Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде Российский патент 2017 года по МПК A61N5/10 A61K31/138 A61K31/4196 A61K31/675 A61K31/727 A61P35/00 A61B10/02 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения люминального подтипа рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде.

Известен способ адьювантной лекарственной терапии рака молочной железы (Патент РФ 2166938, МПК A61K 31/138, опубл. 2001), основанный на выборе химиотерапии с учетом показателей неспецифического опухолевого маркера, в качестве которого используют ассоциированный с беременностью α2-гликопротеин, уровень которого определяют до начала комплексного лечения, сопоставляют его с уровнем концентрации, соответствующим каждой стадии заболевания. После оперативного лечения проводят полихимиотерапию, а пациенткам старшего возраста в менопаузе назначают гормонотерапию антиэстрогенами (такмоксифен).

Недостатками способа являются то, что эффективность этого способа в ряде случаев недостаточно высока, поскольку назначение адьювантной лекарственной терапии, включающей химиотерапию и прием тамоксифена, не учитывает то, что концентрация маркера α2-гликопротеина может изменяться не только в зависимости от стадии рака молочной железы, но и от менструальной функции.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения люминального рака молочной железы (Обзор неопластических заболеваний. Системная терапия люминального рака молочной железы. http://cancer-reviews.ru/systemic-therapy-luminal-breast-cancer.html), включающий определение рецепторов эстрогена, проведение адьювантной лучевой терапии или сочетанной адъювантной химиолучевой терапии, и гормональной терапии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы с учетом показателей рецепторов эстрогена.

Недостатками этого способа является отсутствие индивидуального подхода к пациентам с метастатическим поражением аксиллярных лимфоузлов, что снижает эффективность лечения данной категории пациентов. Кроме того, высока вероятность увеличения риска тромбообразования, в том числе и ТЭЛА.

Задачей настоящего изобретения является преодоление вышеуказанных недостатков за счет разработки на основе специфичных для рака молочной железы характеристик, алгоритма назначения адьювантной лекарственной терапии, обеспечивающей высокую степень эффективности и оптимизацию ценовой характеристики такого лечения, а также максимально возможное снижения риска тромбообразования во время проведения адьювантного лекарственного лечения пациенткам люминальным раком молочной железы.

Это достигается тем, что в способе лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде, включающем определение рецепторов эстрогена, проведение адъювантной лучевой терапии или сочетанной адъювантной химиолучевой терапии и гормональной терапии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы с учетом показателей рецепторов эстрогена, согласно изобретению дополнительно определяют суммарный диаметр метастазов D в аксиллярных лимфоузлах и среднее количество метастатических клеток К, ядра которых экспрессируют рецепторы эстрогена, в них, и при выявлении 2≤D<10 мм и значении К, превышающем 1%, назначают проведение лучевой терапии по выбранной схеме лечения, а после ее завершения назначают сочетанный прием тамоксифена и неселективного бета-адреноблокатора ежедневно в терапевтических дозах в течение 1-5 лет; при выявлении D≥10 мм и при значении К≥33%, назначают последовательное проведение адьювантной химиотерапии с одновременным подкожным введением фрагмина в суточной дозе 2500 ME ежедневно, затем проведение лучевой терапии по выбранным схеме лечения, а после этого назначают гормонотерапию ингибитором ароматазы в течение 5-7 лет; при выявлении D≥10 мм и при значении К<33% назначают одновременное проведение химиолучевой и гормонотерапии, при этом одновременно с химиотерапией назначают подкожное введение фрагмина в дозе 5000 ME ежедневно, а в качестве гормонотерапии назначают прием ингибитора ароматазы в течение 7-10 лет.

