-C6-галогеналкил, С38-галогенциклоалкил, С14-алкокси-С16-алкил или амино-С16-алкил, и наоборот, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, циано-группу

или представляют собой метил, этил, циклопропил, -СН=СН2, -СН2СН=СН2, -СН2С≡СН, -С≡СН, фенил, метокси-группу, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, циано-группу, галоген, ОН, =O, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2СН=СН2, -C≡CH, -С≡ССН3, -СН2С≡СН, метокси-группу, этокси-группу, н-пропокси-группу, изо-пропокси-группу, н-бутокси-группу, трет-бутокси-группу, -O-CH2C≡CH, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано-группы

или представляет собой С(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9)

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2СН=СН2, -С≡СН, -С≡ССН3, -СН2С≡СН, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано-группы или представляет собой C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10,

R6 представляет собой H, Cl, F, циано-группу

или представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, СН=СН2, -СН2СН=СН2, -СН2С≡СН, -С≡СН, метокси-группу, этокси-группу, н-пропокси-группу, изо-пропокси-группу, н-бутокси-группу, трет-бутокси-группу, метилтио-группу, этилтио-группу, н-пропилтио-группу, изо-пропилтио-группу, трет-бутилтио-группу, н-бутилтио-группу, втор-бутилтио-группу, изо-бутилтио-группу, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R11,

R7 и R8 представляет собой H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 или C(O)NR12R13

или представляют собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил, -СН=СН2, -СН2СН=СН2, -CH2C≡CH, -С≡СН, фенил, нафталенил, бензил, фенетил, феноксиметил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиетанил, оксетанил, пиразолил, имидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, инданил, дитиоланил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, =O, циано-группы, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, или метокси-группы, этокси-группы, н-пропокси-группы, изо-пропокси-группы, н-бутокси-группы, трет-бутокси-группы, метилсульфанила, метилсульфинила, нитро-группы, трифторметила, дифторметила, ацетила, метокси карбонила, этоксикарбонила, O-C(O)R9, (C1-C6-алкилиденамино)окси-группы, арила, гетероарила, гетероциклила, C13-алкоксиэтокси-группы, NHC(O)H

или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил с мостиком в виде 2-8-атомной цепочки,

R9 и R10 представляют собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН2, -СН2СН=СН2, -СН2С≡СН, -С≡СН, фенил, бензил, фенетил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы

или представляет собой Н,

R11 представляет собой ОН, =O, F, Cl, Br, I, циано-группу, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9

или представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН2, -СН2СН=СН2, -СН2С≡СН, -С≡СН, фенил, метокси-группу, этокси-группу, тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 3-изоксазолидинил, 4-изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 3-изотиазолидинил, 4-изотиазолидинил, 5-изотиазолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил, 2-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 5-тиазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 2-пирролин-2-ил, 2-пирролин-3-ил, 3-пирролин-2-ил, 3-пирролин-3-ил, 2-изоксазолин-3-ил, 3-изоксазолин-3-ил, 4-изоксазолин-3-ил, 2-изоксазолин-4-ил, 3-изоксазолин-4-ил, 4-изоксазолин-4-ил, 2-изоксазолин-5-ил, 3-изоксазолин-5-ил, 4-изоксазолин-5-ил, 2-изотиазолин-3-ил, 3-изотиазолин-3-ил, 4-изотиазолин-3-ил, 2-изотиазолин-4-ил, 3-изотиазолин-4-ил, 4-изотиазолин-4-ил, 2-изотиазолин-5-ил, 3-изотиазолин-5-ил, 4-изотиазолин-5-ил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1Н-пиррол-1-ил, 1Н-пиррол-2-ил, 1Н-пиррол-3-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы, метила, этила, метокси-группы,

R12 и R13 представляет собой Н

или представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН2, -СН2СН≡СН2, -СН2С≡СН, -С≡СН, фенил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, карбонила, циано-группы, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила или метокси-группы, этокси-группы, н-пропокси-группы, изо-пропокси-группы, н-бутокси-группы, трет-бутокси-группы,

и их агрохимически активные соли.

Особое предпочтение отдается соединениям формулы (I), в которых один или больше символов имеют одно из перечисленных ниже значений:

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

X2 представляет собой S или О,

Y представляет собой О или N, где N необязательно имеет заместитель R5,

W представляет собой С, N, каждый из которых необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5

или представляет собой О, если Y представляет собой N,

а, b представляют собой простую или двойную связь при условии, что "а" и "b" представляют собой простую связь, если W представляет собой О, "а" представляет собой простую связь, если Q представляет собой С=С или C-Si, и "b" представляет собой простую связь, если Y представляет собой О,

n равен 0, 1, 2, 3 или 4

Q представляет собой С, С-С, C-Si или С=С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой формамидо-группу, ацетил, н-пропионил, изобутирил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, 3,3-диметилбутаноил, метоксиацетил, (2-метоксиэтокси)ацетил, 3,3,3-трифторпропаноил, цианоацетил, лактоил, 2-гидрокси-2-метилпропаноил, (метилсульфанил)ацетил, 2-(4-хлорфенокси)пропаноил, фенилацетил, 2-фенилпропаноил, 2-(4-фторфенил)пропаноил, 2-(3-фторфенил)пропаноил, 3-фенилпропаноил, 3-(4-хлорфенил)пропаноил, 2-(2-фторфенил)пропаноил, циклопентилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, (2-метилциклопропил)карбонил, (1-хлорциклопропил)карбонил, циклобутилкарбонил, 2,3-дигидро-1Н-инден-2-илкарбонил, (2-фенилциклопропил)карбонил, метакрилоил, 3-метилбут-2-еноил, 4-метилпент-3-еноил, бензоил, 4-фторбензоил, 3-тиенилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, тетрагидрофуран-2-илкарбонил, тетрагидрофуран-3-илкарбонил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил, тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутокси карбонил, дифторацетил, трифторацетил

или

R1 представляет собой 1-циклопропил-циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, бицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил, бицикло[4.1.0]гептан-7-карбонил, 2-пропилпентаноил, 1,3-дитиолан-2-илкарбонил, (2,2,3,3-тетраметилциклопропил)карбонил, циклогекс-1-ен-1-илацетил, (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)карбонил, 3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропаноил, 2-[(изопропилиденамино)окси]пропаноил, (3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил, 5-оксогексаноил, (1-метилциклопропил)карбонил, [(изопропилиденамино)окси]ацетил, 1Н-пиразол-1-илацетил, тетрагидро-2Н-пиран-3-илацетил, (1-метилциклопентил)карбонил, (5-метил-1,3-диоксан-5-ил)карбонил, (1-цианоциклопропил)карбонил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илкарбонил, 1,1'-би(циклопропил)-1-илкарбонил, (3S)-3-метилпентаноил, (3R)-3-метилпентаноил, 3-фтор-2-(фторметил)-2-метилпропаноил, (4-оксоциклогексил)карбонил, циклопент-3-ен-1-илкарбонил, 2-метил-3-фуроил, 2,4-диметилгексаноил, (2-хлор-2-фторциклопропил)карбонил, 2-фтор-2-метилпропаноил, (5-фторпиридин-3-ил)карбонил, 2-фторпропаноил, (3-оксоциклопентил)карбонил, (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил

необязательно замещенный следующими заместителями: ОН, F, Cl, CN, O-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, C1-C6-галогеналкил, С26-галогеналкенил, C1-C6-S-алкил,

R2 представляет собой Н, метил, метилсульфанил, метоксиметил, дифторметил, 2-гидроксипропан-2-ил, гидрокси метил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, этил, н-пропил, метокси-группу, этокси-группу, ацетил, н-пропионил, изобутирил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, дифторацетил, трифторацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, пропоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил

необязательно замещенный следующими заместителями: ОН, F, Cl, CN, O-C16-алкил, C16-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, C1-C6-галогеналкил, С26-галогеналкенил, C1-C6-S-алкил,

R3 представляет собой Н, F, Cl, метил,

R4 представляет собой Н, F, Cl, метил,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, циано-группу, F, ОН, =O, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано-группы

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, циклопропил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, F, Cl, циано-группы

или представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, метилсульфонил, этилсульфонил

R6 представляет собой Н, Cl, F, метил, этил, циано-группу, дифторметил, трифторметил,

и их агрохимически активные соли.

Особое предпочтение отдается соединениям формулы (I), в которых один или больше символов имеют одно из перечисленных ниже значений:

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

Y представляет собой О,

W представляет собой С, который необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

а и b представляют собой простую связь,

n равен 0, 1 или 2,

Q представляет собой С или С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой ацетил, н-пропионил, изобутирил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, лактоил, фенилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, 1-циклопропил-циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, бицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил, бицикло[4.1.0]гептан-7-карбонил, (2-метилциклопропил)карбонил, циклобутилкарбонил, тетрагидрофуран-3-илкарбонил, 3,3,3-трифторпропаноил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил, 3-фенилпропаноил, 2-фенилпропаноил, 1,3-дитиолан-2-илкарбонил, 5-оксогексаноил, (1-метилциклопропил)карбонил, (4-оксоциклогексил)карбонил, 2-фтор-2-метилпропаноил,2-фторпропаноил,

R2 представляет собой Н, ацетил, н-пропионил, изобутирил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, этокси карбонил, изопропоксикарбонил, пропоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил,

R3 представляет собой Н,

R4 представляет собой Н, F,

R5 представляет собой Н, циано-группу, F, ОН, =O, метил, этил, н-пропил, циклопропил, галогеналкил, цианоалкил,

R6 представляет собой Н, F

и их агрохимически активные соли.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

X1 представляет собой СН,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений

и их агрохимически активным солям.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

R1 представляет собой C(O)R7, C(O)OR7,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений,

и их агрохимически активным солям.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

Y представляет собой О,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений,

и их агрохимически активным солям.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

R2 представляет собой Н, ацетил, н-пропионил, изобутирил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, метокси карбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, пропоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений,

и их агрохимически активным солям.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

R3 и R4 представляют собой Н,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений,

и их агрохимически активным солям.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

R6 представляет собой Н, F, Cl, метил,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений,

и их агрохимически активным солям.

Особое предпочтение далее отдается соединениям формулы (I), в которых

W представляет собой азот,

где остальные заместители имеют одно или более указанных выше значений,

и их агрохимически активным солям.

Определения радикалов, приведенные выше, можно комбинировать друг с другом по желанию. Кроме того, отдельные определения могут быть неприменимы.

В зависимости от природы описанных выше заместителей, соединения формулы (I) имеют кислотные или основные свойства и могут формировать соли, если возможно - то также и внутренние соли, или аддукты с неорганическими или органическими кислотами, или с основаниями, или с ионами металлов. Если соединения формулы (I) содержат амино- алкиламино- или другие группы, придающие основные свойства, данные соединения могут вступать в реакцию с кислотами с образованием солей, или их напрямую получают в виде солей в ходе синтеза. Если соединения формулы (I) содержат гидроксильную, карбоксильную или другие группы, придающие кислотные свойства, данные соединения могут вступать в реакцию с основаниями с образованием солей. Подходящие основания представляют собой, например, гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия, калия, магния и кальция, а также аммония, первичных, вторичных и третичных аминов, содержащих (С14)-алкил группы, моно-, ди- и триалканоламинов (С14)-алканолов, холина, а также хлорхолина.

Полученные таким образом соли также обладают фунгицидными свойствами.

Примеры неорганических кислот представляют собой галогеноводородные кислоты, такие как фтороводород, хлороводород, бромоводород и иодоводород, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту, и кислые соли, такие как NaHSO4 и KHSO4.

Подходящие органические кислоты представляют собой, например, муравьиную кислоту, угольную кислоту и алкановые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота и пропионовая кислота, а также гликолевая кислота, тиоциановая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, щавелевая кислота, алкилсульфоновые кислоты (сульфоновые кислоты, содержащие линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-20 атомами углерода), арилсульфоновые кислоты или арилдисульфоновые кислоты (ароматические радикалы, такие как фенил и нафтил, несущие одну или две кислотные сульфо-группы), алкилфосфоновые кислоты (фосфоновые кислоты, содержащие линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-20 атомами углерода), арилфосфоновые кислоты или арилдифосфоновые кислоты (ароматические радикалы, такие как фенил и нафтил, несущие одну или две кислотные фосфоновые группы), где алкильные и арильные радикалы могут нести дополнительные заместители, например п-толуолсульфокислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота и т.д.

Подходящие ионы металлов, в частности, представляют собой ионы элементов второй главной группы, в частности кальция и магния, третьей и четвертой главных групп, в частности алюминия, олова и свинца, а также переходных групп от первой до восьмой, в частности хрома, марганца, железа, кобальта, никеля, меди, цинка и других. Особое предпочтение отдается ионам элементов четвертого периода. В данном случае металлы могут иметь различную возможную для себя валентность.

Необязательно замещенные группы могут быть моно- или полизамещенными, и в случае неоднократного замещения заместители могут быть одинаковыми или разными.

В определениях символов, фигурирующих в приведенных выше формулах, использовались коллективные термины, которые в целом репрезентативны для следующих заместителей:

галоген: фтор, хлор, бром и иод;

арил: незамещенная или необязательно замещенная 6-14-членная частично или полностью ненасыщенная моно-, би- или трициклическая кольцевая система, содержащая в цикле до 3 членов, выбранных из групп С(=O), (C=S), где по меньшей мере один из циклов в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, такая как, например (но не ограничиваясь только ими) бензол, нафталин, тетрагидронафталин, антрацен, индан, фенантрен, азулен;

алкил: насыщенные, линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие 1-8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь только ими) C16-алкил, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил;

алкенил: ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие 2-8 атомов углерода и двойную связь в любом положении, например (но не ограничиваясь только ими) С26-алкенил, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил;

алкинил: линейные или разветвленные углеводородные группы, содержащие 2-8 атомов углерода и тройную связь в любом положении, например (но не ограничиваясь только ими) С26-алкинил, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-этил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-метил-4-пентинил, 4-метил-1-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-3-бутинил, 1,2-диметил-3-бутинил, 2,2-диметил-3-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-этил-3-бутинил и 1-этил-1-метил-2-пропинил;

алкокси: насыщенные, линейные или разветвленные алкокси радикалы, содержащие 1-8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь только ими) C16-алкокси-группа, такая как метокси-группа, этокси-группа, пропокси-группа, 1-метилэтокси-группа, бутокси-группа, 1-метилпропокси-группа, 2-метилпропокси-группа, 1,1-диметилэтокси-группа, пентокси-группа, 1-метилбутокси-группа, 2-метилбутокси-группа, 3-метилбутокси-группа, 2,2-диметилпропокси-группа, 1-этилпропокси-группа, гексокси-группа, 1,1-диметилпропокси-группа, 1,2-диметилпропокси-группа, 1-метилпентокси-группа, 2-метилпентокси-группа, 3-метилпентокси-группа, 4-метилпентокси-группа, 1,1-диметилбутокси-группа, 1,2-диметилбутокси-группа, 1,3-диметилбутокси-группа, 2,2-диметилбутокси-группа, 2,3-диметилбутокси-группа, 3,3-диметилбутокси-группа, 1-этилбутокси-группа, 2-этилбутокси-группа, 1,1,2-триметилпропокси-группа, 1,2,2-триметилпропокси-группа, 1-этил-1-метилпропокси-группа и 1-этил-2-метилпропокси-группа;

алкилтио: насыщенные, линейные или разветвленные алкилтио радикалы, содержащие 1-8 атомов углерода, например (но не ограничиваясь только ими) С16-алкилтио-группа, такая как метилтио-группа, этилтио-группа, пропилтио-группа, 1-метилэтилтио-группа, бутилтио-группа, 1-метилпропилтио-группа, 2-метилпропилтио-группа, 1,1-диметилэтилтио-группа, пентилтио-группа, 1-метилбутилтио-группа, 2-метилбутилтио-группа, 3-метилбутилтио-группа, 2,2-диметилпропилтио-группа, 1-этилпропилтио-группа, гексилтио-группа, 1,1-диметилпропилтио-группа, 1,2-диметилпропилтио-группа, 1-метилпентилтио-группа, 2-метилпентилтио-группа, 3-метилпентилтио-группа, 4-метилпентилтио-группа, 1,1-диметилбутилтио-группа, 1,2-диметилбутилтио-группа, 1,3-диметилбутилтио-группа, 2,2-диметилбутилтио-группа, 2,3-диметилбутилтио-группа, 3,3-диметилбутилтио-группа, 1-этилбутилтио-группа, 2-этилбутилтио-группа, 1,1,2-триметилпропилтио-группа, 1,2,2-триметилпропилтио-группа, 1-этил-1-метилпропилтио-группа и 1-этил-2-метилпропилтио-группа;

алкоксикарбонил: алкокси-группа, содержащая 1-6 атомов углерода (как описано выше), присоединенная к скелету через карбонильную группу (-СО-);

алкилсульфанил: насыщенные, линейные или разветвленные алкилсульфанильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, например (но не ограничиваясь только ими) C1-C6-алкилсульфанил, такие как метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, 1-метилэтилсульфанил, бутилсульфанил, 1-метилпропилсульфанил, 2-метилпропилсульфанил, 1,1-диметилэтилсульфанил, пентилсульфанил, 1-метилбутилсульфанил, 2-метилбутилсульфанил, 3-метилбутилсульфанил, 2,2-диметилпропилсульфанил, 1-этилпропилсульфанил, гексилсульфанил, 1,1-диметилпропилсульфанил, 1,2-диметилпропилсульфанил, 1-метилпентилсульфанил, 2-метилпентилсульфанил, 3-метилпентилсульфанил, 4-метилпентилсульфанил, 1,1-диметил-бутилсульфанил, 1,2-диметилбутилсульфанил, 1,3-диметилбутилсульфанил, 2,2-диметилбутилсульфанил, 2,3-диметилбутилсульфанил, 3,3-диметилбутилсульфанил, 1-этилбутилсульфанил, 2-этилбутилсульфанил, 1,1,2-триметилпропилсульфанил, 1,2,2-триметилпропилсульфанил, 1-этил-1-метилпропилсульфанил и 1-этил-2-метилпропилсульфанил;

алкилсульфинил: насыщенные, линейные или разветвленные алкилсульфинильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, например (но не ограничиваясь только ими) С16-алкилсульфинил, такие как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, 1-метилэтилсульфинил, бутилсульфинил, 1-метилпропилсульфинил, 2-метилпропилсульфинил, 1,1-диметилэтилсульфинил, пентилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 2,2-диметилпропилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, гексилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, 1,2-диметилпропилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил, 1,1,2-триметилпропилсульфинил, 1,2,2-триметилпропилсульфинил, 1-этил-1-метилпропилсульфинил и 1-этил-2-метилпропилсульфинил;

алкилсульфонил: насыщенные, линейные или разветвленные алкилсульфонильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, например (но не ограничиваясь только ими) C1-C6-алкилсульфонил, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, 1-метилэтилсульфонил, бутилсульфонил, 1-метилпропилсульфонил, 2-метилпропилсульфонил, 1,1-диметилэтилсульфонил, пентилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, гексилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, 1,2-диметилпропилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил, 1,1,2-триметилпропилсульфонил, 1,2,2-триметилпропилсульфонил, 1-этил-1-метилпропилсульфонил и 1-этил-2-метилпропилсульфонил;

циклоалкил: моноциклические, насыщенные углеводородные группы, содержащие 3-10 атомов углерода в качестве членов цикла, например (но не ограничиваясь только ими) циклопропил, циклопентил и циклогексил;

галогеналкил: линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-8 атомов углерода (как описано выше), в которых некоторые или все атомы водорода могут быть заменены на описанные выше атомы галогенов, например (но не ограничиваясь только ими) C13-галогеналкил, такие как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и 1,1,1-трифторпроп-2-ил;

галогеналкокси: линейные или разветвленные алкокси-группы, содержащие 1-8 атомов углерода (как описано выше), в которых некоторые или все атомы водорода могут быть заменены на описанные выше атомы галогенов, например (но не ограничиваясь только ими) С13-галогеналкокси-группа, такая как хлорметокси-группа, бромметокси-группа, дихлорметокси-группа, трихлорметокси-группа, фторметокси-группа, дифторметокси-группа, трифторметокси-группа, хлорфторметокси-группа, дихлорфторметокси-группа, хлордифторметокси-группа, 1-хлорэтокси-группа, 1-бромэтокси-группа, 1-фторэтокси-группа, 2-фторэтокси-группа, 2,2-дифторэтокси-группа, 2,2,2-трифторэтокси-группа, 2-хлор-2-фторэтокси-группа, 2-хлор-2,2-дифторэтокси-группа, 2,2-дихлор-2-фторэтокси-группа, 2,2,2-трихлорэтокси-группа, пентафторэтокси-группа и 1,1,1-трифторпроп-2-окси группа;

галогеналкилтио: линейные или разветвленные алкилтио группы, содержащие 1-8 атомов углерода (как описано выше), в которых некоторые или все атомы водорода могут быть заменены на описанные выше атомы галогенов, например (но не ограничиваясь только ими) C13-галогеналкилтио-группа, такие как хлорметилтио-группа, бромметилтио-группа, дихлорметилтио-группа, трихлорметилтио-группа, фторметилтио-группа, дифторметилтио-группа, трифторметилтио-группа, хлорфторметилтио-группа, дихлорфторметилтио-группа, хлордифторметилтио-группа, 1-хлорэтилтио-группа, 1-бромэтилтио-группа, 1-фторэтилтио-группа, 2-фторэтилтио-группа, 2,2-дифторэтилтио-группа, 2,2,2-трифторэтилтио-группа, 2-хлор-2-фторэтилтио-группа, 2-хлор-2,2-дифторэтилтио-группа, 2,2-дихлор-2-фторэтилтио-группа, 2,2,2-трихлорэтилтио-группа, пентафторэтилтио-группа и 1,1,1-трифторпроп-2-илтио группа;

гетероарил: 5- или 6-членная полностью ненасыщенная моноциклическая кольцевая система, которая содержит 1-4 гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; если данная циклическая система содержит несколько атомов кислорода, они не связаны непосредственно друг с другом;

5-членный гетероарил, который содержит 1-4 атомов азота или 1-3 атома азота и один атом серы или кислорода: 5-членная гетероарильная группа, которая, помимо атомов углерода, может содержать 1-4 атомов азота или 1-3 атома азота и один атом серы или кислорода в качестве членов цикла, например (но не ограничиваясь только ими): 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил и 1,3,4-триазол-2-ил;

5-членный гетероарил, который присоединен через атом азота и содержит 1-4 атомов азота, или бензо-конденсированный 5-членный гетероарил, который присоединен через атом азота и содержит 1-3 атома азота: 5-членная гетероарильная группа, которая, помимо атомов углерода, может содержать 1-4 атомов азота и 1-3 атома азота, соответственно, в качестве членов цикла, и в которой в составе цикла два соседних атома углерода или атом азота и соседствующий с ним атом углерода могут быть соединены мостиком в виде бута-1,3-диен-1,4-диильной группы, в которой один или два атома углерода могут быть заменены на атомы азота, и где указанные циклы могут быть присоединены к скелету молекулы через один из атомов азота в цикле, например (но не ограничиваясь только ими): 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-1-ил;

6-членный гетероарил, который содержит 1-4 атомов азота: 6-членная гетероарильная группа, которая, помимо атомов углерода, может содержать 1-3 или 1-4 атомов азота в качестве членов цикла, например (но не ограничиваясь только ими): 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил и 1,2,4,5-тетразин-3-ил;

бензо-конденсированный 5-членный гетероарил, который содержит 1-3 атома азота или один атом азота и один атом кислорода или атом серы: например (но не ограничиваясь только ими) 1Н-индол-1-ил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил, 1Н-бензимидазол-1-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, 1Н-индазол-1-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-7-ил, 2Н-индазол-2-ил, 1-бензофуран-2-ил, 1-бензофуран-3-ил, 1-бензофуран-4-ил, 1-бензофуран-6-ил, 1-бензофуран-6-ил, 1-бензофуран-7-ил, 1-бензотиофен-2-ил, 1-бензотиофен-3-ил, 1-бензотиофен-4-ил, 1-бензотиофен-5-ил, 1-бензотиофен-6-ил, 1-бензотиофен-7-ил, 1,3-бензотиазол-2-ил и 1,3-бензоксазол-2-ил,

бензо-конденсированный 6-членный гетероарил, который содержит 1-3 атома азота: например (но не ограничиваясь только ими): хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил;

гетероциклил: 3-15-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1-4 гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота и серы: моно-, би- или трициклические гетероциклы, которые содержат, помимо углеродных членов цикла, 1-3 атома азота и/или один атом кислорода или атом серы, или один или два атома кислорода и/или серы; если данная циклическая система содержит несколько атомов кислорода, они не связаны непосредственно друг с другом; такие как, например (но не ограничиваясь только ими): оксиранил, азиридинил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиенил, 3-тетрагидротиенил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 3-изоксазолидинил, 4-изоксазолидинил, 5-изоксазолидинил, 3-изотиазолидинил, 4-изотиазолидинил, 5-изотиазолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-оксазолидинил, 4-оксазолидинил, 5-оксазолидинил, 2-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 5-тиазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидин-3-ил, 1,2,4-оксадиазолидин-5-ил, 1,2,4-тиадиазолидин-3-ил, 1,2,4-тиадиазолидин-6-ил, 1,2,4-триазолидин-3-ил, 1,3,4-оксадиазолидин-2-ил, 1,3,4-тиадиазолидин-2-ил, 1,3,4-триазолидин-2-ил, 2,3-дигидрофур-2-ил, 2,3-дигидрофур-3-ил, 2,4-дигидрофур-2-ил, 2,4-дигидрофур-3-ил, 2,3-дигидротиен-2-ил, 2,3-дигидротиен-3-ил, 2,4-дигидротиен-2-ил, 2,4-дигидротиен-3-ил, 2-пирролин-2-ил, 2-пирролин-3-ил, 3-пирролин-2-ил, 3-пирролин-3-ил, 2-изоксазолин-3-ил, 3-изоксазолин-3-ил, 4-изоксазолин-3-ил, 2-изоксазолин-4-ил, 3-изоксазолин-4-ил, 4-изоксазолин-4-ил, 2-изоксазолин-5-ил, 3-изоксазолин-5-ил, 4-изоксазолин-5-ил, 2-изотиазолин-3-ил, 3-изотиазолин-3-ил, 4-изотиазолин-3-ил, 2-изотиазолин-4-ил, 3-изотиазолин-4-ил, 4-изотиазолин-4-ил, 2-изотиазолин-5-ил, 3-изотиазолин-5-ил, 4-изотиазолин-5-ил, 2,3-дигидропиразол-1-ил, 2,3-дигидропиразол-2-ил, 2,3-дигидропиразол-3-ил, 2,3-дигидропиразол-4-ил, 2,3-дигидропиразол-6-ил, 3,4-дигидропиразол-1-ил, 3,4-дигидропиразол-3-ил, 3,4-дигидропиразол-4-ил, 3,4-дигидропиразол-5-ил, 4,5-дигидроопиразол-1-ил, 4,5-дигидропиразол-3-ил, 4,5-дигидропиразол-4-ил, 4,5-дигидропиразол-5-ил, 2,3-дигидрооксазол-2-ил, 2,3-дигидрооксазол-3-ил, 2,3-дигидрооксазол-4-ил, 2,3-ди гидрооксазол-5-ил, 3,4-дигидрооксазол-2-ил, 3,4-дигидрооксазол-3-ил, 3,4-дигидрооксазол-4-ил, 3,4-дигидрооксазол-5-ил, 3,4-дигидрооксазол-2-ил, 3,4-дигидрооксазол-3-ил, 3,4-дигидрооксазол-4-ил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1,3-диоксан-5-ил, 2-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиенил, 3-гексагидропиридазинил, 4-гексагидропиридазинил, 2-гексагидропиримидинил, 4-гексагидропиримидинил, 5-гексагидропиримидинил, 2-пиперазинил, 1,3,5-гексагидротриазин-2-ил и 1,2,4-гексагидротриазин-3-ил;

Не включены комбинации, которые противоречат законам природы, и которые, вследствие этого, квалифицированный специалист в данной области исключил бы на основе экспертных знаний. Например, исключены циклические структуры, содержащие три и более соседствующих атомов кислорода.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа получения гетероциклилпири(ми)динилпиразола формулы [I] по настоящему изобретению.

Разъяснение способов и промежуточных соединений

Гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I] можно получить различными путями. Ниже возможные способы сначала показаны схематически, а затем описаны в подробностях. Если не указано иное, имеющиеся остатки имеют значения, указанные под схемами.

Гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I] можно получить способом А в соответствии со следующей схемой.

Схема 1

Met1 = например, -Sn(Bu)3, -B(OR*)2

Met2 = например, -B(OR*)2

B(OR*)2 = например, -B(OiPr)2, -B(OH)2, -В(пинаколато)

Z1 = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH

Z2 = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH

Z3 = например, Cl, Br

Z4 = например, Cl, -OH

A7 = например R7, -OR7

Y1 = O, S

Q = С, С-С, C-Si

R1a = C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8

R2a = H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7

R16 = H, Hal, S-алкил, NR1R2

Кроме того, промежуточные соединения формулы [VII] и [VII-a] можно получить способом В (Схема 2)

Схема 2

Z5 = например, O-алкил, S-алкил

Y1 = О, S

Z6 = например, S-алкил

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I-b]-[I-f] можно также получить способом С (Схема 3)

Схема 3

Z1 = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -ОН

Z2 = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -ОН

Z3 = например, Cl, Br

R16c=H, NR1R2

R17, R18 = H, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, необязательно моно- или полизамещенный заместителем R11

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I-g] и промежуточные соединения общей формулы [II] можно также получить способом D (Схема 4)

Схема 4

R17 = например, трет-бутил, бензил,

Y1 = О, S

а = простая или двойная связь

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I-h] можно также получить способом Е (Схема 5)

Схема 5

R2b = C(O)OR7*, C(O)SR7*, C(S)OR7*, C(O)R7*, C(S)R7* (при этом R7* может быть таким же или отличным от R7)

Y1 = О, S, N

а, b = простая или двойная связь

Кроме того, промежуточные соединения формулы [VI] можно получить способом F (Схема 6)

Схема 6

Z5 = например, O-алкил, S-алкил

Y1 = О, S.

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I] можно также получить способом G (Схема 7).

Схема 7

Met1 = например, -Sn(Bu)3, -B(OR*)2

Met2 = например, -B(OR*)2

Z4 = например, Cl, Br

A7 = например R7, -OR7

R1a = C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8

R2a = H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7

R5a = C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I-o]-[I-s] можно также получить способом Н (Схема 8).

