Способ отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности методом соноэластографии сдвиговой волны Российский патент 2017 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для выявления беременных с высоким риском хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности.

Согласно официальным данным Всемирной Организации Здравоохранения (2014) примерно у 1 из 33 новорожденных детей наблюдаются пороки развития. Ежегодно в мире рождаются порядка 7,9 миллионов детей с врожденными пороками, из которых примерно 3,3 миллиона умирают в возрасте до 5 лет и примерно 3,2 миллиона живут с пожизненной инвалидностью [Christianson A Howson CP, Modell В. March of dimes:global report on birth defect. - 2006. - P. 2-10; EUROCAT Central Registry. Special report: the status of health in the European Union: congenital malformations. - 2009; Report by Secretariat. World Health Organization. Birth defects. - Provisional agenda item 11.7. А63/10/ World Health Organization.Sixty-third World Health Assembly - 2010. - P. 1-7].

Более того, частота самопроизвольных выкидышей или абортов (прерывание беременности на сроке до 22 недель) по данным различных авторов колеблется от 15 до 25% [Gilmore DH McNay MB Spontaneous fetal loss rate in early pregnancy. // Lancet.- 1985 г. - T. 12. - P. 107; Mills JL Simpson JL, Driscoll SG. et al Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. // N Engl J Med. - 1988 г. - T. 22. - P. 1617-1623], большинство которых происходит в течение первых 13 недель беременности. Одной из основных причин самопроизвольных абортов в первом триместре беременности являются аномалии хромосомного аппарата плода (57%) [Shearer В.М. Thorland Е.С., Carlson A.W. et al. Reflex fluorescent in situ hybridization testing for unsuccessful product ofconception cultures: a retrospective analysis of 5555 samples attempted by conventional cytogenetics and fluorescent in situ hybridization // Genet Med. - 2011 г. - T. 13. - P. 545-552].

Статистические данные показали стабилизацию в частоте хромосомных аномалий новорожденных, что объясняется широким внедрением пренатальных скрининговых программ, позволяющим на ранних сроках выявлять хромосомные аномалии плода и проводить в этом случае медицинское прерывание беременности [Loane М. Morris J.K., Addor М.С.Twenty-year trends in the prevalence of Down syndrome and other trisomies in Europe: impact of maternal age and prenatal screening // European Journal of Human Genetics. - 2013 г. - T. 21. - P. 27-33].

Скрининг - это совокупность необходимых мероприятий и медицинских исследований, тестов и других процедур, направленных на предварительное выявление лиц, у которых вероятность наличия определенного заболевания выше, чем у остальной части обследуемой популяции. Помимо высокой специфичности и чувствительности, к скрининговым тестам предъявляются такие требования, как простота выполнения исследования при максимальной безвредности для пациента и малых затратах со стороны системы здравоохранения, а также охват большей части населения [Nicolaides K.H. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В 11-13⁺⁶ НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ / перев. А. Михайлова Е. Некрасова. - Санкт-Петербург: [б.н.], 2007. - с. 143].

В России в качестве массового пренатального скрининга врожденных пороков и хромосомных болезней у детей был выбран международный стандарт, разработанный Фондом медицины плода (FMF-Fetal Medicine Fund) [Приказ Минздрава России от 28.12.2000, №457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» (вместе с «Инструкцией по организации проведения пренатального обследования беременных женщин с целью выявления врожденной и наследственной патологии у плода», «Инструкцией по проведению инвазивной диагностики плода и генетического исследования биоптатов клеток», «Инструкцией о проведении верификации диагноза после прерывания беременности по медицинским показаниям или рождения ребенка после проведенной инвазивной диагностики»)], который включает в себя клиническое обследование, биохимический анализ сывороточных маркеров крови беременной, таких как сывороточные уровни свободной фракции β-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного белка (РАРР-А), и УЗИ обследование. Полученные данные анализируются специальными программными продуктами, основанными на алгоритмах, разработанных FMF. Широкое внедрение данного пренатального скрининга в системы здравоохранения большинства стран позволило не только значительно снизить количество новорожденных с хромосомными аномалиями, несовместимыми с жизнью, но и своевременно оказать соответствующую хирургическую или терапевтическую помощь на ранних сроках беременности [EUROCAT Central Registry. Special report: the status of health in the European Union: congenital malformations. - 2009; Report by Secretariat. World Health Organization. Birth defects. - Provisional agenda item 11.7. А63/10/ World Health Organization.Sixty-third World Health Assembly - 2010. - P. 1-7].

