Рентгеноконтрастный маркер для диагностики хронических запоров и капсула с рентгеноконтрастными маркерами Российский патент 2017 года по МПК A61K49/04 A61B6/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию рентгеноконтрастных маркеров, предназначенных для диагностики хронического толстокишечного стаза - хронического запора инертной толстой кишки.

Хронический запор остается серьезной, до сих пор неразрешимой медико-социальной проблемой, что связано не только с широким распространением данной патологии, но и со сложностью ее диагностики, а также отсутствием единого подхода к лечению.

Трудность диагностики хронического запора обусловлена разнообразием анатомических, функциональных, психосоматических, диетических и прочих этиологических факторов.

Наиболее распространенным методом определения причины запоров является оценка времени транзита по всему желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) до выведения с калом ренгеноконтрастного вещества - сульфата бария [О.Ю. Карпухин, М.П. Кутырева, А.А. Елеев и др. Хронический запор: возможности современных методов лучевой диагностики // Практическая медицина, том 1, 4(89), 2015 г., далее по тексту [1]].

Этот метод, однако, имеет ряд существенных недостатков. Бариевая смесь не смешивается с кишечным химусом, что ведет к менее физиологичному прохождению содержимого по кишке. Поэтому оценка локализации контрастного вещества через определенные отрезки времени (по принятой методике) не отображает истинный транзит по толстой кишке и может приводить к ложноположительным или отрицательным результатам.

При этом необходимо указать, что суспензия сульфата бария имеет недостаточно высокую скорость прохождения через кишечник, в связи с чем время, необходимое для выполнения рентгенографического обследования, увеличивается, соответственно и увеличивается доза облучения пациента.

Кроме того, для визуализации ЖКТ используется высококонцентрированная (20%, 40% по массе) водная суспензия сульфата бария, из которой в кислой среде желудка последний быстро выпадет в осадок, и, следовательно, не обеспечиваются резкие рентгеновские снимки, что требует проведения дополнительной дорогостоящей операции по стабилизации суспензии и созданию условий для ее хранения [патент US 4038379].

Наряду с сульфатом бария в качестве рентгеноконтрастных агентов, применяемых для исследования ЖКТ, предложены йодсодержащие органические композиции [патент US 4735795]. Однако такие композиции даже при сравнительно хороших характеристиках (достаточно высокой контрастности) в присутствии кишечных выделений флокулируют, образуя скопления с фекалиями, что приводит к ухудшению качества рентгенографических изображений.

Следует одновременно отметить, что применению указанных выше йодсодержащих композиций для диагностики хронического запора препятствует и наличие у них токсичных свойств, несовместимых с препаратами, контактирующими с внутренней средой организма.

Известно также использование для определения времени транзита по ЖКТ разнообразных красителей (кармина, древесного угля), семян растений, цветных стеклянных бусин, роданида меди, радиоизотопов [1].

Однако данные методы не нашли широкого применения из-за трудностей в интерпретации и погрешности измерений [1].

В последние годы для определения времени транзита по ЖКТ и, в частности, по толстой кишке используют два вида методик: рентгенологические с ренгеноконтрастными маркерами и радионуклидные (сцинтиграфию) [И.И. Кольченко. Функциональный запор: вопросы диагностики и терапевтические подходы (обзор литературы). Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, г. Москва, 2002 г., далее по тексту [2]].

Радионуклидные методики предполагают введение в организм пациента радиоиндикаторов (радиофармпрепаратов) с последующим выполнением статических сцинтиграмм, позволяющих оценить прохождение помеченного пищевого комка по кишечнику [И.Н. Кабанов. Клиническое значение радионуклидных исследований в диагностике хронических запоров. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, г. Москва, 1997 г., с. 237].