Схема 8

Z1 = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH

Z2 = например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH

Z3 = например, Cl, Br

R16 = H, Hal, S-Алкил, NR1R2

R16a = NR1R2

Кроме того, промежуточные соединения общей формулы [XLII] можно также получить способом I (Схема 9)

Схема 9

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I-u] и промежуточное соединение общей формулы [L] можно также получить способом J (Схема 10)

Схема 10

R5* может быть таким же или отличным от R5

Кроме того, гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению формулы [I-v] можно также получить способом К (Схема 11).

Схема 11

Кроме того, промежуточные соединения общей формулы [IV] можно также получить способом L (Схема 12).

Схема 12

Y1 = O, S

Z3 = например, Cl, Br

R17, R18 = H, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, необязательно моно- или полизамещенный заместителем R11

Соединения формулы [II]

где символы Y, Q, X1, R3, R4 и R5 имеют указанные выше общие, предпочтительные и особенно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.

Например, соединения формулы [II], перечисленные в приведенной далее таблице, являются новыми:

Соединения формулы [IV], [IV-a] и [XXXVII]

где символы Y, Q, R5 имеют указанные выше общие, предпочтительные и особенно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.

Например, соединения формулы [IV] и [XXXVII] перечисленные в приведенной далее таблице, являются новыми:

Соединения формулы [VI] и [VI-a]

где символы Y, Q, R5 имеют указанные выше общие, предпочтительные и особенно предпочтительные значения, и их соли, являются новыми.

Например, соединения формулы [VI] перечисленные в приведенной далее таблице, являются новыми:

Получение соединений, имеющих общую формулу [I], по способу А можно осуществить следующим образом:

Соединение общей формулы [VII] галогенируют и получают соединение формулы [V]. Его превращают в соединение типа [IV] путем реакции с субстратом типа [VIII]. Альтернативно, соединение общей формулы [VII] превращают в соединение типа [VI] путем реакции с субстратом типа [VIII].

Соединения формулы [VI] можно галогенировать с получением соединений типа [IV]. Соединения общей формулы [IV] можно ввести в реакцию С-С каплинга с субстратами формулы [IX-а], получая соединения формулы [I] или соединения формулы [XII] (Схема 1).

Альтернативно, пиразольные соединения общей формулы [IV] можно превратить в соединения типа [III] путем реакции с эфиром бороновой кислоты. Их можно превратить в соединения формулы [I] путем реакции С-С каплинга с субстратом формулы [Х-а] (Схема 1).

Альтернативно, соединения типа [IV] можно превратить в соединения формулы [II] путем реакции С-С каплинга с субстратом формулы [IX-b] и последующего снятия защиты. Эти соединения аналогично превращают в соединения типа [I-а] путем реакции с субстратами формулы [XI].

Кроме того, соединения типа [III] можно превратить в соединения формулы [II] путем реакции С-С каплинга с субстратом формулы [Х-b] и последующего снятия защиты (схема 1).

Синтез промежуточных соединений, имеющих общую формулу [VII] и [VII-а], по способу В можно осуществить следующим образом:

Соединения общей формулы [XIII] превращают в структуры формулы [XIV] известными способами. 1,3-Дикето соединения или тиокетоэфиры структуры [XIV] можно превратить реакцией с гидразином в структуры формулы [VII]. Альтернативно, структуры формулы [XV] можно превратить в дитиетаны формулы [XVI]. Реакцией соединений структуры [XVI] с гидразином получали меркаптопиразолы структуры [VII-a]. (схема 2).

Кроме того, структуры общей формулы [VII-a] можно получить из тиокетоэфиров общей формулы [XVIII] путем реакции с гидразинами. Промежуточные соединения общей формулы [XVIII] можно получить посредством расщепления кислотами Льюиса дитиокеталей общей формулы [XVII] (схема 2).

Получение соединений, имеющих общую формулу [I-b]-[I-f], по способу С можно осуществить следующим образом:

Соединение общей формулы [XIX] превращают в дитиокеталь общей формулы [XX] путем реакции с дисульфидом углерода в присутствии производного дигалогенметана. Полученное вещество конденсируют с гидразином, получая пиразольное производное формулы [XXI].

Кроме того, субстрат формулы [XXI] реагирует с вицинальным дигалоген-производным общей формулы [XXIII] с образованием соединений формулы [I-b], при этом может образоваться смесь пиразольных региоизомеров. Их можно разделить на индивидуальные региоизомеры общеизвестными способами, например хроматографически. Соединения формулы [I-b] можно окислить до соответствующих сульфоксидов формулы [I-е], которые могут вступать в реакцию перегруппировки Пуммерера с последующим элиминированием, давая соответственно соединение формулы [I-f]. (схема 3)

Альтернативно, субстрат формулы [XXI] можно ввести в реакцию с альфа-галогенкето-производным [XXII] с образованием соединений формулы [I-с]. Их можно затем дегидратировать с получением соединений формулы [I-f].

Кроме того, соединения общей формулы [XXI] можно ввести в реакцию с подходящим терминальным алкилдигалогенидом формулы [VIII] с образованием соединения формулы [I-d], где Q представляет собой (СН2)n, и n соответствует данному выше определению, (схема 3).

Синтез соединений формулы [I-g] и промежуточных соединений, имеющих общую формулу [II], по способу D можно осуществить следующим образом:

Пиридиновое соединение формулы [XII-а] превращают в N-оксид формулы [XXIV]. Реакция полученного вещества с подходящим электрофилом, таким как тозильный ангидрид, в присутствии или с последующей реакцией с подходящим нуклеофилом, таким как первичный амин (NH2R17), дает соединение формулы [XXV]. Кроме того, аминопиридин формулы [XXV] (в котором R17 представляет собой отщепляемую защитную группу, такую как трет-бутил или бензил) можно превратить в свободный аминопиридин формулы [II] посредством реакции с кислотой или в восстановительных условиях.

Альтернативно, соединение формулы [XXIV] можно превратить в ациламинопиридин формулы [I-g] реакцией N-оксида с ацилизоцианатом, in situ генерируемым из карбоксамида [XXVI] и оксалилхлорида. (схема 4)

Синтез соединений формулы [I-h] по способу D можно осуществить реакцией соединений формулы [I-g] с ацилгалогенидами или карбамоилгалогенидами формулы [XI]. (схема 5)

Синтез промежуточных соединений формулы [VI] по способу F можно осуществить следующим образом:

Соединения формулы [XIV] реагируют с гидроксиалкил гидразинами, давая пиразолы общей формулы [XXVII]. Их превращают в промежуточные соединения формулы [VI] посредством in situ конверсии гидрокси-группы в уходящую группу и циклизации, (схема 6)

Получение соединений, имеющих общую формулу [I-i]-[I-n], по способу G можно осуществить следующим образом:

Соединение общей формулы [XXXV] галогенируют и получают соединение формулы [XXXVI]. Его превращают в соединение типа [XXXVII] путем реакции с замещенным 1,1,3,3-тетраалкоксипропаном или пропан-1,3-дионом. Альтернативно, соединение общей формулы [XXXV] превращают в соединение типа [XXXVIII] путем реакции с замещенным 1,1,3,3-тетраалкоксипропаном или пропан-1,3-дионом. Соединения формулы [XXXVIII] можно прогалогенировать с получением соединений типа [XXXVII]. Соединения общей формулы [XXXVII] можно ввести в реакцию С-С каплинга с субстратами формулы [IX-а], получая соединения формулы [I-i] или соединения формулы [XXXIX]. Восстановление этих соединений дает соответствующий тетрагидропиразолопиримидин формулы [I-j] и [XL]. Полученные соединения превращают, соответственно, в соединения типа [I-k] и [XLI] путем алкилирования, ацилирования или реакции с сульфонилхлоридом, карбамоилхлоридом или изоцианатом (Схема 7).

Альтернативно, соединения типа [XXXVII] можно превратить в соединения формулы [II-а] путем реакции С-С каплинга с субстратом формулы [IX-b] и последующего снятия защиты. Эти соединения аналогично превращают в соединения типа [I-I] путем реакции с субстратами формулы [XI]. Дальнейшее восстановление данного соединения дает тетрагидропиразолопиримидин формулы [I-m] (Схема 7).

Кроме того, соединения типа [II-а] можно превратить в соединения формулы [II-b] путем восстановления. Эти соединения затем превращают в соединения типа [I-n] путем реакции с субстратами формулы [XI] (Схема 7).

Получение соединений, имеющих общую формулу [I-о]-[I-s], по способу Н можно осуществить следующим образом:

Соединение формулы [XLII] реагирует с вицинальным дигалоген-производным общей формулы [VIII] с образованием соединений формулы [I-о], при этом может образоваться смесь региоизомерных пиразолов. Их можно разделить на индивидуальные региоизомеры общеизвестными способами, например хроматографически (Схема 8).

Альтернативно, субстрат формулы [XLII] можно ввести в реакцию с 1,1,3,3-тетраалкоксипропановым или пропан-1,3-дионовым производным с образованием соединений формулы [1-р].

Кроме того, субстрат формулы [XLII] можно ввести в реакцию с альфа-галогенкето-производным формулы [XLIII] и далее циклизовать после снятия защиты с альдегида или кетона, получая соединения формулы [1-q]

Кроме того, соединения общей формулы [XLII] можно ввести в реакцию с подходящим галогенэфиром формулы [XLIV] с образованием соединения формулы [I-r]. Его затем можно восстановить с получением соединений формулы [1-s] (Схема 8).

Получение промежуточных соединений, имеющих общую формулу [XLII], по способу I можно осуществить следующим образом:

Соединение общей формулы [XIX] галогенируют и получают соединение формулы [XLVI]. Его конденсируют с субстратом формулы [XLV], получая пиразольное производное формулы [XLII] (Схема 8).

Альтернативно, соединение общей формулы [XIX] превращают в изоксазольное производное формулы [XLVII] путем реакции с диметилацеталем диметилформамида и последующей конденсации с гидроксиламином. Затем полученное вещество превращают в альфа-цианокетон, который затем конденсируют с гидразином, получая пиразольное производное формулы [XLVIII]. Его можно проалкилировать путем восстановительного аминирования, с получением пиразола общей формулы [XLII] (Схема 9).

Получение соединений, имеющих общую формулу [I-u], по способу J можно осуществить следующим образом:

Соединение общей формулы [I-t], где Y=NH, можно ввести в реакцию алкилирования, ацилирования или в реакцию с сульфонилхлоридом, карбамоилхлоридом или с изоцианатом, получая соединения типа [I-u], где Y=N-R5 (Схема 10).

Аналогично соединение общей формулы [L] можно превратить в соединения типа [LI] (Схема 10).

Соединение формулы [LII], где LG представляет собой уходящую группу, можно подвергнуть нуклеофильному замещению или ввести в реакцию сочетания по Бухвальду, получая амино-производное формулы [I-v] (Схема 11).

Получение промежуточных соединений, имеющих общую формулу [IV], по способу L можно осуществить следующим образом (Схема 12):

Соединение общей формулы [VII], где Y1=O, S, можно проалкилировать соединениями общей формулы [XXII] и [LIV], получая соединения общей формулы [LIII] и [LV]. Эти соединения могут претерпевать циклизацию с получением соединений общей формулы [VI-a]. Галогенирование методами, описанными на Схеме 1, дает промежуточные соединения общей формулы [IV-a].

Стадия (VI) Одна возможность синтеза соединений формулы [VI] показана на Схеме 1.

Соединения формулы [VI] можно синтезировать аналогично методикам, описанным в литературе (Tetrahedron 1998, 54, 9393-9400 и J. Org. Chem. 2004, 69 (21), 7058-7065), путем восстановления соединений типа [VII] субстратом общей формулы [VIII] (где Z1 и Z2 представляют собой уходящие группы, такие как например, Cl, Br, I, -OTos, -OMs и т.п.), при необходимости в присутствии растворителя или уловителя кислоты/основания.

Аналогично, данные методы синтеза можно применять для превращения галогенированных пиразолов формулы [V] в соединения формулы [IV].

Кроме того, данные методы синтеза можно также применять для превращения меркаптопиразолов формулы [XXI] в соединения формулы [I-d] и [I-b]

Аналогично, данные методы синтеза можно также применять для превращения аминопиразолов формулы [XLII] в соединения формулы [I-о] как показано на схеме 8.

Соединения типа [VII], можно получить, например, по известным в литературе методикам (ЕР 1119567, J. Chem. Res. Miniprint; 1996, 3, 785-794 и ЕР 1206474) из коммерческих В-кетоэфиров или кетотиоэфиров, путем реакции с гидразин гидратом.

Соединения формулы [VIII] и [XXIII], необходимые для проведения данной реакции, являются коммерчески доступными или могут быть получены по описанным в литературе методикам (R.С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, p. 690 ff. и процитированные там литературные источники)

Одним методом получения подходящих соединений формулы [VIII] и [XXIII] является, например, реакция спиртов с метансульфонилхлоридом и триэтиламином (Org. Lett. 2008, 10, 4425-4428) или реакция Аппеля с трифенилфосфином и CCl4 (описана, например, в Tetrahedron 2008, 64, 7247-7251).

В зависимости от химической структуры субстратов общей формулы [VIII] и [XXIII], могут быть найдены определенные предпочтительные комбинации в выборе подходящего растворителя и подходящего основания.

В случае реакции алкилирования с субстратами формулы [VIII] и [XXIII], могут применяться все обычные растворители, инертные в условиях проведения реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол), нитрилы (например, ацетонитрил), сложные эфиры карбоновых кислот (например, этилацетат), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид), диметилсульфоксид или 1,3-диметил-2-имидазолинон, или реакцию можно проводить в смесях двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид и ацетонитрил.

Основания, которые можно применять в данной реакции, представляют собой, например, лития гексаметилдисилазид (LiHMDS), карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Как правило, применяют по меньшей мере 1 эквивалент основания.

Реакцию обычно проводят при температурах от 0°С до 100°С, и предпочтительно при 20°С - 30°С, но ее также можно проводить при температуре кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но обычно находится в интервале от нескольких минут до 48 часов.

После окончания реакции, соединения [VI], [IV], [I-d] или [I-b] выделяют из реакционной смеси одним из обычных методов выделения. В зависимости от природы применяемого субстрата формулы [VIII] и [XXIII] и условий реакции, соединения формулы [VI] и [IV], можно получить в виде чистых региоизомеров или в виде смеси обоих возможных региоизомеров (где группа Q присоединена к атому 4-С в пиразоле, а не к атому азота). В случае получения смесей региоизомеров, их можно очистить физическими методами (такими как, например, методы кристаллизации или хроматографии), или их можно опционально использовать в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия (V2)

Одна возможность синтеза соединений формулы [V] показана на Схеме 1.

Галогенированные пиразолы формулы [V] могут быть получены по описанным в литературе методикам. Одним методом получения подходящих галогенированных пиразолов является, например, бромирование соответствующих пиразолов [VII] (например, описано в Гетероциклы 1984, 22, 11, 2523-2527 и WO 2010/68242) путем реакции с бромом в галогенированных растворителях (дихлорметан или хлороформ). Реакцию можно проводить при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя.

По аналогии, промежуточные соединения формулы [VI] можно превратить в соединения формулы [IV].

Кроме того, описанные методы синтеза можно также использовать для превращения пиразолов формулы [XXXV] в соединения формулы [XXXVI], как показано на Схеме 7.

Аналогично, описанные методы синтеза можно также использовать для превращения пиразолопиримидинов формулы [XXXVIII] в соединения формулы [XXXVII], как показано на Схеме 7.

Стадия (V3)

Одна возможность синтеза соединений формулы [III] показана на Схеме 1.

Соединения формулы [III] можно получить описанными методами, например посредством реакции галогенпиразолов [IV] со сложными эфирами бороновой кислоты, такими как например биспинаколатодиборон (4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан) в присутствии катализатора, такого как, например, 1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид, в присутствии основания и подходящего растворителя (см. US 0,018,156 A, WO 2007/024843 или ЕР-А 1382603).

В качестве растворителя можно применять все общеупотребимые растворители, инертные в условиях проведения реакции, такие как, например, сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), циклические простые эфиры (например, диоксан) и амиды (например, N,N-диметилформамид), и реакцию можно проводить в смесях двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительными растворителями являются диметилсульфоксид и диоксан.

Реакцию обычно проводят при температурах от 80°С до 120°С, и предпочтительная температура реакции составляет около 85°С - 90°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но обычно находится в интервале от 1 часа до 16 часов.

Другие методы синтеза, описанные в литературе, могут аналогично применяться для получения соединений формулы [III]. Например, соединения формулы [III] можно получить металлированием галогенированных пиразолов [IV] основанием, таким как, например, н-бутиллитий, и реакцией со сложными эфирами бороновой кислоты, такими как, например, триметилборат, и последующей реакцией полученной пиразол-бороновой кислоты с пинаколом (см., например. J. Het. Chem. 2004, 41, 931-940 или ЕР-А 1382603 и WO 2007/16392).

Стадия (У4) Возможности синтеза соединений формулы [I] и [XII] показаны на Схеме 1.

Соединения формулы [I] можно получить, например, сочетанием галогенированных пиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (где Met1 означает боратный эфир или бороновую кислоту, такие как, например, В(OiPr)3, В(ОН)2) в присутствии катализатора, основания, при необходимости лиганда и подходящего растворителя, при подходящей температуре, по известным литературным методикам (Тор. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 и процитированные там ссылки, 2005, 7, 21, 4753-4756). (Схема 1)

По аналогии, синтез пиразолов [II] из соединений типа [IV], описанный на Схеме 1, можно проводить данным способом.

Соединения формулы [I] также можно получать, например, сочетанием галогенпиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (где Met1 означает олово-содержащее соединение, такое как, например, Sn(n-Bu)3), в присутствии катализатора, при необходимости неорганической или органической галогенидной соли, при необходимости лиганда и подходящего растворителя, при подходящей температуре, по известным литературным методикам (см. Synthesis 1992, 803-815).

Соединения формулы [IX-а1] (где X1 означает С-Н) коммерчески доступны или могут быть получены по литературным методикам. Одним методом получения подходящих галогенгетероциклов [IX-а1] является реакция галоген гетероциклов формулы [XXVIII] с биспинаколатодибороном в присутствии катализатора (такого как, например, Pd(OAc)2 или PdCl2(dppf)), при необходимости лиганда (такого как, например, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазолия хлорид), основания (такого как, например, ацетат калия или ацетат натрия) и растворителя (такого как, например, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид), по методикам, описанным в литературе (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5, 1277-1281 и WO 2011/042389) (Схема 12).

Схема 12

Альтернативно, соединения формулы [IX-а1] (где X1 означает С-Н) также можно получить известными литературными методами. Одним способом получения подходящих гетероциклов [IX-а1] является металлирование галогенпиридина [XXVIII] основанием (таким как, например, н-бутиллитий) в растворителе (таком как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) и последующая реакция с эфиром бороновой кислоты (таким как, например, B(i-PrO)3 или В(ОМе)3) и пинаколом по известным в литературе методикам (Synthesis 2004, 4, 469-483 и процитированные там ссылки) (Схема 13).

Схема 13

По аналогии, соединения типа [IX-b] можно синтезировать согласно описанным в литературе методам (WO 2011/042389) путем реакции соответствующего галогенгетероциклического прекурсора (замена Met2 на Cl, Br, I в [IX-b]) с биспинаколатодибороном в присутствии катализатора.

Соединения формулы [IX-а2] (где X1 означает N) коммерчески доступны или могут быть получены по литературным методикам. Одним методом получения подходящих галогенгетероциклов [IX-а2] является реакция галогенгетероциклов формулы [XXIX] с гексаалкилдиолово соединениями (такими как, например, 1,1,1,2,2,2-гексабутилдиолово) в присутствии катализатора (такого как, например, бис(трифенилфосфин)палладий(II) ацетат), при необходимости источника фторид-иона (такого как, например, тетрабутиламмония фторид) и растворителя (такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир) методами, описанными в литературе (WO 2003/095455 или WO 2007/104538) (Схема 14).

Схема 14

Альтернативно, соединения формулы [IX-а2] (где X1 означает N) также могут быть получены другими известными в литературе методами. Одним методом получения подходящих галогенгетероциклов [IX-а2] является металлирование галогенпиридина [XXIX] с применением металлирующего реагента (алкиллитиевого соединения, такого как, например, н-бутиллитий или реактив Гриньяра, такой как, например, изопропилмагния хлорид) в растворителе (таком как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) и последующая реакция с триалкилоловогалогеновым соединением (таким как, например, Bu3SnCl) по известным в литературе методикам (WO 2008/008747 или Tetrahedron 1994, 275-284 и процитированные там ссылки) (Схема 15).

Схема 15

Соединения формулы [XXVIII] и [XXIX] коммерчески доступны или могут быть получены, например, ацилированием соответствующего амина (в случае R16=-NH2) по известным в литературе методикам (например, J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548). Другой метод получения соединений типа [XXVIII] и [XXIX] состоит в галогенировании соответствующих гидроксигетероциклов аналогично методам галогенирования, описанным для синтеза соединений [Х-а1] и [Х-b2].

В реакции каплинга (сочетания) галогенпиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (где Met означает боратный эфир или бороновую кислоту, такие как, например, В(OiPr)3 или В(ОН)2), выбор растворителя, основания, температуры, катализаторов и добавляемых лигандов при необходимости может варьироваться в зависимости от используемого субстрата в виде боратного эфира, и включает возможные вариации, описанные для стадии (V5) реакции С-С каплинга соединения формулы [III] с субстратами формулы [Х-а].

В реакции каплинга (сочетания) галогенпиразолов [IV] с металлированными гетероциклами формулы [IX-а] (где Met1 означает алкилолово-содержащую группу, такую как, например, Sn(Bu)3), выбор катализатора, при необходимости неорганической или органической галогенидной соли, при необходимости лиганда и подходящего растворителя, при подходящей температуре может варьироваться в зависимости от применяемого алкилолово-содержащего субстрата.

В качестве растворителя для реакции соединений формулы [IX-а], могут применяться все общеупотребимые растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (диэтиловый эфир, диметоксиметан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, трет-бутил-метиловый эфир), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), амиды (например, диметилформамид, диметил-ацетамид, N-метилпирролидон) и сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), или реакцию можно проводить в смесях двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является диметилформамид.

Галогенидные соли для реакции соединений формулы [IX-а], которые предпочтительно применяются в способе по настоящему изобретению, представляют собой, например, галогениды меди (например, CuBr или CuI), галогениды цезия (CsF) и галогениды тетраалкиламмония (TBAF).

Галогенидные соли предпочтительно применяются в способе по настоящему изобретению в количестве 1-400 мол.%, относительно оловоорганического соединения. Однако, смеси галогенидных солей также могут применяться в количестве 1-400 мол.%. Особенно предпочтительно добавление смеси иодида меди и фторида цезия в количествах 1-200 мол.%.

В качестве катализаторов для реакции соединений формулы [IX-а] с галогенированными пиразолами формулы [IV] могут применяться те же катализаторы, которые описаны ниже для получения соединений формулы [I] путем реакции соединений формулы [III] и [Х-а], описанной для стадии V5.

Количество катализатора, относительно гетероароматических соединений [IX-а], несущих уходящую группу Met1, предпочтительно составляет от 0.001 до 0.5 мол.%, и особенно предпочтительно от 0.01 до 0.2 мол.%.

Катализатор может содержать фосфор-содержащие или мышьяк-содержащие лиганды, либо фосфор-содержащие или мышьяк-содержащие лиганды можно добавлять в реакционную смесь отдельно. В качестве фосфор-содержащих лигандов могут применяться, предпочтительно, три-н-алкилфосфаны, триарилфосфаны, диалкиларил-фосфаны, алкилдиарилфосфаны и/или гетероарилфосфаны, такие как трипиридилфосфан и трифурилфосфан, где три заместителя на атоме фосфора могут быть одинаковыми или разными, могут быть хиральными или ахиральными, и где один или несколько заместителей могут соединять фосфорсодержащие группы нескольких фосфанов, где частью такой связки может быть также атом металла. Особенно предпочтительны такие фосфаны, как трифенилфосфан, три-трет-бутилфосфан и трициклогексил-фосфан. В качестве мышьяк-содержащих лигандов могут применяться, например, три-н-алкиларсаны и триариларсаны, где три заместителя на атоме мышьяка могут быть одинаковыми или разными.

Общая концентрация лигандов, относительно гетероароматических соединений [IX-а], несущих уходящую группу Met1, предпочтительно составляет до 1 мол.%, особенно предпочтительно от 0.01 до 0.5 мол.%.

Для осуществления способа по настоящему изобретению, реагенты, растворитель, основание, галогенидную соль, катализатор и, при необходимости, лиганд тщательно смешивают и проводят реакцию предпочтительно при температуре 0°С - 200°С, особенно предпочтительно при 60-150°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но обычно находится в интервале от нескольких минут до 48 часов. Если проводить реакцию не в формате «в одном сосуде», то реакцию можно также проводить таким образом, что разные реагенты отмеряются и добавляются контролируемым образом в ходе реакции, при этом возможны разные варианты отмеривания количеств реагентов.

Способы по настоящему изобретению обычно реализуют при нормальном давлении. Однако можно также работать при повышенном или пониженном давлении. Реакцию обычно проводят с применением инертного газа, такого как, например, аргон или азот.

Молярное соотношение галогенпиразола [IV] и оловоорганического соединения [IX-а2] предпочтительно составляет от 0.9 до 2.

После окончания реакции, твердый катализатор удаляют фильтрованием, сырой продукт освобождают от растворителя или растворителей, и затем очищают методами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники, и подходящими для конкретного продукта, например путем перекристаллизации, перегонки, сублимации, зонной плавки, кристаллизации расплава или хроматографически.

Аналогично, указанные методы синтеза можно также использовать для превращения галогенпиразолопиримидинов формулы [XXXVII] в соединения формулы [I-i] и [XXXIX], как показано на Схеме 7.

Кроме того, указанные методы синтеза можно также использовать для превращения галогенпиразолопиримидинов формулы [XXXVII] в соединения формулы [II-а], как показано на Схеме 7.

Стадия (V5)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I] и синтеза соединений формулы [XII] показана на Схеме 1.

Соединения формулы [I] можно получить, например, каплингом (сочетанием) пиразолбороновых кислот [III] с гетероциклами формулы [X-а] (где Z2 представляет собой уходящую группу, такую как, например, Cl или Br) в присутствии катализатора, основания и подходящего растворителя, при подходящей температуре, по известным литературным методикам (Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 и процитированные там ссылки).

Сходным образом, соединения формулы [XII] можно получить сочетанием пиразолбороновых кислот [III] с гетероциклами формулы [Х-а].

Соединения формулы [Х-а] (где X1 означает С-Н) коммерчески доступны или могут быть получены по литературным методикам (Схема 16). Одним методом получения подходящих галогенгетероциклов РС-а1] является реакция пиридин N-оксидов в галогенирующими агентами (например, PCl3, POCl3, SOCl2 или метансульфонилхлорид) (см. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 7, 1934-1937).

Схема 16

Пиридин N-оксиды [XXX] известны или могут быть получены окислением соответствующих пиридинов (например, с помощью H2O2, H2O2 + метилтриоксорений, м-хлорпероксибензойная кислота, диметил-диоксиран или Н202+марганец тетракис(2,6-дихлорфенил)порфирин) по описанным в литературе методикам (ARKIVOC 2001 (i) 242-268 и процитированные там ссылки).

Другим методом получения подходящих галогенгетероциклов [Х-а1] является реакция 4-гидроксипиридиновых соединений [XXXI] с галогенирующими агентами (например, PCl3, POCl3) по известным литературным методикам (Pol. J. Chem. 1981, 55, 4, 925-929) (Схема 17).

Схема 17

Гидроксипиридины [XXXI] известны.

Альтернативно, соединения формулы [Х-а] (где X1 означает С-Н) коммерчески доступны или могут быть получены по описанным в литературе методикам (Схема 18). Одним методом получения подходящих галогенгетероциклов [Х-а-2] является реакция аминогетероциклов формулы [XXXII] с ацилхлоридами в присутствии основания и растворителя (Synth. Commun. 1997, 27, 5, 861-870).

Схема 18

Аминогетероциклы [XXXII] (где X1 означает С-Н) известны или могут быть получены удалением N-BOC защитной группы из соединений формулы [X-b-1] согласно описанным в литературе методикам (Aust. J. Chem. 1982, 35, 10, 2025-2034 и процитированные там ссылки).

Аминогетероциклы [XXXII] (где X1 означает N) известны или могут быть получены галогенированием гидрокси-соединений (Z3 = -ОН) согласно описанным в литературе методикам (например, согласно J. Med. Chem. 2006, 49, 14, 4409-4424).

Соединения формулы [Х-b] (где X1 означает С-Н) коммерчески доступны или могут быть получены по описанным в литературе методикам (Схема 19). Одним методом получения подходящих N-Boc-галогенгетероциклов [Х-b-1] является реакция подходящих кислот (например, 4-бром-пиколиновой кислоты) [XXXIII] с дифенилфосфорилазидом и трет-бутанолом (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034, J. Med. Chem. 1992, 35, 15, 2761-2768 или US 5,112,837 A).

Схема 19

Карбоновые кислоты [XXXIII] известны или могут быть получены из коммерчески доступных предшественников согласно описанным в литературе методикам (смотри, например, ЕР-А 1650194), например, из коммерчески доступной пиридин-2-карбоновой кислоты путем реакции с тионилхлоридом в диметилформамиде. Альтернативно, соединения общей формулы [XXXIII] можно также получить окислением коммерчески доступных 4-галоген-2-метил-пиридиновых производных по известным литературным методикам (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034).

Соединения формулы [X-b] (где X1 означает N) коммерчески доступны или могут быть получены по описанным в литературе методикам (Схема 20). Одним методом получения подходящих N-Вос-галогенгетероциклов [Х-b-2] является хлорирование гидрокси-соединений (например, (4-гидрокси-пиримидин-2-ил)карбамата) оксихлоридом фосфора (Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975-977).

Схема 20

Гидрокси соединения [XXXIV] известны или могут быть получены из коммерчески доступных предшественников согласно описанным в литературе методикам (Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975-977).

В качестве растворителя для синтеза соединений формулы [I] и [XII], можно применять все общеупотребимые растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, спирты (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, этиленгликоль, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол), циклические и ациклические простые эфиры (диэтиловый эфир, диметоксиметан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый эфир, трет-бутил-метиловый эфир), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), углеводороды (например, гексан, изо-гексан, гептан, циклогексан), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон, изо-бутилметикетон), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил) и амиды (например, диметил-формамид, диметилацетамид, М-метилпирролидон) и воду, или реакцию можно проводить в смесях двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является диоксан.