Частота осложнений со стороны матери, касающихся ее физического и психологического здоровья, при прерывании беременности прямо пропорциональна сроку беременности [Andersson I.M. Christensson K., Gemzell-Danielsson K. Experiences, Feelings and Thoughts of Women Undergoing Second Trimester Medical Termination of Pregnancy // PLoS ONE. - 2014 г. - 12: T. 9. - P. 1-22]. Следовательно, наиболее важным из скрининг обследований является именно первое обследование, в ходе которого врачом-экспертом может быть оценено формирование многих анатомических структур и органов плода, а также ультразвуковые признаки хромосомных аномалий.

Несмотря на высокую чувствительность в определении хромосомных аномалий (86-90% чувствительность при выявлении синдрома Дауна, 90-100% чувствительность при синдроме Эдвардса и синдроме Патау) и не менее высокую специфичность (до 85%), пренатальный скрининг первого триместра является предварительным обследованием, выявляющим женщин группы высокого риска по хромосомным аномалиям. В случае диагностирования скрининг-обследованием высокого риска требуется дополнительное обследование в виде биопсии ворсин хориона, либо амниоцентеза с последующим доступным генетическим анализом клеток плода [Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Иващенко Т.Э. и др. Пренатальная диагностика в акушерстве // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2004 г. – 5, - с. 29-80]. Амниоцентез или пункция амниотической оболочки для получения околоплодных вод может быть выполнен не ранее 16-й недели гестации и сопряжен хоть и с незначительным, но все же риском невынашивания вследствие проведения процедуры (от 1 из 300 до 1 из 500 случаев). При выполнении раньше 15-й недели этот риск многократно увеличивается. Что касается биопсии ворсин хориона, то, несмотря на возможность выполнения этой процедуры с 12-13-й недели беременности, риск невынашивания при выполнении этой процедуры в 3 раза выше, по сравнению с амниоцентезом (1 из 100 случаев) [Jung EY, Park KH, Lee SY, Ryu A, Oh KJ. Non-invasive prediction of intra-amniotic infection and/or inflammation in patients with cervical insufficiency or an asymptomatic short cervix (≤15 mm). // Arch Gynecol Obstet. - 2015 г.].

Указанные недостатки заставляют исследователей искать новые пути неинвазивных исследований в качестве прогностического маркера хромосомных аномалий и дополнительного инструмента, повышающего диагностическую ценность пренатального скрининг-обследования в целом.

Перспективным направлением в указанной области является исследование изменений шейки матки беременной женщины во время нормальной или осложненной беременности (высокий риск хромосомных аномалий, невынашивания, преждевременных родов и т.д.).

Шейка матки является биологическим субстратом как нормальной, так и осложненной беременности, со способностью адаптироваться и подвергаться ремоделированию в ответ на гормональные, воспалительные, биохимические и механические сигналы. В процессе ремоделирования шейки матки центральная роль принадлежит укорочению и размягчению шейки матки.

В настоящее время различают четыре этапа ремоделирования шейки матки, каждый из которых связан со специфическими коллагеновыми перестройками: 1) стадия размягчения, 2) укорочение и значительное размягчение («созревание»), 3) активное расширение во время родов и 4) восстановление после родов [Timmons B.C., Mahendroo М. Timing of neutrophil activation and expression of proinflammatory markers do not support a role for neutrophils in cervical ripening in the mouse // Biol Reprod. - 2006 г. -T. 74. - P. 236-245].