Ряд авторов считает радионуклидную методику, учитывая ее физиологичность, низкую лучевую нагрузку, возможность компьютерной обработки получаемой информации, предпочтительной [Минаева О.Д., Араблинский В.М. и др. Радионуклидные исследования эвакуаторной функции толстой кишки // Методические рекомендации. - Москва, 1984; Наврузов С.Н., Воробьев Т.И., Мушникова В.И. и др. Диагностика, классификация и лечение хронического толстокишечного стаза // Методические рекомендации, Москва, 1987 г., с. 34; Diamant N.E., Kamm М.А., Wold A. et al. American Gastroenterologic Association technical review on anorectal testing techniques, Gastroenterology 1999, 116, 735-780].

Тем не менее, из-за высокой стоимости обследования, сложности его проведения, требующей особой квалификации обслуживающего персонала, а также одного, но абсолютного противопоказания - аллергии на вещества, входящие в состав используемого радиофармацевтического препарата, радионуклидная методика распространения не получила [2].

Рентгенологическая методика по-прежнему остается на вооружении медицинского персонала. По мнению большинства авторов, измерение времени толстокишечного тракта (ВТКТ) с маркерами является недорогим, доступным и простым методом, который позволяет оценить объективность жалоб пациентов на нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника, без затруднений документировать степень и локализацию замедления транзита, а также проводить наблюдения за эффективностью прокинетически активных препаратов [2].

Существует несколько вариантов проведения исследований ВТКТ с ренгеноконтрастными маркерами, отличающихся в деталях, но принцип их примерно одинаковый.

Так, пациент отказывается от приема слабительных и медикаментов, от постановки клизм, которые воздействуют на кишечную моторику. На фоне диеты, обогащенной клетчаткой (20-30 г/день), в течение нескольких дней он получает вместе с завтраком определенное количество маркеров, передвижение которых по кишечнику отслеживается обзорными рентгенограммами брюшной полости, один снимок в день, пока не будет выведено 80-100% маркеров - обычно это занимает 6-8 дней.

Родоначальники данного метода Хиптон и др. в 1969 в качестве маркеров применили твердые полиэтиленовые капсулы размером 2-5 мм, содержащие сульфат бария, и маленькие кусочки полиэтиленовой рентгеноконтрастной трубки (2,7-4,5 мм диаметром). Маркеры давали один раз, их движение отслеживали регулярными рентгеновскими снимками, а также вели подсчет в стуле [Hinton J.M., Lenard-Jones J.E., Young А.С.A new method for studying gut transit times using radiopaque markers. Gut 1969, 10, 842].

С тех пор рентгеноконтрастные маркеры стали широко применять в клинической практике [1].

Причем наибольшее распространение получили маркеры «Sitzmarks» производства американской компании «Konsyl Pharmaceuticals», представляющие собой кольца, полученные сечением рентгеноконтрастной поливинилхлоридной трубки диаметром 4,5 мм и с толщиной стенки 1 мм, помещенные в желатиновую капсулу (данное устройство является наиболее близким аналогом заявленной группы изобретений). Капсула, содержащая 24 маркера, обеспечивает доставку в толстую кишку всей партии одновременно.

Таким образом, главное преимущество рентгенологического метода исследования ВТКТ, заключающееся в возможной объективной оценке жалоб пациента на запор и/или урежение частоты стула, многократно подтверждается.

Вместе с тем достаточно длительное применение рассматриваемого метода исследования ВТКТ для лечения широкого круга пациентов выявило ряд его существенных недостатков, связанных с отдельными характеристиками маркеров.

Так, оказалось, что маркеры кольцевой формы, полученные сечением рентгеноконтрастной трубки и выполненные из твердых пластиков, в основном из полиолефинов (твердость по Бринеллю 45-60 усл. ед.) или поливинилхлорида (твердость по Бринеллю 130-160 усл. ед.), имеют острые края, которые могут оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, а также вызывать раздражение кишечника. Указанные факторы могут быть причиной развития кишечной непроходимости в результате закупорки просвета кишок в местах их сужения.

Кроме того, при визуализации цилиндрических или кольцевидных маркеров, нарезанных из пластиковой трубки, в отдельных случаях возникают проекционные наложения на костные структуры, что может препятствовать воспроизводимости результатов исследования при наличии замедленного транзита.

