ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ГИДРОКСИХЛОРОХИНА НЕМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/4706 A61K47/00 A61K9/36 A61J3/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме гидроксихлорохина немедленного высвобождения, обладающей противопротозойным, противомалярийным, иммунодепрессивным, противовоспалительным действиями, предназначенной для лечения ревматоидного артрита и малярии, и к способу ее получения.

Уровень техники

Гидроксихлорохин - 2-[[4-[(7-Хлор-4-хинолинил)амино]пентил]этил амино]этанол (в виде сульфата) - относится к классу синтетических антибактериальных средства и иммунодепрессантов:

Гидроксихлорохин впервые описан в публикации патента US2546658, 27.03.1951 г. в качестве антималярийного средства. В настоящее время известно, что гидроксихлорохин оказывает шизонто- и гамонтоцидное действие в отношении всех видов плазмодия, уплотняет лизосомальные мембраны и препятствует выходу лизосомальных ферментов, нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия. Гидроксихлорохин обладает противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами, подавляет свободнорадикальные процессы, ослабляет активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1112.htm).

Лекарственные средства гидроксихлорохина применяются для лечения ревматоидного артрита, ювенильного артрита, красной волчанки (системная и дискоидная), гиперкальциемии на фоне саркоидоза, малярии: лечении острых приступов и подавляющей терапии малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae (исключая внеэритроцитарные формы и гидроксихлорохин-резистентные случаи) и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum (исключая гидроксихлорохин-резистентные штаммы), радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, фотодерматита, поздней кожной порфирии и хронического кожного васкулита.

Известно, что гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 мес приема гидроксихлорохина применение препарата следует прекратить. Взрослым (включая лиц пожилого возраста) следует принимать минимальные эффективные дозы. Они не должны превышать 6,5 мг/кг/сут (рассчитывается по «идеальной» массе тела, а не по реальной массе тела) и могут составлять или 200, или 400 мг/сут.

Известна твердая лекарственная форма гидроксихлорохина «ПЛАКВЕНИЛ»^® (Санофи-Синтелабо Лтд, Великобритания), содержащая 200 мг гидроксихлорохина сульфата, а также вспомогательные вещества - лактозы моногидрат, повидон, крахмал кукурузный, магния стеарат, оболочка Opadry OY-L-28900 - гипромеллоза, макрогол 4000, титана диоксид, лактозы моногидрат. К недостаткам известной композиции можно отнести использование в ее составе лактозы, которая противопоказана пациентам, обладающим ее непереносимостью. Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющих в своем составе лактозу.

Известна твердая лекарственная форма гидроксихлорохина «ИММАРД» (Ипка Лабораториз Лимитед, Индия), содержащая 200 мг гидроксихлорохина сульфата, а также вспомогательные вещества - крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, тальк, кремния диоксид коллоидный, полисорбат-80, магния стеарат, оболочка - титана диоксид, макрогол, гипромеллоза, тальк. Применение в составе композиции талька является нежелательным, поскольку он обладает раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт, именно поэтому количество талька согласно требованиям Государственной Фармакопеи (XI изд., вып. 2, стр. 155) не должно превышать 3% от массы таблетки. Поэтому предпочтительными являются фармацевтические композиции, в составе которых тальк вообще отсутствует.

Известна лекарственная форма - таблетки гидроксихлорохина (“Нью-Фарм Инк.”, Канада), в которых содержится 200 мг гидроксихлорохина сульфата в качестве активного вещества, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный и целлюлоза микрокристаллическая в качестве вспомогательных веществ. В состав пленочной оболочки входят гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, макрогол 8000 и титана диоксид.

Заявляемая твердая лекарственная форма гидроксихлорохина содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых коммерчески доступных компонентов, использование которых позволяет получать таблетки методом прямого прессования в отличие от известных твердых лекарственных форм гидроксихлорохина, для которых используется метод влажного гранулирования.

Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

Раскрытие изобретения

Гидроксихлорохина сульфат представляет собой порошок с горьким вкусом, следовательно, при получении твердой лекарственной формы необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено для обеспечения маскирования неприятного горького вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, для защиты таблеток от влаги, а также обеспечивает стабильность при хранении.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей гидроксихлорохина сульфат, в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при использовании доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого прессования.

Заявляемая твердая лекарственная форма гидроксихлорохина является единственным отечественным дженериком. Таблетки гидроксихлорохина состава согласно настоящему изобретению могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как заявляемая лекарственная форма не содержит в составе лактозу.