Следует отметить, что размягчение шейки матки играет намного более важную роль, чем укорочение, особенно на ранних сроках беременности, так как начинается сразу после зачатия и неуклонно прогрессирует в течение беременности [Read CP, Word RA, Ruscheinsky MA et al. Cervical remodeling during pregnancy and parturition: molecular characterization of the softening phase in mice. // Reproduction. - 2007 г. - T. 134. - P. 327-340]. Свидетельством важности процесса размягчения является то, что сокращения матки не приводят к началу родов до тех пор, пока шейка матки плотная [Danforth D. The morphology of the human cervix. // Clin Obstet Gynecol. - 1983 г. - 1: T. 26. - P. 7-13], кроме того, размягченная шейка связана с высокой частотой преждевременных родов, даже при отсутствии сокращений матки [Mahendroo M.S., Porter A., Russell D.W., Word R.A. The parturition defect in steroid 5a-reductase type 1 knockout mice is due to impaireddefect in steroid 5a-reductase type 1 knockout mice is due to impairedcervical ripening. // Molecular Endocrinology. - 1995 - T. 13. - P. 981-992]. Ранее проведенными гистологическими исследованиями [Rozenberg Р, Goffinet F, Philippe HJ et al.: Ultrasonographic measurement of lower uterine segment to assess the risk of defects of scarred uterus. Lancet 347:281, 1996; Gillespie EC: Principles of uterine growth in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 59:949, 1950] доказано, что при нормальной беременности плотность шейки матки выше плотности миометрия, что также подтверждено соноэластографическими исследованиями [Hobson A.M., Prospects for effective uterine and cervical elastography. University of Wisconsin-Madison, Madison; 2008, PhD thesis]. Размягчение шейки матки на ранних сроках беременности (первый триместр), связанное с хромосомными аномалиями плода, ранее не было описано.

Самым первым, наиболее признанным методом оценки ремоделирования шейки матки, при этом самым субъективным и наименее технологичным из описанных, является метод Бишопа [Bishop Е.Н. Pelvic scoring for elective induction. // Obstet Gynecol. - 1964 - T. 24. - P. 266-268], позволяющий оценить пять характеристик шейки матки путем пальцевого исследования: расположение, размягчение, сглаживание (истончение и укорочение), раскрытие шейки матки и расположение плода (степень опускания в полость таза).

В последующем ультразвуковое исследование стало более подходящим для клиницистов методом обследования беременных, так как позволяет выявить даже минимальные изменения в шейке матки по сравнению с пальцевым исследованием [Gomez R., Galasso М., Romero R. et al. Ultrasonographic examination of the uterine cervix is better than cervical digital examination as a predictor of the likelihood of premature delivery in patients with preterm labor and intact membranes. // Am J Obstet Gynecol. - 1994 - T. 171. - P. 956-964].

Относительно новым направлением в области ультразвуковой диагностики, обеспечивающим необходимую четкость визуализации, позволяющим получать адекватные характеристики исследуемых тканей, является соноэластография - инструментальный метод исследования, визуализирующий вязко-эластические характеристики биологических тканей под воздействием слабого квази-статического поля сжатия. В результате исследователь получает изображение, называемое эластограммой [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imag. - 1991 - T. 13. - P. 111-134].

Для применения в медицине эластография впервые была предложена в 1987 г Krouskop и соавторами, которые нашли статистически значимую разницу между эластическими характеристиками нормальных и неопластических тканей молочной железы и простаты [Krouskop Т.А. Elastic moduli of breast and prostate tissue under compression / T.A. Krouskop, Т.M. Wheeler, K. Kallel [et al.] // Ultrason. Imaging - 1998 - V. 20 - P. 260-274], а уже в 1991 г. были сформулировали принципы эластографии [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H. et al. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrason Imag. - 1991 - T. 13. - P. 111-134], которые стали основой эластографии в настоящее время [Alizad A., Whaley D.H., Greenleaf J.F., Fatemi М. Potential applications of vibro-acoustography in breast imaging // Technol Cancer Res Treat. - 2005 - T. 4. - P. 151-158].

Количественная соноэластография, в частности соноэластография сдвиговой волны (Shear Wave Elastography - SWE), основана на объективном определении скорости продвижения сдвиговых волн в тканях и определении плотности тканей в килопаскалях (kPa).

Соноэластография сдвиговой волны, называемая также транзиентной эластографией, основана на определении скорости смещения поперечно распространяющейся сдвиговой волны, генерируемой в тканях при помощи специально сфокуссированных обычных ультразвуковых волн.

Исследование осуществляется в три этапа.

1. Генерирование сдвиговых волн (функция Sonic Touch) - последовательно генерируемые сверхскоростные ультразвуковые сигналы фокусируются в тканях на различной глубине;

2. Регистрация сдвиговых волн (функция Ultra Fast Imaging) - оценка их скорости (в м/с);

3. Количественный анализ с помощью эластографии сдвиговой волной - скорость распространения сдвиговой волны напрямую зависит от степени эластичности исследуемого участка ткани, данная зависимость может быть выражена количественно.