Попытки увеличить контрастность пластиковых маркеров с целью улучшения воспроизводимости данных исследований при проекционных наложениях на костные структуры путем увеличения содержания в маркерах сульфата бария выше 40% не привели к желаемым результатам в силу технических затруднений. Полученные для формирования маркеров трубчатые заготовки теряли необходимую прочность и крошились, т.е. становились совершенно непригодными для последующей переработки в изделия требуемой формы.

Задачей, решаемой заявленной группой изобретений, является устранение указанных выше недостатков, обусловленных материалом и формой маркеров, при их использовании в рентгенологических исследованиях ВТКТ.

При решении поставленной задачи был достигнут технический результат, заключающийся в увеличении рентгеноконтрастности маркеров и исключении искажений в картинах рентгенограмм, возникающих из-за проекционных наложений изображений маркеров на костные структуры при определении времени толстокишечного тракта в процессе рентгенологического исследования, что обеспечивает надежную диагностику хронического толстокишечного стаза - хронического запора инертной толстой кишки.

Повышение рентгеноконтрастности маркеров обеспечивалось значительным увеличением содержания сульфата бария в маркерах без потери их прочности при обеспечении стойкости к кишечному химусу, что достигалось вследствие применения новой композиции: связующее - рентгеноконтрастный препарат, где в качестве связующего была предложена композиция на основе силиконового каучука. При этом были использованы любые известные композиции, применяемые для изготовления изделий медицинского назначения (табл.).

Примеры составов и рецептур типовых композиций

Как оказалось, в таких композициях концентрацию сульфата бария можно увеличивать до значений, существенно (в 1,2-1,5 раза) превосходящих содержание связующего. При этом равномерное распределение в связующих композициях сульфата бария, даже при столь высоком его содержании, достаточно легко достигается вальцеванием. Затем прессованием готовых композиций с последующей вулканизацией образующихся изделий возможно без труда получить прочные маркеры любой требуемой формы, в частности сферической, как наиболее подходящей для решения поставленной задачи с достижением указанного технического результата.

Последнее обстоятельство необходимо особо выделить, поскольку именно при применении маркеров сферической формы с высоким содержанием сульфата бария, соотношение сульфат бария - силиконовая резина, получаемая после вулканизации каучука, (1,2-1,5):1, удалось полностью предотвратить искажения в картинах рентгенограмм, возникающих из-за проекционных наложений изображений маркеров на костные структуры в процессе рентгенологического исследования.

Обращает на себя внимание и тот факт, что твердость по Шору A у резин, получаемых из указанных композиций, не превышает 40-60 условных единиц и даже после наполнения композиций сульфатом бария повышается незначительно (на 10-15 единиц), т.е. твердость готовых маркеров, как правило, не превышает 50-75 условных единиц, что намного (в несколько раз) ниже твердости маркеров, выполненных на основе твердых пластиков (Сравнение твердости по Бринеллю и Шору: [В.К. Крыжановский, М.Л. Кербер, М.Л. Бурлов, В.В. Паниматченко. Производство изделий из полимерных материалов // «Профессия», Санкт-Петербург, 2008, стр. 54-57]).

При таких значениях твердости получаемых маркеров удается полностью исключить раздражение слизистой оболочки ЖКТ во время их транзита. Следовательно, указанный результат для заявленной группы изобретений достигнут за счет того, что в капсуле для диагностики запоров, содержащей желатиновую оболочку с заключенными в нее рентгеноконтрастными маркерами, последние изготовлены на основе сульфата бария и связующего, в качестве которого использована композиция на основе силиконового каучука, из числа названных выше при следующем соотношении компонентов:

композиция на основе силиконового каучука - 100 мас. частей;

сульфат бария (BaSO₄) - 120÷160 мас. частей.

