Способ отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности методом качественной соноэластографии Российский патент 2017 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для выявления беременных с высоким риском хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности.

Согласно официальным данным Всемирной Организации Здравоохранения (2014) примерно у 1 из 33 новорожденных детей наблюдаются пороки развития. Ежегодно в мире рождаются порядка 7,9 миллионов детей с врожденными пороками, из которых примерно 3,3 миллиона умирают в возрасте до 5 лет и примерно 3,2 миллиона живут с пожизненной инвалидностью [Christianson A Howson CP, Modell В. March of dimes:global report on birth defect. - 2006. - P. 2-10; EUROCAT Central Registry. Special report: the status of health in the European Union: congenital malformations. - 2009; Report by Secretariat. World Health Organization. Birth defects. - Provisional agenda item 11.7. А63/10 / World Health Organization. Sixty-third World Health Assembly - 2010. - P. 1-7].

Более того, частота самопроизвольных выкидышей или абортов (прерывание беременности на сроке до 22 недель) по данным различных авторов колеблется от 15 до 25% [Gilmore DH McNay MB Spontaneous fetal loss rate in early pregnancy. // Lancet. - 1985 г. - T. 12. - P. 107; Mills JL Simpson JL, Driscoll SG. et al Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. // N Engl J Med. - 1988 г. - T. 22. - P. 1617-1623], большинство которых происходит в течение первых 13 недель беременности. Одной из основных причин самопроизвольных абортов в первом триместре беременности являются аномалии хромосомного аппарата плода (57%) [Shearer В.М. Thorland Е.С., Carlson A.W. et al. Reflex fluorescent in situ hybridization testing for unsuccessful product ofconception cultures: a retrospective analysis of 5555 samples attempted by conventional cytogenetics and fluorescent in situ hybridization // Genet Med. - 2011 г. - T. 13. - P. 545-552].

Статистические данные показали стабилизацию в частоте хромосомных аномалий новорожденных, что объясняется широким внедрением пренатальных скрининговых программ, позволяющим на ранних сроках выявлять хромосомные аномалии плода и проводить в этом случае медицинское прерывание беременности [Loane М. Morris J.K., Addor М.С. Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening // European Journal of Human Genetics. - 2013 г. - T. 21. - P. 27-33].

Скрининг - это совокупность необходимых мероприятий и медицинских исследований, тестов и других процедур, направленных на предварительное выявление лиц, у которых вероятность наличия определенного заболевания выше, чем у остальной части обследуемой популяции. Помимо высокой специфичности и чувствительности, к скрининговым тестам предъявляются такие требования, как простота выполнения исследования при максимальной безвредности для пациента и малых затратах со стороны системы здравоохранения, а также охват большей части населения [Nicolaides K.Н. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В 11-13⁺⁶ НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ / перев. А. Михайлова Е. Некрасова. - Санкт-Петербург: [б.н.], 2007. - стр. 143].

В России в качестве массового пренатального скрининга врожденных пороков и хромосомных болезней у детей был выбран международный стандарт, разработанный Фондом медицины плода (FMF-Fetal Medicine Fund) [Приказ Минздрава России от 28.12.2000 N 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» (вместе с «Инструкцией по организации проведения пренатального обследования беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода», «Инструкцией по проведению инвазивной диагностики плода и генетического исследования биоптатов клеток», «Инструкцией о проведении верификации диагноза после прерывания беременности по медицинским показаниям или рождения ребенка после проведенной инвазивной диагностики»)], который включает в себя клиническое обследование, биохимический анализ сывороточных маркеров крови беременной, таких как сывороточные уровни свободной фракции β-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного белка (РАРР-А), и УЗИ обследование. Полученные данные анализируются специальными программными продуктами, основанными на алгоритмах, разработанных FMF. Широкое внедрение данного пренатального скрининга в системы здравоохранения большинства стран позволило не только значительно снизить количество новорожденных с хромосомными аномалиями, несовместимыми с жизнью, но и своевременно оказать соответствующую хирургическую или терапевтическую помощь на ранних сроках беременности [EUROCAT Central Registry. Special report: the status of health in the European Union: congenital malformations. - 2009; Report by Secretariat. World Health Organization. Birth defects. - Provisional agenda item 11.7. А63/10 / World Health Organization. Sixty-third World Health Assembly - 2010. - P. 1-7].