При этом визуализация прохождения сдвиговой волны также осуществляется при помощи ультразвукового датчика. Данный метод соноэластографии объективно определяет скорость продвижения сдвиговых волн в тканях и жесткость тканей в килопаскалях (kPa) (количественная эластометрия). Таким образом, соноэластография сдвиговой волны дает возможность выражения жесткости тканей в цифрах, что значительно облегчает интерпретацию результатов. При получении соноэластограммы цветное изображение накладывается на изображение, полученное в режиме серой шкалы.

Выявлена прямая корреляция между длиной шейки матки беременных на сроках 11-13,6 недель с уровнем РАРР-А [Янаева К.В. и др. // Сопоставление результатов трансвагинальной эхометрии шейки матки с уровнем биохимических маркеров при пренатальном скрининге I триместра по модулю FMF // Практическая медицина. - 2014 - №3 (79) - с. 168-172], но источник не раскрывает способа диагностирования риска хромосомных аномалий плода.

Задачей изобретения является создание эффективного, максимально безопасного для матери и плода, обладающего высокой специфичностью, временной малозатратностью, простотой исполнения, экономической целесообразностью и расширяющего ассортимент известных методов, способа, выявляющего риск хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности и позволяющего отобрать беременных для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода.

Технический результат заключается в повышении достоверности диагностирования риска хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности за счет возможности количественной оценки степени размягчения шейки матки методом соноэластографии сдвиговой волны с применением нижнего сегмента передней стенки матки в качестве референсной ткани. Технический результат достигается способом отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности, включающим ультразвуковое исследование шейки матки, при котором беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF определяют показатель жесткости шейки матки методом соноэластографии сдвиговой волны, сравнивают полученный показатель с показателем жесткости референсной ткани - нижнего сегмента передней стенки матки, и при значении показателя жесткости шейки матки ниже значения показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода.

Сложность соноэластографического исследования шейки матки у беременных состоит в том, что если при соноэластографии других органов и тканей (например, при соноэластографии образований молочной железы) у врача есть возможность сравнивать жесткость патологического очага (например, рака) с жесткостью окружающих тканей (например, молочной железы), тогда как при исследовании плотности здоровой шейки матки практически нет тканей для сравнения.

В качестве референсной ткани для сравнения жесткости шейки матки во время первого триместра беременности выбрана область на уровне нижнего сегмента (нижней трети) по передней стенке матки в связи со следующими ключевыми моментами:

1) во время беременности передняя стенка нижнего сегмента матки обладает наименьшей плотностью (жесткостью) [Degani S., Leibovitz Z., Shapiro I. et al. Myometrial Thickness in Pregnancy: Longitudinal Sonographic Stydy // J. Ultrasound Med. - 1998 - V. 17 - P. 661-665],

2) несмотря на то, что во время беременности данная область растягивается и истончается в наибольшей степени, во время первого триместра беременности толщина передней стенки матки в области нижнего сегмента остается стабильной,

3) область доступна как при трансвагинальном, так и при трансабдоминальном исследовании (что сокращает время обследования);

4) хорион не затрудняет процесс исследования;

5) во время первого триместра беременности плодное яйцо располагается ближе ко дну и верхней части задней стенки, большая часть измерений не затрагивает плод, что позволяет говорить об исследовании, как о безопасном.

Все вышеперечисленное дает основание расценивать нижний сегмент передней стенки матки областью выбора в качестве референсной ткани для исследования сравнительной плотности (жесткости) шейки матки во время первого триместра беременности.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Проводят оценку степени размягчения шейки матки диагностируемой беременной женщины, определяемую сравнением показателя жесткости шейки матки с показателем жесткости нижнего сегмента передней стенки матки методом соноэластографии сдвиговой волны. Количественная соноэластография проведена на аппарате Aixplorer^® (производитель Super Sonic Imagine, Франция), который способен генерировать сдвиговые волны, измерять скорость их распространения (м/с) и оценивать жесткость тканей (в kPa).

Во время проведения исследования диагностируемую пациентку с опорожненным мочевым пузырем укладывают в положение, применяемое при дорсальной литотомии. Кавитальный датчик помещают в передний свод влагалища, шейка матки визуализируется в средне-сагиттальном срезе в режиме серой шкалы. При этом оператор, осуществляющий соноэластографическое исследование, выбирает соответствующий регион таким образом, чтобы были доступны к визуализации внутренний и наружный зев, а также эндоцервикс на всем протяжении.

