ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ЗАФИРЛУКАСТА НЕМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/4045 A61K9/20 A61K47/38 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме зафирлукаста немедленного высвобождения, обладающей противовоспалительным, противоастматическим, предупреждающим бронхоспазм действиями, предназначенной для лечения бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести (профилактика приступов и поддерживающая терапия), в т.ч. при неэффективности бета-стимуляторов.

Уровень техники

Зафирлукаст - 4-(5-Циклопентилоксикарбониламино-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-о-толтилсульфонилбензамид - относится к классу избирательных блокаторов лейкотриеновых рецепторов:

Зафирлукаст впервые описан в публикации патента US 5482963 А, 09.01.1996 г. в качестве антагониста лейкотриенов. В настоящее время известно, что зафирлукаст оказывает противовоспалительное, противоастматическое, предупреждающее бронхоспазм действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов - LTC4, LTD4 и LTE4. (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2339.htm).

Лекарственное средство зафирлукаст применяется для лечения бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести (профилактика приступов и поддерживающая терапия), в т.ч. при неэффективности бета-стимуляторов.

Известна твердая лекарственная форма зафирлукаста «Аколат»^® (АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания), содержащая 20 мг зафирлукаста, а также вспомогательные вещества - кроскармеллозу натрия, лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, повидон, магния стеарат, гипромеллозу, титана диоксид. К недостаткам известной композиции можно отнести использование в ее составе лактозы, которая противопоказана пациентам, обладающим ее непереносимостью. Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encvclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющим в своем составе лактозу.

Заявляемая твердая лекарственная форма зафирлукаста содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых коммерчески доступных компонентов, использование которых позволяет получать таблетки методом прямого прессования в отличие от известной твердой лекарственной формы зафирлукаста, для которой используется метод влажного гранулирования.

Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

Раскрытие изобретения

Зафирлукаст представляет собой порошок с горьким вкусом, следовательно, при получении твердой лекарственной формы необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено для обеспечения маскирования неприятного горького вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, защиты таблеток от влаги, а также обеспечения стабильности при хранении.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей зафирлукаст, в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при использовании доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого прессования.

Заявляемая твердая лекарственная форма зафирлукаста является единственным отечественным дженериком. Таблетки зафирлукаста состава, согласно настоящему изобретению, могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как заявляемая лекарственная форма не содержит в составе лактозу.

Задачей изобретения является получение таблеток зафирлукаста, покрытых пленочной оболочкой, с высокой механической прочностью и быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противовоспалительным, противоастматическим, предупреждающим бронхоспазм действиями, содержит в качестве активного вещества зафирлукаст и в качестве целевых добавок - кальция гидрофосфата дигидрат, Просолв, гипромеллозу, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллозу (примеллозу), аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли и оболочку, в состав которой входит гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание активного компонента и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных таблеток и покрытием их пленочной оболочкой.

Зафирлукаст обладает низкой растворимостью в воде, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с равномерной, но достаточно высокой скоростью.

С другой стороны, твердая лекарственная форма зафирлукаста должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением.

Кроме того, согласно требованиям Государственной Фармакопеи, таблетки должны быть стабильны при хранении.

В этой связи необходимо выбрать среди фармацевтически приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать таблетки зафирлукаста удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.

Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции зафирлукаста в твердой лекарственной форме обусловлен не только необходимостью совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможностью формования прочной таблетки, но и достижением высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности зафирлукаста для всасывания, а также минимальным проявлением побочных эффектов.

Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы зафирлукаста являются Просолв, кальция гидрофосфат дигидрат и крахмал прежелатинизированный.

Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем таблетки и способствуют сохранению ее определенной формы.

Просолв (ProSolv) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем со-процессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью, что дает возможность использовать его вместо многих вспомогательных веществ, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся в результате процесса силикатирования удельная поверхность и уровень шероховатости Просолва по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и таблетки, получаемых с его использованием.

Известно, что при увеличении удельной поверхности, а следовательно, площади контакта частиц, текучесть уменьшается (http://www.lisyz.ru/tehnologii-proizvodstva/sypuchest-i-pressuemost.html). Для увеличения текучести (сыпучести) таблеточной массы в состав вводят другие формообразующие компоненты: кальция гидрофосфата дигидрат и прежелатинизированный крахмал.