Частота осложнений со стороны матери, касающихся ее физического и психологического здоровья, при прерывании беременности прямо пропорциональна сроку беременности [Andersson I.M. Christensson K., Gemzell-Danielsson K. Experiences, Feelings and Thoughts of Women Undergoing Second Trimester Medical Termination of Pregnancy // PLoS ONE. - 2014 г. - 12: T. 9. - P. 1-22]. Следовательно, наиболее важным из скрининг-обследований является именно первое обследование, в ходе которого врачом-экспертом может быть оценено формирование многих анатомических структур и органов плода, а также ультразвуковые признаки хромосомных аномалий.

Несмотря на высокую чувствительность в определении хромосомных аномалий (86-90% чувствительность при выявлении синдрома Дауна, 90-100% чувствительность при синдроме Эдвардса и синдроме Патау) и не менее высокую специфичность (до 85%), пренатальный скрининг первого триместра является предварительным обследованием, выявляющим женщин группы высокого риска по хромосомным аномалиям. В случае диагностирования скрининг-обследованием высокого риска требуется дополнительное обследование в виде биопсии ворсин хориона либо амниоцентеза с последующим доступным генетическим анализом клеток плода [Баранов B.C. Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2004 г. - 5. - стр. 29-80]. Амниоцентез или пункция амниотической оболочки для получения околоплодных вод может быть выполнен не ранее 16-й недели гестации и сопряжен хоть и с незначительным, но все же риском невынашивания вследствие проведения процедуры (от 1 из 300 до 1 из 500 случаев). При выполнении раньше 15-й недели этот риск многократно увеличивается. Что касается биопсии ворсин хориона, то, несмотря на возможность выполнения этой процедуры с 12-13-й недели беременности, риск невынашивания при выполнении этой процедуры в 3 раза выше, по сравнению с амниоцентезом (1 из 100 случаев) [Jung EY Park KН, Lee SY, Ryu A, Oh KJ. Non-invasive prediction of intra-amniotic infection and/or inflammation in patients with cervical insufficiency or an asymptomatic short cervix (≤15 mm). // Arch Gynecol Obstet. - 2015 г.].

Указанные недостатки заставляют исследователей искать новые пути неинвазивных исследований в качестве прогностического маркера хромосомных аномалий и дополнительного инструмента, повышающего диагностическую ценность пренатального скрининг-обследования в целом.

Перспективным направлением в указанной области является исследование изменений шейки матки беременной женщины во время нормальной или осложненной беременности (высокий риск хромосомных аномалий, невынашивания, преждевременных родов и т.д.).

Шейка матки является биологическим субстратом как нормальной, так и осложненной беременности, со способностью адаптироваться и подвергаться ремоделированию в ответ на гормональные, воспалительные, биохимические и механические сигналы. В процессе ремоделирования шейки матки центральная роль принадлежит укорочению и размягчению шейки матки.

В настоящее время различают четыре этапа ремоделирования шейки матки, каждый из которых связан со специфическими коллагеновыми перестройками: 1) стадия размягчения, 2) укорочение и значительное размягчение («созревание»), 3) активное расширение во время родов и 4) восстановление после родов [Timmons B.C. Mahendroo М. Timing of neutrophil activation and expression of proinflammatory markers do not support a role for neutrophils in cervical ripening in the mouse // Biol Reprod. - 2006 г. - T. 74. - P. 236-245].

Следует отметить, что размягчение шейки матки играет намного более важную роль, чем укорочение, особенно на ранних сроках беременности, так как начинается сразу после зачатия и неуклонно прогрессирует в течение беременности [Read CP Word RA, Ruscheinsky MA, et al. Cervical remodeling during pregnancy and parturition: molecular characterization of the softening phase in mice. // Reproduction. - 2007 г. - T. 134. - P. 327-340]. Свидетельством важности процесса размягчения является то, что сокращения матки не приводят к началу родов до тех пор, пока шейка матки плотная [Danforth D. The morphology of the human cervix. // Clin Obstet Gynecol. - 1983 г. - 1: T. 26. - P. 7-13], кроме того, размягченная шейка связана с высокой частотой преждевременных родов, даже при отсутствии сокращений матки [Mahendroo M.S. Porter A., Russell D.W., Word R.A. The parturition defect in steroid 5a-reductase type 1 knockout mice is due to impaireddefect in steroid 5a-reductase type 1 knockout mice is due to impairedcervical ripening. // Molecular Endocrinology. - 1995 - T. 13. - P. 981-992]. Ранее проведенными гистологическими исследованиями [Rozenberg Р, Goffinet F, Philippe HJ, et al: Ultrasonographic measurement of lower uterine segment to assess the risk of defects of scarred uterus. Lancet 347:281, 1996; Gillespie EC: Principles of uterine growth in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 59:949, 1950] доказано, что при нормальной беременности плотность шейки матки выше плотности миометрия, что также подтверждено соноэластографическими исследованиями [Hobson A.M., Prospects for effective uterine and cervical elastography. University of Wisconsin-Madison, Madison; 2008, PhD thesis]. Размягчение шейки матки на ранних сроках беременности (первый триместр), связанное с хромосомными аномалиями плода, ранее не было описано.