Проводят количественную оценку жесткости (в kPa) шейки матки с помощью специальной функции измерения «модуля Юнга» или абсолютных показателей эластичности тканей (в аппаратах соноэластографии Aixplorer^® функция Q-box (Quantification box - измерительная метка), которая представляет собой подвижный кружок с заданными размерами (оператор может изменить их по желанию). После того, как оператор размещает Q-box в зоне интереса, аппарат измеряет максимальные (Мах), минимальные (Min), средние значения жесткости (Mean), а также стандартное отклонение от среднего в данной зоне - SD (проиллюстрировано на фиг. 1, где изображена соноэластограмма шейки матки, выполненная с использованием аппарата Aixplorer^®. При постановке Q-box на соноэластограмме (обычно отображается справа на дисплее), он автоматически дублируется на ультразвуковом изображении в режиме В (обычно отображается слева на дисплее), что дает возможность дополнительно контролировать область расположения зоны интереса. Все измерения проводят непосредственно во время проведения исследования, однако, возможность сохранения изображений в базе данных дает возможность в дальнейшем работать с архивированными данными.

Затем аналогично оценивают жесткость референсной ткани - нижнего сегмента передней стенки матки.

Определяют абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости (Mean) шейки матки и нижнего сегмента передней стенки матки - Mean _{шейки матки} / Mean _{нижнего сегмента передней стенки матки}, на основании которого диагностируют наличие или отсутствие риска хромосомных аномалий плода:

при показателе жесткости шейки матки выше показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки прогнозируют отсутствие риска хромосомных аномалий плода,

при показателе жесткости шейки матки ниже показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки прогнозируют наличие высокого риска хромосомных аномалий плода.

После отнесения беременных к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода они направляются на уточняющую диагностику общепринятыми методами.

Еще более удобным, сокращающим более чем в два раза время исследования, является использование функции, отражающей соотношение жесткостей исследуемой и референсной тканей (в аппаратах соноэластографии Aixplorer® функция Q-box Ratio). Q-box Ratio позволяет сравнить соотношение жесткостей исследуемой и референсной тканей по двум измерительным меткам, устанавливаемым одновременно в зонах исследуемой и референсной тканей, для сравнительного анализа жесткости, обычно Q-box 1 устанавливают в зоне исследуемой ткани, a Q-box 2 в зоне референсной ткани. В результате измерения определяют абсолютное значение соотношения средних значений жесткости SWE=Q-box 1/Q-box 2, при этом если SWE>1, это означает, что жесткость исследуемой ткани выше жесткости референсной ткани, и наоборот, если SWE<1, то жесткость исследуемой ткани меньше жесткости референсной ткани.

На фиг. 2 иллюстрируется способ оценки жесткости шейки матки (метка А на фиг. 2 - устанавливается оператором в мышечный слой шейки матки, в области внутреннего зева) в сравнении с жесткостью референсной ткани (метка В - устанавливается оператором в область на уровне нижней трети по передней стенке матки - нижнего сегмента передней стенки матки) с помощью функции Q-box Ratio аппарата Aixplorer^®), а именно изображение (соноэластограмма), полученное при сравнении жесткости шейки матки с жесткостью референсной ткани с помощью функции Q-box Ratio аппарата Aixplorer^®.

Как видно из фиг. 2, среднее значение показателя жесткости шейки матки (метка A) Q-Box 1=31,1 kPa, среднее значение показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки (метка В) Q-Box 2=15,4 kPa, абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости сравниваемых тканей SWE=Q-box 1/Q-box 2=2,02 (рассчитывается аппаратом Aixplorer^®, отображается на фиг. 2 справа). Это означает, что жесткость шейки матки выше жесткости нижнего сегмента передней стенки матки.

По абсолютному значению соотношения средних значений показателей жесткости шейки матки и нижнего сегмента передней стенки матки SWE=Q-box 1/Q-box 2, диагностируют наличие или отсутствие риска хромосомных аномалий плода:

при показателе жесткости шейки матки выше показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, что соответствует SWE>1, прогнозируют отсутствие риска хромосомных аномалий плода,

при показателе жесткости шейки матки ниже показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, что соответствует SWE<1, прогнозируют наличие высокого риска хромосомных аномалий плода.

Таким образом, использование функции Q-box Ratio сокращает время проведения исследования, позволяя оператору, установив метки в области сравниваемых тканей, получить на экране абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости сравниваемых тканей. Выявление высокого риска хромосомных аномалий плода у беременных предлагаемым способом занимает не более 10 мин.