Основания, предпочтительно используемые в способе по настоящему изобретению, представляют собой гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты щелочных металлов, ацетаты щелочных и щелочноземельных металлов, алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов, и первичные, вторичные и третичные амины. Предпочтительными основаниями являются карбонаты щелочных металлов, такие как, например, карбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия.

В способе по настоящему изобретению, основание предпочтительно применяется в количестве от 100 до 1000 мол.%, относительно ароматической бороновой кислоты. Предпочтительное количество составляет от 600 до 800 мол.%.

В качестве катализаторов могут применяться, например, металлический палладий, соединения палладия и/или соединения никеля. Катализаторы могут быть также нанесены на твердый носитель, такой как активированный уголь или оксид алюминия. Предпочтительны палладиевые катализаторы, в которых палладий имеет степень окисления (0) или (II), такие как тетракис(трифенилфосфин)-палладий, бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид, бис(дифенил-фосфино)ферроценпалладия дихлорид, кетонаты палладия, ацетилацетонаты палладия (такие как, например, палладий бисацетилацетонат), галогениды нитрилпалладия (такие как, например, бис-(бензонитрил)палладия дихлорид, бис(ацетонитрил)-палладия дихлорид), галогениды палладия (PdCl2, Na2PdCl4, Na2PdCl6), галогениды аллилпалладия, бискарбоксилаты палладия (такие как, например, ацетат палладия-II) и тетрахлорпалладиевая кислота. Особенно предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)-палладий, бис(трифенилфосфин)-палладия дихлорид и бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид. Палладиевое соединение может также быть сгенерировано in situ, как, например, ацетат палладия(II) из хлорида палладия(II) и ацетата натрия.

Количество катализатора, относительно гетероароматических соединений [Х-а] и [Х-b], несущих уходящую группу Z2, предпочтительно составляет от 0.001 до 0.5 мол.%, и особенно предпочтительно от 0.01 до 0.2 мол.%.

Катализатор может содержать фосфор-содержащие лиганды, либо фосфор-содержащие лиганды можно добавлять в реакционную смесь отдельно. Предпочтительно, подходящие фосфор-содержащие лиганды представляют собой три-н-алкилфосфаны, триарилфосфаны, диалкиларил-фосфаны, алкилдиарилфосфаны и/или гетероарилфосфаны, такие как трипиридилфосфан и трифурилфосфан, где три заместителя на атоме фосфора могут быть одинаковыми или разными и где один или несколько заместителей могут соединять фосфорсодержащие группы нескольких фосфанов, где частью такой связки может быть также атом металла. Особенно предпочтительны такие фосфаны, как трифенилфосфан, три-трет-бутилфосфан и трициклогексил-фосфан

Общая концентрация фосфор-содержащих лигандов, относительно гетероароматических соединений [Х-а] и [Х-b], несущих уходящую группу Z3, предпочтительно составляет до 1 мол.%, особенно предпочтительно от 0.01 до 0.5 мол.%.

Для осуществления способа по настоящему изобретению, реагенты, растворитель, основание, катализатор и, при необходимости, лиганд тщательно смешивают и проводят реакцию предпочтительно при температуре 0°С - 200°С, особенно предпочтительно при 100-170°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но обычно находится в интервале от нескольких минут до 48 часов. Если проводить реакцию не в формате «в одном сосуде», то реакцию можно также проводить таким образом, что разные реагенты отмеряются и добавляются контролируемым образом в ходе реакции, при этом возможны разные варианты отмеривания количеств реагентов.

Молярное соотношение гетероароматических соединений [Х-а] и РС-b] и борорганического соединения [III] предпочтительно составляет от 0.9 до 1.5.

Способы по настоящему изобретению обычно реализуют при нормальном давлении. Однако можно также работать при повышенном или пониженном давлении. Реакцию обычно проводят с применением инертного газа, такого как, например, аргон или азот. После окончания реакции, твердый катализатор удаляют фильтрованием, сырой продукт освобождают от растворителя или растворителей, и затем очищают методами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники, и подходящими для конкретного продукта, например путем перекристаллизации, перегонки, сублимации, зонной плавки, кристаллизации расплава или хроматографически.

Стадия (V6)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-а] показана на Схеме 1.

Соединение общей формулы [I-а] можно синтезировать, аналогично описанным в литературе методикам (смотри, например, WO 2004/052880 и, например, T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc.), реакцией сочетания соединения, имеющего общую формулу [II], с субстратом общей формулы [XI] (где Z4, например =Cl, Br, F или -ОН) при необходимости в присутствии уловителя кислоты/основания, где определения остатков R3, R4, R6, Y, Q и X1 в приведенных выше схемах соответствуют данным выше определениям.

Ацилгалогениды [XI] (Z4 = Cl) или соответствующие карбоновые кислоты [XI] (Z4 = ОН) коммерчески доступны или могут быть получены методами, описанными в литературе. Кроме того, субстрат, имеющий общую формулу [XI], где Z4 = Cl, можно получить из соответствующей кислоты (Z4 = ОН) путем хлорирования по известным литературным методикам (R.С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, page 1929 ff, и процитированные там ссылки).

В качестве растворителя могут применяться все общеупотребимые растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно проводить в смесях двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и дихлорметан.

Применяют по меньшей мере один эквивалент уловителя кислоты/основания (например, основание Хюнига, триэтиламин или коммерчески доступные полимерные уловители кислот) относительно исходного соединения общей формулы [II]. Если исходное соединение представляет собой соль, необходимо по меньшей мере два эквивалента уловителя кислоты.

Реакцию обычно проводят при температурах от 0°С до 100°С, и предпочтительно при 20°С - 30°С, но ее также можно проводить при температуре кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но обычно находится в интервале от нескольких минут до 48 часов.

Для осуществления способа (V6) по настоящему изобретению для получения соединений формулы [I-а], обычно используют от 0.2 до 2 моль, предпочтительно от 0.5 до 0.9 моль, амино-производного формулы [II] на моль ацилгалогенида формулы [XI]. Обработку осуществляют путем упаривания летучих компонентов в вакууме и обработкой полученного неочищенного продукта раствора аммиака в метаноле (7-молярным).

После окончания реакции, соединения [I-а] выделяют из реакционной смеси одним из обычных методов выделения. При необходимости, соединения очищают перекристаллизацией, перегонкой или хроматографически.

Альтернативно, соединение формулы [I-а] можно также синтезировать из соответствующего соединения формулы [II] с субстратом формулы [XI], где Z4 = -ОН, в присутствии каплинг-реагента аналогично описанным в литературе методикам (например, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, и процитированные там ссылки).

Подходящие каплинг-реагенты представляют собой, например, каплинг-реагенты для пептидного синтеза (например, N-(3-диметил-аминопропил)-N'-этил-карбодиимид в смеси с 4-диметиламино-пиридином, N-(3-диметиламино-пропил)-N'-этил-карбодиимид в смеси с 1-гидрокси-бензотриазолом, бром-трипирролидино-фосфония гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, и т.д.).

При необходимости, в реакции можно применять основание, такое как, например, триэтиламин или основание Хюнига.

В качестве растворителя можно применять все общеупотребимые растворители, инертные в условиях реакции, такие как, например, спирты (например, метанол, этанол, пропанол), циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол), нитрилы (например, ацетонитрил) и амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид), или реакцию можно проводить в смесях двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Реакцию обычно проводят при температурах от 0°С до 100°С, и предпочтительно при 0°С - 30°С, но реакцию можно также проводить при температуре кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но обычно находится в интервале от нескольких минут до 48 часов.

После окончания реакции, соединения [I-а] выделяют из реакционной смеси одним из обычных методов выделения. При необходимости, соединения очищают перекристаллизацией, перегонкой или хроматографически.

Аналогично, описанные методы синтеза можно также применять для превращения пиразолопиримидинов формулы [II-а] в соединения формулы [I-1], как показано на Схеме 7.

Кроме того, описанные методы синтеза можно также применять для превращения субстратов формулы [I-j] и [XL] в соединения формулы [I-k] и [XLI] соответственно, как показано на Схеме 7.

Стадия (V7)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XIV] показана на Схеме 2.

Соединения общей формулы [XIV] (где Z5 означает O-алкил, и Y означает кислород) можно получить по известным литературным методикам (US 3950381 и US 4613610) путем реакции соединения общей формулы [XIII] с диалкиловым эфиром угольной кислоты, таким как диэтилкарбонат, в присутствии основания (например, гидрид натрия или трет-бутанолят калия). Растворитель используют опционально. Типичные растворители включают спирты (например, этанол), простые эфиры (например, ТГФ), амиды (ДМФА или NMP) и ароматические углеводороды (например, толуол, бензол), или смеси перечисленных растворителей. Температуру реакции можно варьировать от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от нескольких минут до 48 часов.

Аналогичным образом, (3-оксодитиоэфиры общей формулы [XIV] (где Z5 означает S-алкил, и Y означает серу) можно получить по известным литературным методикам (Tetrahedron Letters 2007, 48, 8376-8378) конденсацией кетона [XIII] с (S,S)-диметилтритиокарбонатом.

После окончания реакции, соединения [XIV] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Соединения общей формулы [XIII] коммерчески доступны или могут быть синтезированы по известным синтетическим методикам (Jerry March Advanced Organic Chemistry, 4th edition Wiley, 1991, page 539ff и процитированные там ссылки).

Стадия (V8)

Одна возможность синтеза соединений формулы [VII] показана на Схеме 2.

Соединения общей формулы [VII] можно получить по известным литературным методикам (ЕР 1119567, Heterocyclic Communications 2006, 12, 3-4, 225-228 и J. Chem. Res. Miniprint, 1996, 3, 785-794), посредством реакции соединения общей формулы [XIV] с гидразином или его гидратированной формой. Можно применять инертные растворители, такие как циклические или ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), спирты (например, метанол или этанол). Реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей. При необходимости можно использовать основание, например, триэтиламин. Температуру реакции можно варьировать в диапазоне от 10°С до 50°С, но комнатная температура является предпочтительной. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от нескольких минут до 48 часов. Реакцию можно проводить в микроволновой печи (например, СЕМ Explorer) при повышенной температуре, что может сократить время реакции. После окончания реакции, соединения [VII] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии.

Аналогичным образом можно получить соединения общей формулы [XXVII] реакцией кетоэфира или кетотиоэфира [XIV] с гидроксигидразинами, по известным литературным методикам (Tetrahedron 1998, 54, 32, 9393-9400).

Ту же методику можно применять для синтеза соединений общей формулы [VII-a] исходя из [XVI] или [XVIII], а также для превращения дитиетанового соединения общей формулы [XX] в соединение формулы [XXI] (схема 3), согласно описанным в литературе способам (US 6342608 и WO 2010/070060).

Стадия (V9)

Одна возможность синтеза дитиетановых соединений формулы [XVI] показана на Схеме 2.

Соединения общей формулы [XVI] можно получить по известным литературным методикам (Chem. Ber. 1985, 118, 7, 2852-2857), реакцией дитиокислоты общей формулы [XV] с дибромметаном или дииодметаном в растворителе (например, этанол) и в присутствии основания (гидроксид калия). Необходимые дитиокислоты [XV] можно получить реакцией метилкетонов [XIII] с дисульфидом углерода в присутствии основания (например, гидрид натрия или трет-бутоксид калия) и инертного растворителя (например, диметилформамид или бензол), согласно известным в литературе методикам (WO 2009/135944 и Tetrahedron Lett. 1993, 34, 23, 3703-3706).

Стадия (V10)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XVIII] показана на Схеме 2.

Дитиоэфиры [XVIII] можно получить реакцией дитиокеталей [XVII] с кислотой Льюиса, например BF3 эфиратом, в присутствии сероводорода, например, как описано в Synthetic Communications 1999, 29, 5, 791-798.

Соединения общей формулы [XVII] можно синтезировать по известным синтетическим методикам (например, в Synlett 2008, 15, 2331-2333 и Tetrahedron 2010, 66, 15, 2843-2854) посредством реакции метилкетонов [XIII] с дисульфидом углерода и метилиодидом в присутствии основания (например, трет-бутоксид калия или метанолят натрия) и растворителя (например, диметилформамид, бензол или тетрагидрофуран, или их смесь).

Стадия (V11)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XX] показана на Схеме 3.

Соединения общей формулы [XX] можно синтезировать по известным синтетическим методикам (например, WO 2010/070060 и US 6342608) посредством реакции кетонов [XIX] с дисульфидом углерода и дибромметаном в присутствии основания (например, карбонат калия или трет-бутоксид калия) и инертного растворителя (диметилсульфоксид или тетрагидрофуран).

Стадия (V12)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-е] показана на Схеме 3.

Соединения формулы [I-е] можно получить реакцией меркаптопиразола формулы [XXI] с галогенкетоном [XXII] в условиях, обычно применяемых для данной методики (например, в WO 2010/070060), используя подходящий растворитель (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п.), при температурах от 20°С до температуры кипения, и в течение периода времени от 30 минут до примерно 48 часов.

Стадия (V13)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-е] показана на Схеме 3.

Соединения формулы [I-е] можно получить окислением меркаптопиразолов [I-b] по известным литературным методикам (WO 2010/070060 и US 6103667) с применением подходящего окислителя (например, м-хлорпербензойная кислота, метапериодат натрия на силикагеле, или пероксид водорода) и растворителя (например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан).

Стадия (V14)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-f] показана на Схеме 3.

Соединение формулы [I-е] дегидратируют, применяя условия, описанные в литературе (WO 2010/070060 и R.С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, page 291 ff, и процитированные там ссылки), и получают соединение формулы [I-f]. Например, можно провести элиминирование посредством трансформации гидрокси-группы в уходящую группу с помощью активирующего реагента (например, трифторуксусный ангидрид, метансульфонилхлорид, оксихлорид фосфора) и основания (например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин).

Стадия (V15)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-f] показана на Схеме 3.

Сульфоксид формулы [I-е] может претерпевать перегруппировку Пуммерера с последующим элиминированием, давая соответственно соединение формулы [I-f], по описанным в литературе методикам (Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 651-655 или Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 5, 1258-1265).

Стадия (V16)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XXIV-a] показана на Схеме 4.

Соединение формулы [XII-а] окисляют до соединения формулы [XXIV] посредством реакции с окислителем (например, пероксид водорода, м-хлорпербензойная кислота) в подходящем растворителе (например, дихлорметан, ацетон, уксусная кислота, тетрагидрофуран) по известным литературным методикам (US 6423713). Реакцию можно проводить при температурах от 0°С до температуры кипения, и в течение периода времени от 30 мин до примерно 48 часов.

Стадия (V17)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XXV] показана на Схеме 4.

N-оксид соединения формулы [XXIV] превращают в аминопиридины формулы [XXV] посредством реакции с подходящими электрофилами (такими как оксихлорид фосфора, тозил ангидрид, бром-три(1-пирролидинил)фосфония гексфатторфосфат) в присутствии или с последующей обработкой подходящим нуклеофилом R17-NH2 (например, трет-бутиламин, аллиламин, бензиламин) по известным литературным методикам (Org. Lett. 2010, 12, 22, 5254-5257 или WO 2010/10154). При необходимости можно использовать подходящее основание (например, диизопропилэтиламин или триэтиламин).

Альтернативно, промежуточные соединения после активации (например, посредством POCl3), такие как [XXVIII], можно выделить и ввести в реакцию с нуклеофильными аминами R17-NH2 в отдельной реакции, получая соединения формулы [XXV], как описано в литературе (ЕР 1402900 и US 2010/168185). (схема 15)

Схема 15

Стадия (V18)

Соединение формулы [XXV], в которых R17 представляет собой подходящую защитную группу, можно превратить в соединение общей формулы [II] согласно описанным в литературе способам (WO 2010/10154 или US 2010/168185), например, посредством реакции с кислотами (трифторуксусная кислота, бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота). Альтернативно, отщепление можно провести в восстановительных условиях (например, с формиатом аммония с использованием катализаторов, как описано в ЕР 1787991, или со смесью этанол-вода и применением катализатора Уилкинсона Rh(PPh3)3Cl (как описано в US 2005/245530).

Стадия (V19)

N-оксид формулы [XXIV] можно превратить в соединение формулы [I-g] с использованием активирующего реагента (такого как оксалилхлорид) в присутствии карбоксамидов [XXVI], как описано в литературе (Org. Lett. 2006, 8, 9, 1929-1932).

Стадия (V20)

Соединения общей формулы [I-h], в которых R2b означает C(O)OR7*, C(O)SR7*, C(S)OR7*, C(O)R7* или С(S)R7* (симметрично или несимметрично бис-ацилированные аминопиридины) можно получить напрямую описанным выше способом (V6) из соединений общей формулы [I-g] (моноацилированные аминопиридины), путем реакции с ацилгалогенидами формулы [XI] (Z4 = например, Cl, F).

Стадия (V21)

Соединения формулы [VI-b], кроме того, можно синтезировать аналогично описанным в литературе методикам (Mitsunobu, О. Synthesis 1981, 1-28 и Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 1357-1366), например, циклизацией гидрокси-соединений типа [XXVII] в присутствии фосфана (например, трифенилфосфана) и азодикарбоксилата (например, диэтил азодикарбоксилат) и растворителя (например, ТГФ). Альтернативно, данную циклизацию можно провести посредством реакции гидроксипиразольного соединения в условиях дегидратирования (например, нагреванием в присутствии фосфорной кислоты, как описано в Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 1357-1366) или активирования (например, применяя толуолсульфонилхлорид и основание, как описано в Tetrahedron Lett. 2011, 52, 16, 1949-1951).

Стадия (V22)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XXXVIII] показана на Схеме 7.

Соединения общей формулы [XXXVIII] можно получить по известным литературным методикам посредством реакции соединения общей формулы [XXXV] с замещенным 1,1,3,3-тетраалкоксипропаном (ЕР 531901, WO 2006128692) или замещенным пропан-1,3-дионом (WO 201125951). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как уксусная кислота. Температуру реакции можно варьировать от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, но обычно она находится в диапазоне 90-110°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

Соединения типа [XXXV], необходимые для проведения данной реакции, являются коммерчески доступными или могут быть получены по описанным в литературе методикам (WO 200568473) из 3-оксо-3-арилпропаннитрила путем реакции с гидразином.

Аналогично, описанные методы синтеза можно также применять для превращения галогенированных пиразолов формулы [XXXVI] в соединения формулы [XXXVII].

Кроме того, описанные методы синтеза можно также применять для превращения тризамещенных пиразолов формулы [XLII] в соединения формулы [I-р], как показано на Схеме 8.

После окончания реакции, соединения [XXXVIII], [XXXVII] и [I-р] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V23) Одна возможность синтеза соединений формулы [I-j] показана на Схеме 7.

Соединения формулы [I-j] можно получить восстановлением пиразолопиримидина общей формулы [I-i] по известным литературным методикам (WO 200638734, ЕР 531901, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, 18,8501). Восстановление осуществляют обычным образом, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящие восстановители для применения в химическом восстановлении представляют собой гидриды (например, боргидрид натрия, боргидрид лития, диборан, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития) или комбинацию металла (например, олово, цинк, железо) или соединения металла (например, ацетат хрома) и органической или неорганической кислоты (например, уксусная кислота, муравьиная кислота, хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота).

Подходящими катализаторами для использования в каталитическом восстановлении являются общеупотребимые, такие как палладиевые катализаторы (например, палладий на угле, оксид палладия, палладиевая чернь), никелевые катализаторы (например, никель Ренея), платиновые катализаторы (например, оксид платины) и т.п.

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как спирт (например, этанол, метанол), тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, их смеси или в любом другом растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на данную реакцию.

Температуру реакции можно варьировать от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, но обычно она находится в диапазоне 20-60°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

Аналогично, описанные методы синтеза можно также применять для превращения пиразолопиримидинов формулы [XXXIX] в соединения формулы [XL].

Кроме того, описанные методы синтеза можно также применять для превращения пиразолопиримидинов формулы [II-а] в соединения формулы [II-b].

Альтернативно, описанные методы синтеза можно также применять для превращения пиразолопиримидинов формулы [I-l] в соединения формулы [I-m].

После окончания реакции, соединения [I-j], [XL], [II-b] и [I-m] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V24)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-k] показана на Схеме 7.

Соединения общей формулы [I-k] можно получить алкилированием, ацилированием или путем реакции с сульфонилхлоридом, карбамоилхлоридом, изоцианатом соединений общей формулы [I-j].

Алкилирование можно провести алкилирующим агентом формулы R5-LG1 (где LG1 представляет собой уходящую группу, такую как галоген, трифлат, мезилат) в присутствии основания. Подходящими для использования растворителями являются все обычные растворители, инертные в условиях данной реакции, такие как циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол), амиды (например, N,N-диметилформамид) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительными растворителями являются N,N-диметилформамид и ацетонитрил.

Применяют по меньшей мере один эквивалент основания (например, карбонат цезия или гидрид натрия), относительно исходного соединения общей формулы [I-j].

Температуру реакции можно варьировать от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от нескольких минут до 48 часов.

Ацилирование проводят в присутствии ацилирующего агента, такого как R9C(O)Cl, в присутствии уловителя кислоты/основания.

Подходящими для использования растворителями являются все обычные растворители, инертные в условиях данной реакции, такие как, например, циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и дихлорметан.

Применяют по меньшей мере один эквивалент уловителя кислоты/основания (например, основание Хюнига, триэтиламин или коммерчески доступные полимерные уловители кислот), относительно исходного соединения общей формулы [I-j]. Если исходное соединение представляет собой соль, рекомендуется применять по меньшей мере два эквивалента уловителя кислоты.

Данную реакцию обычно проводят при температуре 0°С - 100°С, и предпочтительно при 20°С - 30°С, но ее также можно проводить при температуре кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от нескольких минут до 48 часов.

Альтернативно, соединение общей формулы [I-j] можно ввести в реакцию с реагентом общей формулы LG-С(O)NR9R10, LG-C(O)OR9, LG-S(O)2R9, LG-S(O)2NR9R10, R9N=C=O или R9N=C=S, где LG представляет собой уходящую группу, в условиях, сходных с описанными выше для реакции ацетилирования, с получением соединения общей формулы [I-k].

Если R5 содержит карбонильную функцию, можно провести ее тионирование в присутствии тионирующего агента, такого как, например, сера (S), сероводород (H2S), сульфид натрия (Na2S), гидросульфид натрия (NaHS), трисульфид бора (B2S3), бис(диэтилалюминия) сульфид ((AlEt2)2S), сульфид аммония ((NH4)2S), пентасульфид фосфора (P2S5), реагент Лоуссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиадифосфетан 2,4-дисульфид) или тионирующий агент на полимерной подложке, как описано в J. Chem. Soc. Perkin 1, (2001), 358.

Аналогично, описанные методы синтеза можно также применять для превращения бициклических пиразолов формулы [XL] в соединения формулы [XLI].

Кроме того, описанные методы синтеза можно также применять для превращения бициклических пиразолов формулы [I-t] в соединения формулы [I-u], как показано на Схеме 10.

Альтернативно, описанные методы синтеза можно также применять для превращения бициклических пиразолов формулы [L] в соединения формулы [LI], как показано на Схеме 10.

После окончания реакции, соединения [I-k], [I-u], [XLI] и [LI] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V25)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-q] показана на Схеме 8.

Соединения общей формулы [I-q] можно получить по известным литературным методикам (например, как описано в US 5232939, WO 2007129195) путем алкилирования соединения общей формулы [XLII] соединением формулы [XLIII], в которых Z3 представляет собой уходящую группу (например, хлор, бром, тозилатная или мезилатная группа) и последующей циклизации, запускаемой при снятии защиты с кетона или альдегида.

Алкилирование осуществляют в присутствии основания, природа которого не является критичным фактором. Примеры подходящих оснований включают гидриды (например, гидрид натрия), карбонаты (например, карбонат цезия, калия или натрия) и органические основания (например, триэтиламин).

Подходящими для использования растворителями являются все обычные растворители, инертные в условиях данной реакции, такие как, например, ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), амиды (например, N,N-диметилформамид) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей.

Температуру реакции можно варьировать от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, но обычно она находится в диапазоне 20-80°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После окончания реакции, промежуточный аминопиразол выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединение очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или его можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Соединение формулы [XLIII], в котором Z3 представляет собой уходящую группу, коммерчески доступны или могут быть получены по описанным в литературе методикам, например реакцией алкилвинилового эфира с бромирующим агентом и спиртом (как описано в Tetrahedron Letters, 1972, 4055; US 2433890).

Дальнейшую реакцию циклизации можно осуществлять добавлением по меньшей мере каталитического количества подходящей кислоты, такой как, например, органическая сульфоновая кислота (например, п-толуолсульфокислота) или неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота или серная кислота), но обычно реакцию проводят с хлористоводородной кислотой в диоксане. Количество кислоты может широко варьировать от каталитического количества до большого избытка.

Подходящими для использования растворителями являются все обычные растворители, инертные в условиях данной реакции, такие как, например, ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол), спирты (например, этанол, метанол), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран), или реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей.

Температуру реакции можно варьировать от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После окончания реакции, соединения [I-q] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Соединения типа [XLII], необходимые для проведения реакции, можно получить, например, из кетона [XIX] как описано на Схеме 9.

Стадия (V26)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-r] показана на Схеме 8.

Соединения общей формулы [I-r] можно получить по известным литературным методикам (например, как описано в WO 2002072576, WO 2007129195) путем алкилирования соединения общей формулы [XLII] соединением формулы [XLIV], в котором Z3 представляет собой уходящую группу (например, хлор, бром, тозилатная или мезилатная группа) и последующей циклизации.

Алкилирование осуществляют в присутствии основания, природа которого не является критичным фактором. Примеры подходящих оснований включают гидриды (например, гидрид натрия), карбонаты (например, карбонат цезия, калия или натрия) и органические основания (например, триэтиламин).

Подходящими для использования растворителями являются все обычные растворители, инертные в условиях данной реакции, такие как, например, ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), амиды (например, N,N-диметилформамид) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей.

Температуру реакции можно варьировать от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси, но обычно она находится в диапазоне 20-80°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После окончания реакции, промежуточный аминопиразол выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединение очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Соединение формулы [XLIV], в которых Z3 представляет собой уходящую группу, коммерчески доступны или могут быть получены по описанным в литературе методикам, например, этерификацией соответствующей карбоновой кислоты (как описано в European Journal of Organic Chemistry, 1999, 11, 2909).

Последующую реакцию циклизации можно осуществлять с помощью основания, такого как, например, этилат натрия в этаноле (как описано в ЕР 531901).

Альтернативно, реакцию циклизации можно осуществлять с помощью каплинг-агента (такого как, например, 2-(1Н-7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) в присутствии основания (такого как, например, основание Хюнига) в растворителе (таком как, например, N,N-диметилформамид) на аминокислоте, полученной омылением промежуточного сложноэфирного соединения, как описано в WO 2007129195.

После окончания реакции, соединения [I-r] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V27)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-r] показана на Схеме 8.

Соединения формулы [I-s] можно получить восстановлением субстратов общей формулы [I-r] по известным литературным методикам (US 5356897, US 5173485, Journal of Organic Chemistry, 1984, 49, 1964).

Подходящими восстановителями, применяемыми в химическом восстановлении, являются, например, гидриды (например, боргидрид натрия, боргидрид лития, диборан, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития).

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как спирт (например, этанол, метанол), тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, их смеси, или в любом другом растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на данную реакцию.

Температуру реакции можно варьировать от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После окончания реакции, соединения [I-r] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V28)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XLVI] показана на Схеме 9.

Бромкетоны формулы [XLVI] могут быть получены по описанным в литературе методикам. Одним методом является, например, бромирование соответствующих кетонов [XIX] (например, описано в ЕР 1140916, WO 20066137658, WO 2005105814) путем реакции с бромирующим агентом (таким как бром или N-бромсукцинимид) в уксусной кислоте, галогенированных растворителях (дихлорметан или хлороформ) или N,N-диметилформамиде. Реакцию можно проводить при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя.

Стадия (V29)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XLII] показана на Схеме 9.

Аминопиразол формулы [XLII] можно получить (например, как описано в WO 200638734, WO 200726950, Tetrahedron, 2009, 65, 3292) реакцией галогенкетона формулы [XLVI] с тиосемикарбазидом формулы [XLV] в растворителе, таком как этанол, с последующей реакцией промежуточного соединения 2,3-дигидро-6Н-1,3,4-тиазина с, например, водным раствором бромистоводородной кислоты. Реакцию можно проводить при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

Соединения типа [XLV], необходимые для проведения данной реакции, являются коммерчески доступными или могут быть получены по описанным в литературе методикам (Can. J. Chem., 1968, 45, 1865; Chem. Ber., 1894, 27, 623) из изотиоцианатов и гидразина.

Стадия (V30)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XLVII] показана на Схеме 9.

Соединения общей формулы [XLVII] можно получить по известной методике (ЕР 531901, WO 2007129195), например, используя соединения общей формулы [XIX] и проводя их реакцию с диметилацеталем N,N-диметилформамида, и затем с гидроксиламином.

Стадия (V31)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XLVIII] показана на Схеме 9.

Соединения общей формулы [XLVIII] можно получить по известной методике (ЕР 531901), например, расщеплением изоксазолов общей формулы [XLVII] по связи O-N. Данную реакцию можно проводить с применением основания, такого как, например, 1М раствор гидроксида натрия в воде.

Стадия (V32)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XXXV-a] показана на Схеме 9.

Соединения общей формулы [XLIX] можно получить по известной методике (ЕР 531901), например, проводя галогенирование альфа-цианокетона общей формулы [XLVIII], с последующей циклизацией галогенированного промежуточного соединения с помощью гидразин гидрата.

Галогенирование проводят с применением общеизвестных галогенирующих агентов, таких как галоген (например, хлор, бром), тригалогенид фосфора (например, трихлорид фосфора, трибромид фосфора), пентагалогенид фосфора (например, пентахлорид фосфора) тионилгалогенид (например, тионилхлорид), оксалилгалогенид (например, оксалилхлорид) и т.п. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, или в любом другом растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию. Температуру реакции можно варьировать от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После упаривания растворителя, промежуточное соединение затем конденсируют с гидразин гидратом. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как этанол, или в любом другом растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию. Температуру реакции можно варьировать от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После окончания реакции, соединения [XLIX] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V33)

Одна возможность синтеза соединений формулы [XLII] показана на Схеме 9.

Соединения общей формулы [XLII], где R5 = алкил, можно получить, например, восстановительным аминированием (например, как описано в WO 2010127975, WO 2006127595) подходящего альдегида или кетона. Эту реакцию проводят с применением подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, в таком растворителе как метанол или дихлорметан. Можно при необходимости добавлять кислоту, например, уксусную кислоту. Температуру реакции можно варьировать от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от 1 до 48 часов.