Самым первым, наиболее признанным методом оценки ремоделирования шейки матки, при этом самым субъективным и наименее технологичным из описанных, является метод Бишопа [Bishop Е.Н. Pelvic scoring for elective induction. // Obstet Gynecol. - 1964 - T. 24. - P. 266-268], позволяющий оценить пять характеристик шейки матки путем пальцевого исследования: расположение, размягчение, сглаживание (истончение и укорочение), раскрытие шейки матки и расположение плода (степень опускания в полость таза).

В последующем ультразвуковое исследование стало более подходящим для клиницистов методом обследования беременных, так как позволяет выявить даже минимальные изменения в шейке матки по сравнению с пальцевым исследованием [Gomez R., Galasso М., Romero R., et al. Ultrasonographic examination of the uterine cervix is better than cervical digital examination as a predictor of the likelihood of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes. // Am J Obstet Gynecol. - 1994 - T. 171. - P. 956-964].

Относительно новым направлением в области ультразвуковой диагностики, обеспечивающим необходимую четкость визуализации, позволяющим получать адекватные характеристики исследуемых тканей, является соноэластография - инструментальный метод исследования, визуализирующий вязкоэластические характеристики биологических тканей под воздействием слабого квазистатического поля сжатия. В результате исследователь получает изображение, называемое эластограммой [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imag. - 1991 - T. 13. - P. 111-134].

Для применения в медицине эластография впервые была предложена в 1987 г. Krouskop и соавторами, которые нашли статистически значимую разницу между эластическими характеристиками нормальных и неопластических тканей молочной железы и простаты [Krouskop Т.А. Elastic moduli of breast and prostate tissue under compression / T.A. Krouskop, Т.M. Wheeler, K. Kallel [et al.] // Ultrason. Imaging - 1998 - V. 20 - P. 260-274], а уже в 1991 г. были сформулировали принципы эластографии [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imag. - 1991 - T. 13. - P. 111-134], которые стали основой эластографии в настоящее время [Alizad A., Whaley D.H., Greenleaf J.F., Fatemi М. Potential applications of vibro-acoustography in breast imaging // Technol Cancer Res Treat. - 2005 - T. 4. - P. 151-158].

Качественная соноэластография или соноэластография реального времени (RTE-real-timeelastography) является методикой, предоставляющей информацию о жесткости тканей в реальном времени и в В-режиме сканирования, подобно цветной доплерографии. В целом, во время соноэластографии применяется легкая компрессия на ткани (при компрессионной методике) и оценивается растяжимость тканей в результате этого нажатия [ S., S. TanSetal. Contributionofreal-time elastography indiagnosis of polycysticovary syndrome. // DiagnlntervRadiol. - 2015 г. - T. 21. - стр. 118-122]. Соноэластограммы могут быть представлены как оттенками серого, так и различными цветовыми картами, в зависимости от алгоритма производителя и предпочтений оператора. Важно отметить, что при качественной соноэластографии оценивается относительная жесткость тканей (по сравнению с жесткостью окружающих тканей). При отображении соноэластограмм в различных цветах обычно применяется 4-5 точечная шкала, где сине-фиолетовые оттенки соответствуют наибольшей жесткости, а красный цвет - наименьшей (самые мягкие участки) [FeltovichH. HallT. J., BerghellaV.BEYONDCERVICALLENGTH: EMERGING TECHNOLOGIES FOR ASSESSING THEPREGNANTCERVIX // AmJObstetGynecol. - 2012. - 5: V. 207. - p. 345-354].