То, что предложено в качестве критериев назначения адьювантной лекарственной терапии учитывать суммарный диаметр лимфогенных метастазов и среднее количество метастатических клеток, экспрессирующих рецепторы эстрогена при N1, обеспечивает выбор адекватного и потому наиболее эффективного лечения индивидуально для каждой пациентки. До последнего времени у данной категории больных назначение адьювантной лекарственной терапии осуществлялось на основании исследования экспрессии рецепторов эстрогена только в клетках самой опухоли, а не ее лимфогенных метастазов, это снижало эффективность проводимого лечения, т.к. продолжительность жизни у этих пациентов зависит от таких опухолевых клеток, которые в результате своей эволюции приобрели метастатический потенциал и одновременно способность к отделению от материнской опухоли и миграции к ближайшему лимфатическому или кровеносному сосуду. Именно возможность количественной оценки таких клеток в ходе измерения значения К и определение в них, а не в клетках материнской опухоли, их чувствительность к гормональной терапии и обеспечивает более высокую степень эффективности адьювантной лекарственной терапии. Следует также отметить, что в ряде случаев предлагаемые схемы лечения дают возможность сократить сроки лечения и существенно снизить вероятность развития смертельно опасных осложнений, что обеспечит сокращение периода инвалидности у таких пациентов.

Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах.

Пример 1

Пациентка Ш., 59 лет, госпитализирована с диагнозом люминальный подтип А рак молочной железы T2N1Mo. Пациентке выполнена радикальная резекция опухоли правой молочной железы с одновременной аксиллярной лимфодиссекцией, в ходе которой в 1 из 12 лимфоузлов обнаружен метастаз рака молочной железы.

При морфологическом исследовании диаметр лимфогенного метастаза составил D=6 мм, а среднее количество метастатических клеток с экспрессией рецепторов эстрогена составило К=66%. С учетом полученных данных через 4 недели после выполнения оперативного вмешательства пациентке проведен курс лучевой терапии на область передней грудной стенки с включением в объем мишени резидуальной ткани молочной железы на стороне поражения в режиме РОД - 2,5 Гр, СОД - 40 Гр, после чего назначен одновременный прием тамоксифена и анаприлина внутрь по стандартной схеме: по 20 мГ ежедневно, в течение 5 лет.

В течение всего периода наблюдения за пациенткой не отмечено возникновения у нее клинически явных признаков венозного тромбоза и/или рецидива опухоли. Через 5 лет прием тамоксифена и анаприлина отменен.

Пример 2

Пациентка К., 62 года. После обследования пациентке выполнена органосохранная операция по поводу люминального рака левой молочной железы T2N1Mo - обнаружено два лимфогенных метастаза в 10 удаленных подмышечных лимфоузлах.

При морфологическом исследовании установлено, что суммарный диаметр лимфогенных метастазов равен D=16 мм, а среднее количество метастатических клеток К>33%.

Принято решение о назначении 4 курсов химиотерапии по схеме АС: доксорубицин-80 мГ/м² и циклофосфан 600 мГ/м² с одновременным подкожным введением фрагмина по 2500 ME ежедневно под контролем показателей крови.

Через 2 недели после завершения химиотерапии пациентке проведен послеоперационный курс лучевой терапии на область резидуальной ткани левой молочной железы до СОД 40 Гр.

После завершения лучевой терапии пациентке назначен ингибитор ароматазы - летрозол в суточной дозе 2,5 мГ ежедневно в течение 7 лет.

Через 7 лет контрольное клиническое и лабораторное обследование не обнаружило признаков рецидива, гематогенного метастазирования и/или венозного тромбоза.

Пример 3

Пациентка М., 65 лет. После радикальной резекции рака правой молочной железы T2N1Mo выявлено 3 лимфогенных метастаза в аксиллярной области. Суммарный диаметр лимфогенных метастазов равен D=25 мм, а среднее количество метастатических клеток с экспрессией рецепторов эстрогена в них не превышает К<33%.

Через 4 недели после хирургического вмешательства назначили 6 курсов химиотерапии по схеме циклофосфан - 600 мГ/м² и доцетаксел - 75 мГ/м² и назначили одновременно лекарственную антиагрегантную терапию фрагмином в ежедневной дозе 5000 МЕ.

