Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке.
В качестве наиболее близкого аналога взято описание лекарственного средства НОЛИПРЕЛ (NOLIPREL), обладающего гипотензивным действием, найденное на сайте http://vidal.moslek.ru/view_drug-10247.htm (12.08.2004)
Данное средство представляет собой таблетку, 1 таблетка содержит в качестве активных веществ периндоприл 4 мг и индапамид 1.25 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный (аэросил).
Известен также способ получения лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием и содержащего в качестве действующего вещества индапамид, путем смешивания действующего вещества с молочным сахаром, микрокристаллической целлюлозой, гликолятом крахмала, грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания стеаратом магния и таблетирования (RU 2003103482, заявка на изобретение, опуб. 20.08.2004).
К недостаткам описанного способа изготовления лекарственной формы относится то, что он приводит к механическим потерям и изменению свойств действующего вещества в процессе технологических операций, следующих за смешением.
Задачей изобретения является создание комбинированного лекарственного средства в виде таблеток, обладающих прочностью и обеспечивающих высокую биодоступность действующего вещества, а также создание способа изготовления комбинированного препарата, снижающего механические потери действующего вещества и позволяющего сохранить его свойства в неизменном виде.
Технический результат изобретения заключается в обеспечении введения второго действующего вещества - периндоприла эрбумина - с незначительными потерями его при изготовлении средства и сохранении его свойств в неизменном виде за счет его введения на поздней стадии - опудривании - при одновременном обеспечении высокой биодоступности действующих веществ.
Технический результат достигается лекарственным средством, обладающим гипотензивным действием, содержащим в качестве действующих веществ периндоприла эрбумин и индапамид, а в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый и аэросил, причем она дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ сахар молочный и натрийкроскармелозу при следующем содержании компонентов, мас.%:
Технический результат также достигается способом изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, в соответствии с которым все компоненты предварительно просеивают, затем смешивают индапамид, молочный сахар и целлюлозу микрокристаллическую, увлажняют дистиллированной водой, проводят влажную грануляцию, сушку, если необходимо - последующую сухую грануляцию, опудривание смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариновокислового и таблетирование.
Сущность изобретения состоит в следующем.
Предложенное лекарственное средство представляет собой комбинированный препарат (Нолипрел), содержащий ингибитор АПФ периндоприл (терт-бутиламиновую соль) и диуретик индапамид (производное хлорсульфамоила). Фармакологическое действие обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом. Выраженный антигипертензивный эффект связан с синергизмом между периндоприлом и индапамидом.
Лекарственное средство улучшает функцию эндотелия (увеличение выброса сосудорасширяющих и снижение продукции артериальных сосудосуживающих факторов) и артериоло-капиллярную микроциркуляцию, повышает эластичность сосудов, уменьшает ригидность и улучшает растяжимость артерий, уменьшает толщину артериальной стенки и артериол, что сопровождается нормализацией соотношения эластин/коллаген и функциональной сопротивляемости капиллярного русла, способствует регрессии нарушений почек (протеинурия, гломерулосклероз).
На фоне приема Нолипрела происходит ингибирование активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уменьшается выведение калия, обусловленное действием индапамида.
Нолипрел оказывает выраженное дозозависимое гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД.
Гипотензивное действие препарата не зависит от возраста и положения тела больного и продолжается 24 ч. Снижение АД наступает менее чем через 1 месяц и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не сопровождается появлением ассоциативных симптомов.
В ходе клинических исследований было показано, что комбинация периндоприла и индапамида усиливает действие каждого из них.
Нолипрел уменьшает гипертрофию левого желудочка, улучшает податливость артерий, снижает ОПСС и сопротивление артериол, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин/ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов), не влияет на метаболизм углеводов даже у больных с сахарным диабетом.
Периндоприл - ингибитор АПФ. Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающими свойствами; кроме того, АПФ стимулирует секрецию альдостерона и усиливает деградацию сосудорасширяющего соединения брадикинина до неактивных гептапептидов. При применении периндоприла происходит снижение секреции альдостерона, вследствие этого по принципу обратной связи увеличивается активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшается ОПСС, что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках. При этом не наблюдается задержки солей и воды или рефлекторной тахикардии.