Из уровня техники известна выявленная прямая корреляция длины шейки матки беременных на сроках 11-13,6 недель (определяемую при помощи ультразвукового метода), с уровнем РАРР-А (гормона, ассоциированного с беременностью) [Янаева К.В. и др. // Сопоставление результатов трансвагинальной эхометрии шейки матки с уровнем биохимических маркеров при пренатальном скрининге I триместра по модулю FMF // Практическая медицина. - 2014 - №3(79) - с. 168-172]. Однако исследования, связанные с выявлением беременных с2-9 высоким риском хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности с использованием качественной соноэластографии, нами не выявлены.

Задачей изобретения является создание нового эффективного, максимально безопасного для матери и плода, обладающего высокой специфичностью, временной малозатратностью, простотой исполнения, экономической целесообразностью и расширяющего ассортимент известных методов способа, выявляющего риск хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности и позволяющего отобрать беременных для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода.

Технический результат изобретения заключается в повышении достоверности диагностического исследования по оценке риска хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности (в первом триместре) за счет возможности оценки степени размягчения шейки матки методом качественной соноэластографии с применением предлагаемой системы такой оценки.

Поставленная задача решается, и технический результат достигается заявляемым способом отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности, включающим ультразвуковое исследование шейки матки, при котором беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF проводят качественную соноэластографию с использованием стандартного цветового картирования и определяют тип соноэластограммы шейки матки:

тип первый - шейка матки отображается на соноэластограмме сине-фиолетовым цветом,

тип второй - шейка матки отображается на соноэластограмме голубым и желтым цветом,

тип третий - на соноэластограмме шейки матки визуализируется красная дорожка,

2-10,

тип четвертый - на соноэластограмме шейки матки более 50% объема ткани представлено красным цветом,

тип пятый - шейка матки отображается на соноэластограмме доминирующим красным цветом,

и при третьем, четвертом и пятом типе соноэластограммы проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода.

Применение заявляемого способа после отнесения беременной к группе высокого риска хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF, и перед выполнением инвазивной процедуры, поможет отсеять беременных, у которых риск хромосомных аномалий плода отсутствует, чтобы избежать нецелесообразного проведения им рискованной процедуры биопсии ворсин хориона, связанной с риском невынашивания.

Несмотря на существующие стандарты оценки качественных соноэластограмм других органов (щитовидная железа, поджелудочная железа и т.д.), до сих пор не существует системы оценки соноэластограмм реального времени при исследовании шейки матки у беременных с высоким риском хромосомных аномалий плода. Это позволяет говорить о данном исследовании, как об операторозависимом, о крайней субъективности в интерпретации изображений, что, в свою очередь, снижает межисследовательскую информативность обследования. Именно поэтому столь важным является вопрос стандартизации оценки полученных данных качественной соноэластографии шейки матки, градуирующей жесткость ткани матки в первом триместре беременности на 5 типов, что позволит повысить объективность интерпретации изображения соноэластограммы и увеличить межисследовательскую информативность обследования в целом.

На фиг. 1(а-д) представлена предлагаемая шкала оценки соноэластограмм, полученных методом качественной соноэластографии шейки матки во время первого триместра беременности (исследуемый участок - область шейки матки - выделен):

На фиг. 1a приведена соноэластограмма жесткой структуры шейки матки, на соноэластограмме преобладает сине-фиолетовый цвет.

На фиг. 1б приведена соноэластограмма менее жесткой структуры шейки матки, на соноэластограмме преобладает голубой и желтый цвета.

На фиг. 1в приведена соноэластограмма шейки матки с зоной размягчения вдоль цервикального канала, на соноэластограмме визуализируется красная дорожка - «red way».

На фиг. 1г приведена соноэластограмма шейки матки с размягчением чуть более половины объема ткани, на соноэластограмме преобладает красный цвет, но и другие цвета присутствуют.

