Способ диагностики класса С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью Российский патент 2017 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к гепатологии и предназначено для диагностики класса С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью.

Известно, что поражение паренхимы печени влияет на функцию системы гемостаза, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, часто непредсказуем и касается всех звеньев гемостаза.

Д-димеры и фактор Виллебранда относятся к основным показателям, отражающим состояние системы гемостаза.

Д-димеры - специфические маркеры фибринолиза. В процессе свертывания крови фибриноген под действием активированного тромбина преобразуется в фибрин. Мономеры фибрина полимеризуются и образуют растворимый гель фибрина, не сшитый ковалентными связями. Затем этот фибриновый гель под действием активированного тромбином фактора XIIIa претерпевает сшивку мономеров в нерастворимый фибриновый сгусток. При образовании этого сгустка активируется образование главного энзима, расщепляющего фибрин - плазмина. И фибриноген, и фибрин под действием плазмина распадаются на продукты деградации, но только продукты деградации сшитого фибрина содержат Д-димеры. Поэтому с помощью анализа Д-димеров в крови можно оценить, как проходит процесс образования и распада фибрина - тромбообразование и фибринолиз [7].

Фактор Виллебранда, самый крупный растворимый белок плазмы крови, выступает в качестве реологического клея, своеобразного моста, соединяя рецепторы тромбоцитарной мембраны с субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда, выполняя тем самым главную посредническую роль во взаимодействии компонентов плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [1, 2, 3, 4, 8].

Известен способ диагностики степени тяжести цирроза печени вирусной и алкогольной этиологии с помощью определения объемной скорости кровотока (Vоб, мл/мин) в печеночной артерии (ПА), диаметры ПА и верхней брыжеечной вены (ВБВ, мм). При диаметре ВБВ менее или равном 8 мм, VобПА менее 450 мл/мин, диаметре ПА менее 5,8 мм и при величине степени артериализации печеночного кровотока 25-30% диагностируют легкую степень цирроза печени (ЦП), а при увеличении диаметров ВБВ, ПА, VобПА относительно нормы и величине степени артериализации печеночного кровотока более 38,6% диагностируют тяжелую степень ЦП [6].

Известен способ диагностики степени тяжести цирроза печени, основанный на определении количества фактора роста и дифференцировки (GDF-15) и/или плацентарного фактора роста (PIGF) [9].

Вышеперечисленные способы требуют специального оборудования, трудоемки и финансовозатратны, что требует дальнейшего более доступного в клинической практике способа дифференциальной диагностики класса цирроза печени.

Известен способ диагностики степени тяжести цирроза печени по классификации Чайлд-Пью. Согласно этой классификации для отнесения к классам А, В и С цирроза печени учитывают по балльной системе следующие показатели: отсутствие или степень выраженности асцита и печеночной энцефалопатии; уровень сывороточного альбумина и общего билирубина; значение протромбинового индекса или MHO. При сумме баллов от 5 до 6 диагностируют класс А, от 7 до 9 - класс В, 10-15 – класс С [5]. Недостатком данного способа является изменчивость перечисленных показателей при определении класса ЦП по Чайлд-Пью, например, на фоне проводимой терапии, и что, соответственно, не отражает истинную тяжесть патологического процесса. Данный способ принят за ближайший аналог.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности и информативности дифференциальной диагностики класса В и С цирроза печени алкогольной этиологии по Чайлд-Пью для определения дальнейшей тактики ведения пациентов.

Технический результат достигается за счет определения отношения количества Д-димеров к активности фактора Виллебранда в сыворотке крови.

Нами были проведены соответствующие клинические исследования. Критерием включения больных в группы являлось наличие доказанного хронического гепатита алкогольного генеза (ХГА) в стадии обострения и цирроза печени алкогольной этиологии (ЦП-ХГА) в стадии декомпенсации класса В и С по Чайлд-Пью; возраст пациентов более 18 лет; включались больные, не употребляющие наркотические средства последние шесть месяцев.

Диагноз ХГА и ЦП-ХГА устанавливали на основании данных эпидемиологического анамнеза (указания на злоупотребление алкоголем), клинико-анамнестических данных (наличие симптомов гепатита в течение 6 месяцев и более, увеличение размеров печени и селезенки, определяемое при объективном исследовании физикальными методами), результатов лабораторных исследований (характерные изменения биохимических показателей). Для строгой верификации диагноза и исключения вирусных гепатитов другой этиологии, а также ВИЧ-инфекции всем больным проводили исследование сыворотки крови на выявление HBsAg, а-HBcor-IgM и IgG, a-HAV IgM, a-HDV IgM и IgG, а-ВИЧ. Все участники исследования с диагнозами ХГА и ЦП-ХГА заполняли опросник «CAGE», который является международным официальным инструментом для определения алкогольной зависимости. Для дальнейшего исследования отбирались лишь те пациенты, у которых общий балл по опроснику был 2 или более, что свидетельствует о клинически значимом алкоголизме. Все пациенты были осмотрены психиатром-наркологом, который диагностировал хроническую алкогольную интоксикацию у всех больных.