После окончания реакции, соединения [XLII] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии, или их можно, при необходимости, также использовать в следующей стадии без предварительной очистки.

Стадия (V34)

Одна возможность синтеза соединений формулы [I-v] показана на Схеме 11.

Соединения формулы [I-v] можно получить из [LII], где LG представляет собой уходящую группу, аминированием по Бухвальду или реакцией амидирования (Схема 11). Реакцию можно проводить в присутствии первичного амида или амина, палладий (II) катализатора, такого как палладия диацетат, лиганда, такого как Xantphos, основания, такого как карбонат калия или цезия, в подходящем апротонном растворителе, таком диоксан или ТГФ, в условиях термического или микроволнового нагрева (смотри Org. Lett. 2001, 3 (21) 3417).

Данную реакцию обычно проводят при температуре 20°С - 140°С, и предпочтительно при 60°С - 100°С. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от нескольких минут до 48 часов. После окончания реакции, соединения [I-v] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии.

Соединения формулы [I-v] можно также получить нуклеофильным замещением, что означает непосредственную реакцию соединений формулы [LII], где LG представляет собой уходящую группу, такую как хлор, с амином общей формулы HNR1R2 в условиях термического или микроволнового нагрева, при необходимости в присутствии растворителя, и при необходимости в присутствии основания.

Подходящими для использования растворителями являются все обычные растворители, инертные в условиях данной реакции, такие как циклические и ациклические простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), галогенированные ароматические углеводороды (например, хлорбензол, дихлорбензол), амиды (например, N,N-диметилформамид) и нитрилы (например, ацетонитрил), или реакцию можно проводить в смеси двух или более из перечисленных растворителей. Предпочтительно, реакцию можно проводить без растворителя.

Данную реакцию обычно проводят при температуре 20°С - 160°С, и предпочтительно при 140°С в микроволновой печи. Время реакции варьируется в зависимости от масштаба реакции и температуры проведения реакции, но обычно оно составляет от нескольких минут до 48 часов.

После окончания реакции, соединение [I-v] выделяют из реакционной смеси, применяя одну из общеизвестных методик разделения. При необходимости, соединения очищают посредством перекристаллизации, перегонки или хроматографии.

Для соединений, в которых Х1 = N и LG = SMe, может оказаться необходимым сгенерировать сульфон с помощью окислителя, такого как, например, мета-хлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как, например, дихлорметан (см. Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1377-1380) для облегчения нуклеофильного замещения.

Для соединений, в которых Х1 = СН и LG = Cl, может оказаться необходимым сгенерировать N-оксид с помощью окислителя, такого как, например, мета-хлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как, например, дихлорметан (как описано в WO 07/143597) для облегчения нуклеофильного замещения. Соединение общей формулы [I-v] затем получают после восстановления N-оксида с использованием восстановителя, такого как, например, PCl3 (см. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, 44, 103-14).

Стадия (V35)

Одна возможность синтеза соединений формулы [VII-a] показана на Схеме 2.

Соединения формулы [VII-a] можно получить из гидроксипиразолов формулы [VII] (где Y1 означает кислород) сульфуризацией согласно известным в литературе методикам (US 2011/184188 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 462-468), например, посредством реакции гидроксипиразола с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом (реагент Лоуссона). Реакцию обычно проводят в растворителе (например, толуол, бензол) при повышенных температурах (например, от 60°С до температуры кипения растворителя).

Стадия (V36)

Одна возможность синтеза соединений формулы [LIII] показана на Схеме 12.

Соединения формулы [LIII] можно получить реакцией меркаптопиразола формулы [VII] с галогенкетоном [XXII] в условиях, обычно применяемых для данной методики (например, ЕР 1206474), используя подходящий растворитель (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п.) и основание (например, карбонат калия и т.п.), при температурах от 20°С до температуры кипения, и в течение периода времени от 30 минут до примерно 48 часов.

Аналогично, данный метод синтеза можно также применять для превращения пиразолов формулы [VII] в соединения формулы [LV].

Стадия (V37)

Одна возможность синтеза соединений формулы [VI-a] показана на Схеме 12. Соединения формулы [VI-a] можно получить из пиразолов формулы [LIII] (где Y1 означает О, S) циклизацией согласно известным в литературе методикам (например, ЕР 1206474). Реакцию обычно проводят в растворителе (например, толуол, бензол) при повышенных температурах (например, от 60°С до температуры кипения растворителя) в присутствии активирующего реагента (например, уксусная кислота, п-толуолсульфокислота).

Аналогично, данный метод синтеза можно также применять для синтеза промежуточных соединений формулы [VI-a] из соединений формулы [LV].

В области ветеринарной медицины, соединения по настоящему изобретению могут применяться, благодаря благоприятному профилю токсичности для теплокровных, для борьбы с паразитическими простейшими, встречающимися у животных на животноводческих фермах, предприятиях по разведению животных, в зоопарках, лабораториях, у подопытных и домашних животных. Они проявляют активность в отношении всех или отдельных стадий развития простейших.

Сельскохозяйственными животными являются, например, млекопитающие, такие как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, и в особенности коровы и свиньи; или домашняя птица, такая как индейки, утки, гуси, и в особенности цыплята, и в некоторых случаях насекомые, такие как пчелы.

Домашними млекопитающими являются, например, такие млекопитающие, как хомяки, морские свинки, крысы, мыши или, в особенности, собаки, кошки; или содержащиеся в клетках птицы.

В предпочтительном варианте млекопитающих, соединения по настоящему изобретению вводят птицам.

В другом предпочтительном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению вводят птицам.

Борьба с паразитическими простейшими нацелена на смягчение или предотвращение заболеваний, причин гибели и потерь производительности (в случае производства мяса, молока, шерсти, кожи, яиц, меда и т.д.), так чтобы сделать возможным более простое и экономически целесообразное содержание животных при использовании действующих веществ по настоящему изобретению.

Термин "борьба" при использовании в настоящем тексте относительно области здоровья животных, означает, что действующие вещества эффективно уменьшают численность соответствующего паразита у зараженного таким паразитом животного до безопасного уровня. Более конкретно, термин "борьба" при использовании в настоящем тексте означает, что действующее вещество эффективно убивает соответствующего паразита, подавляя его рост или подавляя его распространение.

В области ветеринарии и содержания животных, введение действующих веществ по настоящему изобретению осуществляют известным образом напрямую или энтерально, парентерально, накожно или назально, в форме подходящих препаратов. Энтеральное введение действующих веществ осуществляют, например, перорально в форме порошков, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, напитков, гранул, вливаний, боли, пищи или воды с добавлением лекарственного средства. Накожное введение осуществляют, например, в форме погружения, опрыскивания, купания, обмывания, обливания и точечного нанесения, а также посыпания порошком. Парентеральное введение осуществляют, например, в форме инъекций (внутримышечных, подкожных, внутривенных, интраперитонеальных) или посредством установки имплантата. Введение можно осуществлять профилактически или терапевтически.

Перечисленные далее паразитические простейшие могут быть указаны в качестве примера и предпочтения, но не в качестве ограничения:

Mastigophora (Flagellata), такие как, например, Trypanosomatidae, например, Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, такие как, например, Trichomonadidae, например, Giardia lamblia, G. canis.

Sarcomastigophora (Rhizopoda), такие как Entamoebidae, например, Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, например, виды из рода Acanthamoeba, виды из рода Harmanella

Apicomplexa (Sporozoa), такие как Eimeridae, например, Eimeria acervulina, Е. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anserina, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., в частности С.parvum; такие как Toxoplasmadidae, например, Toxoplasma gondii, Hammondia heydornii, Neospora caninum, Besnoitia besnoitii; такие как Sarcocystidae, например, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. neurona, S. spec., S. suihominis, такие как Leucozoidae, например, Leucozytozoon simondi, такие как Plasmodiidae, например, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., такие как Piroplasmea, например, Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., такие KaKAdeleina, например, Hepatozoon canis, H. spec.

Другой аспект настоящего изобретения касается немедицинского использования гетероциклилпири(ми)динилпиразолов по настоящему изобретению или их смесей для борьбы с нежелательными микроорганизмами и для снижения количества микотоксинов в растениях и частях растений.

Другой аспект настоящего изобретения касается средства для борьбы с нежелательными микроорганизмами и для снижения количества микотоксинов в растениях и частях растений, содержащего гетероциклилпири(ми)динилпиразол по настоящему изобретению.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа борьбы с нежелательными микроорганизмами и для снижения количества микотоксинов в растениях и частях растений, отличающегося тем, что гетероциклилпири(ми)динилпиразолы по настоящему изобретению наносят на указанные микроорганизмы и/или в места их обитания.

Вещества по настоящему изобретению имеют потенциальную противомикробную активность и могут применяться для борьбы с нежелательными микроорганизмами, такими как грибы и бактерии, для защиты урожая и для защиты материалов.

Настоящее изобретение, кроме того, касается композиции для защиты урожая, предназначенной для борьбы с нежелательными микроорганизмами, в частности с нежелательными грибами, которая содержит действующие вещества по настоящему изобретению. Они предпочтительно представляют собой фунгицидные композиции, которые содержат сельскохозяйственно приемлемые добавки, растворители, носители, поверхностно-активные вещества или наполнители.

Кроме того, настоящее изобретение касается способа борьбы с нежелательными микроорганизмами, отличающегося тем, что действующие вещества по настоящему изобретению наносят на фитопатогенные грибы и/или в места их обитания.

По настоящему изобретению, носитель представляет собой природное или синтетическое органическое или неорганическое вещество, с которым действующие вещества смешаны или связаны для лучшей наносимости, в частности для нанесения на растения или на части растений, или на семена. Носитель, который может быть твердым или жидким, в целом инертен и должен быть пригоден к применению в сельском хозяйстве.

Подходящие твердые или жидкие носители представляют собой: например, соли аммония и измельченные природные минералы, такие как каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля, и измельченные синтетические минералы, такие как мелкоизмельченный силикагель, оксид алюминия, и природные или синтетические силикаты, полимеры, воска, твердые удобрения, вода, спирты, в особенности бутанол, органические растворители, минеральные и растительные масла, и их производные. Могут также применяться смеси таких носителей. Подходящими твердыми носителями для гранул являются, например, раздробленные и фракционированные природные камни, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит, доломит, и синтетические гранулы из неорганических и органических видов сырья, а также гранулы из органических материалов, таких как опилки, скорлупа кокосовых орехов, початки кукурузы и стебли табака.

Подходящими сжиженными газообразными наполнителями или носителями являются жидкости, которые представляют собой газ при комнатной температуре и атмосферном давлении, например, аэрозольные пропелленты, такие как галогенированные углеводороды, а также бутан, пропан, азот и диоксид углерода.

В готовых формах могут применяться агенты, придающие липкость, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры в форме порошков, гранул или латекса, такие как гуммиарабик, поливиниловый спирт и поливинилацетат, или природные фосфолипиды, такие как цефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды. Другие возможные добавки представляют собой минеральные и растительные масла.

Если применяемым наполнителем является вода, можно использовать, например, органические растворители в качестве дополнительного растворителя. Подходящими жидкими растворителями являются ароматические, такие как ксилол, толуол или алкилнафталины, хлорированные ароматические и хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или дихлорметан, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, фракции сырой нефти, минеральные и растительные масла, спирты, такие как бутанол или гликоль, и их простые эфиры и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метил-изобутилкетон или циклогексанон, сильно полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид, а также вода.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие дополнительные компоненты, такие как, например, поверхностно-активные вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества представляют собой эмульгаторы и/или пенообразователи, диспергаторы или смачивающие агенты, имеющие ионные или неионные свойства, или смеси указанных поверхностно-активных веществ. Их примерами являются соли полиакриловой кислоты, соли лигносульфоновой кислоты, соли фенолсульфоновой кислоты или нафталинсульфоновой кислоты, поликонденсаты этиленоксида с жирными спиртами или с жирными кислотами или с жирными аминами, замещенные фенолы (предпочтительно алкилфенолы или арилфенолы), соли сульфоянтарных сложных эфиров, производные таурина (предпочтительно алкилтаураты), фосфорные эфиры полиэтоксилированных спиртов или фенолов, жирные сложные эфиры полиолов, и производные соединений, содержащих сульфаты, сульфонаты и фосфаты, например алкиларил полигликолевые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, гидролизаты белков, растворы лигносульфитных отходов и метилцеллюлоза. Присутствие поверхностно-активного вещества необходимо, если одно из действующих веществ и/или один из инертных носителей нерастворим в воде, и когда нанесение происходит в воде. Содержание поверхностно-активных веществ составляет от 5 до 40 мас.% от композиции по настоящему изобретению.

Возможно применение красителей, таких как неорганические пигменты, например, оксид железа, оксид титана и берлинская лазурь, и органические красители, такие как ализариновые красители, азо-красители и металл-фталоцианиновые красители, и следовых добавок, таких как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка.

При необходимости могут присутствовать также другие дополнительные компоненты, например, защитные коллоиды, связующие вещества, адгезивы, загустители, тиксотропные вещества, пенетранты, стабилизаторы, комплексоны, комплексообразователи. В целом, действующие вещества могут быть скомбинированы с любой твердой или жидкой добавкой, обычно применяемой для приготовления готовых форм.

Композиции и препараты по настоящему изобретению в целом содержат от 0.05 до 99 мас.%, от 0.01 до 98 мас.%, предпочтительно от 0.1 до 95 мас.%, особенно предпочтительно от 0.5 до 90% действующего вещества, особенно предпочтительно от 10 до 70 мас.%.

Действующие вещества или композиции по настоящему изобретению можно применять как таковые или, в зависимости от их соответствующих физических и/или химических свойств, в форме изготовленных из них препаратов или готовых к применению форм, таких как аэрозоли, капсульные суспензии, концентраты для холодных туманов, концентраты для теплых туманов, инкапсулированные гранулы, мелкие гранулы, сыпучих концентратов для обработки семян, готовые к применению растворы, пылеобразные порошки, эмульгируемые концентраты, эмульсии типа «масло-в-воде», эмульсии типа «вода-в-масле», макрогранулы, микрогранулы, диспергируемые в масле порошки, смешивающиеся с маслом сыпучие концентраты, смешивающиеся с маслом жидкости, пены, пасты, покрытые пестицидами семена, концентраты суспензий, концентраты суспоэмульсий, растворимые концентраты, суспензии, смачиваемые порошки, растворимые порошки, пыль и гранулы, водорастворимые гранулы или таблетки, водорастворимые порошки для обработки семян, смачиваемые порошки, природные продукты и синтетические вещества, импрегнированные действующим веществом, а также микроинкапсулированные составы в полимерных веществах и в покрывающих материалах для семян, а также ULV для препаратов в виде холодных туманов и теплых туманов.

Указанные препараты можно приготовить известным образом, например, смешиванием действующих веществ с по меньшей мере одним наполнителем, растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергатором и/или связующим веществом, или фиксатором, смачивающим агентом, водоотталкивающим средством, при необходимости - с осушителями и УФ-стабилизаторами, и при необходимости - красителями и пигментами, пеногасителями, консервантами, вторичными загустителями, адгезивами, гиббереллинами, а также другими технологическими добавками.

Композиции по настоящему изобретению включают не только препараты, которые готовы к применению и могут наноситься с помощью подходящего оборудования на растение или семена, но также коммерческие концентраты, которые необходимо разбавлять водой перед применением.

Действующие вещества по настоящему изобретению могут присутствовать как таковые или в виде их (коммерческих) препаратов и в формах применения, приготовленных из таких препаратов как смесь с другими (известными) действующими веществами, такими как инсектициды, аттрактанты, стерилизующие средства, бактерициды, акарициды, нематоциды, фунгициды, регуляторы роста, гербициды, удобрения, антидоты и/или химические сигнальные вещества.

Обработку по настоящему изобретению растений и частей растений действующими веществами или композициями проводят напрямую или воздействуя на их окружение, место произрастания или хранения, с применением общеизвестных методов обработки, например, погружением, опрыскиванием, распылением, промыванием, испарением, опылением, обработкой туманом, разбрасыванием, обработкой пеной, прокрашиванием, разбрасыванием, смачиванием, капельным орошением и, в случае обработки средств воспроизведения, в частности в случае семян, кроме того, обработку порошком в виде сухой обработки семян, раствором для обработки семян, водорастворимым порошком для обработки в суспензии, покрывание коркой, посредством нанесения одного или более покрывающих слоев и т.д. Кроме того, можно наносить действующие вещества методом ультрамалого объема или инъецировать препарат действующего вещества или само действующее вещество в почву.

Кроме того, настоящее изобретение включает способ обработки семян.

Кроме того, настоящее изобретение касается семян, которые необходимо обработать в соответствии с одним или более способами, описанными в предыдущем абзаце. Семена по настоящему изобретению используются в методах защиты семян от нежелательных микроорганизмов. В этих способах применяют семена, обработанные по меньшей мере одним действующим веществом по настоящему изобретению.

Действующие вещества или композиции по настоящему изобретению также могут применяться для обработки семян. Большая часть ущерба сельскохозяйственным растениям, вызываемого вредными организмами, является следствием инфекции семян при хранении или после посева, как во время прорастания растения, так и после него. Эта фаза особенно критична, поскольку корни и стебли растущего растения особенно чувствительны, и даже небольшое повреждение может привести к гибели растения. Соответственно, проявляется большой интерес к защите семян и растущего растения с использованием подходящих композиций.

Борьба с фитопатогенными грибами путем обработки семян растений известна давно и является предметом постоянной оптимизации. Однако, обработка семян влечет за собой серию проблем, которые не всегда можно разрешить удовлетворительным образом. Так, желательно разработать способы защиты семян и растущего растения, которые позволяют избежать, или по крайней мере значительно уменьшить, дополнительное нанесение средств защиты урожая после посева или после всхода растений. Кроме того, желательно оптимизировать количество применяемого действующего вещества таким образом, чтобы обеспечить оптимальную защиту семян и растущего растения от атак фитопатогенных грибов, но без повреждения самого растения применяемыми действующими веществами. В частности, способы обработки семян должны также принимать во внимание собственные фунгицидные свойства трансгенных растений для достижения оптимальной защиты семян и растущих растений с применением минимального количества средства защиты урожая.

Таким образом, настоящее изобретение также касается способа защиты семян и растущих растений от атак фитопатогенных грибов, путем обработки семян композицией по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также касается применения композиций по настоящему изобретению для обработки семян с целью защиты семян и растущего растения от фитопатогенных грибов. Кроме того, настоящее изобретение касается семян, обработанных композицией по настоящему изобретению с целью защиты от фитопатогенных грибов.

Борьба с фитопатогенными грибами, которые повреждают растения после всхода, осуществляется главным образом путем обработки почвы и надземных частей растений средствами защиты растений. Из-за опасений по поводу возможного влияния средств защиты растений на окружающую среду и здоровье людей и животных, предпринимаются усилия для снижения количества применяемых действующих веществ.

Одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что определенные системные свойства действующих веществ и композиций по настоящему изобретению означают, что обработка семян данными действующими веществами и композициями защищает от фитопатогенных грибов не только сами семена, но также развивающиеся из них растения после всхода. Таким образом, можно избежать обработки растений во время посева или вскоре после него.

Также в качестве преимущества рассматривается то, что действующие вещества или композиции по настоящему изобретению могут применяться, в частности, для трансгенных семян, которые дают развивающееся из них растение, способное вырабатывать белок, работающий против вредителей. При обработке таких семян действующими веществами или композициями по настоящему изобретению, даже при выработке, например, инсектицидного белка, можно бороться с определенными вредителями. Неожиданно, в данном случае может наблюдаться дополнительный синергетический эффект, который дополнительно повышает эффективность защиты от атак вредителей.

Композиции по настоящему изобретению могут применяться для защиты семян любых видов растений, применяющихся в сельском хозяйстве, в теплицах, в лесах или в садоводстве и виноградарстве. В частности, это могут быть семена зерновых культур (таких как пшеница, ячмень, рожь, тритикале, сорго/просо и овес), кукурузы, хлопка, соевых бобов, риса, картофеля, подсолнечника, бобов, кофе, свеклы (например, сахарной свеклы и кормовой свеклы), арахиса, рапса, мака, оливы, кокоса, сахарного тростника, табака, овощей (таких как томаты, огурцы, лук и салат), газонной травы и декоративных растений (смотри также ниже по тексту). Особенно важна обработка семян зерновых культур (таких как пшеница, ячмень, рожь, тритикале и овес), кукурузы и риса.

Как описано ниже, особую важность имеет обработка трансгенных семян действующими веществами или композициями по настоящему изобретению. Это относится к семенам растений, содержащих по меньшей мере один гетерогенный ген, дающий возможность экспрессировать полипептид или белок, имеющий инсектицидные свойства. Гетерогенный ген в трансгенных семенах может вести свое происхождение, например, от микроорганизмов из родов Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus или Gliocladium. Предпочтительно, этот гетерогенный ген происходит от видов из рода Bacillus, и продукт работы данного гена проявляет активность против кукурузного мотылька и/или западного кукурузного жука. Особенно предпочтительно, источником гетерогенного гена является Bacillus thuringiensis.

В контексте настоящего изобретения, композицию по настоящему изобретению наносят на семена отдельно или в виде подходящего препарата. Предпочтительно, семена обрабатывают в состоянии, в котором оно достаточно стабильно, чтобы избежать повреждений при обработке. В целом, семена можно обрабатывать в любой момент времени между сбором урожая и посевом. Обычно применяемые семена освобождены от стержней початков, скорлупы, цветоножек, кожуры, ворсинок или мякоти фруктов. Так, можно использовать, например, семена, которые были собраны, очищены и высушены до содержания воды менее 15 мас.%. Альтернативно, можно также использовать семена, которые после сушки были обработаны, например, водой и затем снова высушены.

При обработке семян необходимо в целом позаботиться о том, чтобы количество композиции по настоящему изобретению, наносимой на семена, и/или количество других добавок было выбрано таким образом, чтобы не оказывать негативного влияния на прорастание семян, или чтобы не повредить развивающееся растение. Это следует принимать во внимание, в частности, в случае действующих веществ, которые оказывают фитотоксическое действие при определенных дозировках.

Композиции по настоящему изобретению можно наносить напрямую, т.е. без других компонентов и в неразбавленном виде. В целом, предпочтительно наносить композиции на семена в форме подходящего препарата. Подходящие препараты и способы обработки семян известны специалисту в данной области и описаны, например, в следующих документах: US 4,272,417 A, US 4,245,432 A, US 4,808,430 A, US 5,876,739 A, US 2003/0176428 A1, WO 2002/080675 A1, WO 2002/028186 A2.

Действующие вещества которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить в состав общеупотребимых препаратов для покрытия семян, таких как растворы, эмульсии, суспензии, порошки, пены, суспензии или другие композиции для покрытия семян, а также ULV препаратов.

Указанные препараты готовят известным образом, смешиванием действующих веществ в обычно применяемыми добавками, такими как, например, обычно применяемые наполнители, а также растворители или разбавители, красители, смачивающие средства, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, консерванты, вторичные загустители, адгезивы, гиббереллины, а также вода.

Красители, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все красители, обычно применяемые для данных целей. В данном контексте, могут применяться не только пигменты, труднорастворимые в воде, но также растворимые в воде красители. Можно привести примеры, представляющие собой красители, известные под названиями Родамин В, C.I. Pigment Red 112 и C.I. Solvent Red 1.

Подходящие смачивающие средства, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все вещества, способствующие смачиванию и традиционно используемые для приготовления препаратов агрохимически активных соединений. Предпочтение отдается применению алкилнафталинсульфонатов, таких как диизопропил- или диизобутилнафталинсульфонаты.

Подходящие диспергаторы и/или эмульгаторы, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все неионные, анионные и катионные диспергаторы, традиционно используемые для приготовления препаратов агрохимически активных соединений. Предпочтение отдается применению неионных или анионных диспергаторов или смесей неионных или анионных диспергаторов. Подходящие неионные диспергаторы, которые заслуживают упоминания, представляют собой, в частности, этиленоксид/пропиленоксид блок полимеры, алкилфенол-полигликолевые эфиры и тристирилфенол-полигликолевый эфир, и их фосфорилированные или сульфированные производные. Подходящие анионные диспергаторы представляют собой, в частности, лигносульфонаты, соли полиакриловой кислоты и арилсульфонат/формальдегидные конденсаты.

Пеногасители, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все пеноподавляющие вещества, традиционно используемые для приготовления препаратов агрохимически активных соединений. Предпочтительно используют силиконовые пеногасители и стеарат магния.

Консерванты, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все вещества, которые могут применяться для таких целей в агрохимической композиции. В качестве примеров можно упомянуть дихлорфен и гемиформаль бензилового спирта.

Вторичные загустители, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все вещества, которые могут применяться для таких целей в агрохимической композиции. Предпочтительными являются производные целлюлозы, производные акриловой кислоты, ксантан, модифицированные глины и тонкоизмельченный силикагель.

Адгезивы, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой все общеупотребимые связующие вещества, применяемые в составах для нанесения покрытия на семена. В качестве предпочтительных можно упомянуть поливинилпирролидон, поливинил ацетат, поливиниловый спирт и тилозу.

Гиббереллины, которые могут присутствовать в препаратах для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой гиббереллины А1, A3 (=гибберелловая кислота), А4 и А7; предпочтительно применяют гибберелловую кислоту. Гиббереллины известны (см. R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz- und Schadlingsbekampfungsmittel" [Chemistry of crop protection agents and pesticides], vol. 2, Springer Verlag, 1970, p. 401-412).

Препараты для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, могут применяться для обработки широкого ряда семян, включая семена трансгенных растений, напрямую или после предварительного разбавления водой. В этом контексте, могут также проявляться дополнительные синергетические эффекты при взаимодействии с веществами, образующимися при экспрессировании.

Все миксеры, которые обычно применяются для операций по нанесению покрытий на семена, подходят для обработки семян препаратами для покрытия семян, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, или препаратами, приготовленными из них путем разбавления водой. В частности, при нанесении покрытия на семена следуют методике, по которой семена помещают в миксер, добавляют необходимое количество препаратов для покрытия семян, в чистом виде или после предварительного разбавления водой, и все вместе перемешивают до однородного смешивания с семенами. При необходимости, затем осуществляют высушивание.

Действующие вещества или композиции по настоящему изобретению обладают потенциальной микробицидной активностью и могут применяться для борьбы с нежелательными микроорганизмами, такими как грибы и бактерии, для защиты урожая и для защиты материалов.

Фунгициды можно применять для защиты урожая посредством борьбы с плазмодиофоромицетами, оомицетами, хитридиомицетами, зигомицетами, аскомицетами, базидиомицетами и дейтеромицетами.

Бактерициды можно применять для защиты урожая посредством борьбы с псевдомонадами, ризобактериями, энтеробактериями, коринебактериями и стрептомицетами.

Фунгицидные композиции по настоящему изобретению можно применять для лечебного и профилактического контроля фитопатогенных грибов. Соответственно, настоящее изобретение касается также лечебных и профилактических методов борьбы с фитопатогенными грибами с использованием действующих веществ или композиций по настоящему изобретению, которые наносят на семена, растение или части растений, фрукты и на почву, в которой растут растения.

Композиции по настоящему изобретению для борьбы с фитопатогенными грибами для защиты урожая содержат эффективное, но не цитотоксическое, количество действующих веществ по настоящему изобретению. "Эффективное, но не цитотоксическое, количество" означает количество композиции по настоящему изобретению, достаточное для удовлетворительной борьбы с грибковым заболеванием растения или для полного излечения грибкового заболевания, и которое, в то же время, не вызывает каких-либо заметных симптомов фитотоксичности. В целом, такая норма внесения может варьироваться в относительно широких пределах. Она зависит от многих факторов, например от вида грибов, растения, климатических условий и ингредиентов композиций по настоящему изобретению.

Тот факт, что действующие вещества хорошо переносятся растениями в концентрациях, необходимых для борьбы заболеваниями растений, позволяет обрабатывать надземные части растений, семена и другие материалы, предназначенные для размножения, а также почву.

Все растения и части растений можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением. Под растениями в настоящем тексте понимают все растения и популяции растений, такие как желательные и нежелательные дикорастущие растения или культурные растения (включая природные культурные растения). Культурными растениями могут быть растения, которые можно получить обычными методами разведения и оптимизации, или методами биотехнологии и генной инженерии, или комбинацией этих методов, включая трансгенные растения и включая сорта растений, которые могут или не могут быть защищены правами собственности на сорта. Части растений следует понимать как означающие все части и органы растений, находящиеся над землей и под землей, такие как побеги, листья, цветы и корни, в качестве примеров которых можно привести листья, иголки, черенки, стволы, цветы, плоды, фрукты, семена, корни, клубни и корневища. Части растений включают также собираемые в качестве урожая растения и вегетативный и генеративный материал для размножения, например саженцы, клубни, корневища, черенки и семена.

Действующие вещества по настоящему изобретению могут применяться для защиты растений и органов растений для повышения урожайности, для повышения качества собираемого урожая, при этом они хорошо переносятся растениями, имеют благоприятный профиль токсичности для теплокровных видов и безопасны для окружающей среды. Предпочтительно, их можно применять в качестве средств для защиты урожая. Они активны в отношении обычно чувствительных и устойчивых видов, а также в отношении всех или некоторых стадий развития.

Следующие растения можно указать в качестве растений, которые можно обрабатывать по настоящему изобретению: хлопок, лен, виноградная лоза, фрукты, овощи, такие как виды из рода Rosaceae (например, семечковые фрукты, такие как яблоки и груши, но также косточковые фрукты, такие как абрикосы, вишни, миндаль и персики, и мягкие фрукты, такие как клубника), виды из рода Ribesioidae, виды из рода Juglandaceae, виды из рода Betulaceae, виды из рода Anacardiaceae, виды из рода Fagaceae, виды из рода Могасеае, виды из рода Oleaceae, виды из рода Actinidaceae, виды из рода Lauraceae, виды из рода Musaceae (например, бананы), виды из рода Rubiaceae (например, кофе), виды из рода Theaceae, виды из рода Sterculiceae, виды из рода Rutaceae (например, лимоны, апельсины и грейпфруты); виды из рода Solanaceae (например, томаты), виды из рода Liliaceae, виды из рода Asteraceae (например, салат), виды из рода Umbelliferae, виды из рода Cruciferae, виды из рода Chenopodiaceae, виды из рода Cucurbitaceae (например, огурец), виды из рода Alliaceae (например, лук-порей, репчатый лук), виды из рода Papilionaceae (например, горошек); основные злаковые растения, такие как виды из рода Gramineae (например, кукуруза, кормовые растения, зерновые, такие как пшеница, рожь, рис, ячмень, овес, просо и тритикале), виды из рода Роасеае (например, сахарный тростник), виды из рода Asteraceae (например, подсолнечник), виды из рода Brassicaceae (например, белокочанная капуста, краснокочанная капуста, брокколи, цветная капуста, брюссельская капуста, китайская капуста, кольраби, редис, а также рапс, горчица, хрен и кресс-салат), виды из рода Fabacae (например, бобы, арахис), виды из рода Papilionaceae (например, соевые бобы), виды из рода Solanaceae (например, картофель), виды из рода Chenopodiaceae (например, сахарная свекла, кормовая свекла, листовая свекла, красная свекла); полезные растения и декоративные растения в садах и лесах; и, в каждом случае, генетически модифицированные виды перечисленных растений.