На фиг. 1д приведена соноэластограмма шейки матки с размягчением более половины объема ткани, на соноэластограмме доминирует красный цвет, почти все изображение шейки матки красное, другие цвета присутствуют в минимальном количестве.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Проводят оценку степени размягчения шейки матки диагностируемой беременной женщины в первом триместре беременности методом качественной соноэластографии, определяемую по жесткости шейки матки с применением предлагаемой системы оценки жесткости шейки матки в первом триместре беременности. Предлагаемый способ подходит при выполнении соноэластографии по стандартному цветовому картированию, где сине-фиолетовый цвет соответствует структурам с относительно высокой жесткостью, а красный - структурам с относительно низкой плотностью. Качественную соноэластографию проводят на аппарате экспертного класса MEDISON, AccuvixXG, с применением конвексного полостного датчика 4-9 МГц и технологии Elastoscan® (производитель MEDISON). Применение техники соноэластографии, описанной Swiatkowska-Freund и Preis [http://www.medison.ru/si/art337.htm], на базе программного обеспечения Elastoscan® не требует применения дополнительного нажатия в области шейки матки и максимально снижает зависимость результатов исследования от опыта и навыков исследователя.

Во время проведения исследования диагностируемую пациентку с опорожненным мочевым пузырем укладывают в положение, применяемое при дорсальной литотомии. Вагинальный датчик вводится в передний купол влагалища, шейка матки визуализируется в средне-сагиттальном срезе в режиме серой шкалы. Во время исследования на экране аппарата ультразвуковой соноэластографии отображаются два изображения: в режиме одного цвета, обычно серой шкалы (В-режим), отображается эхограмма для подтверждения факта, что оператор работает в искомом поле зрения, и для сравнения данных соноэластографии с ультразвуковыми характеристиками, а рядом изображается соноэластограмма в виде наложенного цветного изображения, где определенная жесткость ткани соответствует определенному цветовому типу соноэластограммы. Оператор проводит качественную оценку жесткости шейки матки по цветовому восприятию получаемой соноэластограммы с помощью предлагаемой системы оценки жесткости шейки матки во время первого триместра беременности - пятиступенчатой градации соноэластограмм, оценивая жесткость шейки матки по виду получаемой соноэластограммы, относя ее к одному из следующих типов:

1) тип первый - отображается на соноэластограмме сине-фиолетовым цветом, соответствует жесткой структуре шейки матки,

2) тип второй - отображается на соноэластограмме голубым и желтым цветом, соответствует менее жесткой структуре шейки матки,

3) тип третий - отображается на соноэластограмме в виде красной дорожки, соответствует структуре шейки матки с зоной размягчения вдоль цервикального канала,

4) тип четвертый - отображается на соноэластограмме преимущественно красным цветом, соответствует структуре шейки матки с зоной размягчения чуть более половины ткани шейки матки,

5) тип пятый - отображается на соноэластограмме доминирующим красным цветом, соответствует структуре шейки матки с зоной размягчения практически всей ткани шейки матки,

и на основании оценки жесткости шейки матки по виду полученной соноэластограммы, отнесенной к одному из указанных типов соноэластограмм, диагностируют:

при первом и втором типе - отсутствие риска хромосомных аномалий плода;

при третьем, четвертом и пятом типе - наличие высокого риска хромосомных аномалий плода.

После отнесения беременных заявляемым способом к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода они направляются на уточняющую диагностику, проводимую общепринятыми методами.

Способ исследован на 177 беременных на сроке 11-13⁺⁶ недель беременности (средний возраст: 28±0,84 от 17 до 44 лет; копчиково-теменной размер (КТР) - 45-84 мм), которым впоследствии была проведена процедура биопсии хориональных ворсин с последующим кариотипированием для достоверности определения наличия или отсутствия хромосомной патологии плода, выявившая у 21 беременной женщины (отнесенных к основной группе) наличие хромосомной аномалии плода, у 156 (отнесенных к контрольной группе) - отсутствие хромосомной аномалии плода.

По результатам качественной соноэластографии в основной группе (с достоверно установленной впоследствии хромосомной патологией плода) у 10 (47,62%) исследуемых женщин были выявлены четвертый и пятый типы соноэластограмм предлагаемой шкалы оценки жесткости шейки матки в первом триместре беременности: у 6 (28,57%) - пятый тип соноэластограммы, у 4 (19,05%) - четвертый тип, у 9 (42,85%) - третий тип, у 2 - первый и второй типы: у 1 (4,76%) - второй тип, у 1 (4,76%) - первый тип. Для наглядности распределение (в %) полученных соноэластограмм беременных основной группы по типам соноэластограмм в соответствии с предлагаемой системой оценки жесткости шейки матки приведено на фиг. 2 в виде лепестковой диаграммы.

Таким образом, у 19 (90,48%) из 21 беременных с аномальным кариотипом плода обнаружены типы соноэластограмм (3-5 типы), соответствующие той или иной степени размягчения ткани шейки матки в первом триместре беременности.