Способ исследован на 230 беременных на сроке 11-13⁺⁶ недель беременности (средний возраст: 28,86±0,84, от 16 до 48 лет; копчиково-теменной размер (КТР) 45-84 мм), которые методом пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF были отнесены к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Из 230 исследованных беременных с высоким риском по хромосомным аномалиям у 206 показатель жесткости шейки матки установлен выше показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, у 24 показатель жесткости шейки матки установлен ниже показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки.

Затем всем исследуемым на том же сроке беременности была проведена уточняющая диагностика известным методом - процедура биопсии хориональных ворсин, с высокой точностью определяющая наличие хромосомной аномалии у плода с последующим кариотипированием.

Кариотипирование подтвердило наличие хромосомных аномалиий у 14 беременных из 24 (58,3%), у которых показатель жесткости шейки матки установлен ниже показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, у 10 остальных размягчение шейки матки было вызвано другими причинами, в том числе могло быть вариантом нормы. Таким образом, более чем у половины исследуемых при помощи заявляемого способа выявлено наличие хромосомной аномалии плода.

Из 206 беременных, у которых показатель жесткости шейки матки установлен выше показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, у 203 (98,5%) уточняющей диагностикой хромосомных аномалий плода не выявлено, у 3 выявлен синдром Дауна.

Таким образом, данное исследование показало, что если метод обладает средней чувствительностью (58,3%) в плане прогнозирования риска хромосомных аномалий у плода, то обладает высокой специфичностью (98,5%). Иными словами, у беременных женщин, у которых соноэластография сдвиговой волны показывает наличие ригидной (нормальной, с высокой жесткостью) шейки матки крайне низкая вероятность наличия хромосомных аномалий (1,5%). Применение соноэластографии сдвиговой волны на промежуточном этапе пренатального скрининга после установления высокого риска хромосомных аномалий плода и перед применением инвазивной процедуры поможет отсеивать беременных с заведомо нормальным кариотипом плода, чтобы они не проходили биопсию ворсин хориона, сопряженную с риском невынашивания.

Для наглядности изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1

Исследуемая Л., 21 г., по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Данные пренатального скрининга: первая беременность, срок беременности - 11 недель 2 дня, длина шейки матки (измеренная при трансвагинальном УЗИ) - 29 мм, β-ХГЧ МоМ=0,608 (24,6 МЕ/л), РАРР-А МоМ=0,825 (4,28 МЕ/л).

Количественная соноэластография сдвиговой волны проведена на аппарате Aixplorer^® (производитель Super Sonic Imagine, Франция) с использованием функции Q-box Ratio.

После опорожнения мочевого пузыря обследуемую располагают в положении, применяемом при дорсальной литотомии. Кавитальный датчик помещают в передний свод влагалища, шейка матки визуализируется в средне-сагиттальном срезе в режиме серой шкалы, также визуализированы внутренний и наружный зев, и эндоцервикс на всем протяжении. Оператор устанавливает измерительные метки аппарата в зоны сравниваемых по жесткости тканей: метку А - в мышечный слой шейки матки, в области внутреннего зева (эндоцервикса), метку В - в область на уровне нижнего сегмента передней стенки матки. Определяют показатели жесткости сравниваемых тканей и абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости сравниваемых тканей - SWE.

Соноэластограмма приведена на фиг. 2.

Как видно из фиг. 2, среднее значение показателя жесткости шейки матки Q-box 1 (измерительная метка А - в области мышечного слоя шейки матки)=31,1кПа, Q-box 2 (измерительная метка В - в области нижнего сегмента передней стенки матки)=15,4 кПа, SWE=Q-box 1/ Q-box 2=2,02. Абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости сравниваемых тканей, рассчитанное аппаратом соноэластографии, SWE>1, это означает, что жесткость шейки матки выше жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, на основании чего прогнозируют отсутствие риска хромосомных аномалий плода. В тот же день проведена уточняющая диагностика методом биопсии ворсин хориона с последующим кариотипированием, в результате кариотипирования у плода беременной выявлен нормальный кариотип.

Пример 2.

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая Т., 17 л., по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Данные результатов пренатального скрининга: срок беременности - 12 недель 0 дней, первая беременность, β-ХГЧ МоМ=0,799 (36 МЕ/л), РАРР-А МоМ=0,649 (2,066 МЕ/л).

Соноэластограмма приведена на фигуре 3.