Задачей изобретения является получение таблеток гидроксихлорохина, покрытых пленочной оболочкой, с высокой механической прочностью и быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противопротозойным, противомалярийным, иммунодепрессивным, противовоспалительным действиями, содержит в качестве активного вещества гидроксихлорохина сульфат и в качестве целевых добавок - кальция гидрофосфат дигидрат, Просолв, гипромеллозу, натрия кроскармеллозу (примеллозу), аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли, и оболочку, в состав которой входит гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание активного компонента и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных таблеток и покрытие их пленочной оболочкой.

Гидроксихлорохина сульфат обладает низкой растворимостью в кислой среде, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с равномерной, но достаточно высокой скоростью.

С другой стороны, твердая лекарственная форма гидроксихлорохина должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением.

Кроме того, согласно требованиям Государственной Фармакопеи таблетки должны быть стабильны при хранении.

В этой связи необходимо выбрать среди фармацевтически приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать таблетки гидроксихлорохина удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.

Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции гидроксихлорохина в твердой лекарственной форме обусловлен не только необходимостью совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможности формования прочной таблетки, но и достижением высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности гидроксихлорохина для всасывания, а также минимальным проявлением побочных эффектов.

В качестве активного вещества в составе заявляемой лекарственной формы использован гидроксихлорохина сульфат.

Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются Просолв и кальция гидрофосфат дигидрат. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки.

Просолв (ProSolv) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем сопроцессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость Просолва дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и таблетки.

Использование Просолва совместно с другими ингредиентами, подобранными экспериментальным путем, позволило получить таблетки гидроксихлорохина наиболее простым и эффективным для производства таблеток методом прямого прессования.

Применение Просолва совместно с дигидратом гидрофосфата кальция как формообразующих веществ обусловлено еще и тем, что данные компоненты улучшают сжимаемость таблеточной массы.

Присутствие Просолва и дигидрата гидрофосфата кальция в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства таблетки. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы гидроксихлорохина является применение Просолва марки 90.

В качестве компонента, обеспечивающего защиту таблетки от высокого избыточного давления на стенках пресс-форм, в процессе таблетирования применяется гипромеллоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют гипромеллозу марки LH-11. Гипромеллоза LH-11 - наиболее волокнистая марка гипромеллозы, в которой спутывание волокон препятствует отслоению верхней части таблеток (так называемый эффект «кэппинг»).

Присутствие гипромеллозы LH-11 в заявленном количестве создает оптимальные условия для связывания компонентов лекарственной формы, а в меньших - не обеспечивает защиту от эффекта «кэппинг».

В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).

Действие натрия кроскармеллозы как дезинтегранта обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.

Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает быстрое всасывание гидроксихлорохина сульфата.

Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость таблетки, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.

В качестве целевой добавки, улучшающей скольжение порошков и истечение таблеточной массы из бункера, применяется аэросил. Его действие как антифрикционного агента обусловлено тем, что небольшие частицы аэросила «покрывают» гранулы, частицы активного ингредиента и вспомогательных веществ, уменьшая таким образом силы, действующие между ними. Это помогает избежать мостиковых связей в порошках и улучшить их текучесть через бункер.

Присутствие большего количества аэросила, чем заявлено, затрудняет сыпучесть таблеточной массы и ухудшает стабильность процесса таблетирования, присутствие меньшего количества, чем заявлено, уменьшает истечение таблеточной массы из бункера.

В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.

Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования гидроксихлорохина сульфата, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.

Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество опудривающего вещества ухудшает распадаемость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть таблеточной массы.

Так как гидроксихлорохина сульфат является веществом, обладающим горьким вкусом, то для получения таблеток предусматривается покрытие их пленочной оболочкой, которое способствует легкому проглатыванию без раздражения слизистой оболочки пищевода. При создании пленочного покрытия в качестве пленкообразующего агента используется гипромеллоза, а также пигмент и пластификатор. Пленочное покрытие экологично, пластично, обладает высокой прочностью в сочетании с малым весом, а также устойчивостью к ультрафиолетовому излучению. В состав входят следующие компоненты: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол.

Действие гипромеллозы в качестве пленкообразующего вещества обусловлено, в первую очередь, его способностью маскировать горький вкус, путем образования пленки на поверхности таблетки нейтрального вкуса, которая быстро растворяется в жидкой среде желудка.

Присутствие гипромеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для маскировки горького вкуса активного компонента и целенаправленного высвобождения действующего вещества в желудке. При использовании меньшего количества гипромеллозы, чем заявлено, приводит к неприятному ощущению горького вкуса в связи с быстрым высвобождением гидроксихлорохина сульфата, а использование большего количества, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества. В предпочтительном варианте изобретения в качестве гипромеллозы используют гипромеллозу марки 15 spc.