Таким образом, надежная диагностика хронического толстокишечного стаза - хронического запора инертной толстой кишки - рентгеноконтрастность маркеров должна быть обусловлена составом композиций на основе силиконового каучука, включающих сульфат бария в количествах, в 1,2-1,5 раза превышающих содержание связующего компонента. Причем определяющим для получения маркеров необходимой прочности при повышенном содержании сульфата бария является то, что в качестве связующего используют одну из указанных выше композиций. Предпочтительно, чтобы рентгеноконтрастные маркеры имели округлую форму, например сферическую. При этом в капсуле для диагностики запоров желатиновая оболочка должна содержать рентгеноконтрастные маркеры в виде сфер (шариков) диаметром 2, 3, 4 мм в количестве 20 или 24 шт.

Важно отметить, что с увеличением содержания связующего против указанной выше величины четкость рентгенограмм начинает снижаться, в то время как увеличение количества сульфата бария более чем в 1,5 раза по сравнению со связующим не вносит существенных изменений в четкость рентгенограмм, однако становится препятствием для равномерного распределения сульфата бария.

Достижение заявленного технического результата подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Пациентка Ш., 23 лет, поступила в клинику с жалобами на упорные запоры, периодически возникающие боли в животе. Страдает запором около 10 лет. Вначале получение стула достигалось регулярным приемом слабительных средств, а в последние 3 года больная вынуждена прибегать к очистительным клизмам в совокупности со слабительными средствами.

Проведенные клинические исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства не выявили органической патологии. При проведении анальной манометрии патологии не обнаружено. На ирригограмме: удлиненный восходящий и поперечный отделы с дополнительными изгибами, резко выраженный трансверзоптоз, нижний полюс поперечного отдела находится перед входом в малый таз. При ирригографии получение остаточного рельефа слизистой не представляется возможным из-за длительного стаза контрастной массы в правом фланге и поперечной ободочной кишке.

Выполнен транзит капсулы по толстой кишке (в желатиновой оболочке капсулы размещены 24 сферических рентгеноконтрастных маркера на основе сульфата бария и композиции на основе силиконового каучука в соотношении 1,2:1 диаметром по 3 мм). На четкой рентгенограмме, выполненной через 120 часов, обнаружено:

- 6 маркеров - в проекции слепой кишки;

- 6 маркеров - в проекции восходящего отдела ободочной кишки;

- 10 маркеров - в проекции поперечного отдела ободочной кишки;

- 1 маркер - в проекции нисходящего отдела.

Изучение транзита по толстой кишке показало замедление транзита по правому флангу и поперечному отделу выраженной степени.

Больной установлен диагноз декомпенсированного колостаза гипотонического характера на почве субтотального долихоколона. Проведено оперативное вмешательство, во время которого установлено резкое удлинение поперечного отдела ободочной кишки с образованием острых печеночного и селезеночного углов, по типу «двустволки». Стенка слепой кишки, восходящего и поперечного отделов гипотонична, просвет их расширен. Произведена резекция поперечной ободочной кишки с наложением анастомоза. Послеоперационное течение гладкое, выписана в удовлетворительном состоянии.

Пример 2. Больная Б., 40 лет, поступила в клинику с жалобами на запоры, вынуждающие регулярно использовать слабительные препараты и очистительные клизмы, вздутие, боли в животе. Страдает запором около 20 лет. Вначале получение стула достигалось регулярным приемом слабительных, а в последние 6 лет больная вынуждена прибегать к очистительным клизмам в совокупности со слабительными средствами. Проведенные клинические исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства не выявили органическую патологию. При проведении анальной манометрии патологии не выявлено. На ирригограмме: удлиненный поперечный и нисходящий отделы. Поперечный отдел с множеством дополнительных изгибов, нисходящий образует несколько дополнительных изгибов. При ирригографии получение остаточного рельефа слизистой не представляется возможным из-за длительного стаза контрастной массы.

Выполнен транзит капсулы (в желатиновой оболочке капсулы размещены 20 сферических рентгеноконтрастных маркеров на основе сульфата бария и композиции на основе силиконового каучука в соотношении 1,5:1 диаметром по 4 мм) по толстой кишке. На четкой рентгенограмме, выполненной через 120 часов, обнаружено:

- 10 маркеров - в проекции восходящего отдела;

- 10 маркеров неравномерно располагаются в проекции поперечного отдела.