Кальция гидрофосфата дигидрат представляет собой порошок с четко выраженными белыми гранулами, которые обеспечивают хорошую сыпучесть и прессуемость за счет гладкости поверхности.

Прежелатинизированный крахмал, полученный влаготермической обработкой нативного крахмала, обладает улучшенной сыпучестью, что позволяет применять его как наполнитель в лекарственных формах, полученных методом прямого прессования.

Применение Просолва совместно с другими формообразующими веществами настоящего изобретения - кальция гидрофосфата дигидратом и крахмалом прежелатинизированным, обусловлено еще и тем, что данные компоненты улучшают сжимаемость таблеточной массы.

Присутствие Просолва, дигидрата гидрофосфата кальция и крахмала прежелатинизированного в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшаюется стабильность и формообразующие свойства таблетки.

Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы зафирлукаста является применение Просолва марки 90.

В качестве компонента, обеспечивающего защиту таблетки от высокого избыточного давления на стенках пресс-форм, в процессе таблетирования применяется гипромеллоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют гипромеллозу марки LH-11. Гипромеллоза LH-11 наиболее волокнистая марка гипромеллозы, в которой спутывание волокон препятствует отслоению верхней части таблеток (так называемый эффект «кэппинг»).

Присутствие гипромеллозы LH-11 в заявленном количестве создает оптимальные условия для связывания компонентов лекарственной формы, а в меньших - не обеспечивает защиту от эффекта «кэппинг».

В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).

Действие натрия кроскармеллозы, как дезинтегранта, обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.

Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает быстрое всасывание зафирлукаста.

Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость таблетки, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.

В качестве целевой добавки, улучшающей скольжение порошков и истечение таблеточной массы из бункера, применяется аэросил. Его действие, как антифрикционного агента, обусловлено тем, что небольшие частицы аэросила «покрывают» гранулы, частицы активного ингредиента и вспомогательных веществ, уменьшая, таким образом, силы, действующие между ними. Это помогает избежать мостиковых связей в порошках и улучшить их текучесть через бункер.

Присутствие большего количества аэросила, чем заявлено, затрудняет сыпучесть таблеточной массы и ухудшает стабильность процесса таблетирования, присутствие меньшего количества, чем заявлено, уменьшает истечение таблеточной массы из бункера.

В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.

Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования зафирлукаста, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество опудривающего вещества ухудшает распадаемость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть таблеточной массы.

Так как зафирлукаст является веществом, обладающим горьким вкусом, то для получения таблеток предусматривается покрытие их пленочной оболочкой, которое способствует легкому проглатыванию без раздражения слизистой оболочки пищевода. При создании пленочного покрытия в качестве пленкообразующего агента используется гипромеллоза, а также пигмент и пластификатор. Пленочное покрытие экологично, пластично, обладает высокой прочностью в сочетании с малым весом, а также устойчивостью к ультрафиолетовому излучению. В состав входят следующие компоненты: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол.

Действие гипромеллозы в качестве пленкообразующего вещества обусловлено, в первую очередь, его способностью маскировать горький вкус, путем образования пленки на поверхности таблетки нейтрального вкуса, которая быстро растворяется в жидкой среде желудка.

Присутствие гипромеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для маскировки горького вкуса активного компонента и целенаправленного высвобождения действующего вещества в желудке. Использование меньшего количества гипромеллозы, чем заявлено, приводит к неприятному ощущению горького вкуса в связи с быстрым высвобождением зафирлукаста, а использование большего количества, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества. В предпочтительном варианте изобретения в качестве гипромеллозы используют гипромеллозу марки 15 spc.

Введение в состав оболочки красителей значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В качестве красителя используется титана диоксид. Наличие красителя в больших количественных соотношениях, чем заявленные, усилит интенсивность окраски лекарственной формы, а в меньших - наблюдается отсутствие красящего эффекта.

Использование пластификатора обусловлено тем, что для равномерного распределения пигмента в пленкообразующей суспензии, а также равномерного нанесения покрытия на таблетки необходимо применять пластификатор, в данном случае в качестве такового используется макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность нанесения цвета на таблетки.

Комбинация Просолва совместно с другими ингредиентами, подобранными экспериментальным путем, в настоящем изобретении позволило получить таблетки зафирлукаста, обладающие требуемыми свойствами, наиболее простым и эффективным для производства таблеток методом прямого прессования.

Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами зафирлукаста и применяемых вспомогательных веществ. Зафирлукаст обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент и не требует дополнительного изменения свойств субстанции зафирлукаста. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения таблеток метод прямого прессования.

Осуществление изобретения

Согласно заявляемому способу, в смеситель загружают смесь порошков: Просолв, кальция гидрофосфата дигидрат, гипромеллозу, крахмал прежелатинизированный, зафирлукаст и натрия кроскармеллозу. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования.

Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков Просолва, кальция гидрофосфата дигидрата, гипромеллозы, крахмала прежелатинизированного, зафирлукаста и натрия кроскармеллозы перемешивают в течение 50-90 мин.

Затем в смеситель загружают аэросил и магния стеарат. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.

Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. В соответствии со способом в изобретении используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.

Покрытие пленочной оболочкой таблеток-ядер осуществляется в машине барабанного типа. Пленкообразующая суспензия распыляется через форсунки на таблетки, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.

В табл. 2 представлен предпочтительный состав лекарственного средства зафирлукаста в твердой лекарственной форме, в частности таблеток, покрытых пленочной оболочкой:

При определении распадаемости таблеток, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все таблетки распадались за 8,47-9,44 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2.

По данным, полученным в результате исследования показателя растворения таблетки, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 75% (Q) зафирлукаста через 45 минут при распадаемости таблетки в течение не более 15 мин). Составы композиций №1-5 и экспериментальные данные по их распадаемости и растворению представлены в табл. 3.

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.

Полученные согласно заявленному изобретению таблетки обладают высокой прочностью - более 70 Н, прочностью на истираемость - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности таблеток составляет 3 года.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание зафирлукаста и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения зафирлукаста, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.

Изобретение относится к медицине, в частности к твердой лекарственной форме зафирлукаста, обладающей противовоспалительным, противоастматическим, предупреждающим бронхоспазм действиями и представляющей собой таблетку, покрытую оболочкой, которая содержит зафирлукаст и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас. %: ядро: зафирлукаст - 7,8-10,2, кальция гидрофосфата дигидрат - 25,0-35,0, Просолв - 22,0-40,0, гипромеллоза - 3,0-8,0, крахмал прежелатинизированный - 10,2-25,5, натрия кроскармеллоза - 1,0-3,0, аэросил - 0,5-3,0, стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5-1,0; оболочка: гипромеллоза - 0,5-1,4, титана диоксид - 0,3-0,6, макрогол - 0,1-0,6. Изобретение также относится к способу получения твердой лекарственной формы зафирлукаста, который включает метод прямого прессования. Осуществление изобретения позволяет получить твердые лекарственные формы зафирлукаста, в частности в форме таблеток, характеризующиеся хорошей распадаемостью и прочностью, а также быстрой растворимостью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Твердая лекарственная форма зафирлукаста, представляющая собой таблетку, покрытую оболочкой, содержащую в составе ядра зафирлукаст, кальция гидрофосфата дигидрат, Просолв, гипромеллозу, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллозу (примеллозу), аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли, а в составе оболочки - гипромеллозу, титана диоксид и макрогол при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Ядро:

Зафирлукаст 7,8-10,2 Кальция гидрофосфата дигидрат 25,0-35,0 Просолв 22,0-40,0 Гипромеллоза 3,0-8,0 Крахмал прежелатинизированный 10,2-25,5 Кроскармеллоза натрия 1,0-3,0 Аэросил 0,5-3,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,0

Оболочка:

Гипромеллоза 0,5-1,4 Титана диоксид 0,3-0,6 Макрогол 0,1-0,6

2. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой используют Просолв марки 90.

3. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в ядре используют гипромеллозу марки LH-11.

4. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используют магния стеарат.

5. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в пленочной оболочке используют гипромеллозу марки 15 cPs (сантипуаз (сПз)).

6. Способ получения твердой лекарственной формы зафирлукаста по любому из п.п. 1-5, в котором смешивают Просолв, кальция гидрофосфата дигидрат, гипромеллозу, крахмал прежелатинизированный, зафирлукаст и натрия кроскармеллозу, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее солью, таблетируют с одновременным обеспыливанием таблеток, полученные таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой.

7. Способ получения по п. 7, в котором таблетирование проводят методом прямого прессования.

8. Способ получения по п. 8, в котором применяют метод прогрессивного прессования.

9. Способ получения по п. 7, в котором для покрытия таблеток-ядер пленочной оболочкой применяют метод распыления.