Как уже указано выше, можно обрабатывать растения целиком и их части по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления, обрабатывают дикие виды растений и культурные сорта растений, или растения, полученные общепринятыми методами биологической селекции, такими как скрещивание или слияние протоплазмы, а также их части. В другом предпочтительном варианте осуществления, обрабатывают трансгенные растения и культурные сорта растений, полученные методами генетической инженерии, при необходимости в комбинации с обычными методами (генетически модифицированные организмы), и их части. Термин «части» или «части растений» был разъяснен выше. Особенно предпочтительно, по настоящему изобретению обрабатывают растения или культурные сорта растений, которые в каждом случае коммерчески доступны или находятся в использовании. Культурные сорта растений следует понимать как растения, обладающие новыми свойствами («характерными чертами») и которые были получены обычными методами селекции, посредством мутагенеза или по технологии рекомбинантной ДНК. Они могут представлять собой культурные сорта, разновидности, био- или генотипы.

Способ обработки по настоящему изобретению можно применять для обработки генетически модифицированных организмов (ГМО), например растений или семян. Генетически модифицированные растения (или трансгенные растения) представляют собой растения, в которых в геном устойчиво интегрирован гетерологичный ген. Выражение «гетерологичный ген» по сути означает ген, полученный или вставленный извне растения, и который при введении в геном ядра, хлоропласта или митохондрии придает трансформированному растению новые или улучшенные агрономические или другие характеристики вследствие экспрессирования интересующего белка или полипептида, или вследствие понижения активности или выключения другого(их) гена(-ов), присутствующих в растении (с использованием, например, антисмысловой технологии, технологии косупрессии или РНК-интерференции). Гетерологичный ген, находящийся в геноме, называют также трансгеном. Трансген, характеризующийся своим конкретным местоположением в геноме растения, называют трансформирующим или трансгенным событием.

В зависимости от видов растений или сортов растений, их расположения и условий произрастания (почвы, климат, вегетационный период, питание), обработка по настоящему изобретению может также давать супераддитивный («синергетический») эффект. Возможны, например, следующие эффекты, превосходящие ожидаемые: уменьшенные нормы внесения и/или расширение спектра действия и/или рост активности действующих веществ и композиций, которые могут применяться по настоящему изобретению, улучшенный рост растений, повышенная устойчивость к высоким или низким температурам, повышенная устойчивость к засухе или переувлажнению, или к содержанию соли в почве, усиление цветения, более легкий сбор урожая, ускоренное созревание, повышенная урожайность, увеличение размера фруктов, увеличенная высота растений, более зеленый цвет листвы, более раннее цветение, повышенное качество и/или пищевая ценность урожая, повышенное содержание сахара в фруктах, повышенная стабильность при хранении и/или более легкая обработка урожая.

При определенных нормах внесения, действующие вещества по настоящему изобретению могут также оказывать укрепляющее действие на растения. Соответственно, они подходят для мобилизации защитной системы растений против атак нежелательных фитопатогенных грибов и/или микроорганизмов и/или вирусов. Это может быть, в соответствующих случаях, одной из причин повышенной активности комбинаций по настоящему изобретению, например, против грибов. Вещества, укрепляющие растения (повышающие резистентность), следует понимать в контексте настоящего изобретения как вещества или комбинации веществ, способные стимулировать защитную систему растений таким образом, что при последующем заражении нежелательными фитопатогенными грибами обработанное растение демонстрирует значительную степень устойчивости к этим нежелательным фитопатогенным грибам. Таким образом, вещества по настоящему изобретению можно применять для защиты растений от атак вышеупомянутых патогенов в течение определенного периода времени после обработки. Период, в течение которого осуществляется защита, обычно составляет от 1 до 10 дней, предпочтительно от 1 до 7 дней после обработки растений действующими веществами.

Растения и сорта растений, которые предпочтительно обрабатывают в соответствии с настоящим изобретением, включают все растения, имеющие генетический материал, который придает особенно благоприятные, полезные характерные особенности этим растениям (полученным селекцией и/или биотехнологическими методами).

Растения и сорта растений, которые предпочтительно обрабатывают в соответствии с настоящим изобретением, устойчивы в отношении одного или более биотических стрессовых факторов, т.е. указанные растения обладают улучшенной защитой от животных и микробных вредителей, таких как нематоды, насекомые, клещи, фитопатогенные грибы, бактерии, вирусы и/или вироиды.

Растения и сорта растений, которые также можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой растения, устойчивые в отношении одного или более абиотических стрессовых факторов. Абиотические стрессовые условия могут включать, например, засуху, воздействие низких температур, воздействие жары, осмотический стресс, переувлажнение, повышенная засоленность почвы, повышенное содержание минеральных веществ, воздействие озона, воздействие сильного света, ограниченная доступность азотных питательных веществ, ограниченная доступность фосфорных питательных веществ или избегание тени.

Растения и сорта растений, которые также можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой растения, обладающие повышенными характеристиками урожайности. Повышенная урожайность указанных растений может быть следствием, например, улучшения физиологии, роста и развития растения, такого как эффективность использования воды, эффективность удерживания воды, улучшенное использование азота, повышенная ассимиляция углерода, улучшенный фотосинтез, улучшение всхожести и ускорение созревания. Кроме того, на урожайность может влиять улучшение архитектуры растения (в стрессовых и нестрессовых условиях), включая раннее цветение, контроль цветения для производства гибридных семян, сила всходов, размер растения, расстояние между междоузлиями, рост корней, размер семян, размер фруктов, размер стручков, число стручков или колосьев, количество семян в стручке или колосе, масса семян, повышенная наполненность семян, меньший разброс семян, уменьшение раскрываемости колосьев и устойчивость к полеганию. Другие характерные особенности урожая включают композицию семян, такие как содержание углеводов, содержание белка, содержание и состав масла, пищевая ценность, уменьшение содержания бесполезных с пищевой точки зрения веществ, повышение пригодности для обработки и повышенная устойчивость при хранении.

Растения, которые можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой гибридные растения, которые уже проявляют характеристики гетерозиса или гибридный эффект, который приводит к общей более высокой урожайности, силе, здоровью и устойчивости в отношении биотических и абиотических стрессовых факторов. Такие растения обычно получают скрещиванием инбридинговой родительской линии, обладающей мужской стерильностью (родитель женского пола) с другой инбридинговой родительской линией, обладающей мужской фертильностью (родитель мужского пола). Гибридные семена обычно собирают с растений, обладающих мужской стерильностью, и продают растениеводам. Растения, обладающие мужской стерильностью, можно иногда (например, в случае кукурузы) получить удалением соцветий-метелок (т.е. механическим удалением мужских репродуктивных органов или женских цветов), но в более типичном случае мужская стерильность является результатом генетических факторов в геноме растения. В этом случае, и особенно когда семена являются целевым продуктом, собираемым с гибридных растений, обычно полезно убедиться, что мужская фертильность у гибридных растений, которые содержат генетические факторы, ответственные за мужскую стерильность, полностью восстановлена. Это можно осуществить, убедившись, что мужские родительские растения обладают соответствующими генами, восстанавливающими фертильность, которые способны восстанавливать мужскую фертильность у гибридных растений, содержащих генетические факторы, ответственные за мужскую стерильность. Генетические факторы, ответственные за мужскую стерильность, могут быть локализованы в цитоплазме. Примеры цитоплазматической мужской стерильности (ЦМС) были описаны, например, для растений рода Brassica. Однако, генетические факторы, ответственные за мужскую стерильность, могут также располагаться в ядерном геноме. Растения, обладающие мужской стерильностью, можно также получить методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия. Особенно полезные способы получения растений, обладающих мужской стерильностью, описаны в WO 89/10396, где, например, рибонуклеаза, такая как барназа, селективно экспрессирована в клетках выстилающего слоя тычинок. Фертильность можно затем восстановить путем экспрессирования в клетках выстилающего слоя ингибитора рибонуклеазы, такого как барстар.

Растения и сорта растений (полученные методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия), которые можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой устойчивые к гербицидам растения, т.е. растения, которым придана устойчивость к одному или более заданным гербицидам. Такие растения можно получить либо генетическими трансформациями, либо селекцией растений, содержащих мутации, придающие необходимую устойчивость.

Устойчивые к гербицидам растения представляют собой, например, устойчивые к глифосату растения, то есть растения, которым придана устойчивость к гербициду глифосату или его солям. Например, устойчивые к глифосату растения можно получить путем трансформации растения геном, кодирующим фермент 5-енолпирувилшикимат-3-фосфат синтазу (EPSPS). Примерами таких EPSPS генов являются AroA ген (мутант СТ7) бактерии Salmonella typhimurium, CP4 ген бактерий из рода Agrobactehum, ген, кодирующий EPSPS петунии, EPSPS томата или EPSPS коракана. Это также может быть мутировавший EPSPS. Глифосат-устойчивые растения могут также быть получены путем экспрессирования гена, кодирующего фермент глифосат оксидоредуктазу. Глифосат-устойчивые растения могут также быть получены путем экспрессирования гена, кодирующего фермент глифосат ацетилтрансферазу. Глифосат-устойчивые растения могут также быть получены селекцией растений, содержащих природные мутации указанных выше генов.

Другими устойчивыми к гербицидам растениями являются, например, растения, которым придана устойчивость к гербицидам, ингибирующим фермент глютамин синтазу, таким как биалафос, фосфинотрицин или глуфосинат. Такие растения можно получить экспрессированием фермента, нейтрализующего токсическое действие гербицида, или мутантного фермента глютамин синтазы, устойчивого к ингибированию. Одним из таких эффективных детоксифицирующих ферментов является, например, фермент, кодирующий фосфинотрицин ацетилтрансферазу (такой как bar или pat белок из видов рода Streptomyces, например). Были описаны растения, экспрессирующие экзогенную фосфинотрицин ацетилтрансферазу.

Другими устойчивыми к гербицидам растениями являются также растения, которым придана устойчивость к гербицидам, ингибирующим фермент гидроксифенилпируватдиоксигеназу (HPPD). Гидроксифенилпируватдиоксигеназы представляют собой ферменты, катализирующие реакцию, в которой пара-гидроксифенилпируват (НРР) превращается в гомогентизат. Растения, устойчивые к ингибиторам HPPD могут быть трансформированы геном, кодирующим природный устойчивый фермент HPPD, или геном, кодирующим мутировавший фермент HPPD. Устойчивости к HPPD ингибиторам можно также добиться трансформацией растений генами, кодирующими определенные ферменты, позволяющими получать гемогентизат, несмотря на ингибирование нативного фермента HPPD ингибиторами HPPD. Устойчивость растений к HPPD ингибиторам можно также повысить трансформацией растений геном, кодирующим фермент префенат дегидрогеназу, наряду с геном, кодирующим HPPD-устойчивый фермент.

Другими устойчивыми к гербицидам растениями являются растения, которым придана устойчивость к ингибиторам ацетолактат синтазы (ALS). Известные ингибиторы ALS включают, например, сульфонилмочевину, имидазолинон, триазолопиримидины, пиримидинил окси(тио)бензоаты и/или сульфониламинокарбонилтриазолиноновые гербициды. Известны разные мутации в ферменте ALS (также известен как ацетогидрокси кислотная синтаза, AHAS), придающие устойчивость к разным гербицидам и группам гербицидов. Производство растений, устойчивых к сульфонил мочевине и имидазолинону, описано в международной заявке WO 1996/033270. Другие растения, устойчивые к сульфонилмочевине и имидазолинону, описаны также, например, в WO 2007/024782.

Другие растения, устойчивые к имидазолинону и/или сульфонилмочевине, можно получить индуцированным мутагенезом, селекцией в клеточных культурах в присутствии гербицида или мутационной селекцией.

Растения и сорта растений (полученные методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия), которые также можно обрабатывать по настоящему изобретению, представляют собой устойчивые к насекомым трансгенные растения, т.е. растения, которым придана устойчивость к атакам определенных насекомых. Такие растения можно получить генетическими трансформациями или селекцией растений, содержащих мутации, придающие такую устойчивость к насекомым.

В настоящем контексте, термин «устойчивое к насекомым трансгенное растение» включает любое растение, содержащее по меньшей мере один трансген, содержащий кодирующую последовательность, которая кодирует:

1) инсектицидный кристаллический белок из Bacillus thuringiensis или его инсектицидную часть, такие как инсектицидные кристаллические белки, перечисленные он-лайн по адресу: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/, или их инсектицидные части, например белки из Cry классов белков Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Ae или Cry3Bb или их инсектицидные части; или

2) кристаллический белок из Bacillus thuringiensis или его часть, которая является инсектицидной в присутствии другого второго кристаллического белка из Bacillus thuringiensis или его части, такой как бинарный токсин из кристаллических белков Cy34 и Cy35; или

3) гибридный инсектицидный белок, содержащий части двух разных инсектицидных кристаллических белков из Bacillus thuringiensis, такие как гибрид белка 1), описанного выше, или гибрид белка 2), описанного выше, например белок Cry1A.105 продуцируемый трансформантом кукурузы MON98034 (WO 2007/027777); или

4) белок по любому из пунктов 1)-3) выше, в котором несколько, в частности 1-10, аминокислот были заменены на другую аминокислоту для получения более высокой инсектицидной активности в отношении целевых видов насекомых и/или для расширения спектра видов целевых насекомых, и/или вследствие изменений в кодирующей ДНК во время клонирования или трансформации, такой как белок Cry3Bb1 в трансформанте кукурузы MON863 или MON88017, или белок Cry3A в трансформанте кукурузы MIR 604;

5) инсектицидный секретируемый белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, или его инсектицидная часть, такие как вегетативные инсектицидные белки (VIP), перечисленные по адресу: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, например белки из класса белков VIP3Aa; или

6) секретируемый белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, который является инсектицидным в присутствии второго секретируемого белка из Bacillus thuringiensis или В. cereus, такой как бинарный токсин, состоящий из белков VIP1A и VIP2A;

7) гибридный инсектицидный белок, содержащий части разных секретируемых белков из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, такой как гибрид белков в пункте 1) выше или гибрид белков в пункте 2) выше; или

8) белок по любому из описанных выше пунктов 1)-3), в котором несколько, в частности 1-10, аминокислот были заменены на другую аминокислоту для получения более высокой инсектицидной активности в отношении целевых видов насекомых и/или для расширения спектра видов целевых насекомых, и/или вследствие изменений в кодирующей ДНК во время клонирования или трансформации (но при сохранении кодирования инсектицидного белка), такой как белок VIP3Aa в трансформанте хлопка СОТ 102.

Разумеется, устойчивые к насекомым трансгенные растения, в контексте настоящего изобретения, также включают любое растение, содержащее комбинацию генов, кодирующую белки любого из описанных выше классов 1-8. В одном варианте осуществления, устойчивое к насекомым трансгенное растение содержит более одного трансгена, кодирующего белок любого из описанных выше классов 1-8, для расширения спектра видов целевых насекомых или для задержки развития резистентности насекомых к растениям, путем использования разных белков, инсектицидных в отношении одного и того же вида насекомых, но имеющих разный механизм действия, например связывание с разными сайтами связывания рецептора у насекомого.

Растения и сорта растений (полученные методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия), которые также можно обрабатывать по настоящему изобретению, толерантны к абиотическим стрессовым факторам. Такие растения можно получить генетическими трансформациями или селекцией растений, содержащих мутации, придающие такую устойчивость к стрессу. Особенно полезные стрессоустойчивые растения включают следующие:

а. растения, который содержат трансген, способный уменьшать экспрессирование и/или активность гена поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) в клетках растений или растениях;

b. растения, который содержат трансген, повышающий устойчивость к стрессу, способный уменьшать экспрессирование и/или активность PARG-кодирующих генов в клетках растений или растениях;

с. растения, который содержат трансген, повышающий устойчивость к стрессу, кодирующий растительно-функциональный фермент из пути биосинтеза никотинамид-адениндинуклеотида, включая никотинамидазу, никотинат фосфорибозилтрансферазу, никотиновой кислоты мононуклеотид аденилтрансферазу, никотинамид аденин динуклеотид синтетазу или никотинамид фосфорибозилтрансферазу.

Растения и сорта растений (полученные методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия), которые также можно обрабатывать по настоящему изобретению, демонстрируют изменения в количестве, качестве и/или стабильности при хранении собранного урожая и/или измененные свойства специфических ингредиентов собранного урожая, такие как, например:

1) Трансгенные растения, синтезирующие модифицированный крахмал, измененный в своих физико-химических характеристиках, в частности содержание амилозы или соотношение амилозы/амилопектина, степень разветвленности, средняя длина цепочки, распределение боковых цепочек, вязкость, устойчивость геля, размер зерен и/или морфология зерен крахмала, в сравнении с синтезированным крахмалом в клетках растений или растениях дикого типа, так что модифицированный крахмал лучше удовлетворяет потребностям определенных областей применения.

2) Трансгенные растения, синтезирующие некрахмальные углеводные полимеры или синтезирующие некрахмальные углеводные полимеры с измененными характеристиками, в сравнении с растениями дикого типа без генетических модификаций. Примерами являются растения, продуцирующие полифруктозу, в особенности инулинового и леванового типов; растения, продуцирующие альфа-1,4-глюканы; растения, продуцирующие альфа-1,6-разветвленные альфа-1,4-глюканы; и растения, продуцирующие альтернан.

3) Трансгенные растения, продуцирующие гиалуронан.

Растения и сорта растений (полученные методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия), которые также можно обрабатывать по настоящему изобретению, представляют собой растения, такие как хлопок, с измененными характеристиками волокон. Такие растения можно получить генетическими трансформациями или селекцией растений, содержащих мутации, придающие такие измененные характеристики волокон, и включают:

a) растения, такие как хлопок, содержащие измененную форму генов целлюлоза синтазы;

b) растения, такие как хлопок, содержащие измененную форму rsw2 или rsw3 гомологичных нуклеиновых кислот;

c) растения, такие как хлопок, с повышенным экспрессированием сахарозо-фосфат-синтазы;

d) растения, такие как хлопок, с повышенным экспрессированием сахароза-синтазы;

e) растения, такие как хлопок, у которых изменен временной паттерн плазмодесматического гейтинга в клетках волокон, например вследствие отрицательной регуляции волокно-селективной β-1,3-глюканазы;

f) растения, такие как хлопок, имеющие волокна с измененной реакционной способностью, например вследствие экспрессирования гена N-ацетилглюкозаминотрансферазы, включая гены nodC и хитинсинтазы.

Растения или культивары растений (полученные методами биотехнологии растений, такими как генная инженерия), которые также можно обрабатывать по настоящему изобретению, представляют собой растения, такие как масличный рапс или родственные растения рода Brassica, с измененными характеристиками масла. Такие растения можно получить генетическими трансформациями или селекцией растений, содержащих мутации, придающие такие измененные характеристики масла, и они включают:

a) растения, такие как масличный рапс, которые продуцируют масло, имеющее высокое содержание олеиновой кислоты;

b) растения, такие как масличный рапс, которые продуцируют масло, имеющее низкое содержание линоленовой кислоты;

c) растения, такие как масличный рапс, которые продуцируют масло, имеющее низкое содержание насыщенных жирных кислот.

Особенно полезные трансгенные растения, которые можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой растения, содержащие один или более генов, кодирующих один или более токсинов, и представляющие собой трансгенные растения доступные под следующими торговыми названиями: YIELD GARD® (например, кукуруза, хлопок, соевые бобы), KnockOut® (например, кукуруза), BiteGard® (например, кукуруза), ВТ-Xtra® (например, кукуруза), StarLink® (например, кукуруза), Bollgard® (хлопок), Nucotn® (хлопок), Nucotn 33B® (хлопок), NatureGard® (например, кукуруза), Protecta® и NewLeaf® (картофель). Примерами растений, устойчивых к гербицидам, которые можно упомянуть, являются сорта кукурузы, сорта хлопка и сорта соевых бобов, доступные под следующими торговыми названиями: Roundup Ready® (устойчивость к глифосату, например, кукуруза, хлопок, соевые бобы), Liberty Link® (устойчивость к фосфинотрицину, например масличный pane), IMI® (устойчивость к имидазолинону) и SCS® (устойчивость к сульфонилмочевине, например, кукуруза). Растения, устойчивые к гербицидам (растения, выведенные обычным образом на предмет устойчивости к гербицидам), которые можно упомянуть, включают сорта, продающиеся под названием Clearfield® (например, кукуруза).

Особенно полезные трансгенные растения, которые можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой растения, содержащие трансформанты или комбинацию трансформантов, и перечислены, например, в базах данных различных национальных и региональных регулирующих органов (смотри, например, http://gmoinfo.jrc.ec.europa.eu/).

Кроме того, для защиты материалов, действующие вещества или композиции по настоящему изобретению могут применяться для защиты промышленных материалов от атак и разрушения нежелательными микроорганизмами, такими как, например, грибы и насекомые.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности или в комбинации с другими действующими веществами в качестве композиций, предохраняющих от обрастания.

Промышленные материалы, в данном контексте, понимаются как неживые материалы, приготовленные с целью использования в промышленности. Например, промышленные материалы, защита которых от микробных изменений или разрушения может осуществляться действующими веществами по настоящему изобретению, могут представлять собой адгезивы, клеи, бумагу, обои и картон, ткани, ковры, кожу, дерево, краски и пластиковые изделия, охлаждающие лубриканты и другие материалы, которые могут быть заражены или разрушены микроорганизмами. Части производственных предприятий и зданий, например контуры циркуляции охлаждающей воды, охлаждающие и отопительные системы, системы вентиляции и кондиционирования, которые могут быть повреждены при проникновении микроорганизмов, также могут быть упомянуты в ряду материалов, нуждающихся в защите. Промышленные материалы, которые можно перечислить в рамках объема настоящего изобретения, предпочтительно представляют собой адгезивы, клеи, бумагу и картон, кожу, дерево, краски, охлаждающие лубриканты и жидкие теплоносители, особенно предпочтительно дерево. Действующие вещества или композиции по настоящему изобретению могут предотвращать неблагоприятные эффекты, такие как гниение, разложение, выцветание, обесцвечивание или плесневение. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять для защиты объектов, находящихся в контакте с соленой водой или жесткой водой, в частности корпусов, экранов, сетей, зданий, мест стоянок и сигнальных систем, от обрастания.

Способ по настоящему изобретению для борьбы с нежелательными грибами можно также применять для защиты находящихся на хранении изделий. В данном контексте, под находящимися на хранении изделиями понимают природные материалы растительного или животного происхождения, или переработанные продукты природного происхождения, которым необходимо обеспечить длительную защиту. Находящиеся на хранении изделия растительного происхождения, такие как, например, растения или части растений, такие как стволы, листья, клубни, семена, фрукты, зерна, можно защищать в свежесобранном виде или после обработки посредством высушивания, увлажнения, измельчения, размола, прессования или жарки. Находящиеся на хранении изделия также включают лесоматериалы, как необработанные, такие как строительные пиломатериалы, столбы для линий электропередач и барьеры, так и в форме конечных продуктов, таких как мебель. Находящиеся на хранении изделия животного происхождения представляют собой, например, шкуры, кожу, меха и шерсть. Действующие вещества по настоящему изобретению могут предотвращать неблагоприятные эффекты, такие как гниение, разложение, выцветание, обесцвечивание или плесневение.

Некоторые патогены грибковых заболеваний, которые можно подвергать обработке по настоящему изобретению, можно перечислить в качестве примеров, но с целью ограничения:

заболевания, вызываемые патогенами настоящей мучнистой росы, такими как, например, виды из рода Blumeria, такие как, например, Blumeria graminis; виды из рода Podosphaera, такие как, например, Podosphaera leucotricha; виды из рода Sphaerotheca, такие как, например, Sphaerotheca fuliginea; виды из рода Uncinula, такие как, например, Uncinula necator;

заболевания, вызываемые патогенами головни, такими как, например, виды из рода Gymnosporangium, такие как, например, Gymnosporangium sabinae; виды из рода Hemileia, такие как, например, Hemileia vastatrix; виды из рода Phakopsora, такие как, например, Phakopsora pachyrhizi и Phakopsora meibomiae; виды из рода Puccinia, такие как, например, Puccinia recondita, Puccinia graminis, Puccinia striiformis или Puccinia triticina; виды из рода Uromyces, такие как, например, Uromyces appendiculatus;

заболевания, вызываемые патогенами из группы оомицетов, такими как, например, виды из рода Albugo, такие как, например, Albugo Candida; виды из рода Bremia, такие как, например, Bremia lactucae; виды из рода Peronospora, такие как, например, Peronospora pisi или Р. brassicae; виды из рода Phytophthora, такие как, например, Phytophthora infestans; виды из рода Plasmopara, такие как, например, Plasmopara viticola; виды из рода Pseudoperonospora, такие как, например, Pseudoperonospora humuli или Pseudoperonospora cubensis; виды из рода Pythium, такие как, например, Pythium ultimum;

заболевания пятнистостью листьев огурцов и васкулярными заболеваниями листьев, которые вызывают, например, виды из рода Alternaria, такие как, например, Alternaria solani; виды из рода Cercospora, такие как, например, Cercospora beticola; виды из рода Cladiosporium, такие как, например, Cladiosporium cucumerinum; виды из рода Cochliobolus, такие как, например, Cochliobolus sativus (форма конидии: Drechslera, syn: Helminthosporium) или Cochliobolus miyabeanus; виды из рода Colletotrichum, такие как, например, Colletotrichum lindemuthanium; виды из рода Cycloconium, такие как, например, cycloconium oleaginum; виды из рода Diaporthe, такие как, например, Diaporthe citri; виды из рода Elsinoe, такие как, например, Elsinoe fawcettii; виды из рода Gloeosporium, такие как, например, Gloeosporium laeticolor; виды из рода Glomerella, такие как, например, Glomerella cingulata; виды из рода Guignardia, такие как, например, Guignardia bidwelli; виды из рода Leptosphaeria, такие как, например, Leptosphaeria maculans или Leptosphaeria nodorum; виды из рода Magnaporthe, такие как, например, Magnaporthe grisea; виды из рода Mycosphaerella, такие как, например, Mycosphaerella graminicola, Mycosphaerella arachidicola или Mycosphaerella fijiensis; виды из рода Phaeosphaeria, такие как, например, Phaeosphaeria nodorum; виды из рода Pyrenophora species, такие как, например, Pyrenophora teres или Pyrenophora tritici repentis; виды из рода Ramularia, такие как, например, Ramularia collo-cygni или Ramularia areola; виды из рода Rhynchosporium, такие как, например, Rhynchosporium secalis; виды из рода Septoria, такие как, например, Septoria apii или Septoria lycopersici; виды из рода Typhula, такие как, например, Typhula incarnata; виды из рода Venturia, такие как, например, Venturia inaequalis;

заболевания корней и ствола, которые вызывают, например, виды из рода Corticium, такие как, например, Corticium graminearum; виды из рода Fusarium, такие как, например, Fusarium oxysporum; виды из рода Gaeumannomyces, такие как, например, Gaeumannomyces graminis; виды из рода Plasmodiophora, такие как, например, Plasmodiophora brassicae; виды из рода Rhizoctonia, такие как, например, Rhizoctonia solani; виды из рода Sarocladium, такие как, например, Sarocladium oryzae; виды из рода Sclerotium, такие как, например, Sclerotium oryzae; виды из рода Tapesia, такие как, например, Tapesia acuformis; виды из рода Thielaviopsis, такие как, например, Thielaviopsis basicola;

заболевания початков и метелок (включая початки кукурузы), которые вызывают, например, виды из рода Alternaria, такие как, например, Alternaria spp.; виды из рода Aspergillus, такие как, например, Aspergillus flavus; виды из рода Cladosporium, такие как, например, Cladosporium cladosporioides; виды из рода Claviceps, такие как, например, Claviceps purpurea; виды из рода Fusarium, такие как, например, Fusarium culmorum; виды из рода Gibberella, такие как, например, Gibberella zeae; виды из рода Monographella, такие как, например, Monographella nivalis;

заболевания, которые вызывают головневые грибы, такие как, например, виды из рода Sphacelotheca, такие как, например, Sphacelotheca reiliana; виды из рода Tilletia, такие как, например, Tilletia caries, T. controversa; виды из рода Urocystis, такие как, например, Urocystis occulta; виды из рода Ustilago, такие как, например, Ustilago nuda, U. nuda tritici;

плодовая гниль, которую вызывают, например, виды из рода Aspergillus, такие как, например, Aspergillus flavus; виды из рода Botrytis, такие как, например, Botrytis cinerea; виды из рода Penicillium, такие как, например, Penicillium expansum и Penicillium purpurogenum; виды из рода Sclerotinia, такие как, например, Sclerotinia sclerotiorum;

виды из рода Verticilium, такие как, например, Verticilium alboatrum;

гниль и заболевания сосудов, источник которых находится в семенах и почве, а также заболевания всходов, которые вызывают, например, виды из рода Alternaria, такие как, например, Alternaria brassicicola; виды из рода Aphanomyces, такие как, например, Aphanomyces euteiches; виды из рода Ascochyta, такие как, например, Ascochyta lentis; виды из рода Aspergillus, такие как, например, Aspergillus flavus; виды из рода Cladosporium, такие как, например, Cladosporium herbarum; виды из рода Cochliobolus, такие как, например, Cochliobolus sativus (форма конидии: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium); виды из рода Colletotrichum, такие как, например, Colletotrichum coccodes; виды из рода Fusarium, такие как, например, Fusarium culmorum; виды из рода Gibberella, такие как, например, Gibberella zeae; виды из рода Macrophomina, такие как, например, Macrophomina phaseolina; виды из рода Microdochium, такие как, например, Microdochium nivale; виды из рода Monographella, такие как, например, Monographella nivalis; виды из рода Penicillium, такие как, например, Penicillium expansum; виды из рода Phoma, такие как, например, Phoma lingam; виды из рода Phomopsis, такие как, например, Phomopsis sojae; виды из рода Phytophthora, такие как, например, Phytophthora cactorum; виды из рода Pyrenophora, такие как, например, Pyrenophora graminea; виды из рода Pyricularia, такие как, например, Pyricularia oryzae; виды из рода Pythium, такие как, например, Pythium ultimum; виды из рода Rhizoctonia, такие как, например, Rhizoctonia solani; виды из рода Rhizopus, такие как, например, Rhizopus oryzae; виды из рода Sclerotium, такие как, например, Sclerotium rolfsii; виды из рода Septoria, такие как, например, Septoria nodorum; виды из рода Typhula, такие как, например, Typhula incarnata;

виды из рода Verticillium, такие как, например, Verticillium dahliae;

опухолевые заболевания, чернильные орешки и ведьмины метлы, которые вызывают, например, виды из рода Nectria, такие как, например, Nectria galligena;

заболевания сосудов, которые вызывают, например, виды из рода Monilinia species, такие как, например, Monilinia laxa;

деформации листьев, цветков и фруктов, которые вызывают, например, виды из рода Exobasidium, такие как, например, Exobasidium vexans; виды из рода Taphrina, такие как, например, Taphrina deformans;

дегенеративные заболевания древесных растений, которые вызывают, например, виды из рода Esca, такие как, например, Phaeomoniella chlamydospora, Phaeoacremonium aleophilum или Fomitiporia mediterranea; виды из рода Ganoderma, такие как, например, Ganoderma boninense;

заболевания цветков и семян, которые вызывают, например, виды из рода Botrytis, такие как, например, Botrytis cinerea;

заболевания клубней растений, которые вызывают, например, виды из рода Rhizoctonia, такие как, например, Rhizoctonia solani; виды из рода Helminthosporium, такие как, например, Helminthosporium solani;

заболевания, которые вызывают бактериальные патогены, такие как, например, виды из рода Xanthomonas, такие как, например, Xanthomonas campestris pv. oryzae; виды из рода Pseudomonas, такие как, например, Pseudomonas syringae pv. lachrymans; виды из рода Erwinia, такие как, например, Erwinia amylovora.