В перерыве между 1 и 2 курсов химиотерапии провели адьювантную лучевую терапию до 45 Гр. После завершения химиолучевой терапии назначили летрозол в суточной ежедневной дозе 2,5 мг в течение 8 лет.

Через 8 лет после начала лечения при контрольном обследовании признаки венозного тромбоза или гематогенного метастазирования у пациентки отсутствуют. Уровень онкомаркеров крови в норме.

При использовании способа у 30 пациентов в возрастной категории 50 и более лет не отмечено возникновения местных и отдаленных рецидивов в течение всего периода наблюдения. Высокая комфортность жизни у них была обеспечена отсутствием признаков венозного тромбоза, что обусловило низкий уровень необходимости в амбулаторно-поликлиническомили стационарном лечении, требующий выдачи листа нетрудоспособности.

Предлагаемый новый способ адьювантного лечения рака молочной железы N1 также дает возможность в более короткие сроки провести лечение, в ряде случаев сохранить трудоспособность во время его проведения, избавить пациента от возможных осложнений при обеспечении высокой эффективности назначаемой терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде. Для этого определяют рецепторы эстрогена, суммарный диаметр метастазов D в аксиллярных лимфоузлах и среднее количество метастатических клеток К, ядра которых экспрессируют рецепторы эстрогена, в них. При выявлении 2≤D<10 мм и значении К, превышающем 1%, проводят лучевую терапию по выбранной схеме лечения, а после ее завершения осуществляют сочетанное введение тамоксифена и неселективного бета-адреноблокатора ежедневно в терапевтических дозах в течение 1-5 лет. При выявлении D≥10 мм и при значении К≥33% осуществляют последовательное проведение адьювантной химиотерапии с одновременным подкожным введением фрагмина в суточной дозе 2500 ME ежедневно, затем проводят лучевую терапию по выбранным схеме лечения, а после этого проводят гормонотерапию ингибитором ароматазы в течение 5-7 лет. При выявлении D≥10 мм и при значении К<33% осуществляют одновременное проведение химиолучевой и гормонотерапии, при этом одновременно с химиотерапией вводят подкожно фрагмин в дозе 5000 ME ежедневно, а в качестве гормонотерапии используют ингибитор ароматазы в течение 7-10 лет. Способ обеспечивает возможность в более короткие сроки провести лечение, в ряде случаев сохранить трудоспособность во время его проведения, избавить пациента от возможных осложнений при обеспечении высокой эффективности терапии. 3 пр.

Способ лечения люминального подтипа рака молочной железы N1 в постменопаузальном периоде, включающий определение рецепторов эстрогена, проведение адъювантной лучевой терапии или сочетанной адъювантной химиолучевой терапии, и гормональной терапии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы с учетом показателей рецепторов эстрогена, отличающийся тем, что дополнительно определяют суммарный диаметр метастазов D в аксиллярных лимфоузлах и среднее количество метастатических клеток К, ядра которых экспрессируют рецепторы эстрогена, в них, и при выявлении 2≤D<10 мм и значении К, превышающем 1%, назначают проведение лучевой терапии по выбранной схеме лечения, а после ее завершения назначают сочетанный прием тамоксифена и неселективного бета-адреноблокатора ежедневно в терапевтических дозах в течение 1-5 лет; при выявлении D≥10 мм и при значении К≥33% назначают последовательное проведение адьювантной химиотерапии с одновременным подкожным введением фрагмина в суточной дозе 2500 ME ежедневно, затем проведение лучевой терапии по выбранным схеме лечения, а после этого назначают гормонотерапию ингибитором ароматазы в течение 5-7 лет; при выявлении D≥10 мм и при значении К<33% назначают одновременное проведение химиолучевой и гормонотерапии, при этом одновременно с химиотерапией назначают подкожное введение фрагмина в дозе 5000 ME ежедневно, а в качестве гормонотерапии назначают прием ингибитора ароматазы в течение 7-10 лет.