В результате проведения качественной соноэластографии в контрольной группе беременных, у которых впоследствии достоверно определено отсутствие хромосомных аномалий плода, у 119 из 156 (76,28%), шейка матки по степени жесткости была размягчена в малой степени, визуализировалась соноэластограммами первого или второго типа, что соответствует ригидной консистенции. Соноэластограмма пятого типа не была зарегистрирована ни у одной женщины из контрольной группы. Распределение (в %) полученных соноэластограмм беременных контрольной группы по типам соноэластограмм в соответствии с предлагаемой системой оценки жесткости шейки матки приведено на фиг. 3 в виде лепестковой диаграммы.

На фиг. 4 для наглядности приведено сопоставление двух предыдущих диаграмм - процентное распределение полученных соноэластограмм беременных основной и контрольной группы по типам соноэластограмм в соответствии с предлагаемой системой оценки жесткости шейки матки.

Как видно из фиг. 4, некоторое перекрытие происходит только в области соноэластограмм третьего типа (42,85% (9 из 21) основной группы по сравнению с 16,67% (26 из 156) контрольной группы, что вполне объяснимо, если учесть, что соноэластограммы третьего типа описывают пограничные состояния и могут быть связаны как с начальными, минимальными явлениями размягчения шейки матки в области внутреннего зева, так и с другими факторами, например недостаточным опытом оператора. Однако, даже при этом, соотношение соноэластограмм третьего типа основной и контрольной группы составляет 5:2, что указывает на то, что любое, даже минимальное размягчение шейки матки достоверно связано с наличием хромосомных аномалий у плода (р<0,05).

При сравнительном анализе всех пяти типов соноэластограмм опытной и контрольной групп выявлена статистически достоверная разница (р<0,05), при этом первый и второй типы соноэластограмм достоверно преобладали в контрольной группе, а третий, четвертый и пятый типы - в основной. Достоверность определяли по статистической обработке данных с помощью компьютерной программы Epi 7 Info (Атланта, США), вероятность межгрупповых различий определялась с помощью критериев Вилкоксон-Манн-Уитни [http://www.oxfordreference.com/view/10.1093/oi/authority.201108031224399].

Диагностическая сила предложенных нами типов соноэластограмм шейки матки в прогнозировании хромосомных аномалий у плода рассчитана при помощи онлайн-программы "medcalc.net" [https://www.medcalc.net/tests/diagnostic_test.php]. При этом соноэластограммы первого и второго типа приняты за признак нормы (отсутствие болезни), а третьего, четвертого и пятого типов - за признак патологии (наличие болезни). Полученные при этом данные приведены в таблице. Они свидетельствуют, что заявляемый способ обладает высокой чувствительностью (90,48%) и специфичностью (76,28%) в прогнозировании риска хромосомной аномалии у плода.

Также хотели бы отметить, что отрицательная прогностическая значимость (NPV) составила 98,35%, что означает, что при ригидной картине шейки матки на соноэластограмме, полученной качественной соноэластографией (первый и второй типы), вероятность отсутствия хромосомной аномалии у плода составляет 98,35%.

Для выявления взаимосвязи предлагаемой стандартизации (системы оценки жесткости шейки матки в первом триместре беременности) и вероятности хромосомной аномалии у плода выполнен корреляционный анализ Спирмена и получен корреляционный коэффициент, равный 0,42 при р<0,001, что соответствует положительной корреляции умеренной тесноты (чем выше тип соноэластограммы, тем выше вероятность хромосомной аномалии у плода). При выполнении логистического регрессионного анализа для выявления корреляции между соноэластографическим изображением и наличием хромосомной аномалии у плода также выявлена корреляция между этими двумя факторами (OR=17,9; LR=30,55 при р<0,00001) [Елисеева И.И., Общая теория статистики: Учебник / Под ред. И.И. Елисеевой. - 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Финансы и Статистика, 2002. - 480 с. - ISBN 5-279-01956-9].

Предлагаемая стандартизация соноэластограмм повышает информативную ценность исследования, показав, что соноэластограммы пятого типа практически со 100% специфичностью указывают на вероятность наличия трисомии 21 и не встречаются у беременных с нормальным кариотипом плода.