Введение в состав оболочки красителей значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В качестве красителя используется титана диоксид. Наличие красителя в больших количественных соотношениях, чем заявленные, усилят интенсивность окраски лекарственной формы, а в меньших - наблюдается отсутствие красящего эффекта.

Использование пластификатора обусловлено тем, что для равномерного распределения пигмента в пленкообразующей суспензии, а также равномерного нанесения покрытия на таблетки необходимо применять пластификатор, в данном случае в качестве такового используется макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность нанесения цвета на таблетки.

Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами гидроксихлорохина и применяемых вспомогательных веществ. Гидроксихлорохина сульфат обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент и не требует дополнительного изменения свойств субстанции гидроксихлорохина. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения таблеток метод прямого прессования.

Осуществление изобретения

Согласно заявляемому способу в смеситель загружают смесь порошков: Просолв, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, гидроксихлорохина сульфат, аэросил и натрия кроскармеллозу. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования.

Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков Просолва, дигидрата гидрофосфата кальция, гипромеллозы, гидроксихлорохина сульфата, аэросила и натрия кроскармеллозы перемешивают в течение 90 мин.

Затем в смеситель загружают стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.

Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. Согласно способу в заявляемом изобретении используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.

Покрытие пленочной оболочкой таблеток-ядер осуществляется в машине барабанного типа. Пленкообразующая суспензия распыляется через форсунки на таблетки, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.

В табл. 2 представлен предпочтительный состав лекарственного средства гидроксихлорохина в твердой лекарственной форме, в частности таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

При определении распадаемости таблеток, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все таблетки распадались за 9,55-10,31 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2.

По данным, полученным в результате исследования показателя растворения таблетки, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 70% (Q) гидроксихлорохина сульфата через 60 минут при распадаемости таблетки в течение не более 15 мин). Составы композиций №1-6 и экспериментальные данные по их распадаемости и растворению представлены в табл. 3.

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ, в условиях теста «Количественное определение». Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.

Полученные согласно заявленному изобретению таблетки обладают высокой прочностью - более 80 Н, прочностью на истираемость - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности таблеток составляет 3 года.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание гидроксихлорохина сульфата и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения гидроксихлорохина сульфата, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.

Предложена твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения, представляющая собой таблетку, покрытую оболочкой. Таблетка содержит гидроксихлорохина сульфат и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%: ядро: гидроксихлорохина сульфат - 36,24-46,24, кальция гидрофосфат дигидрат - 15,59-25,59, гипромеллоза - 3,0-10,0, натрия кроскармеллоза - 1,0-7,0, аэросил - 0,5-3,0, стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5-1,0, Просолв - остальное; оболочка: гипромеллоза - 0,5-2,5, титана диоксид - 0,15-0,80, макрогол - 0,05-0,50. Получение таблеток гидроксихлорохина осуществляют методом прямого прессования. Таблетка характеризуется хорошей распадаемостью и прочностью, а также быстро растворяется. В предложенном способе получения таблетки применяют метод прямого прессования, что упрощает получение лекарственной формы. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина, представляющая собой таблетку, покрытую оболочкой, содержащую в составе ядра гидроксихлорохина сульфат, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, Просолв, натрия кроскармеллозу, аэросил и стеариновую кислоту и/или ее соли, а в составе оболочки - гипромеллозу, титана диоксид и макрогол при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Ядро:
Гидроксихлорохина сульфат 36,24-46,24 Дигидрат гидрофосфата кальция 15,59-25,59 Гипромеллоза 3,0-10,0 Кроскармеллоза натрия 1,0-7,0 Аэросил 0,5-3,0 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,0 Просолв остальное

Оболочка:
Гипромеллоза 0,5-2,5 Титана диоксид 0,15-0,80 Макрогол 0,05-0,50

2. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой содержание гидроксихлорохина сульфата составляет 41,24 мас. %.

3. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой используют Просолв марки 90.

4. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой в ядре используют гипромеллозу марки LH-11.

5. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используют стеарат магния.

6. Твердая лекарственная форма по п.1, в которой в пленочной оболочке используют гипромеллозу марки 15 spc.

7. Способ получения твердой лекарственной формы гидроксихлорохина по любому из пп. 1-6, в котором смешивают Просолв, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, гидроксихлорохина сульфат, аэросил и натрия кроскармеллозу, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, таблетируют с одновременным обеспыливанием таблеток, полученные таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой.

8. Способ получения по п.7, в котором таблетирование проводят методом прямого прессования.

9. Способ получения по п.8, в котором применяют метод прогрессивного прессования.

10. Способ получения по п.7, в котором для покрытия таблеток-ядер пленочной оболочкой применяют метод распыления.