Из исследования исключались пациенты моложе 18 лет, имеющие вирусный гепатит и другие заболевания, вызывающие поражение печени, ВИЧ-инфекцию, туберкулез легких в анамнезе, аутоиммунные, онкологические заболевания, а также беременные женщины.

При разработке способа были обследованы 32 больных ХГА и 28 пациентов с ЦП-ХГА. У всех больных определяли следующие показатели системы гемостаза: АЧТВ, MHO, фибриноген, тромбиновое время, активность фактора Виллебранда (ФВ), концентрация Д-димеров (ДД).

Для определения контрольных значений изучаемых параметров системы гемостаза было обследовано 30 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 45 лет, давших информированное согласие на обследование, не отличавшихся от больных по полу и возрасту, не имевших по данным анамнеза, результатам биохимических и серологических исследований вирусных гепатитов, а также других заболеваний печени.

С целью более полноценной характеристики активации свертывающей системы гемостаза был высчитан коэффициент отношения ДД к ФВ (ФВ - индикатор повреждения эндотелия сосудистой стенки, ДД - маркер тромбообразования и фибринолиза). У здоровых лиц он равнялся 8,2±0,1.У пациентов с ХГА и ЦП алкогольной этиологии класса В по Чайлд-Пью коэффициент ДД/ФВ регистрировался достоверно ниже значений контрольной группы - 3,4±0,4 против 8,2±0,1; p<0,001 и 3,3±0,4 против 8,2±0,1; p<0,001 соответственно, что связано с нормальными значениями концентрации ДД при высокой активности ФВ у пациентов с данными патологиями. Нормальное содержание Д-димеров в крови 500,0±35,0 нг/мл, активность фактора Виллебранда - 61,1±4,6%.

У больных ЦП алкогольного генеза класса С по Чайлд-Пью коэффициент ДД/ФВ отмечался достоверно выше по сравнению с показателями контрольной группы 34,1±3,5 против 8,2±0,1; p<0,001, что обусловлено увеличением концентрации ДД при высокой активности ФВ при данной патологии.

Исходя из вышеизложенного следует, что повышение коэффициента ДД/ФВ в 4 и более раз от нормы является дополнительным дифференциально-диагностическим критерием класса С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью.

Способ осуществляют следующим образом. Материалом для исследования уровня Д-димеров и активности ФВ является венозная кровь, стабилизированная 3,2% раствором цитрата натрия. Важным моментом при заборе крови для исследований показателей системы гемостаза является то, что пробирка не должна быть первой, так как при повреждении сосуда в кровь попадает тканевой фактор, который приводит к недостоверным показателям коагулограммы (на 20-30%) [1].

Определяют соотношение количества Д-димеров к активности фактора Виллебранда. При его увеличении в 4 и более раз диагностируют класс С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью.

Клинический пример №1. Больной Б.А.Н., 40 лет. 18 июня 2013 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, периодическое повышение температуры тела до 37,5°С, некоторое увеличение живота в объеме. Анамнез заболевания: ухудшение самочувствия в течение 1 месяца: периодически беспокоит тошнота, повышение температуры тела до 37,5°C, потемнение мочи, увеличение живота в объеме. Несмотря на имеющиеся жалобы продолжал злоупотреблять алкоголем. Эпидемиологический анамнез: употребление в/в наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем (в среднем 2-3 л пива или 1 л водки). Перенесенные заболевания: в детстве - краснуха, эпидемический паротит. Хронический панкреатит. 16.05.13 - алкогольный делирий. Вредные привычки: курит в среднем 10 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водка. Состояние при поступлении: кожа тела нормальной окраски. На коже лица - себорейный дерматит. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже лица и верхнего плечевого пояса. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4-5 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. При аускультации легких определяется жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичны. АД - 100/60 мм рт.ст. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темно-желтого цвета. Стул оформленный, окрашен. Обследование:

Маркеры вирусных гепатитов отрицательны от 18.06.13.

УЗИ органов брюшной полости от 18.06.13: Асцит. Увеличение (155 мм * 113 мм) и диффузные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). ЭХО-признаки дискинезии желчного пузыря. Деформация желчного пузыря. Отек околопузырной клетчатки. Увеличение и диффузные изменения селезенки (133 мм * 66 мм). Воротная вена до 16 мм, селезеночная вена до 7 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Диффузные изменения в паренхиме почек.

УЗИ органов брюшной полости от 01.07.13: Асцита нет. Размеры печени и селезенки прежние.

Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии класса В по Чайлд-Пью. Осложнения: Портальная гипертензия. Асцит. Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Токсическая полинейропатия.

Состояние при выписке: кожа и видимые слизистые физиологической окраски, чистая. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Асцита нет. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца ритмичны. АД - 100/70 мм рт.ст. Моча светлая. Кал окрашен.