Как видно из фигуры 3, Q-box 1 (измерительная метка А в области мышечного слоя шейки матки) = 19,7 кПа, a Q-box 2 (измерительная метка В в области нижнего сегмента передней стенки матки)=45,2 кПа, Абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости сравниваемых тканей SWE=0,44 (<1), что указывает на то, что жесткость шейки матки ниже жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, прогнозируют высокий риск хромосомных аномалий плода. Проведена уточняющая диагностика, в результате кариотипирования у плода выявлен синдром Шерешевского-Тернера.

Пример 3.

Заявляемый способ осуществляют аналогично описанному в примере 1.

Исследуемая К., 26 л., по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF отнесена к группе с высоким риском хромосомных аномалий плода.

Данные результатов пренатального скрининга: срок беременности - 11 недель 5 дней, первая беременность, длина шейки матки = 29 мм, β-ХГЧ МоМ=0,124 (4,4 МЕ/л), РАРР-А МоМ=0,167 (0,303 МЕ/л).

Соноэластограмма приведена на фиг. 4.

Как видно из фигуры 4, Q-box 1 (измерительная метка А - в области мышечного слоя шейки матки)=14,2 кПа, a Q-box 2 (измерительная метка В - в области нижнего сегмента передней стенки матки)=16,8 кПа, Абсолютное значение соотношения средних значений показателей жесткости сравниваемых тканей SWE=0,84 (<1), что указывает на то, что жесткость шейки матки ниже жесткости нижнего сегмента передней стенки матки, прогнозируют высокий риск хромосомных аномалий плода. Проведена уточняющая диагностика, в результате кариотипирования у плода выявлен синдром Дауна.

Таким образом, заявлен способ выявления беременных с высоким риском хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности методом количественной соноэластографии сдвиговой волны, позволяющий на ранних сроках выявить беременных с высоким риском хромосомных аномалий для дальнейшего диагностирования и/или повысить достоверность результатов пренатального скрининга, а также отсеять беременных, у которых риск хромосомных аномалий плода отсутствует, чтобы избежать нецелесообразного проведения им рискованной процедуры биопсии ворсин хориона.

Способ основан на том, что при наличии хромосомной аномалии плода снижение жесткости шейки матки по сравнению с жесткостью миометрия происходит в первом триместре беременности. Соноэластография сдвиговой волны (количественная эластография, транзиентная эластография) является эффективным методом определения изменений плотности (жесткости) шейки матки в норме и при хромосомной аномалии плода. Применение передней стенки матки (нижнего сегмента) в качестве референсной ткани помогает объективизировать и стандартизировать результаты соноэластографического исследования, кроме того, позволяет осуществлять сравнительную характеристику жесткости шейки матки у беременных при нормальной и патологической беременности.

Заявляемый способ прост в исполнении, занимает не больше 10 минут, максимально безопасен для матери и плода, обладает высокой специфичностью - 98,5%, его добавление к существующей программе пренатального скрининга повысит ее специфичность путем более тщательного отбора беременных, которым показаны рискованные методы уточняющей диагностики, в том числе биопсия ворсин хориона.

Экономическая целесообразность заявляемого способа заключается в том, что несмотря на дорогостоимость аппаратов соноэластографии, экономический эффект достигается за счет сокращения общего количества инвазивных процедур и гистологических исследований.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, ультразвуковой диагностике, и может быть использовано при отборе беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности. Беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF определяют показатель жесткости шейки матки методом соноэластографии сдвиговой волны. Сравнивают полученный показатель с показателем жесткости референсной ткани, в качестве которой используют нижний сегмент передней стенки матки. При значении показателя жесткости шейки матки ниже значения показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода. Способ обеспечивает повышение достоверности диагностики риска хромосомных аномалий плода на ранних стадиях беременности за счет возможности количественной оценки степени размягчения шейки матки. 4 ил., 3 пр.

Способ отбора беременных женщин для проведения инвазивной диагностики хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности, включающий ультразвуковое исследование шейки матки, отличающийся тем, что беременным с высоким риском хромосомных аномалий плода по результатам пренатального скрининга в соответствии со стандартом FMF определяют показатель жесткости шейки матки методом соноэластографии сдвиговой волны, сравнивают полученный показатель с показателем жесткости референсной ткани, в качестве которой используют нижний сегмент передней стенки матки, и при значении показателя жесткости шейки матки ниже значения показателя жесткости нижнего сегмента передней стенки матки проводят инвазивную диагностику хромосомных аномалий плода.