Предпочтение отдается борьбе со следующими заболеваниями соевых бобов:

Грибковые заболевания листьев, стеблей, стручков и семян, которые вызывают, например, альтернариоз листьев (Alternaria spec. atrans tenuissima), антракноз (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), бурую пятнистость листьев или плодов (Septoria glycines), церкоспороз и заболевание растений, характеризующееся завяданием, гниением или прекращением роста (Cercospora kikuchii), заболевание листьев, вызываемое грибами рода Choanephora (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), пятнистость листьев, вызываемую грибами рода Dactuliophora (Dactuliophora glycines), ложную мучнистую росу (Peronospora manshurica), заболевание листьев, вызываемое грибами рода Drechslera (Drechslera glycini), селенофомоз злаковых трав (Cercospora sojina), пятнистость листьев, вызываемую грибами рода Leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolii), пятнистость листьев, вызываемую грибами рода Phyllosticta (Phyllosticta sojaecola), заболевание стручков и стеблей (Phomopsis sojae), мучнистую росу (Microsphaera diffusa), пятнистость листьев, вызываемую грибами рода Pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines), ризоктонию, заболевание листвы и перемычек (Rhizoctonia solani), головню (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), паршу (Sphaceloma glycines), пятнистость листьев, вызываемую грибами рода Stemphylium (Stemphylium botryosum), мишеневидную пятнистость листьев (Corynespora cassiicola).

Грибковые заболевания корней и стебля, которые вызывают, например, черневую корневую гниль (Calonectria crotalariae), угольную гниль (Macrophomina phaseolina), фузариоз или увядание, корневую гниль, и гниль стручков и ветвей (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), корневую гниль, вызываемую грибами рода Mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestris), неокосмоспору (Neocosmospora vasinfecta), заболевание стручков и стеблей (Diaporthe phaseolorum), стеблевый рак (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), фитофторозную гниль (Phytophthora megaspemna), бурую гниль стеблей сои (Phialophora gregata), грибную гниль (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), корневую гниль, вызываемую грибами рода Rhizoctonia, гниение стебля и черную ножку (Rhizoctonia solani), склеротиниоз (Sclerotinia sclerotiorum), склероциальную южную гниль (Sclerotinia rolfsii), корневую гниль, вызываемую грибами рода Thielaviopsis (Thielaviopsis basicola).

Заслуживающие упоминания микроорганизмы, способные разрушать или изменять промышленные материалы, представляют собой, например, бактерии, грибы, дрожжевые грибы, водоросли и слизевые организмы. Действующие вещества по настоящему изобретению предпочтительно работают против грибов, в частности плесневых грибов, обесцвечивающих дерево и разрушающих дерево грибов (Basidiomycetes), и против слизевых организмов и водорослей. Микроорганизмы следующих родов можно привести в качестве примеров: Alternaria, такие как Alternaria tenuis; Aspergillus, такие как Aspergillus niger; Chaetomium, такие как Chaetomium globosum; Coniophora, такие как Coniophora puetana; Lentinus, такие как Lentinus tigrinus; Penicillium, такие как Penicillium glaucum; Polyporus, такие как Polyporus versicolor; Aureobasidium, такие как Aureobasidium pullulans; Sclerophoma, такие как Sclerophoma pityophila; Trichoderma, такие как Trichoderma viride; Escherichia, такие как Escherichia coli; Pseudomonas, такие как Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus, такие как Staphylococcus aureus.

Кроме того, действующие вещества по настоящему изобретению обладают также очень высокой противогрибковой активностью. Они имеют очень широкий спектр противогрибкового действия, в частности против дерматофитов и дрожжевых грибков, плесневых грибов и двухфазных грибов (например, против видов из рода Candida, таких как Candida albicans, Candida glabrata), и Epidermophyton floccosum, видов из рода Aspergillus, таких как Aspergillus niger и Aspergillus fumigatus, видов из рода Trichophyton, таких как Trichophyton mentagrophytes, видов из рода Microsporon, таких как Microsporon canis и audouinii. Список перечисленных грибов никоим образом не ограничивает охватываемый спектр противогрибкового действия, а служит исключительно для иллюстрации.

Соответственно, действующие вещества по настоящему изобретению можно использовать в медицинских и немедицинских областях применения.

При использовании действующих веществ по настоящему изобретению в качестве фунгицидов, нормы внесения могут варьироваться в относительно широком диапазоне, в зависимости от типа применения. Нормы внесения действующих веществ по настоящему изобретению составляют:

- при обработке частей растений, например, листьев: от 0.1 до 10000 г/га, предпочтительно от 10 до 1000 г/га, особенно предпочтительно от 50 до 300 г/га (когда нанесение осуществляют путем полива или разбрызгивания, можно даже уменьшить норму внесения, особенно когда применяются инертные субстраты, такие как шлаковата или перлит);

- при обработке семян: от 2 до 200 грамм на 100 килограммов семян, предпочтительно от 3 до 150 грамм на 100 килограммов семян, особенно предпочтительно от 2.5 до 25 грамм на 100 килограммов семян, особенно предпочтительно от 2.5 до 12.5 грамм на 100 килограммов семян;

- при обработке почвы: от 0.1 до 10000 г/га, предпочтительно от 1 до 5000 г/га.

Указанные дозировки приведены как иллюстративные примеры способа по настоящему изобретению. Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, как адаптировать нормы расхода, особенно в зависимости от вида растения или злака, подвергающегося обработке.

Комбинацию по настоящему изобретению можно использовать для защиты растений в течение определенного периода времени после обработки от вредителей и/или фитопатогенных грибов и/или микроорганизмов. Период времени, в течение которого осуществляется защита, составляет обычно от 1 до 28 дней, предпочтительно 1 до 14 дней, более предпочтительно 1 до 10 дней, еще более предпочтительно 1 до 7 дней после обработки растений указанными комбинациями, или до 200 дней после обработки материала для размножения растений.

Кроме того, комбинации и композиции по настоящему изобретению можно также использовать для уменьшения количества микотоксинов в растениях и собранном урожае, и, следовательно, в изготовленной из него пище и корме для животных. Особенно (но не исключительно) имеются в виду следующие микотоксины: деоксиниваленол (DON), ниваленол, 15-Ас-DON, 3-Ac-DON, Т2- и НТ2-токсины, фумонизины, зеараленон монилиформин, фузарин, диацетоксискирпенол (DAS), боверицин, энниатин, фузаропролиферин, фузаренол, охратоксины, патулин, эрготалкалоиды и афлатоксины, появляющиеся, например, при следующих грибковых заболеваниях: виды из рода Fusarium, такие как Fusarium acuminatum, F. avenaceum, F. crookwellense, F. culmorum, F. graminearum (Gibberella zeae), F. equiseti, F. fujikoroi, F. musarum, F. oxysporum, F. proliferatum, F. poae, F. pseudograminearum, F. sambucinum, F. scirpi, F. semitectum, F. solani, F. sporotiichoides, F. langsethiae, F. subglutinans, F. tricinctum, F. verticillioides и другие, а также виды из рода Aspergillus, виды из рода Penicillium, Claviceps purpurea, виды из рода Stachybotrys и другие.

Действующие вещества по настоящему изобретению могут применяться также в ветеринарном секторе, благодаря благоприятному профилю токсичности в отношении млекопитающих, для борьбы с паразитическими простейшими в животноводстве и разведении животных, в зоопарках, в отношении лабораторных и экспериментальных животных, и домашних животных. Они проявляют активность в отношении всех или отдельных стадий развития вредителей.

Сельскохозяйственными или производственными животными являются, например, млекопитающие, такие как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики и особенно крупный рогатый скот и свиньи, или птицы, такие как индюки, утки, гуси и куры, или, возможно, даже насекомые, такие как пчелы. Домашними животными являются, например, млекопитающие, такие как хомяки, морские свинки, крысы, мыши и особенно собаки и кошки, или содержащиеся в клетках птицы.

Предпочтительным вариантом является применение в отношении птиц. Другим предпочтительным вариантом является применение в отношении млекопитающих.

При использовании должно наблюдаться предотвращение или уменьшение заболеваемости, случаев смерти и снижения продуктивности (например, продуктивности по мясу, молоку, шерсти, шкурам, яйцам, меду и т.д.), так что с помощью биологически активных веществ по данному изобретению можно удешевить и упростить животноводство.

Введение действующих веществ по настоящему изобретению осуществляется в ветеринарии и животноводстве известным способом, непосредственно или в виде соответствующих препаратов, энтерально, парентерально, трансдермально, назально. Энтеральное введение действующих веществ можно осуществлять, например, перорально в виде порошков, суппозиториев, таблеток, капсул, паст, гранул, орошений, болюсов, обработанного лекарством корма или питьевой воды. Примерами трансдермального введения является погружение, опрыскивание (распыление), купание, протирание, обливание (наливом и точечно) и опудривание. Парентеральное введение возможно, например, в виде инъекции (внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно) или имплантатов. Нанесение можно осуществлять как профилактически, так и терапевтически.

К паразитическим простейшим относятся:

Mastigophora (Flagellata), такие как, например, Trypanosomatidae, например, Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, такие как, например, Trichomonadidae, например, Giardia lamblia, G. canis.

Sarcomastigophora (Rhizopoda) такие как Entamoebidae, например Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, например, виды из рода Acanthamoeba, виды из рода Harmanella

Apicomplexa (Sporozoa), такие как Eimeridae, например Eimeria acervulina, Е. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anserina, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, виды из рода Globidium, Isospora belli, I. canis, 1. felis, I. ohioensis, 1. rivolta, I. spec., I. suis, виды из рода Cystisospora, виды из рода Cryptosporidium, особенно С.parvum, такие как Toxoplasmadidae, например Toxoplasma gondii, Hammondia heydornii, Neospora caninum, Besnoitia besnoitii, такие как Sarcocystidae, например Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. neurona, S. spec., S. suihominis, такие как Leucozoidae, например Leucozytozoon simondi, такие как Plasmodiidae, например Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., такие как Piroplasmea, например Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., такие как Adeleina, например Hepatozoon canis, H. spec.

Получение действующих веществ формулы [I] по настоящему изобретению описано в приведенных далее примерах. Однако, настоящее изобретение не ограничивается только приведенными примерами.

Получение промежуточных продуктов формулы [XIV] по схеме (V7):

Этил 3-(4-фторфенил)-3-оксопропаноат [XIV-1]

К смеси 4-фторацетофенона (20.0 г, 0.145 моль), этанола (1 мл) и диэтилкарбоната (100 мл) порциями добавляли гидрид натрия (60%, 12.0 г, 0.29 моль) при 0°С в течение 30 мин. После этого реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. После этого реакцию гасили 10%-ным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш), используя этилацетат и гексан (от 1:99 до 5:95) в качестве элюента и получали 25 г (83%) этил 3-(4-фторфенил)-3-оксопропаноата в виде светло-желтой жидкости.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=7.96-8.01 (м, 1Н), 7.10-7.19 (м, 2Н), 5.30 (с, 1Н), 4.23 (кв, 2Н), 1.26 (т, 3H) м.д.

MS (ESI): 209.1 ([M-H]+)

Получение промежуточных продуктов формулы [VII] по схеме (V8):

3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-5-ол [VII-2]

Смесь метил 3-(4-фторфенил)-3-оксопропаноата (10.0 г, 0.051 моль) и гидразин гидрата (1.1 экв, 2.8 г, 0.056 моль) в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятили 3 часа, полученную суспензию охлаждали и добавляли 10 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме и получали 9 г (100%) 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ола в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.65-7.60 (м, 2Н), 7.21-7.15 (м, 2Н), 5.89 (с, 1Н), 2.50 (с, 1Н, ушир) м.д.

logP (рН 2.7): 1.11.

MS (ESI): 179.1 ([M+H]+).

Перечисленные далее соединения были получены аналогичным образом:

3-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ол [VII-3]

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=12.0 (с, 1Н, ушир), 7.84-7.80 (м, 1Н), 7.36-7.32 (м, 1Н), 7.20-7.16 (м, 1Н), 5.81 (с, 1Н) м.д.

logP (рН 2.7): 1.25.

MS (ESI): 197.1 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [VI] по схеме (VI):

2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-1]

Смесь 3-фенил-1Н-пиразол-5-ола (8.80 г, 0.055 моль), 1-бром-3-хлорпропана (9.5 г, 1.1 экв, 0.06 моль) и карбоната калия (30.3 г, 4 экв, 0.22 моль) в ацетонитриле (120 мл) кипятили 5.5 часов. Затем упаривали летучие компоненты, и к остатку добавляли 50 мл этилацетата. Полученный твердый осадок промывали 2 раза этилацетатом, и объединенные органические фазы упаривали. Полученный сырой продукт растирали в метил-третбутиловом эфире и получали 6.4 г (53%) 2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина в виде твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.73-7.71 (м, 1Н), 7.39-7.35 (м, 1Н), 7.30-7.26 (м, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 4.28 (т, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 2.23 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.04.

MS (ESI): 201.1 ([M+H]+).

Перечисленные далее соединения были получены аналогичным образом:

2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-2]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.75-7.70 (м, 2Н), 7.14-7.08 (м, 2Н), 5.80 (с, 1Н), 4.28 (т, 2Н), 4.11 (т, 2Н), 2.24 (м, 2Н) м.д.

logP (рН 2.7): 2.18.

MS (ESI): 219.2 ([M+H]+).

2-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-3]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.95-7.89 (м, 1Н), 7.01-6.96 (м, 2Н), 5.86 (д, 1Н), 4.29 (т, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 2.24 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.38.

MS (ESI): 237.1 ([M+H]+).

2-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-4]

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.80-7.72 (м, 2Н), 7.23-7.15 (м, 2Н), 5.94 (с, 1Н), 4.40-4.20 (м, 3H), 2.37-2.27 (м, 1Н), 1.98-1.87 (м, 1Н), 1.50 (д, 3H) м.д.

LogP (pH 2.7): 2.65.

MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).

7-(4-фторфенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразоло[5,1-b][1,3,5]оксазасилин [VI-5]

Смесь 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ола (1 г, 5.6 ммоль), бис(хлорметил)(диметил)-силана (1 г, 1.1 экв, 6.1 ммоль), иодида калия (93 мг, 0.1 экв., 0.56 ммоль) и карбоната калия (3.1 г, 4 экв, 22 ммоль) в 30 мл смеси 1:1 ацетонитрила и диметилформамида выдерживали 10 часов при 40°С. Полученную смесь затем фильтровали через стеклянный фильтр, промывали дихлорметаном, и фильтрат упаривали, получая 2.9 г темно-коричневого масла. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, используя этилацетат и гептан (35:65) в качестве элюента, получая 1.095 г (74%) 7-(4-фторфенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразоло[5,1-b][1,3,5]оксазасилина в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.70 (м, 2Н), 7.05 (м, 2Н), 5.80 (с, 1Н), 3.98 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 0.38 (с, 6Н) м.д.

logP (pH 2.7): 3.11.

MS (ESI): 263.1 ([M+H]+).

6-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]тиазол [VI-6]

Стадия 1: Получение промежуточных продуктов формулы [VII] по схеме (V35)

Смесь 9.8 г (55 ммоль) 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ола и 48.9 г (220 ммоль) пентасульфида фосфора в 250 мл ксилола нагревали при перемешивании при примерно 130°С в течение ночи. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали с использованием силикагеля и этилацетата и циклогексана (1:1). Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Получали 4.5 г твердого вещества, содержащего 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-тиол [VII-a-1], который использовали в Стадии 2 без дополнительной очистки.

Стадия 2: Получение промежуточных продуктов формулы [VI] по схеме (V1)

Смесь твердого продукта, полученного на Стадии 1 (2.72 г), тетра-н-бутиламмоний бромида (1.35 г, 0.0042 моль) и водного раствора гидроксида натрия (28 мл, 50%) в толуоле (280 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После этого добавляли 1,2-дибромэтан (3.95 г, 0.021 моль), и смесь перемешивали в течение 16 часов при 20°С. Затем в смесь добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, с этилацетатом и циклогексаном в качестве элюента, и получали 0.44 г 6-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]тиазола.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.80-7.75 (м, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 6.54 (с, 1Н), 4.35 (т, 2Н), 3.89 (т, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.53.

MS (ESI): 221.0 ([M+H]+).

6,6-дифтор-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-7]

К раствору 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ола (4 г, 22.47 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли К2СО3 (12.4 г, 89.88 ммоль) и 2,2-дифторпропан-1,3-диил диметансульфонат (9 г, 33.7 ммоль) при комнатной температуре, и затем перемешивали в течение 16 часов при 60°С. Прохождение реакции отслеживали методом ТСХ. После этого реакционную смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 5-10% этилацетата в петролейном эфире) дала 6,6-дифтор-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (3.2 г, 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.83-7.80 (м, 2Н), 7.25-7.20 (м, 2Н), 6.21 (с, 1Н), 4.72 (т, 2Н), 4.62 (т, 2Н) м.д.

Синтез 2,2-дифторпропан-1,3-диил диметансульфоната

К раствору 5 г (44.6 ммоль) 2,2-дифторпропан-1,3-диола (получен согласно методу, описанному в J. Med. Chem. 1994, 37, 1857-1864) в ДХМ (50 мл) добавляли триэтиламин (18.6 мл, 133.83 ммоль) и метансульфонилхлорид (6.9 мл, 89.22 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая 2,2-дифторпропан-1,3-диил диметансульфонат (9 г, 84%), который использовали напрямую в следующей стадии.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=4.43 (т, 4Н), 3.05 (с, 6Н) м.д.

6-(4-фторфенил)-2,3-диметил-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [VI-8]

К раствору 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ола (3 г, 16.8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли К2СО3 (9.3 г, 67.4 ммоль) и бутан-2,3-диил диметансульфонат (4.8 г, 18.5 ммоль) (получен согласно методу, описанному в US 2010/41748) при комнатной температуре, и затем перемешивали в течение 16 часов при 60°С. После этого реакционную смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая сырой продукт. Очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 5-10% этилацетата в петролейном эфире) дала 6-(4-фторфенил)-2,3-диметил-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазол (2.8 г, 71%) в виде желтого масла и смеси диастереоизомеров.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.95 (с, 1Н), 7.80-7.75 (м, 2Н), 7.23-7.18 (м, 2Н), 5.50-5.45 (м, 1Н, мажорный изомер), 5.00-4.95 (м, 1Н, минорный изомер), 4.65-4.60 (м, 1Н, мажорный изомер), 4.25-4.18 (м, 1Н, минорный изомер), 1.54 (д, 3H, минорный изомер), 1.48 (д, 3H, минорный изомер), 1.44 (д, 3H, мажорный изомер), 1.28 (д, 3H, мажорный изомер) м.д.

Аналогичным образом получали следующее соединение [VI-9] из пентан-2,4-диил диметансульфоната (Tetrahedron; 2010, 66; 6977-6989) в виде смеси диастереоизомеров:

2-(4-фторфенил)-5,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-9]

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=7.78-7.70 (м, 2Н), 7.25-7.18 (м, 2Н), 5.93 (с, 1Н, изомер 1), 5.90 (с, 1Н, изомер 2), 4.60-4.50 (м, 1Н, изомер 1), 4.45-4.35 (м, 1Н, оба изомера), 4.30-4.23 (м, 1Н, изомер 2), 2.35-2.30 (м, 1Н), 2.15-2.10 (м, 1Н), 2.03-1.95 (м, 1Н), 1.75-1.65 (м, 1Н), 1.50 (м, 6Н, оба изомера), 1.38 (м, 6Н, оба изомера) м.д.

2-(4-фторфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [VI-10]

В микроволновой пробирке объемом 20 мл растворяли 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ол (1.5 г, 8.4 ммоль), 1,3-дихлор-2,2-диметилпропан (1.3 г, 1.1 экв, 9.2 ммоль) и иодид калия (140 мг, 0.1 экв., 0.56 ммоль) в 12 мл N-метилпирролидина. Добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 670 мг, 2 экв., 16.8 ммоль), и смесь перемешивали несколько минут при комнатной температуре. Затем пробирку герметично закрывали и нагревали 2 часа при 180°С в микроволновой печи (Biotage - Initiator). Реакционную смесь разбавляли добавлением 50 мл слабокислой воды и снова экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая 2.79 г оранжевого твердого вещества. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя этилацетат и гептан (50:50) в качестве элюента, получая 1.25 г (60% выход) 2-(4-фторфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.56 (м, 2Н), 7.10 (м, 2Н), 5.82 (с, 1Н), 3.94 (с, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 1.20 (с, 6Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.96.

MS (ESI): 247.1 ([М+Н]+).

Аналогичным образом получали следующее соединение [VI-11]

2-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-карбонитрил [VI-11]

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.69 (м, 2Н), 7.08 (т, 2Н), 5.88 (с, 1Н), 4.53 (д, 1Н), 4.40 (д, 1Н), 4.04 (м, 2Н), 1.60 (с, 3H) м.д.

logP (pH 2.7): 2.39.

MS (ESI): 258.1 ([М+Н]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [VI-a] по схеме (V37):

6-(4-фторфенил)-3-метилпиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [VI-a-1]

Стадия-1: получение 1-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]окси}ацетона К раствору 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ола (5 г, 28 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат калия (7.7 г, 56 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 30°С. После этого прикалывали 2-оксопропил метансульфонат (4.7 г, 30 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 часов. По окончании нагревания, смесь разбавляли добавлением этилацетата (200 мл) и промывали водой (3×500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), применяя 10-25% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая соединение 1-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]окси}ацетон (2.5 г, выход 38%). MS (ESI): 231.0([М+Н]+).

Стадия-2: Получение 6-(4-фторфенил)-3-метилпиразоло[5,1-b][1,3]оксазола

К перемешиваемому раствору 1-{[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]окси}ацетона (0.25 г, 1.0 ммоль) в толуоле, в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, добавляли уксусную кислоту (2 мл) и п-TsOH (25 мг, кат.) при комнатной температуре, и реакционную смесь кипятили при 130°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь разбавляли добавлением EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт, который затем очищали методом колоночной хроматографии (100-200 меш), применяя 5-10% этилацетат в гексане в качестве элюента, получая соединение 6-(4-фторфенил)-3-метилпиразоло[5,1-b][1,3]оксазол (0.1 г, выход 43%).

MS (ESI): 217.2 ([M+H]+).

Следующие соединения получали аналогичным образом:

3-этил-6-(4-фторфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [VI-a-2]

MS (ESI): 231.0 ([M+H]+).

6-(4-фторфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [VI-a-3]

MS (ESI): 203.0 ([M+H]+].

6-фенилпиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [VI-a-4]

MS (ESI): 185.0 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [IV] по схеме (V2):

3-бром-2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-1]

К раствору 2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (6.3 г, 0.031 моль) в 60 мл хлороформа добавляли раствор брома (1 экв, 5.03 г, 0.031 моль) в 40 мл хлороформа в течение 25 минут при комнатной температуре, полученную суспензию перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляли водный раствор тиосульфата натрия, фазы разделяли, и органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Упаривали летучие компоненты, и полученный сырой продукт очищали фильтрованием через силикагель, используя 1:1 смесь этилацетат/циклогексан в качестве элюента. После упаривания растворителя получали 7.0 г (90%) 3-бром-2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина в виде твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.79-7.76 (м, 1Н), 7.46-7.42 (м, 1Н), 7.39-7.34 (м, 1Н), 4.40 (т, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 2.24 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.66.

MS (ESI): 281.0 ([M+H]+).

Перечисленные далее соединения были получены аналогичным образом:

3-бром-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-2]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.88-7.83 (м, 2Н), 7.20-7.14 (м, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 2.27 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.86.

MS (ESI): 299.0 ([M+H]+).

3-бром-2-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-3]

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.53-7.47 (м, 1Н), 7.39-7.34 (м, 1Н), 7.20-7.15 (м, 1Н), 4.41 (т, 2Н), 4.15 (т, 2Н), 2.25 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.70.

MS (ESI): 317.0 ([M+H]+).

7-бром-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиразоло[5,1 -b][1,3]оксазол [IV-4]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.86-7.81 (м, 2Н), 7.20-7.14 (м, 2Н), 5.12 (т, 2Н), 4.35 (т, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.69.

MS (ESI): 285.0 ([M+H]+).

3-бром-2-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-6]

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.85-7.78 (м, 2Н), 7.32-7.25 (м, 2Н), 4.50-4.45 (м, 1Н), 4.39-4.32 (м, 2Н), 2.40-2.32 (м, 1Н), 2.04-1.97 (м, 1Н), 1.50 (д, 3H) м.д.

LogP (pH 2.7): 3.36.

MS (ESI): 312.9 ([M+H]+).

3-бром-6,6-дифтор-2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-7]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.88-7.83 (м, 2Н), 7.22-7.16 (м, 2Н), 4.62-4.51 (м, 4Н) м.д.

LogP (pH 2.7): 3.30.

MS (ESI): 333.0 ([M+H]+).

7-бром-6-(4-фторфенил)-2,3-диметил-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [IV-8]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.85-7.81 (м, 2Н), 7.19-7.14 (м, 2Н), 5.55-5.50 (м, 1Н, мажорный изомер), 5.05-4.95 (м, 1Н, минорный изомер), 4.70-4.65 (м, 1Н, мажорный изомер), 4.25-4.20 (м, 1Н, минорный изомер), 1.60 (д, 3H, минорный изомер), 1.51 (д, 3H, минорный изомер), 1.50 (д, 3H, мажорный изомер), 1.32 (д, 3H, мажорный изомер) м.д.

LogP (pH 2.7): 3.39 (мажорный изомер) и 3.46 (минорный изомер).

MS (ESI): 312.9 ([М+Н]+).

рац-транс-3-бром-2-(4-фторфенил)-5,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-9a]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.89-7.84 (м, 2Н), 7.20-7.14 (м, 2Н), 4.50-4.42 (м, 1Н), 4.30-4.22 (м, 1Н), 2.34-2.29 (ддд, 1Н), 1.83-1.74 (ддд, 1Н), 1.53 (д, 3H), 1.45 (д, 3H) м.д.

LogP (pH 2.7): 3.91.

MS (ESI): 324.9 ([M+H]+).

рац-цис-3-бром-2-(4-фторфенил)-5,7-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-9b].

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.89-7.83 (м, 2Н), 7.20-7.14 (м, 2Н), 4.64-4.60 (м, 1Н), 4.41-4.37 (м, 1Н), 2.23-2.13 (ддд, 1Н), 2.05-2.00 (м, 1Н), 1.51 (д, 3H), 1.45 (д, 3H) м.д.

LogP (pH 2.7): 3.68.

MS (ESI): 324.9 ([M+H]+).

8-бром-7-(4-фторфенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразоло[5,1-b][1,3,5]оксазасилин [IV-5]

К раствору 7-(4-фторфенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразоло[5,1-b][1,3,5]оксазасилина (0.5 г, 1.9 ммоль) в 25 мл дихлорметана порциями добавляли N-бромсукцинимид (1 экв, 0.34 г, 1.9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь промывали 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая 779 мг коричневого масла. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя этилацетат и гептан (30:70) в качестве элюента, получая 616 мг (94%) 8-бром-7-(4-фторфенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-пиразоло[5,1-b][1,3,5]-оксазасилина в виде светло-коричневого масла.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.85 (м, 2Н), 7.10 (м, 2Н), 4.10 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 0.38 (с, 6Н) м.д.

logP (pH 2.7): 3.83.

MS (ESI): 341.0 ([M+H]+).

Аналогичным образом было получено следующее соединение 3-бром-2-(4-фторфенил)-6,6-диметил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [IV-10]

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.91 (м, 2Н), 7.15 (м, 2Н), 4.07 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 1.21 (с, 6Н) м.д.

logP (pH 2.7): 3.63.

MS (ESI): 325.0 ([M+H]+).

3-бром-2-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-карбонитрил [IV-11]

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.85 (м, 2Н), 7.11 (т, 2Н), 4.54 (м, 2Н), 4.09 (м, 2Н), 1.62 (с, 3H) м.д.

logP (pH 2.7): 2.94.

MS (ESI): 336.1 ([M+H]+).

8-бром-3,3-диметил-7-(2-тиенил)-3,4-дигидро-2Н-пиразоло[5,1-b][1,3,5]оксазасилин [IV-12]

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.73 (с, 1Н), 7.30 (м, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 4.11 (с, 2Н), 3.73 (с, 2Н), 0.38 (с, 6Н) м.д.

logP (pH 2.7): 3.58.

MS (ESI): 329.0 ([M+H]+).

7-бром-6-(4-фторфенил)-3-метилпиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [IV-a-1]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.92-7.88 (м, 2Н), 7.49 (с, 1Н), 7.25-7.19 (м, 2Н), 2.37 (с, 3H) м.д.

logP (pH 2.7): 3.56.

MS (ESI): 295.0 ([M+H]+).

7-бром-3-этил-6-(4-фторфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [IV-a-2]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.92-7.88 (м, 2Н), 7.48 (с, 1Н), 7.25-7.19 (м, 2Н), 2.89-2.78 (кв, 2Н), 1.24 (т, 3H) м.д.

logP (pH 2.7): 4.18.