Периндоприл оказывает гипотензивное действие и у больных с низким или нормальным уровнем ренина в крови.
Периндоприл снижает нагрузку на сердце, оказывая сосудорасширяющее действие на вены (по-видимому, путем изменения метаболизма простагландинов), в результате снижается преднагрузка и уменьшается конечно-диастолическое давление; уменьшая ОПСС, что приводит к снижению постнагрузки.
Действие периндоприла обусловлено активностью метаболита периндоприлата.
Индапамид является тиазидоподобным диуретиком. Обладает способностью ингибировать реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Вызывает дозозависимое увеличение выделения натрия и хлора и в меньшей степени калия и магния с мочой, усиливая тем самым диурез.
Индапамид снижает гиперреактивность сосудов по отношению к норадреналину и уменьшает ОПСС и сопротивление в артериолах.
В качестве вспомогательных веществ, формирующих таблетку, используют сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый, аэросил и натрийкроскармелозу.
Заявленное содержание всех компонентов и введение натрийкроскармелозы обеспечивают высокую биодоступность действующих веществ: экспериментальные исследования показали, что средние значения растворения достигают 97% для периндоприла и 90% для индапамида.
Введение действующего вещества - периндоприла эрбумина - на стадии опудривания позволяет сократить механические потери этого вещества и сохранить его свойства в неизменном виде.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Предварительно просеянные индапамид, сахар молочный и целлюлозу микрокристаллическую тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 45-50°С до остаточной влаги 1-1,4%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина, аэросила, Na-кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы белого или белого с кремовым оттенком цвета с округлыми краями, массой 0,09 г.
Пример производства для дозировки 2,625 мг.
Предварительно просеянные индапамид 0,625 кг, сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 20,8 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. При необходимости, если высушенные гранулы слиплись, их охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 2 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями массой 0,090 г в количестве 86,87 кг. Состав полученных таблеток приведен в таблице 1.
Пример производства для дозировки 5,25 мг.
Предварительно просеянные индапамид 1,25 кг, сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 18,2 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. При необходимости высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 4 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями массой 0,090 г в количестве 86,87 кг.
Состав полученных таблеток приведен в таблице 2.
В лекарственном средстве, выполненном в соответствии с заявленной группой изобретений, достигается снижение механических потерь периндоприла эрбумина в процессе получения средства за счет введения его на поздней стадии изготовления - опудривании. При этом обеспечивается сохранение в неизменном виде свойств периндоприла эрбумина вследствие того, что, введенный на поздней стадии, он меньше подвергается обработке по сравнению с ближайшим аналогом.
В предложенном лекарственном средстве обеспечивается высокая биологическая доступность действующего вещества: экспериментальные данные показали, что среднее значение растворения периндоприла эрбумина составило: рец. №1 - 97,1%, рец. №2 - 97,8%, рец. №3 - 96,8%, рец. №4 - 97,2%; среднее значения растворения индапамида составило: рец. №1 - 90,6%, рец. №2 - 90,0%, рец. №3 - 89,9%, рец. №4 - 91,3%.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается производства твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство содержит следующие компоненты, мас.%: периндоприла эрбумин 0,6-6,6, индапамид 0,1-2,1, целлюлоза микрокристаллическая 16,0-35,0, магний стеариновокислый 0,3-1,7, аэросил 0,2-1,0, натрийкроскармелоза 1,1-7,5, сахар молочный - остальное. Также раскрывается способ изготовления лекарственной формы. Изобретение обеспечивает снижение механических потерь периндоприла эрбумина и индапамида в процессе получения формы, сохранение их свойств в неизменном виде и увеличение биологической доступности действующих веществ. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
| Рычаг для перевода ремней на шкивах | 1928 |
|
SU10247A1 |
| RU 2003103482 A, 20.08.2004 | |||
| ДИУРЕТИЧЕСКОЕ И ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ ТАБЛЕТКИ | 2001 |
|
RU2191572C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ И ДИУРЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ | 2002 |
|
RU2201751C1 |