Как видно из примера, коэффициент ДД/ФВ у больного ЦП класса В по Чайлд-Пью алкогольного генеза регистрировался ниже значений контрольной группы - 1,7 против 8,2±0,1.

Клинический пример №2. Больная М.О.В., 45 лет. 28 января 2013 г. госпитализирована в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, снижение аппетита, дискомфорт в области правого подреберья, желтушность и зуд кожных покровов, потемнение мочи, увеличение живота в объеме, повышение температуры тела до 37,5°C. Анамнез заболевания: заболела неделю назад, когда заметила желтушность склер и кожных покровов, потемнение мочи, увеличение живота в объеме. Эпидемиологический анамнез: употребление в/в наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем. Перенесенные заболевания: Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: ежедневно принимает алкоголь – пиво.

Состояние при поступлении: яркая желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет асцита. В области боковых поверхностей живота - расширенная венозная сеть. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Пальпация селезенки затруднена из-за выраженного асцита. При аускультации легких определяется везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧД - 20 в минуту. Тоны сердца ритмичны. АД - 125/75 мм рт.ст. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темная. Стул оформленный, ахоличен. Обследование:

Маркеры вирусных гепатитов отрицательны от 7.05.13.

УЗИ органов брюшной полости от 8.05.13: Умеренный асцит. Умеренная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Умеренные диффузные изменения в паренхиме почек. ЭГДС: Гастродуоденит с эрозиями. Кандидоз пищевода. ВРВП II степени.

Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии класса С по Чайлд-Пью. Осложнения: Портальная гипертензия. Асцит. Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит в стадии ремиссии.

Для дальнейшего обследования и лечения больную перевели в терапевтическое отделение.

Состояние на момент перевода: кожа и видимые слизистые физиологической окраски, чистая. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Асцита нет. Симптомов раздражения брюшины нет. В области боковых поверхностей живота - расширенная венозная сеть. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца ритмичны. АД - 120/70 мм рт.ст. Моча светлая. Кал окрашен.

Как видно из примера, коэффициент ДД/ФВ регистрировался выше показателей контрольной группы - 49,8 против 8,2±0,1.

Подводя итоги, можно констатировать, что соотношение ДД/ФВ у пациента ЦП-ХГА класса В - 1,7; а у больного ЦП-ХГА класса С - 49,8 при значениях в контрольной группе 8,2±0,1, служит дополнительным дифференциально-диагностическим критерием перехода ЦП-ХГА класса В в класс С по Чайлд-Пью.

Таким образом, предложенный способ обеспечивает дифференциальную диагностику цирроза печени алкогольной этиологии класса В от класса С по Чайлд-Пью для определения дальнейшей тактики ведения пациентов.

Источники информации

1. Алешина Н.И. Нарушение гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией: дис… канд. мед. наук / Н.И. Алешина - Москва, 2012. - 116 с.

2. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - Изд. 3-е. - Москва: Ньюамед, 2001. - 292 с.

3. Булатова И.А. Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите С. / И.А. Булатова, В.А. Щекотов, А.П. Щекотова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №3. - С. 42-46.

4. Ельчанинова С.А. Маркеры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной гипертензии / С.А. Ельчанинова // Клинич. лаб. диагностика. - 2007. - №2. - С. 23-24, 33-39, 40-42.

5. Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени / Методические рекомендации для врачей. Под ред. Академика РАМН, профессора В.Т. Ивашкина - Москва: «МЕДпресс-информ», 2012 - 56 с.

6. Патент RU 2430682, 10.10.2011.

7. Первушин Ю.В. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностика нарушений гемокоагуляции: учеб. пособие / Ю.В. Первушин, С.Ш. Рогова, Н.И. Ковалевич. - Ставрополь-Москва: Изд. Москва, 2009. - 60 с.

8. Liu J. Vascular bed-specific regulation of the von willebrand factor promoter in the heart and skeletal muscle / Liu J. [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, №1. - P. 342-351.

9. Patent EP 2211182 A1. Int Cl.: G01N 33/68, G01N 33/74. Method for the assessment of severity of liver cirrhosis / Georg Hess, Andrea Horsch, Dietmar Zdunek. №09150705.3; Date of filing: 16.01.2009; Date of publication: 28.07.2010; Bulletin 2010/30. 24 p.

Изобретение относится к медицине и предназначено для диагностики цирроза печени алкогольного генеза класса С по Чайлд-Пью. Дополнительно в сыворотке крови определяют отношение количества Д-димеров к активности фактора Виллебранда и при его увеличении в 4 и более раз диагностируют класс С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью. Способ обеспечивает повышение точности и информативности дифференциальной диагностики класса В и С цирроза печени алкогольной этиологии по Чайлд-Пью для определения дальнейшей тактики ведения пациентов. 2 пр.

Способ диагностики класса С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью, отличающийся тем, что дополнительно в сыворотке крови определяют отношение количества Д-димеров к активности фактора Виллебранда и при его увеличении в 4 и более раз диагностируют класс С цирроза печени алкогольного генеза по Чайлд-Пью.