Изучение транзита по толстой кишке показало его замедление по правому флангу и поперечному отделу выраженной степени.

Больной установлен диагноз декомпенсированного колостаза гипотонического характера на почве субтотального долихоколона. Проведено оперативное вмешательство, во время которого выявлено: резкое удлинение поперечного отдела ободочной кишки с множеством изгибов. Стенка слепой кишки, восходящего и поперечного отделов ободочной кишки гипотонична, просвет их расширен. Произведена резекция 35 см поперечной ободочной кишки с наложением анастомоза. Послеоперационное течение гладкое, выписана в удовлетворительном состоянии. Контроль через 6 месяцев. Каких-либо жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта не предъявляет. Стул регулярный, через 2 суток. Слабительных средств не принимает.

Таким образом, указанный технический результат достигается за счет того, что маркеры выполняют из композиций на основе силиконового каучука, включающих сульфат бария в количествах, в 1,2-1,5 раза превышающих содержание связующего компонента. Причем в качестве связующего применяются композиции на основе силиконового каучука, которые после наполнения сульфатом бария легко перерабатываются в сферические маркеры необходимого диаметра, имеющие твердость по Шору A не более 75 условных единиц.

Изобретение относится к области медицины и касается капсулы и рентгеноконтрастного маркера для диагностики запоров. Сущность изобретения заключается в том, что маркер изготовлен на основе сульфата бария и связующего, в качестве которого использована композиция на основе силиконового каучука, обеспечивающая после вулканизации получение резиновых маркеров твердостью по Шору A до 75 условных единиц, при этом композиция включает сульфат бария в количествах, в 1,2-1,5 раза превышающих содержание связующего компонента. Предпочтительно, чтобы рентгеноконтрастные маркеры имели округлую форму, например сферическую (диаметр сфер от 2 до 4 мм). Капсула для диагностики запоров содержит желатиновую оболочку с заключенным в нее рентгеноконтрастным маркером на основе сульфата бария и связующего, в качестве которого использована композиция на основе силиконового каучука. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Рентгеноконтрастный маркер для диагностики запоров, изготовленный на основе сульфата бария и связующего, отличающийся тем, что в качестве связующего использована композиция на основе силиконового каучука, обеспечивающая после вулканизации получение резиновых маркеров твердостью по Шору А не более 75 условных единиц при следующем соотношении компонентов:

композиция на основе силиконового каучука - 100 мас. частей;

сульфат бария (BaSO₄) - 120÷150 мас. частей.

2. Рентгеноконтрастный маркер по п. 1, отличающийся тем, что рентгеноконтрастный маркер выполнен в виде сферы диаметром 2, 3, 4 мм.

3. Капсула для диагностики запоров, содержащая желатиновую оболочку с заключенными в нее рентгеноконтрастными маркерами, изготовленными на основе сульфата бария и связующего, отличающаяся тем, что в качестве связующего в рентгеноконтрастных маркерах использована композиция на основе силиконового каучука, обеспечивающая после вулканизации получение резиновых маркеров твердостью по Шору А до 75 условных единиц при следующем соотношении компонентов:

композиция на основе силиконового каучука - 100 мас. частей;

сульфат бария (BaSO₄) - 120÷150 мас. частей.

4. Капсула по п. 3, отличающаяся тем, что рентгеноконтрастные маркеры, заполняющие оболочку капсулы, выполнены в виде сфер одинакового размера диаметром от 2 до 4 мм.

5. Капсула по п. 4, отличающаяся тем, что рентгеноконтрастные маркеры выполнены в виде сфер диаметром или 2, или 3, или 4 мм.

6. Капсула по п. 3, или 4, или 5, отличающаяся тем, что в желатиновую оболочку заключены рентгеноконтрастные маркеры в количестве 20 или 24 шт.