MS (ESI): 311.0 ([M+H]+).

7-бром-6-(4-фторфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [IV-a-3]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.92-7.88 (м, 2Н), 7.85 (д, 1Н), 7.71 (д, 1Н), 7.28-7.19 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 3.07.

MS (ESI): 282.9 ([M+H]+).

7-бром-6-фенилпиразоло[5,1-b][1,3]оксазол [IV-a-4]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.89-7.86 (м, 3H), 7.71 (д, 1Н), 7.50-7.40 (м, 3H) м.д.

logP (pH 2.7): 2.91.

MS (ESI): 263.0 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [III] по схеме (V3):

2-(4-фторфенил)-7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин [III-1]

К раствору 3-бром-2-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (1.5 г, 4.82 ммоль, 1 экв) в ТГФ (40 мл) прикалывали раствор н-Buli (3.314 мл, 1.6 М, 5.30 ммоль, 1.1 экв) при -78°С. После 20 минут перемешивания, прикалывали раствор 1.23 г 2-изопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (7.23 ммоль, 1.1 экв) в ТГФ, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°С. Затем реакционную смесь гасили добавлением водного раствора NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат). Получали 760 мг (42%) 2-(4-фторфенил)-7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.77-7.67 (м, 2Н), 7.20-7.10 (м, 2Н), 4.45-4.25 (м, 3H), 2.47-2.27 (м, 1Н), 1.98-1.86 (м, 1Н), 1.48 (д, 3H), 1.02 (с, 12Н) м.д.

LogP (pH 2.7): 3.50.

MS (ESI): 359.1 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [II] по схеме (V4):

4-(2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)пиридин-2-амин [II-1]

3-бром-2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин (700 мг, 2.25 ммоль) и трет-бутил [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбамат (792 мг, 2.47 ммоль, 1.1 экв) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана. К этой смеси добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(II)-дихлорид (166 мг, 0.22 ммоль, 0.1 экв) и 5.4 мл раствора карбоната натрия (2-молярного). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 минут и затем герметично закрывали. После этого смесь нагревали 12 минут при 150°С в микроволновой печи (Biotage). Данную процедуру повторяли 7 раз в том же масштабе, и все реакционные смеси объединяли. После охлаждения все нерастворимые компоненты отфильтровывали через целит, и остаток промывали 1,4-диоксаном. Органическую фазу упаривали, и сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента. После упаривания растворителей, получали 2.10 г (41%) 4-(2-фенил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил)пиридин-2-амина в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=7.72 (д, 1Н), 7.40-7.25 (м, 5Н), 6.36 (с, 1Н), 6.18-6.15 (дд, 1Н), 5.76 (с, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 2.25 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 0.87.

MS (ESI): 293.1 ([M+H]+).

Следующие соединения получали аналогичным образом:

4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-амин [II-2]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.81-7.79 (дд, 1Н), 7.46-7.41 (м, 2Н), 7.12-7.06 (м, 2Н), 6.42 (д, 1Н), 6.37 (с, 1Н), 4.72 (с, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 2.28 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 0.95.

MS (ESI): 311.1 ([M+H]+).

4-[2-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-амин [II-3]

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=7.75-7.74 (дд, 1Н), 7.47-7.41 (м, 1Н), 7.07-7.04 (м, 1Н), 7.03-6.95 (м, 1Н), 6.42 (д, 1Н), 6.33 (с, 1Н), 4.78 (с, 2Н), 4.42 (т, 2Н), 4.17 (т, 2Н), 2.29 (м, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 1.01.

MS (ESI): 329.1 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [1] по схеме (V4):

N-{4-[6-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазол-7-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид {Пример No 3}

115 мг (0.40 ммоль) N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамида и 124 мг (1.1 экв, 0.44 ммоль) 7-бром-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазола растворяли в 2 мл 1,4-диоксана. Добавляли 30 мг бис(трициклогексилфосфин)-палладий(II)дихлорида (0.04 ммоль, 0.1 экв) и 2 мл раствора карбоната натрия (2М в H2O). Реакционную смесь продували 5 минут аргоном и затем герметично закрывали. После этого смесь нагревали 12 минут при 120°С в микроволновой печи (СЕМ Explorer). После охлаждения, нерастворимые компоненты отфильтровывали, и солевой остаток промывали 1,4-диоксаном. Органическую фазу упаривали, и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат). Получали 90 мг (61%) N-{4-[6-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазол-7-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN): δ=8.80 (с, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.04-8.02 (дд, 1Н), 7.49-7.44 (м, 2Н), 7.14-7.08 (м, 2Н), 6.75-6.73 (д, 1Н), 5.18 (т, 2Н), 4.34 (т, 2Н), 1.78-1.72 (м, 1Н), 0.89-0.85 (м, 2Н), 0.85-0.82 (м, 2Н) м.д.

logP (рН 2.7): 1.48.

MS (ESI): 365.2 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I] по схеме (V5):

N-{4-[2-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-ил}пропанамид {Пример №63}

150 мг 2-(4-фторфенил)-7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (0.419 ммоль, 1.1 экв.) и 87 мг N-(4-бромпиридин-2-ил)пропанамида (0.381 ммоль, 1 экв.) растворяли в 1.5 мл 1,4-диоксана. К полученному раствору добавляли 22 мг бис(трициклогексилфосфин)-палладий(II)дихлорида (0.03 ммоль, 0.08 экв) и водный раствор Na2CO3 (5 экв, 0.952 мл). Реакционную смесь продували в течение 5 минут аргоном и затем герметично закрывали. После этого смесь нагревали 15 минут при 120°С в микроволновой печи (СЕМ Explorer). После охлаждения, реакционную смесь разбавляли добавлением EtOAc и промывали водой. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан/этилацетат). Получали 34 мг (21%) N-{4-[2-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-ил}пропанамида.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=10.29 (с, 1Н), 8.12-8.06 (м, 2Н), 7.45-7.37 (м, 2Н), 7.24-7.16 (м, 2Н), 6.70 (дд, 1Н), 4.54-4.45 (м, 1Н), 4.45-4.32 (м, 2Н), 2.47-2.30 (м, 3H), 2.10-1.97 (м, 1Н), 1.54 (д, 3H), 1.03 (т, 3H) м.д.

LogP (pH 2.7): 1.61.

MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I-a] по схеме (V6) из галогенангидридов карбоновых кислот:

N-(4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-ил}цикло-пропанкарбоксамид {Пример №4}

93 мг (0.3 ммоль) 4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-амина и 46 мг (0.36 ммоль, 1.2 экв) основания Хунига растворяли в 2 мл тетрагидрофурана. Затем добавляли 63 мг циклопропанкарбонил хлорида (0.6 ммоль, 2 экв), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем летучие компоненты удаляли в вакууме, и к сырому продукту добавляли 3 мл NH3 в метаноле (7-молярный раствор). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и затем упаривали. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ (Phenomenex AXIA Gemini C18; 110А; 10 мкм 100×30 мм, градиент: 0-2.0 мин 80% вода, 20% ацетонитрил, 2.0-12.0 мин линейный градиент до 25% воды, 75% ацетонитрила, 12.0-16.0 мин 5% вода, 95% ацетонитрил, модификатор 15% NH4OH в H2O, добавление модификатора со скоростью 1.0 мл/мин все время очистки). Получали 38.2 мг (33%) N-{4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-ил}цикло-пропанкарбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=10.64 (с, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 7.41-7.35 (м, 2Н), 7.21-7.16 (м, 2Н), 6.70-6.68 (д, 1Н), 4.40 (т, 2Н), 4.17 (т, 2Н), 2.29-2.24 (м, 2Н), 1.99-1.93 (м, 1Н), 0.76-0.75 (м, 4Н) м.д.

logP (рН 2.7): 1.39.

MS (ESI): 379.3 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I-а] по схеме (V6) из карбоновых кислот:

2-фтор-N-{4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-ил}пропанамид {Пример №113}

К раствору 73 мг (2 экв, 0.8 ммоль) 2-фторпропановой кислоты в 2 мл дихлорметана добавляли 8 мг (1.2 экв, 0.48 ммоль) 6-хлор-гидроксибензотриазола, 153 мг (2 экв, 0.8 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида гидрохлорида и 129 мг (2.5 экв, 1 ммоль) N-этил-диизопропиламина. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре, добавляли 133 мг (1.0 экв, 0.40 ммоль) 4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-амина, и полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем сырую реакционную смесь упаривали, и полученное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (Kromasil 100 С18 16 мкм; 110А; VDS Optilab 250×32 мм; градиент: 0-3 мин 75% воды, 25% ацетонитрила с 1% муравьиной кислоты, 3-12.0 мин - линейный градиент до 5% воды, 95% ацетонитрила с 1% муравьиной кислоты, 12.0-17.00 мин 5% воды, 95% ацетонитрила). После очистки получали 65 мг (34%) 2-фтор-N-{4-[2-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]пиридин-2-ил}пропанамид в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=10.34 (с, 1Н), 8.16-8.14 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.42-7.37 (м, 2Н), 7.23-7.17 (м, 2Н), 6.81-6.79 (дд, 1Н), 5.29-5.10 (д.кв, 1Н, CHF), 4.43 (т, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 2.33-2.25 (м, 2Н), 1.51-1.40 (дд, 3H) м.д.

logP (pH 2.7): 2.00.

MS (ESI): 385.2 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [XXXVII] по схеме (V22):

3-Бром-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин [XXXVII-1]

К раствору 4-бром-3-фенил-1Н-пиразол-5-амина (5.0 г, 0.02 моль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 1,1,3,3-тетраметоксипропан (4.14 г, 0.025 моль). Смесь перемешивали при 110°С 1 час. Реакционную смесь затем выливали в воду, подщелачивали добавлением NH4OH и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органический слой сушили безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля в дихлорметане и этилацетате (от 1:0 до 95:5) в качестве элюента, и получали 4.2 г (75%) 3-бром-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидина в виде бежевого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=9.22 (дд, 1Н), 8.68 (дд, 1Н), 8.04-8.02 (м, 2Н), 7.59-7.52 (м, 3H), 7.20 (дд, 1Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.63.

MS (ESI): 274 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [XXXVIII] по схеме (V22):

2-(4-Фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин [XXXVIII-1]

К раствору 3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-амина (5.0 г, 0.028 моль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 1,1,3,3-тетраметоксипропан (5.79 г, 0.035 моль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем выливали в воду, подщелачивали добавлением NH4OH и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. 6.8 г (79%) 2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидина получали в виде бежевого твердого вещества которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=9.13 (дд, 1Н), 8.55 (дд, 1Н), 8.09 (м, 2Н), 7.34 (м, 2Н), 7.24 (с, 1Н), 7.05 (дд, 1Н) м.д.

logP (рН 2.7): 2.17. MS

(ESI): 214.1 ([М+Н]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [XXXVII] по схеме (V2):

3-Бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин [XXXVII-2]

К раствору 2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидина (5.8 г, 0.027 моль) в хлороформе (60 мл) при 0°С добавляли N-бромсукцинимид (4.8 г, 0.027 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1.5 часа. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт фильтровали через тонкий слой силикагеля. Получали 6 г (75%) 3-бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидина в виде коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=9.21 (дд, 1Н), 8.68 (дд, 1Н), 8.07 (м, 2Н), 7.42 (м, 2Н), 7.20 (дд, 1Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.80.

MS (ESI): 292 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I-i] по схеме (V4):

N-{4-[2-(4-Фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиридин-2-ил}ацетамид [I-i-1]

3-Бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (150 мг, 0.51 ммоль) и N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид (148 мг, 0.56 ммоль, 1.1 экв) растворяли в 1.5 мл 1,4-диоксана. К полученной смеси добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(II)-дихлорид (57 мг, 0.07 ммоль, 0.15экв) и 0.83 мл раствора карбоната натрия (2-молярного). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 минут и герметично закрывали. После этого смесь нагревали 30 мин при 150°С в микроволновой печи (Biotage). Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя гептан и этилацетат (от 1:0 до 1:1) в качестве элюента, и получали 0.03 г (17%) N-{4-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиридин-2-ил}ацетамида в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=10.48 (ушир.с, 1Н), 9.23 (дд, 1Н), 8.69 (дд, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 7.62 (м, 2Н), 7.31 (м, 2Н), 7.22 (дд, 1Н), 7.11 (дд, 1Н), 2.05 (с, 3H) м.д.

logP (рН 2.7): 1.47.

MS (ESI): 348.1 ([M+H]+).

Получение соединения формулы [I-j] по схеме (V23):

N-{4-[2-(4-Фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиридин-2-ил}ацетамид [I-j-1]

К смеси N-{4-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиридин-2-ил}ацетамида (120 мг, 0.34 ммоль, 1 экв) в 2 мл этанола добавляли боргидид натрия (29 мг, 0.76 ммоль, 2.2 экв). Смесь кипятили 1 час. Затем смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя гептан и этилацетат (от 1:0 до 0:1) в качестве элюента, и получали 30 мг (25%) N-{4-[2-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиридин-2-ил}ацетамида в виде белого твердого вещества.

logP (рН 2.7): 1.48.

MS (ESI): 352.2 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [II-а] по схеме (V4):

4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амин [II-a-1] и трет-бутил[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]карбамат [I-i-2]

3-Бром-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (1.0 г, 3.65 ммоль) и трет-бутил[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбамат (1.29 г, 4.01 ммоль, 1.1 экв) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана. В полученную смесь добавляли бис(трициклогексилфосфин)палладий(II)-дихлорид (269 мг, 0.37 ммоль, 0.1 экв) и 9.1 мл раствора карбоната натрия (2-молярного). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 минут и герметично закрывали. После этого смесь нагревали 90 мин при 120°С в микроволновой печи (Biotage). Затем добавляли трет-бутил[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбамат (214 мг, 1.4 ммоль, 0.37 экв) и бис(трициклогексилфосфин)палладий(И)-дихлорид (269 мг, 0.37 ммоль, 0.1 экв), и смесь нагревали 2 часа при 120°С. Реакционную смесь затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя гептан и этилацетат (от 1:0 до 1:1) в качестве элюента, и получали 0.48 г (44%) 4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амина в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=9.21 (дд, 1Н), 8.64 (дд, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 7.62-7.60 (м, 2Н), 7.46-7.45 (м, 3H), 7.17 (дд, 1Н), 6.70 (с, 1Н), 6.43 (дд, 1Н), 5.89 (ушир.с, 2Н) м.д.

logP (pH 2.7): 0.98.

MS (ESI): 288 ([M+H]+).

56 мг (4%) трет-бутил[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]карбамата также выделяли в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=9.68 (с, 1Н), 9.25 (дд, 1Н), 8.68 (дд, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.06 (ушир.с, 1Н), 7.59-7.57 (м, 2Н), 7.46-7.45 (м, 3H), 7.21 (дд, 1Н), 7.00 (дд, 1Н), 1.43 (с, 9Н) м.д.

logP (pH 2.7): 2.32.

MS (ESI): 388 ([M+H]+).

Получение промежуточных продуктов формулы [II-b] по схеме (V23):

4-(2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амин [II-b-1]

К смеси 4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амина (60 мг, 0.2 ммоль, 1 экв) в 3 мл этанола добавляли боргидрид натрия (17 мг, 0.45 ммоль, 2.2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Затем смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Получали 29 мг (47%) 4-(2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амина в виде белого твердого вещества которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

logP (pH 2.7): 1.05.

MS (ESI): 292.2 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I-n] по схеме (V6):

N-ацетил-N-[4-(4-ацетил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамид [I-n-1]

К раствору 4-(2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амина (29 мг, 0.1 ммоль, 1 экв) в 2 мл тетрагидрофурана добавляли триэтиламин (0.055 мл, 0.4 ммоль, 4 экв) и затем ацетилхлорид (0.024 мл, 0.3 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем добавляли триэтиламин (0.055 мл, 0.4 ммоль, 4 экв) и ацетилхлорид (0.024 мл, 0.3 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя гептан и этилацетат (от 1:0 до 0:1) в качестве элюента и получали 4 мг (8%) N-[4-(2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамида в виде светло-коричневого масла.

logP (рН 2.7): 1.72.

MS (ESI): 418.3 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I-I] по схеме (V23):

N-Ацетил-N-[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамид [I-I-1] и N-[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамид [I-I-2]

К раствору 4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-амина (420 мг, 1.46 ммоль, 1 экв) в 20 мл тетрагидрофурана добавляли триэтиламин (0.82 мл, 5.85 ммоль, 4экв) и затем ацетилхлорид (234 мг, 2.92 ммоль, 2 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя гептан и этилацетат (от 1:0 до 0:1) в качестве элюента, и получали 0.23 г (37%) N-ацетил-N-[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамида в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ=9.29 (дд, 1Н), 8.75 (дд, 1Н), 8.57 (д, 1Н), 7.68 (дд, 1Н), 7.61-7.59 (м, 2Н), 7.49-7.46 (м, 4Н), 7.26 (дд, 1Н), 2.16 (с, 6Н) м.д.

logP (рН 2.7): 2.13.

MS (ESI): 372 ([M+H]+).

23 мг (4%) N-[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамида также было получено в ходе очистки в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=8.75 (дд, 1Н), 8.63-8.60 (м, 2Н), 8.26 (ушир.с, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 7.65-7.61 (м, 2Н), 7.46-7.40 (м, 3H), 7.13 (дд, 1Н), 6.94 (дд, 1Н), 2.20 (с, 3H) м.д.

logP (рН 2.7): 1.41.

MS (ESI): 330 ([M+H]+).

Получение соединений формулы [I-m] по схеме (V23):

N-ацетил-N-[4-(4-ацетил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамид [I-m-1]

К смеси N-ацетил-N-[4-(2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамида (158 мг, 0.43 ммоль, 1 экв) в 3 мл этанола добавляли боргидрид натрия (35 мг, 0.94 ммоль, 2.2 экв). Полученную смесь кипятили 1 час. Полученную смесь затем выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием силикагеля, применяя гептан и этилацетат (от 1:0 до 0:1) в качестве элюента, и получали 66 мг (46%) of N-ацетил-N-[4-(4-ацетил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил]ацетамида в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=8.23 (ушир.с, 1Н), 8.07 (ушир.с, 1Н), 8.00 (д, 1Н), 7.47-7.45 (м, 2Н), 7.32 (м, 3H), 6.64 (м, 1Н), 4.75 (ушир.с, 1Н), 4.21 (т, 2Н), 3.42 (ушир.с, 2Н), 2.20 (м, 3H), 1.63 (с, 3H) м.д.

logP (рН 2.7): 1.13.

MS (ESI): 334 ([M+H]+).

Соединения формулы [I], перечисленные в приведенных далее таблицах 1 и 2, также получали описанными выше методами.

,

где X1 означает СН, и определения остальных радикалов приведены ниже в таблице 1

Метод А. Примечание по определению значений logP и масс-детектированию: Приведенные значения logP определяли согласно ЕЕС-директиве 79/831 Приложение V.A8 методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на обращенно-фазной колонке (С18) Agilent 1100 LC system; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus С18 1.8 микрон; элюент А: ацетонитрил (0.1% муравьиной кислоты); элюент В: вода (0.09% муравьиной кислоты); линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила за 4.25 мин, затем 95% ацетонитрила в течение 1.25 мин; температура печи 55°С; скорость потока: 2.0 мл/мин. Масс-детектирование осуществляли на приборе Agilent MSD system.

Метод В. Примечание по определению значений logP и масс-детектированию: Приведенные значения logP определяли согласно ЕЕС-директиве 79/831 Приложение V.A8 методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на обращенно-фазной колонке (С18) НР1100; 50*4.6 Zorbax Eclipse Plus С18 1.8 микрон; элюент А: ацетонитрил (0.1% муравьиной кислоты); элюент В: вода (0.08% муравьиной кислоты); линейный градиент от 5% ацетонитрила до 95% ацетонитрила за 1.70 мин, затем 95% ацетонитрила в течение 1.00 мин; температура печи 55°С; скорость потока: 2.0 мл/мин. Масс-детектирование осуществляли масс-детектором Micronass ZQ2000 от Waters.

Метод С. Примечание по определению значений logP и масс-детектированию: Приведенные значения logP определяли согласно ЕЕС-директиве 79/831 Приложение V.A8 методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на обращенно-фазной колонке (С18) НР1100; 50*2.1 Zorbax Eclipse Plus С18 1.8 микрон; элюент А: ацетонитрил (0.09% муравьиной кислоты); элюент В: вода (0.1% муравьиной кислоты); линейный градиент от 10% ацетонитрила до 95% ацетонитрила за 3.25 мин, температура печи 40°С; скорость потока: 0.8 мл/мин. Масс-детектирование осуществляли масс-детектором LCT Premier или SQD от Waters.

Калибровку проводили неразветвленными алкан-2-онами (3-16 атомов углерода), значения logP которых известны (определение значений logP на основании времени удерживания методом линейной интерполяции между двумя последовательными алканонами).

Максимальные значения λ определяли на основе УФ-спектров в диапазоне от 200 нм до 400 нм в максимуме хроматографических сигналов.

Примеры применения

Пример А Тест на Sphaerotheca (огурец)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилформамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. Через один день после обработки, растения заражали водной суспензией спор Sphaerotheca fuliginea. Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 23°С и относительной влажностью воздуха примерно 70%.

Результаты теста оценивали через 7 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 1 (75%), 2 (100%),3 (93%), 4 (100%), 5 (95%), 6 (98%), 7 (95%), 8 (100%), 9 (95%), 10 (100%), 11(100%), 12 (83%), 13 (70%), 14 (100%), 16 (93%), 18 (93%), 19 (90%), 20 (100%), 21 (93%), 22 (100%), 24 (98%), 25 (100%), 27 (95%), 28 (100%), 30 (98%), 31 (88%), 34 (95%), 36 (100%), 37 (100%), 39 (98%), 40 (98%), 43 (100%), 45 (95%), 49 (93%), 52 (95%), 53 (95%), 54 (100%), 55 (88%), 56 (80%), 57 (100%), 62 (100%), 63 (95%), 76 (95%), 77 (95%), 79 (80%),80 (93%), 81 (98%), 83 (90%), 84 (88%), 88 (93%), 92 (100%).

Пример В

Тест на Uromyces (бобы)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилформамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. Через один день после обработки, растения заражали водной суспензией спор Uromyces appendiculatus. Растения выдерживали 24 часа в инкубационной камере при 22°С и относительной влажности воздуха 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 22°С и относительной влажностью воздуха примерно 80%.

Результаты теста оценивали через 6-8 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 2 (74%), 4 (90%), 5 (93%), 6 (89%), 7 (94%), 8 (94%), 9 (94%), 10 (94%), 11 (94%), 12 (94%), 13 (92%), 14 (94%), 15 (83%), 16 (92%), 17 (94%), 18 (94%), 19 (92%), 20 (97%), 22 (94%), 23 (94%), 24 (94%), 25 (94%), 26 (72%), 28 (94%), 29 (94%), 30 (92%), 31 (92%), 32 (92%), 33 (89%), 34 (94%), 35 (92%), 36 (92%), 37 (94%), 38 (89%), 39 (94%), 40 (94%), 41 (94%), 42 (94%), 43 (92%), 44 (94%), 45 (92%), 46 (94%), 47 (92%), 48 (86%), 49 (94%), 53 (74%), 57 (89%), 61 (84%), 62 (78%), 76 (94%), 77 (94%), 80 (78%), 81 (94%), 86 (94%), 92 (78%), 101 (75%).

Пример С

Тест на Leptosphaeria (пшеница)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилформамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. Через один день после обработки, растения заражали водной суспензией спор Leptosphaeria nodorum. Растения выдерживали 48 часов в инкубационной камере при 22°С и относительной влажности воздуха 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 22°С и относительной влажностью воздуха примерно 90%.

Результаты теста оценивали через 7-9 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 1 (88%), 2 (88%), 3 (88%), 4 (90%), 5 (90%), 6 (90%), 7 (90%), 8 (95%), 9 (95%), 10 (80%), 11 (100%), 12 (80%), 14 (95%), 18 (90%), 20 (95%), 21 (70%), 22 (90%), 24 (95%), 25 (95%), 26 (70%), 27 (90%), 28 (95%), 30 (70%), 34 (90%), 35 (80%), 36 (90%), 37 (70%), 42 (70%), 43 (70%), 49 (90%), 52 (80%), 53 (90%), 54 (80%), 61 (78%), 76 (75%), 77 (94%), 81 (75%), 85 (90%), 100 (80%), 101 (80%), 102 (80%).

Пример D

Тест на Pyrenophora (ячмень)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилформамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. Через один день после обработки, растения заражали водной суспензией спор Pyrenophora teres. Растения выдерживали 48 часов в инкубационной камере при 22°С и относительной влажности воздуха 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 20°С и относительной влажностью воздуха примерно 80%.

Результаты теста оценивали через 7-9 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 1 (95%), 2 (100%), 3 (100%), 4 (100%), 5 (95%), 6 (95%), 7 (95%), 8 (95%), 9 (100%), 10 (80%), 11 (100%), 12 (100%), 13 (95%), 14 (95%), 15 (95%), 16 (95%), 17 (95%), 18 (95%), 19 (95%), 20 (95%), 21 (100%), 22 (95%), 23 (95%), 24 (95%), 25 (100%), 26 (100%), 27 (95%), 28 (95%), 29 (70%), 30 (95%), 31 (95%), 32 (90%), 33 (90%), 34 (100%), 35 (95%), 36 (95%), 37 (95%), 38 (95%), 39 (95%), 40 (95%), 41 (90%), 42 (100%), 43 (95%), 45 (90%), 46 (90%), 47 (80%), 48 (70%), 49 (95%), 52 (95%), 53 (100%), 54 (95%), 55 (90%), 56 (95%), 57 (95%), 59 (80%), 61 (95%), 62 (95%), 63 (100%), 76 (95%), 77 (95%), 79 (100%), 80 (100%), 81 (90%), 82 (95%), 83 (80%), 84 (90%), 85 (95%), 86 (90%), 88 (95%), 96 (95%), 100 (95%), 101 (100%), 102 (100%).

Пример Е

Тест на Puccinia (пшеница)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилформамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. Через один день после обработки, растения заражали водной суспензией спор Puccinia recondita. Растения выдерживали 48 часов в инкубационной камере при 22°С и относительной влажности воздуха 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 20°С и относительной влажностью воздуха примерно 80%.

Результаты теста оценивали через 7-9 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 4 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 7 (100%), 8 (100%), 9 (100%), 10 (100%), 11 (100%), 12 (100%), 13 (95%), 14 (100%), 15 (95%), 16 (95%), 17 (100%), 18 (95%), 19 (95%), 20 (100%), 21 (89%), 22 (100%), 23 (95%), 24 (100%), 25 (100%), 26 (100%), 27 (100%), 28 (100%), 29 (95%), 30 (100%), 31 (100%), 32 (100%), 33 (100%), 34 (100%), 35 (100%), 36 (100%), 37 (100%), 38 (90%), 39 (100%), 40 (100%), 41 (95%), 42 (95%), 43 (100%), 44 (95%), 45 (90%), 46 (100%), 47 (95%), 48 (95%), 49 (95%), 52 (95%), 53 (95%), 54 (95%), 57 (95%), 61 (75%), 62 (90%), 63 (80%), 76 (95%), 77 (100%), 81 (100%), 82 (70%), 85 (78%), 86 (95%), 92 (78%).

Пример F

Тест на Pyricularia (рис)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилформамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. Через один день после обработки, растения заражали водной суспензией спор Pyricularia oryzae. Растения выдерживали 48 часов в инкубационной камере при 24°С и относительной влажности воздуха 100%. Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 24°С и относительной влажностью воздуха примерно 80%.

Результаты теста оценивали через 7 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 1 (70%), 2 (90%), 3 (95%), 4 (100%), 5 (100%), 6 (94%), 7 (94%), 8 (94%), 9 (94%), 10 (94%), 11 (94%), 12 (100%), 13 (100%), 14 (94%), 15 (94%), 16 (94%), 17 (94%), 18 (94%), 19 (94%), 20 (94%), 21 (89%), 22 (94%), 23 (94%), 24 (94%), 25 (100%), 26 (94%), 27 (100%), 28 (94%), 29 (94%), 30 (94%), 31 (94%), 32 (94%), 33 (94%), 34 (94%), 35 (94%), 36 (94%), 37 (94%), 38 (94%), 39 (94%), 40 (94%), 41 (94%), 42 (94%), 43 (94%), 44 (78%), 45 (94%), 46 (94%), 47 (89%), 48 (78%), 49 (94%), 52 (95%), 53 (90%), 54 (90%), 55 (70%), 57 (70%), 59 (70%), 61 (70%), 62 (95%), 63 (95%), 76 (90%), 77 (90%), 80 (90%), 81 (95%), 82 (70%), 84 (90%), 85 (90%), 86 (80%), 88 (90%), 96 (70%), 100 (70%), 101 (80%), 102(70%).

Пример G

Тест на Phytophthora (томаты)/профилактика

Растворитель: 24.5 весовых частей ацетона 24.5 весовых частей диметилацетамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. После высыхания нанесенного в виде спрея покрытия, растения заражали водной суспензией спор Phytophthora infestans. Затем растения помещали в инкубационную камеру с температурой примерно 20°С и относительной влажностью воздуха 100%.

Результаты теста оценивали через 3 дня после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. действующего вещества: 2 (92%), 3 (92%), 4 (94%), 5 (95%), 6 (96%), 8 (95%), 9 (95%), 10 (95%), 17 (95%), 22 (95%), 25 (93%), 28 (95%), 35 (99%), 37 (95%), 52 (95%), 53 (95%), 54 (99%), 55 (91%), 57 (95%), 61 (71%), 62 (95%), 63 (95%), 77 (100%), 79 (95%), 82 (85%), 85 (95%), 86 (98%), 104 (93%), 105 (95%).

Пример Н

Тест на Plasmopara (виноград)/профилактика

Растворитель: 24.5 весовых частей ацетона 24.5 весовых частей диметилацетамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. После высыхания нанесенного в виде спрея покрытия, растения заражали водной суспензией спор Plasmopara viticola и затем помещали на 1 день в инкубационную камеру с температурой примерно 20°С и относительной влажностью воздуха 100%. Затем растение помещали на 4 дня в теплицу с температурой примерно 21°С и относительной влажностью воздуха примерно 90%. Затем растения обрабатывали водяным туманом и помещали на 1 день в инкубационную камеру.

Результаты теста оценивали через 6 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. действующего вещества: 4 (100%), 5 (100%), 6 (94%), 8 (100%), 9 (94%), 10 (94%), 11 (86%), 17 (100%), 22 (100%), 25 (98%), 28 (92%), 35 (95%), 37 (100%), 52 (84%), 53 (98%), 54 (100%), 57 (90%), 61 (100%), 62 (100%), 63 (95%), 76 (100%), 77 (100%), 79 (88%), 81 (100%), 82 (100%), 85 (97%), 86 (100%), 104 (95%), 105 (100%).

Пример I

Тест на Venturia (яблоки)/профилактика

Растворитель: 24.5 весовых частей ацетона 24.5 весовых частей диметилацетамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества в указанной дозировке нанесения. После высыхания нанесенного в виде спрея покрытия, растения заражали водной суспензией конидий возбудителя парши яблок (Venturia inaequalis) и затем помещали на 1 день в инкубационную камеру с температурой примерно 20°С и относительной влажностью воздуха 100%.

Затем растения помещали в теплицу с температурой примерно 21°С и относительной влажностью воздуха примерно 90%.

Результаты теста оценивали через 10 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 100 м.д. действующего вещества: 4 (95%), 5 (98%), 6 (100%), 8 (98%), 9 (100%), 10 (99%), 11 (100%), 17 (100%), 22 (99%), 25 (100%), 28 (98%), 35 (100%), 37 (100%), 52 (98%), 53 (100%), 54 (95%), 55 (93%), 57 (98%), 61 (96%), 62 (100%), 63 (100%), 76 (100%), 77 (96%), 79 (96%), 81 (99%), 82 (94%), 85 (97%), 86 (100%), 104 (93%), 105 (93%).

Пример J

Тест на Septoria tritici (пшеница)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилацетамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества или комбинации действующих веществ смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества или комбинации действующих веществ в указанной дозировке нанесения.

После высыхания нанесенного в виде спрея покрытия, растения опрыскивали суспензией спор Septoria tritici. Растения выдерживали 48 часов в инкубационной камере при температуре примерно 20°С и относительной влажности воздуха примерно 100%, и затем 60 часов при температуре примерно 15°С в прозрачной инкубационной камере при относительной влажности воздуха примерно 100%.

Растения помещали в теплицу с температурой примерно 15°С и относительной влажностью воздуха примерно 80%.

Результаты теста оценивали через 21 день после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 4 (80%), 5 (92%), 6 (100%), 8 (80%), 9 (80%), 10 (86%), 11 (70%), 12 (100%), 13 (100%), 14 (100%), 22 (100%), 24 (100%), 25 (80%), 27 (100%), 28 (88%), 31 (100%), 34 (88%), 35 (100%), 36 (88%), 37 (88%), 43 (88%), 46 (88%), 52 (100%), 53 (75%), 54 (100%), 57 (100%), 62 (75%), 63 (94%), 76 (86%), 77 (71%), 81 (88%), 84 (88%), 85 (86%).

Пример К

Тест на Fusarium nivale (var. majus) (пшеница)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилацетамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества или комбинации действующих веществ смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества или комбинации действующих веществ в указанной дозировке нанесения.

После высыхания нанесенного в виде спрея покрытия, растения слегка травмировали с применением пескоструйной обработки, и после этого опрыскивали их суспензией конидий Fusanum nivale (var. majus).

Растения помещали в теплицу под прозрачной инкубационной камерой с температурой примерно 10°С и относительной влажностью воздуха примерно 100%.

Результаты теста оценивали через 5 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 4 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 8 (93%), 9 (93%), 10 (100%), 11 (100%), 12 (93%), 14 (100%), 17 (100%), 22 (100%), 24 (100%), 25 (100%), 28 (100%), 31 (100%), 34 (75%), 35 (100%), 36 (88%), 37 (100%), 43 (88%), 52 (100%), 53 (100%), 54 (100%), 57 (100%), 62 (100%), 63 (100%), 76 (100%), 77 (90%), 81 (100%), 84 (100%), 85 (100%).

Пример L

Тест на Fusarium graminearum (ячмень)/профилактика

Растворитель: 49 весовых частей N,N-диметилацетамида Эмульгатор: 1 весовая часть алкиларил полигликолевого эфира

Для приготовления подходящего препарата действующего вещества, 1 весовую часть действующего вещества или комбинации действующих веществ смешивали с указанными количествами растворителя и эмульгатора, и полученный концентрат разбавляли водой до целевой концентрации.

Для тестирования профилактического действия, молодые растения опрыскивали препаратом действующего вещества или комбинации действующих веществ в указанной дозировке нанесения.

После высыхания нанесенного в виде спрея покрытия, растения слегка травмировали с применением пескоструйной обработки, и после этого опрыскивали их суспензией конидий Fusarium graminearum.

Растения помещали в теплицу под прозрачной инкубационной камерой с температурой примерно 22°С и относительной влажностью воздуха примерно 100%.

Результаты теста оценивали через 5 дней после заражения. 0% означает эффективность, которая соответствует необработанному контрольному экземпляру, а эффективность 100% означает, что заболевания не наблюдалось.

В данном тесте следующие соединения по настоящему изобретению продемонстрировали эффективность 70% или даже выше при концентрации 500 м.д. действующего вещества: 4 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 8 (100%), 9 (100%), 10 (90%), 11 (100%), 12 (86%), 13 (71%), 14 (86%), 22 (100%), 24 (90%), 25 (100%), 27 (86%), 28 (86%), 31 (86%), 34 (86%), 35 (100%), 36 (100%), 37 (100%), 43 (100%), 46 (86%), 52 (100%), 53 (100%), 54 (100%), 57 (100%), 62 (100%), 63 (88%), 76 (86%), 77 (100%), 81 (100%), 84 (83%), 85 (71%).

Пример М:

Тестирование профилактического действия in vivo на Alternaria brassicae (пятнистость листьев на редисе)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения редиса (сорт "Pernod Clair"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 17°С, обрабатывали на стадии 2 листьев путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая листья водной суспензией спор Alternaria brassicae (50000 спор/мл). Споры собирали с культуры 15-дневного возраста. Зараженные растения инкубировали при 20°С и 100%-ной относительной влажности.

Оценку (% эффективности) проводили через 5 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 103 (93%), 104 (79%), 105 (93%), 106 (79%).

Пример N:

Тестирование профилактического действия in vivo на Botrytis cinerea (серая плесень)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения корнишона (сорт "Vert petit de Paris"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 24°С, обрабатывали на стадии Z11 семядоли путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая семядоли водной суспензией замороженных спор Botrytis cinerea (50000 спор/мл). Споры суспендировали в питательном растворе, состоящем из 10 г/л PDB, 50 г/л D-фруктозы, 2 г/л NH4NO3 и 1 г/л KH2PO4. Зараженные растения корнишонов инкубировали при 17°С и 80%-ной относительной влажности.

Оценку (% эффективности) проводили через 4-5 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 64 (100%), 68 (80%), 69 (100%), 103 (80%), 104 (85%), 105 (100%), 106 (100%).

Пример О:

Тестирование профилактического действия in vivo на Phytophthora infestans (фитофтороз томатов)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения томата (сорт "Rentita"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 20-25°С, обрабатывали на листовой стадии Z12 путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая листья водной суспензией спор Phytophthora infestans (20000 спор/мл). Споры собирали с зараженных растений. Зараженные растения томата инкубировали при 16-18°С во влажной атмосфере.

Оценку (% эффективности) проводили через 5 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 72 (75%), 73 (85%), 74 (79%), 75 (95%).

Пример Р:

Тестирование профилактического действия in vivo на Pyrenophora teres (сетчатая пятнистость ячменя)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения ячменя (сорт "Plaisant"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 22°С (12 час)/20°С (12 час), обрабатывали на 1-листовой стадии (высота 10 см) путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая листья водной суспензией спор Pyrenophora teres (12000 спор/мл). Споры собирали с культуры возрастом 12 дней. Зараженные растения томата инкубировали 48 часов при 20°С и 100%-ной влажности, и затем 12 дней при 80%-ной относительной влажности.

Оценку (% эффективности) проводили через 12 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 65 (71%), 69 (79%), 72 (94%), 73 (94%), 74 (81), 75 (98%), 105 (81%).

Пример Q:

Тестирование профилактического действия in vivo на Pyricularia oryzae (пирикуляриоз риса)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения риса (сорт "Koshihikari"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 25°С, обрабатывали на стадии 2 листьев (высота 10 см) путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая листья водной суспензией спор Pyricularia oryzae (40000 спор/мл). Споры собирали с культуры возрастом 17 дней и суспендировали в воде, содержащей 2.5 г/л желатина. Зараженные растения риса инкубировали при 25°С и 80%-ной относительной влажности.

Оценку (% эффективности) проводили через 6 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 64 (80%), 65 (80%), 66 (80%), 68 (80%), 69 (100%), 72 (80%), 73 (90%), 74 (80%), 75 (90%), 89 (75%), 95 (83%), 104 (75%).

Пример R:

Тестирование профилактического действия in vivo на Puccinia recondita (бурая ржавчина на пшенице)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения пшеницы (сорт "Scipion"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 22°С (12 час)/20°С (12 час), обрабатывали на стадии 1 листа (высота 10 см) путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая листья водной суспензией спор Puccinia recondita (100000 спор/мл). Споры собирали с зараженных растений и суспендировали в воде, содержащей 2.5 мл/л Твин 80 (10%). Зараженные растения пшеницы инкубировали 24 часа при 20°С и 100%-ной относительной влажности, и затем 10 дней при 20°С и 70%-ной относительной влажности

Оценку (% эффективности) проводили через 10 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 64 (81%), 66 (81%), 68 (81%), 69 (81%), 72 (98%), 73 (88%), 74 (88%), 75 (88%), 105 (75%).

Пример S:

Тестирование профилактического действия in vivo на Septoria tritici (пятнистость листьев на пшенице)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения пшеницы (сорт "Scipion"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 22°С (12 час)/20°С (12 час), обрабатывали на стадии 1 листа (высота 10 см) путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая листья водной суспензией замороженных спор Septoria tritici (500000 спор/мл). Зараженные растения пшеницы инкубировали 72 часа при 18°С и 100%-ной относительной влажности, и затем 21-28 дней при 90%-ной относительной влажности

Оценку (% эффективности) проводили через 21-28 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 64 (86%), 66 (79%), 68 (93%), 72 (75%).

Пример Т:

Тестирование профилактического действия in vivo на Sphaerotheca fuliginea (настоящая мучнистая роса на тыквенных)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения корнишонов (сорт "Vert petit de Paris"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 24°С, обрабатывали на стадии семядоли Z11 путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая семядоли водной суспензией спор Sphaerotheca fuliginea (100000 спор/мл). Споры собирали с зараженных растений. Зараженные растения корнишонов инкубировали при температуре примерно 20°С/25°С и относительной влажности 60/70%.

Оценку (% эффективности) проводили через 12 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 64 (100%), 66 (94%), 68 (89%), 69 (100%), 72 (100%), 73 (100%), 74 (94%), 75 (100%), 106 (98%).

Пример U:

Тестирование профилактического действия in vivo на Uromyces appendiculatus (ржавчина бобовых)

Тестируемые активные ингредиенты гомогенизировали в смеси ацетон/Твин/ДМСО и затем разбавляли водой до целевых концентраций действующих веществ.

Растения бобов (сорт "Saxa"), засеянные в горшочки с субстратом в виде 50/50 смеси перегнойной почвы и пуццолана и выращенные при 24°С, обрабатывали на стадии 2 листьев (высота 9 см) путем опрыскивания раствором действующих веществ, полученным описанным выше способом. Растения, используемые в качестве контроля, опрыскивали смесью ацетон/Твин/ДМСО/вода, не содержащей действующих веществ.

Через 24 часа растения подвергали заражению, опрыскивая семядоли водной суспензией спор Uromyces appendiculatus (150000 спор/мл). Споры собирали с зараженных растений и суспендировали в воде, содержащей 2.5 мл/л Твин 80 (10%). Зараженные растения бобов инкубировали 24 часа при 20°С и 100%-ной относительной влажности, и затем 10 дней при 20°С и относительной влажности 70%.

Оценку (% эффективности) проводили через 10 дней после заражения, в сравнении с контрольными растениями.

В указанных условиях достигалась хорошая (по меньшей мере 70%) или полная защита при дозировке 500 м.д. со следующими соединениями: 72 (96%), 73 (86%), 75 (100%), 104 (88%), 105 (96%), 106 (81%).

Пример V

Выработка DON/Ane-run-DON Fusarium graminearum

Соединения тестировали в титрационных микропланшетах в 7 концентрациях в диапазоне от 0.07 мкМ до 50 мкМ в DON-стимулирующей жидкой среде (1 г (NH4)2HPO4, 0.2 г MgSO4×7H2O, 3 г KH2PO4, 10 г глицерина, 5 г NaCl и 40 г сахарозы на литр), с добавкой 10% экстракта овса, содержащего 0.5% ДМСО, инокулированной концентрированной суспензией спор Fusarium graminearum до финальной концентрации 2000 спор/мл.

Планшет накрывали и инкубировали в условиях высокой влажности при 28°С в течение 7 дней.

При старте эксперимента и через 3 дня осуществляли измерения OD, проводя несколько замеров OD620 на лунку (квадрат: 3×3), для подсчета ингибирования роста.

Через 7 дней в каждую лунку добавляли 100 мкл 84/16 смеси ацетонитрил/вода, отбирали образец среды и разбавляли 1:100 10%-ным ацетонитрилом. Определяли количества DON и Ацетил-DON в образцах методом ВЭЖХ-МС/МС, и на основе полученных результатов вычисляли ингибирование выработки DON/AcDON в сравнении с контрольным образцом, не содержащим соединения.

Анализ методом ВЭЖХ-МС/МС проводили со следующими параметрами:

Метод ионизации: электроспрей (ESI), отрицательные ионы

Напряжение в электроспрее: -4500 В

Температура газа в электроспрее: 500°С

Напряжение декластеризации: -40 В

Энергия столкновения: -22 эВ

Газ для соударений: N2

MRM trace: 355,0>264,9; минимальное время измерения 150 мс

ВЭЖХ колонка: Waters Atlantis T3 (трифункциональное С18 связывание, полностью закрытая)

Размер частиц: 3 мкМ

Размер колонки: 50×2 мм

Температура: 40°С

Растворитель А: вода/2.5 мМ NH4OAc + 0.05% СН3СООН (об/об)

Растворитель В: Метанол/2.5 мМ NH4OAc + 0.05% СН3СООН (об/об)

Поток: 400 мкл/мин

Вводимый объем: 11 мкл

Градиент:

Время [мин] А% В% 0 100 0 0.75 100 0 1.5 5 95 4 5 95 5 100 0 10 100 0

Примеры ингибирования выработки DON/AcDON

Перечисленные ниже соединения продемонстрировали >80% ингибирования DON/AcDON при 50 мкМ. Ингибирование роста Fusarium graminearum для этих примеров варьировалось от 55 до 100% при 50 мкМ.

Пример № Ингибирование DON/AcDON, в % Ингибирование роста Fusarium graminearum, в % 1 98 90 2 100 57 3 98 57 4 99 69 5 100 62 9 100 100 10 100 95 14 100 95 22 100 99 24 94 91 28 99 94 35 99 100 39 99 89 40 99 85 43 100 89 45 100 78 51 100 90 53 100 79 55 100 100 57 100 76 62 99 86 64 98 83

69 96 83 70 90 76 72 100 77 73 100 83 75 100 88 77 100 91 80 100 82 100 100 85 99 86 99 100 88 70 55 92 99 95 97 77 101 100 93 105 99 83 106 95 65

Похожие патенты RU2616293C2

название год авторы номер документа
ГЕТЕРОЦИКЛИЛПИРИДИНИЛПИРАЗОЛЫ 2012
  • Зудау Александер
  • Хельмке Хендрик
  • Хиллебранд Штефан
  • Маттес Амос
  • Родефельд Ларс
  • Васнер Пьер
  • Бентинг Йюрген
  • Дамен Петер
  • Вахендорфф-Нойманн Ульрике
  • Деборде Филипп
  • Ребшток Анне-Зофие
RU2627272C2
СОЕДИНЕНИЯ С НЕМАТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Гройль Йорг Нико
  • Мансфильд Даррен
  • Фюссляйн Мартин
  • Рик Хайко
  • Ридрих Маттиас
  • Родефельд Ларс
  • Катер Кристиан
  • Мальзам Ольга
  • Лезель Петер
  • Ферсте Арнд
  • Шварц Ханс-Георг
  • Ильг Керстин
  • Гергенс Ульрих
  • Карлес Лионель
  • Кокерон Пьер-Ив
  • Деборд Филипп
  • Мересс Филипп
RU2608217C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ РЕЦЕПТОРОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ СО СЛЕДОВЫМИ АМИНАМИ (TAARS) 2013
  • Галлей Гуидо
  • Гёргле Анник
  • Норкросс Роджер
  • Пфлигер Филипп
RU2621050C2
ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ НАДФН-ОКСИДАЗЫ 2009
  • Паж Патрик
  • Очард Майк
  • Лалё Бенуа
  • Гаджини Франческа
RU2532161C2
ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ НАДФН-ОКСИДАЗЫ 2009
  • Паж Патрик
  • Очард Майк
  • Лалё Бенуа
  • Гаджини Франческа
RU2538041C2
ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИНОВЫХ КИНАЗ 2013
  • Блэйк Джеймс Ф.
  • Чикарелли Марк Йозеф
  • Гэрри Рустам Фердинанд
  • Гаудино Джон
  • Грина Джонас
  • Морено Дэвид А.
  • Мор Петер Дж.
  • Рен Ли
  • Шварц Джейкоб
  • Чень Хуэйфень
  • Робардж Кирк
  • Чжоу Айхэ
RU2650501C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА, ДИАЗОЛА, ТРИАЗОЛА ИЛИ ТЕТРАЗОЛА, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ БОРЬБЫ С ЧЛЕНИСТОНОГИМИ 2016
  • Харшнек Тобиас
  • Мауэ Михаэль
  • Халленбах Вернер
  • Арльт Александер
  • Фельтен Роберт
  • Фишер Райнер
  • Шварц Ханс-Георг
  • Гёргенс Ульрих
  • Ильг Керстин
  • Раминг Клаус
  • Хорстманн Зебастиан
  • Портц Даниэла
  • Кёбберлинг Иоханнес
  • Турберг Андреас
  • Дитрих Хансйорг
RU2777537C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАИНДАЗОЛА ИЛИ ДИАЗАИНДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МЕДИКАМЕНТА 2012
  • Калун Эль Бахир
  • Беджегелаль Карим
  • Рабо Реми
  • Крюзински Анна
  • Шмитт Филипп
  • Перес Мишель
  • Райе Николя
RU2600976C2
АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2004
  • Бесси Анн-Софи
  • Бонне Беатрис
  • Ле Пуль Эмманюэль
  • Роше Жан-Филипп
  • Эппинг-Джордан Марк
RU2360902C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОФЕНКАРБОКСАМИДЫ И АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ 2019
  • Бернье, Давид
  • Бруне, Стефан
  • Дюфур, Жереми
  • Кноблок, Томас
  • Николас, Лионель
  • Цутия, Томоки
RU2797316C2

Реферат патента 2017 года ГЕТЕРОЦИКЛИЛПИРИДИНИЛПИРАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДНОГО СРЕДСТВА

Настоящее изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразольным производным формулы (I), которая приведена ниже, и к их агрохимическим активным солям. В формуле (I) R1-R5, X1, U, Q, W, Y, n, a, b имеют указанные в формуле изобретения значения. Изобретение также относится к композиции на основе соединений формулы (I) для борьбы с фитопатогенными вредными и микотоксинпродуцирующими грибами, способу ее получения и способу борьбы с указанными грибами. Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в растениях и/или на растениях или в семенах и/или на семенах растений и для уменьшения количества микотоксинов в растениях и частях растений и к применению соединений формулы (I) для обработки трансгенных растений. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 140 пр., 22 пр. применения.

Формула изобретения RU 2 616 293 C2

1. Гетероциклилпиридинилпиразольные производные формулы (I)

в которой

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

X2 представляет собой S,

Y представляет собой О или N, где N необязательно имеет заместитель R5,

W представляет собой С, который необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

а, b представляют собой простую или двойную связь,

при условии, что "а" представляет собой простую связь, если Q представляет собой С=С или C-Si, и "b" представляет собой простую связь, если Y представляет собой О,

n равен 0, 1, 2, 3 или 4,

Q представляет собой С, С-С, С=С или C-Si, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой С(O)O-С16-алкил, C(O)R7, С(O)С(O)пиперидинил или бензил,

R2 представляет собой Н, С(O)-С16-алкил или С(O)-С38-циклоалкил,

R3 и R4 представляют собой Н,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, цианогруппу, галоген, C16-алкил,

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н или C1-C6-алкил, или представляет собой C(O)R9,

R6 представляет собой Н или галоген,

R7 представляет собой C16-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, =O, C16-алкила, С38-циклоалкила, C1-C6-галогеналкила, S-(С14-алкила), SO-(С14-алкила), SO2-(C1-C4-алкила), (C16-алкилиденамино)оксигруппы, тетрагидропиранила, пиперидинила, гетероарила с 5 кольцевыми атомами, содержащего 2 или 3 гетероатома азота, NHC(O)H и фенила, необязательно моно- или дизамещенного с F,

или R7 представляет собой С26-алкенил, С26-алкинил, С38-циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C16-алкила, С38-циклоалкила, =O и цианогруппы;

или R7 представляет собой С38-циклоалкенил, который необязательно замещен =O или C16-алкилом,

или R7 представляет собой фенил, который необязательно замещен с F,

или R7 представляет собой гетероциклил с 4-6 кольцевыми атомами, содержащий 1-2 гетероатома из группы, состоящей из О, N и S, необязательно моно- или дизамещенный C16-алкилом,

или R7 представляет собой гетероарил с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий 1-2 гетероатома из группы, состоящей из О, N и S, необязательно моно- или дизамещенный одинаковыми или разными заместителями, выбранными из C16-алкила и F;

R9 представляет собой C16-алкил,

и их агрохимически активные соли.

2. Гетероциклилпиридинилпиразолы формулы (I) по п. 1,

в которой

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

X2 представляет собой S,

Y представляет собой О или N, где N необязательно имеет заместитель R5,

W представляет собой С, который необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

a, b представляют собой простую или двойную связь,

при условии, что "а" представляет собой простую связь, если Q представляет собой С=С или C-Si, и "b" представляет собой простую связь, если Y представляет собой О,

n равен 0, 1, 2, 3 или 4,

Q представляет собой С, С-С, С=С или C-Si, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой С(O)O-С16-алкил, C(O)R7, С(O)С(O)пиперидинил или представляет собой бензил,

R2 представляет собой Н, С(O)-С16-алкил или С(O)-С38-циклоалкил,

R3 и R4 представляют собой Н,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, цианогруппу, галоген, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил,

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил,

или представляет собой C(O)R9,

R6 представляет собой Н, Cl или F,

R7 представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из F, Cl, Br, ОН, =O, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, трифторметила, дифторметила, метилсульфанила, метилсульфинила, (С16-алкилиденамино)оксигруппы, тетрагидропиранила, пиперидинила, гетероарила с 5 кольцевыми атомами, содержащего 2 или 3 гетероатома из N, NHC(O)H и фенила, необязательно моно- или дизамещенного с F;

или R7 представляет собой циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН=СН2, -СН2СН=СН2, -СН2С≡СН или -С≡СН, каждый из которых необязательно замещен 1-4 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, =O, циано, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, циклопропила, циклобутила и циклопентила,

или R7 представляет собой циклопентенил или циклогексенил, каждый из которых необязательно замещен =O, метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом или н-пентилом;

или R7 представляет собой фенил, который необязательно замещен с F;

или R7 представляет собой тиетанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, дитиоланил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидротиопиранил, каждый из которых необязательно моно- или дизамещен метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом или н-пентилом,

или R7 представляет собой пиридинил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно моно- или дизамещен одинаковыми или разными заместителями, выбранными из метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила и F;

R9 представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил,

и их агрохимически активные соли.

3. Гетероциклилпиридинилпиразолы формулы (I) по п. 1,

в которой

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

X2 представляет собой S,

Y представляет собой О или N, где N необязательно замещен с R5,

W представляет собой С, который необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

a, b представляют собой простую или двойную связь,

при условии, что "а" представляет собой простую связь, если Q представляет собой С=С или C-Si, и "b" представляет собой простую связь, если Y представляет собой О,

n равен 0, 1, 2, 3 или 4,

Q представляет собой С, С-С, C-Si или С=С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой ацетил, н-пропионил, изобутирил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, 3,3-диметилбутаноил, 3,3,3-трифторпропаноил, лактоил, 2-гидрокси-2-метилпропаноил, (метилсульфанил)ацетил, фенилацетил, 2-фенилпропаноил, 2-(4-фторфенил)пропаноил, 2-(3-фторфенил)пропаноил, 3-фенилпропаноил, 3-(4-хлорфенил)пропаноил, 2-(2-фторфенил)пропаноил, циклопентилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, (2-метилциклопропил)карбонил, (1-хлорциклопропил)карбонил, циклобутилкарбонил, метакрилоил, 3-метилбут-2-еноил, 4-метилпент-3-еноил, бензоил, 4-фторбензоил, 3-тиенилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, тетрагидрофуран-2-илкарбонил, тетрагидрофуран-3-илкарбонил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил, тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, дифторацетил, трифторацетил,

или

R1 представляет собой 1-циклопропилциклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, бицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил, бицикло[4.1.0]гептан-7-карбонил, 2-пропилпентаноил, 1,3-дитиолан-2-илкарбонил, (2,2,3,3-тетраметилциклопропил)карбонил, (5-метил-1,2-оксазол-3-ил)карбонил, 3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропаноил, 2-[(изопропилиденамино)окси]пропаноил, (3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)карбонил, 5-оксогексаноил, (1-метилциклопропил)карбонил, [(изопропилиденамино)окси]ацетил, 1Н-пиразол-1-илацетил, тетрагидро-2Н-пиран-3-илацетил, (1-метилциклопентил)карбонил, (5-метил-1,3-диоксан-5-ил)карбонил, (1-цианоциклопропил)карбонил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илкарбонил, 1,1'-би(циклопропил)-1-илкарбонил, (3S)-3-метилпентаноил, (3R)-3-метилпентаноил, 3-фтор-2-(фторметил)-2-метилпропаноил, (4-оксоциклогексил)карбонил, циклопент-3-ен-1-илкарбонил, 2-метил-3-фуроил, 2,4-диметилгексаноил, (2-хлор-2-фторциклопропил)карбонил, 2-фтор-2-метилпропаноил, (5-фторпиридин-3-ил)карбонил, 2-фторпропаноил, (3-оксоциклопен-тил)карбонил, (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил,

R2 представляет собой Н, ацетил, н-пропионил, изобутирил, циклопропилкарбонил,

R3 представляет собой Н,

R4 представляет собой Н,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, цианогруппу, F, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил,

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил,

или представляет собой ацетил, пропионил, изобутирил, метоксикарбонил, этоксикарбонил,

R6 представляет собой Н, Cl или F,

и их агрохимически активные соли.

4. Гетероциклилпиридинилпиразолы формулы (I) по любому из пп. 1-3,

в которой

U представляет собой структуры общей формулы

X1 представляет собой С-Н,

Y представляет собой О,

W представляет собой С, который необязательно замещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

а и b представляют собой простую связь,

n равен 0, 1 или 2,

Q представляет собой С или С-С, каждый из которых необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из R5,

R1 представляет собой ацетил, н-пропионил, изобутирил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, лактоил, фенилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, бицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил, бицикло[4.1.0]гептан-7-карбонил, (2-метилциклопропил)карбонил, циклобутилкарбонил, тетрагидрофуран-3-илкарбонил, 3,3,3-трифторпропаноил, тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил, 3-фенилпропаноил, 2-фенилпропаноил, 1,3-дитиолан-2-илкарбонил, 5-оксогексаноил, (1-метилциклопропил)карбонил, (4-оксоциклогексил)карбонил, 2-фтор-2-метилпропаноил, 2-фторпропаноил,

R2 представляет собой Н, ацетил, н-пропионил, изобутирил, циклопропилкарбонил,

R3 представляет собой Н,

R4 представляет собой Н,

R5 в качестве заместителя для С представляет собой: Н, цианогруппу, F, метил, этил, н-пропил,

и в качестве заместителя для N представляет собой: Н, метил, этил или н-пропил,

R6 представляет собой Н, F,

и их агрохимически активные соли.

5. Композиция для борьбы с фитопатогенными вредными и микотоксин-продуцирующими грибами, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один гетероциклилпиридинилпиразол формулы (I) по любому из пп. 1-4 в дополнение к наполнителям и/или поверхностно-активным веществам.

6. Применение гетероциклилпиридинилпиразолов формулы (I) по любому из пп. 1-4 для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в растениях и/или на растениях или в семенах и/или на семенах растений, а также для уменьшения микотоксинов в растениях или частях растений.

7. Способ борьбы с фитопатогенными вредными и микотоксин-продуцирующими грибами, отличающийся тем, что гетероциклилпиридинилпиразолы формулы (I) по любому из пп. 1-4 наносят на микроорганизмы и/или их место обитания.

8. Способ получения композиций для борьбы с фитопатогенными вредными грибами в растениях и/или на растениях или в семенах и/или на семенах растений, а также для уменьшения микотоксинов в растениях или частях растений, отличающийся тем, что гетероциклилпиридинилпиразолы формулы (I) по любому из пп. 1-4 смешивают с наполнителями и/или поверхностно-активными веществами.

9. Применение гетероциклилпиридинилпиразолов формулы (I) по любому из пп. 1-4 для обработки трансгенных растений.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2616293C2

Колосоуборка 1923
  • Беляков И.Д.
SU2009A1
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ РИСКА РАЗВИТИЯ КОМПЛЕКСА РЕСПИРАТОРНЫХ, СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ЛИЦ С ОБСТРУКТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ДЫХАНИЯ ВО СНЕ 2005
  • Чижова Ольга Юрьевна
  • Болдуева Светлана Афанасьевна
  • Горелов Александр Игоревич
  • Шабров Александр Владимирович
RU2308886C2
Электрический максимальный выключатель 1927
  • А. Шухан
SU9517A1

RU 2 616 293 C2

Авторы

Хиллебранд Штефан

Маттес Амос

Зудау Александер

Васнер Пьер

Бентинг Юрген

Дамен Петер

Вахендорфф-Нойманн Ульрике

Савада Харуко

Деборд Филипп

Ребсток Анн-Софи

Брюнэ Стефан

Ляшэз Элен

Ринольфи Филипп

Даты

2017-04-14Публикация

2012-10-04Подача