Способ иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1

Исследуемая Л., 26 лет, срок беременности 11 недель 6 дней, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластография проведена на аппарате экспертного класса MEDISON, AccuvixXG, с применением конвексного полостного датчика 4-9 МГц и технологии Elastoscan® (производитель MEDISON), описанной [http://www.medison.ru/si/art337.htm] на базе программного обеспечения Elastoscan®.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1а. Как видно на соноэластограмме, область шейки матки окрашена преимущественно в фиолетовые и голубые тона (первый тип), что указывает на высокую жесткость (ригидность) шейки матки. В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода беременной выявлен нормальный кариотип плода.

Пример 2

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая М., 20 лет, срок беременности 11 недель 6 дней, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1б. Как видно на соноэластограмме, область шейки матки окрашена преимущественно в голубые и желтые тона (второй тип), что указывает на менее жесткую структуру шейки матки. В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода беременной выявлен нормальный кариотип плода.

Пример 3

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Ф., 38 лет, срок беременности 13 недель 3 дня, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1в. При изучении изображения становится очевидным, что область эндоцервикального канала окрашена в красный цвет - "red way" (третий тип). В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода был выявлен синдром Дауна.

Пример 4

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Ш., 29 лет, срок беременности 12 недель 3 дня, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1г. При изучении изображения становится очевидным, что преобладает красный цвет, хотя другие цвета тоже присуствуют (четвертый тип). В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода был выявлен мозаицизм по синдрому Дауна.

Пример 5

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Ш., 42 года, срок беременности 12 недель 6 дней, по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Качественная соноэластограмма шейки матки приведена на фиг. 1д. При изучении изображения становится очевидным, что доминирует красный цвет - подавляющая часть рисунка окрашена красным, другие цвета присутствуют на соноэластограмме в минимальном количестве (пятый тип). В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода был выявлен мозаицизм по синдрому Дауна.

Предлагаемый способ обладает высокой чувствительностью (90,48%, по синдрому Дауна - 100%) и специфичностью (76,28%) в выявлении беременных женщин с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Применение заявляемого способа в качестве дополнительного диагностического теста на промежуточном этапе комбинированного скрининга первого триместра, т.е. после отнесения беременной к группе высокого риска хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF, обладающего чувствительностью 86-90%, и перед выполнением инвазивной процедуры, поможет повысить достоверность результатов пренатального скрининга, отсеять беременных, у которых риск хромосомных аномалий плода отсутствует, чтобы избежать нецелесообразного проведения им рискованной процедуры биопсии ворсин хориона, связанной с риском невынашивания (чувствительность).

Заявляемый способ прост в исполнении, занимает не более 10 минут, максимально безопасен для матери и плода. Экономическая целесообразность заявляемого способа заключается в том, что несмотря на дорогостоимость аппаратов соноэластографии, экономический эффект достигается за счет сокращения общего количества инвазивных процедур и гистологических исследований.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности. Беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF проводят качественную соноэластографию шейки матки с использованием стандартного цветового картирования и определяют тип соноэластограммы шейки матки: тип первый - шейка матки отображается на соноэластограмме сине-фиолетовым цветом. Тип второй - шейка матки отображается на соноэластограмме голубым и желтым цветом. Тип третий - на соноэластограмме шейки матки визуализируется красная дорожка. Тип четвертый - на соноэластограмме шейки матки более 50% объема ткани представлено красным цветом. Тип пятый - шейка матки отображается на соноэластограмме доминирующим красным цветом. При третьем, четвертом и пятом типе соноэластограммы проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода. Способ обеспечивает повышение достоверности диагностического исследования по оценке риска хромосомных аномалий плода путем тщательного отбора беременных, которым показана инвазивная диагностика, за счет возможности оценки степени размягчения шейки матки методом качественной соноэластографии. 8 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности, включающий ультразвуковое исследование шейки матки, отличающийся тем, что беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF проводят качественную соноэластографию с использованием стандартного цветового картирования и определяют тип соноэластограммы шейки матки:

тип первый - шейка матки отображается на соноэластограмме сине-фиолетовым цветом,

тип второй - шейка матки отображается на соноэластограмме голубым и желтым цветом,

тип третий - на соноэластограмме шейки матки визуализируется красная дорожка,

тип четвертый - на соноэластограмме шейки матки более 50% объема ткани представлено красным цветом,

тип пятый - шейка матки отображается на соноэластограмме доминирующим красным цветом,

и при третьем, четвертом и пятом типе соноэластограммы проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода.