Способ выявления хромосомных аномалий у плодов беременных группы низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга во втором и третьем триместре беременности Российский патент 2021 года по МПК C12N15/00 A61B8/00 A61B8/06 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к ультразвуковой диагностике, и может быть использовано в акушерстве и гинекологии для диагностики хромосомных аномалий (ХА) у плода после проведения, комбинированного пренатального скрининга I триместра.

Пренатальная диагностика врожденных аномалий является актуальной проблемой современной медицины. При этом массовые скрининговые обследования беременных женщин позволяют своевременно выявить группу риска, и помогают врачу правильно спланировать тактику ведения беременности и родов. В частности, данный подход позволяет оградить ряд женщин от излишнего медицинского вмешательства или, напротив, обосновывает назначение дополнительных дорогостоящих процедур и исследований. Согласно официальным данным Всемирной Организации Здравоохранения (2014), примерно у 1 из 33 новорожденных детей наблюдаются пороки развития. Ежегодно в мире рождается порядка 7,9 миллионов детей с врожденными пороками, из которых примерно 3,3 миллиона умирают в возрасте до 5 лет, а около 3,2 миллиона - живут с пожизненной инвалидностью. В 2009 г. в России была начата реформа в области пренатальной диагностики, которая включена в общенациональный проект «Здоровье» с 2010 года [1]. Новая программа основывается на концепции раннего комбинированного пренатального скрининга, разработанного Кипросом Николаидесом и Фондом Фетальной Медицины (FMF) [2]. Скрининг - это совокупность необходимых мероприятий и медицинских исследований, тестов, и других процедур, направленных на предварительное выявление лиц, у которых вероятность наличия определенного заболевания выше, чем у остальной части обследуемой популяции. Помимо высокой специфичности и чувствительности, к скрининговым тестам предъявляются такие требования, как простота выполнения исследований, при максимальной безвредности для пациента, и малых затратах со стороны системы здравоохранения, а также охват большей части населения [2]. Сроками скрининга обозначены 11-14 недель беременности, а суть состоит в проведении ультразвукового исследования плода по определенному алгоритму, с одновременным биохимическим анализом сывороточных маркеров крови беременной [3]. Внедрение данного скрининга на национальном уровне во всем мире позволило снизить количество новорожденных с хромосомными аномалиями, несовместимыми с жизнью на ранних сроках беременности [4].

Система пренатального скрининга включает в себя 3 обязательных компонента: клиническое обследование, определение биохимических маркеров, и УЗИ обследование.

1. Клиническое обследование беременных женщин проводят врачи акушеры-гинекологи в женских консультациях, где помимо стандартного обследования беременных для постановки на учет, определяют срок беременности, и количество плодов. После обследования, всех беременных женщин направляют в соответствующий центр пренатальной диагностики, где они проходят комбинированный пренатальный скрининг 1 триместра.

2. Ультразвуковой скрининг первого триместра проводят врачи-эксперты, имеющие сертификат соответствия FMF, который ежегодно подтверждается.

3. Определение биохимических маркеров проводят на сроке беременности 11-14 недель при помощи иммунофлюорометрического анализа, во время которого определяют сывороточные уровни свободной фракции β -субъединицы хорионического гонадотропина (ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного белка РАРР-А.

Данные биохимического и ультразвукового скрининга вводят в программный продукт «Астрая» (Astraia Software Gmbh, Мюнхен, Германия), основанный на алгоритмах, разработанных FMF (https://www.astraia.com/en/products/astraia-software/).

После соответствующего анализа программа, в удобной для оператора форме, выводит на экран данные пациентки с ее индивидуальным риском по таким хромосомным аномалиям, как трисомия 21, 18 и 13, который рассчитывается на основании учета базового риска, с учетом материнского возраста и данных ультразвукового и биохимического обследования. Риск считают высоким, если величина соотношения выше, чем 1:100, например, 1:2; 1:10 и т.д.

Беременных группы высокого риска направляют на инвазивную пренатальную диагностику, беременных, группы низкого риска - на скрининг II триместра в кабинеты УЗИ женских консультаций.

Республика Татарстан вошла в программу пренатального скрининга в 2012 году, при этом было создано 5 центров пренатальной диагностики (ЦПД), референсным центром был назначен ЦПД при медико-генетической консультации (МГК) Республиканской клинической больницы (РКБ). Чувствительность комбинированного пренатального скрининга в период 2012-2014 гг.составила 80%, а это значит, что 20% плодов с ХА «проскальзывали» через фильтр пренатального скрининга. Согласно мировым данным, чувствительность комбинированного пренатального скрининга, в большинстве развитых европейских стран, составляет 90-95%). Повысить чувствительность, а также диагностировать ложноотрицальные случаи во II и III триместре беременности, до рождения ребенка, было основной задачей ЦПД при ГАУЗ «РКБ МЗ РТ».

Анализ ложноотрицательных результатов за 2012 год показал, что наиболее часто диагностируемая, в то же время наиболее часто пропускаемая, хромосомная аномалия - это синдром Дауна (СД), доля которого составляет 54,6% среди всех ХА по результату комбинированного пренатального скрининга. Так при соблюдении протокола ультразвукового исследования плода по модулю FMF, а также при более внимательной интерпретации данных биохимического скрининга, и выделении беременных группы среднего риска, удалось бы выявить СД у плода в пренатальном периоде, практически, в половине пропущенных случаев. Такой результат нацелил ЦПД при медико-генетической консультации ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» на более глубокую работу в этом направлении, что привело к разработке алгоритма диагностики на основании критериев, выявленных, и валидизированных, в рамках настоящего исследования.

По результатам ретроспективного анализа ложноотрицательных результатов, ошибочное распределение в группы низкого риска связано с отсутствием эхографических маркеров - в 23 случаях (33,3%), биохимических маркеров - в 6 случаях (8,7%), одновременное отсутствие ультразвуковых и биохимических маркеров - в 26 случаях (37,6%), неточное соблюдение врачами УЗД алгоритма диагностики - в 14 случаях (20,3%). Таким образом, стало понятно, что необходим поиск, и более тщательное изучение эхографических маркеров в этой группе, а биохимические маркеры - наиболее точные, и постоянные, показатели, независимые от субъективных факторов. В связи с этим, в 2014 г. было принято решение проводить аудит-дополнительное ультразвуковое обследование в ЦПД РКБ беременным средней группы риска, имеющим показатель 1:100-1:987 по результатам комбинированного пренатального скрининга, у которых есть какой-либо из нижеуказанных биохимических маркеров:

1. высокий уровень βХГЧ МоМ - более 1.7МоМ

2. низкий уровень РАРР-АМоМ - менее 0,5 МоМ

3. соотношение βХГЧ МоМ/ РАРР-АМоМ - более 2:1

4. βХГЧ МоМ и РАРР-А МоМ - менее 0.5 МоМ

Это дополнительное обследование позволяет выявить хромосомные аномалии у плода из числа беременных, которые изначально были распределены в группу низкого риска. Для уточнения уровней отсечения «cut-off» для каждого из указанных признаков, было проведено исследование по типу «случай-контроль», где для каждого патологического «случая» подбирался свой «контроль» из нормы. Контроли соответствовали норме, как по возрасту, росту, весу, так и по сроку беременности.

Данные чувствительности, специфичности и AUC, при заданном cut-off всех 4-х маркеров, обобщены в таблице.

Целью изобретения является создание алгоритма для контингентного скрининга хромосомных аномалий у плодов беременных группы низкого риска во втором и третьем триместре беременности.

Сущность изобретения состоит в совокупности существенных признаков, достаточной для достижения искомого технического результата, состоящего в повышении чувствительности, точности, и достоверности диагностики хромосомных аномалий плода во втором и третьем триместре беременности, требующих после рождения длительного и дорогостоящего лечения, особого ухода, и социальной опеки. Изобретение дает возможность избежать рождения ребенка с ХА в 5-10% случаев от общего числа всех хромосомных аномалий.

За период с 2012 г. по 2019 г. в Республике Татарстан обследовано 320242 беременных на сроке 11-14 недель. С учетом всего комплекса клинико-патологических данных, при разделении всех беременных на группы риска, нами была введена дополнительная, третья группа - группа среднего риска. В эту группу вошли беременные со значениями риска 1:100-1:987, стратегию по их ведению определяют индивидуально, с учетом всего комплекса клинико-патологических данных, с проведением индивидуальной оценки биохимических и ультразвуковых данных, с использованием архива сохраненных изображений. При наличии биохимических отклонений: повышении уровня ХГЧ более 1.7 МоМ, снижении РАРР-А ниже 0.5 МоМ, соотношении βХГЧ МоМ/ РАРР-АМоМ>2, беременной выполняют дополнительное обследование до 14 недель в референсном центре РКБ, с измерением двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке.

При повышении риска ХА у плода в результате перерасчета риска, в группе среднего риска беременных информируют о показании к проведению инвазивной пренатальной диагностики (ИПД). При сохранении среднего риска беременной проводят ультразвуковое исследование плода во 2 триместре, на сроке 19-20 недель, также в референсном центре МГК РКБ.

На основании указанных критериев был разработан диагностический алгоритм контингентного скрининга для выявления ложноотрицательных случаев синдрома Дауна у плода во втором и третьем триместре беременности. «Контингентным» называется скрининг, направленный на определенную группу людей, в данном случае - на контингент беременных со средним риском по синдрому Дауна у плода.

В 2015 г., после внедрения нашего диагностического алгоритма, было отмечено снижение частоты ложноотрицательных результатов в Республике Татарстан с 20% до 10%.

Благодаря постоянному, систематическому применению данного алгоритма с 2014 по 2019 гг., в группе среднего и низкого риска, во втором и третьем триместре беременности, были выявлены следующие хромосомные аномалии у плода: синдром Дауна-33, синдром Эдвардса-3, синдром Патау-3, синдром Тернера-1, триплоидии-3, синдром Вольфа-Хиршхорна-1, другие трисомии-3, делеция аутосом-1, а также врожденные пороки развития плода и генетические синдромы.

Некоторые хромосомные аномалии, такие как, сбалансированные транслокации, аномалии половых хромосом, а также аномалии развития плода, не сопровождающиеся серьезными нарушениями развития, диагностировались пренатально благодаря нашему алгоритму. В этих случаях семьи, ожидающие ребенка, получают медико-генетическое консультирование, при необходимости проводится пренатальный консилиум.

Сущность способа выявления хромосомных аномалий у плодов беременных группы низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга во втором и третьем триместре беременности включает проведение комбинированного пренатального скринингана сроке 11-14 недель беременности, и классификацию на группы риска по хромосомным аномалиям. Из группы низкого риска выделяют группу среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в пределах 1:100 -1:987, в этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ, и если нет ни одного из упомянутых маркеров, и соблюдены все критерии ультразвуковой диагностики, то риск считают низким, маршрутизация в таких случаях соответствует группе низкого риска. При наличии хотя бы одного из упомянутых маркеров, или неточном соблюдении критериев УЗИ, выполняют перерасчет риска с учетом измерений двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке. Если при этом риск оказывается высоким, то при сроке беременности до 14 недель показана инвазивная пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона; если риск определяют как средний, то беременную на сроках 19-21 недель обследуют квалифицированные эксперты в центре пренатальной диагностики (ЦПД). При выявлении маркеров ХА во втором триместре, показана инвазивная пренатальная диагностика - амниоцентез.

Выделение группы среднего риска беременных из группы низкого риска, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в пределах 1:100-1:987, с уровенем отсечения «cut-off», соответствующим оптимальному сочетанию полученных нами данных чувствительности и специфичности, приведенными в таблице, проведение в этой группе аудита протоколов комбинированного скрининга, оценки архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, позволяет выявить истинно-положительные случаи до 14 недель беременности, и своевременно назначить инвазивную пренатальную диагностику (биопсия ворсин хориона) для ранней диагностика ХА у плода, что повышает чувствительность пренатального скрининга.

Проведение в группе среднего риска беременных аудита протоколов комбинированного скрининга и оценки архива сохраненных изображений позволяет снизить вероятность диагностической ошибки.

Наличие хотя бы одного из маркеров: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ, выполнение перерасчета риска с учетом двух дополнительных ультразвуковых маркеров таких, как оценка кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке, позволяет повысить точность и достоверность пренатального скрининга.

Проведение ультразвукового обследования беременных на сроках 19-21 недели экспертами ЦПД, при определении риска ХА как среднего, обеспечивает наиболее квалифицированный подход, снижение вероятности диагностической ошибки, и обоснованное назначение инвазивной диагностики (амниоценетеза).

Анализ 4 маркеров: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ, при наличии риска ХА у плода меньше, чем 1:987, позволяет своевременно диагностировать 5-10% ложно-отрицательных случаев с ХА у плода. Отсутствие маркеров говорит о низком уровне риска.

Способ поясняют приведенные иллюстрации.

На фиг. 1 приведен график, отражающий процентную долю случаев, на примере наиболее часто встречающей ХА - синдрома Дауна, выявленных постнатально, среди всех случаев СД у плода за период 2012-2019 гг.

фиг. 2 - фиг. 4 иллюстрируют клинический пример 1, где:

На фиг. 2 - приведен первичный протокол комбинированного пренатального скрининга хромосомных аномалий плода беременной И.;

На фиг. 3 - эхограмма измерения толщины воротникового пространства и оценка носовой кости у плода, полученная экспертом референсного центра;

На фиг. 4 - протокол перерасчета риска у плода до 14-й недели беременности. Высокий риск синдрома Дауна у плода.

фиг. 5 - фиг. 9 иллюстрируют клинический пример 2, где:

На фиг. 5 - приведен первичный протокол комбинированного пренатального скрининга хромосомных аномалий плода. Группа среднего риска у плода с синдромом Эдвардса;

На фиг. 6 - эхограмма перимембранозного дефекта межжелудочковой перегородки во втором триместре беременности у плода;

На фиг. 7 - эхограмма кист сосудистых сплетений у плода во втором триместре;

На фиг. 8 - эхограмма гипоплазии носа у плода во втором триместре;

На фиг. 9 - эхограмма аномального положения кистей у плода во втором триместре.

фиг. 10-12 иллюстрируют клинический пример 3, где:

На фиг. 10 - первичный протокол комбинированного пренатального скрининга хромосомных аномалий плода. Группа среднего риска у плода с синдромом Дауна;

На фиг. 11 - эхограмма преназального отека и гипоплазии носа у плода во втором триместре;

На фиг. 12 - эхограмма утолщения шейной складки у плода во втором триместре.

Способ применяют следующим образом.

После завершения комбинированного пренатального скрининга, в группе беременных низкого риска по ХА проводят классификацию с выделением группы среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий плода находится в промежутке 1:100 -1:987. В этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ. Если упомянутые маркеры отсутствуют, и соблюдены критерии ультразвуковой диагностики, то риск считают низким, и маршрутизация такой беременной соответствует группе низкого риска.

При наличии хотя бы одного из упомянутых маркеров, или неточного соблюдения критериев УЗИ, производят перерасчет риска с учетом измерений двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке. Если при этом риск оказывается высоким, то при сроке беременности до 14 недель показана инвазивная пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона. Если риск определяют как средний, то беременную на сроках 19-21 неделя обследуют квалифицированные эксперты в центре пренатальной диагностики (ЦПД).

При выявлении маркеров ХА во втором триместре показана инвазивная пренатальная диагностика-амниоцентез.

Клинический пример 1

Беременная И., 28 лет, прошла УЗИ плода в рамках пренатального комбинированного скрининга на сроке беременности 12 недель (КТР - 56 мм). Данные обследования (фиг. 2): ЧСС плода - 157 уд/мин, ТВП - 2,4 мм, НК определялась. Биохимические маркеры: βХГЧ (МоМ) - 1,722, РАРР-А (МоМ) - 0,600. Индивидуальный риск по синдрому Дауна у плода составил 1:372(<987). При расчете соотношения βХГЧ (МоМ) / РАРР-А (МоМ) очевидно, что соотношение составляет 2,8:1 (>2). При применении нашего диагностического алгоритма становится ясным, что у беременной средней группы риска присутствует один из классифицирующих маркеров, также обращает внимание и то, что для КТР 56 мм, ТВП находится на границе верхней нормы. При изучении архивных данных беременной было выявлено, что ультразвуковое исследование выполнялось только по основным маркерам: ТВП и наличие костей носа. Рекомендовано экспертное УЗИ с применением дополнительных эхо-маркеров: кровотока в венозном протоке и на трикуспидальном клапане.

Беременную обследовали в референсном центре ЦПД РКБ. При повторном ультразвуковом исследовании на сроке беременности 13 недель (КТР - 68,0 мм), были выявлены следующие данные (фиг. 3.): ЧСС - 158 уд/мин, ТВП - 3,4 мм (увеличение), НК - нормальной эхогенности, длиной 1.4 мм, что является укорочением для соответствующего КТР плода, кровоток в венозном протоке не нарушен, трикуспидальной регургитации нет. При тех же результатах биохимических маркеров программа рассчитала индивидуальный риск по СД у плода 1:8, как очень высокий (фиг. 4). После проведения ИПД (биопсия ворсин хориона) был подтвержден СД у плода - кариотип 47, ХХ+21. Решением перинатального консилиума беременной было предложено прерывание беременности по медицинским показаниям на сроке 14 недель.

Клинический пример 2

Беременная Г., 27 лет, была обследована в рамках комбинированного пренатального скрининга на сроке беременности 12 недель + 1 день в ЦПД РКБ: (КТР - 55 мм). Данные обследования: ЧСС плода - 155 уд/мин, ТВП -1.6 мм. НК определялась. Биохимические маркеры: βХГЧ (МоМ) - 0,196 (<0,59), РАРР-А (МоМ) - 0,162 (<0,59). В результате получили расчетный риск по трисомии 18 (синдром Эдвардса), у данной беременной был 1:251 (средняя группа риска, фиг. 5), отмечено снижение биохимических маркеров. При проведении скрининга в референсном ЦПД РКБ рекомендовано повторное проведение УЗИ на сроке 18-19 недель в референсном центре РКБ. На сроке беременности 18 недель УЗИ плода выявило следующие маркеры ХА: задержка внутриутробного развития, перимембранозный дефект межжелудочковой перегородки (фиг. 6), кисты сосудистых сплетений (фиг. 7), гипоплазия кости носа (фиг. 8), аномальное положение кистей у плода (фиг. 9).

В результате инвазивного обследования (кордоцентез) был выявлен синдром Эдвардса (трисомия в 18 паре). Беременность была прервана по медицинским показаниям в соответствии с решением пренатального консилиума на основании приказа МЗ РТ №736 от 2007 г., с согласия беременной.

Клинический пример 3

Беременная Ш., 41 г, прошла комбинированный пренатальный скрининг на сроке беременности 12 недель + 4 дня, КТР 61 мм. Риск низкий, по всем трисомиям, индивидуальный риск по трисомии 21 (синдром Дауна) 1:321 (фиг. 10). Ультразвуковые маркеры не были выявлены, также отсутствовали биохимические маркеры, βХГЧ (МоМ)=1,298, РАРР-А (МоМ)=0,783, в связи с чем, без показаний для перерасчета риска, беременной проведено экспертное УЗИ во втором триместре в ЦПД РКБ. УЗИ на сроке 20-21 недели беременности выявило следующие ультразвуковые маркеры ХА: Гипоплазия кости носа, утолщение преназальных тканей (фиг. 11), утолщение шейной складки (фиг. 12). Многоводие. Единственная артерия пуповины.

В результате инвазивного обследования (кордоцентез) был выявлен синдром Дауна (трисомия в 21 паре). Беременность была прервана в соответствии с решением пренатального консилиума на основании приказа МЗ РФ №736 от 2007 г.

Источники информации

1. Жученко Л.А., Андреева Е.Н., Воскобоева Е.Ю. Реализация мероприятий Национального проекта "Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития ребенка" в Московской области // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13(4). С. 6-12.

2. Николаидес К., Михайлов А., Некрасова Е. Ультразвуковое Исследование В 11-13+6 Недель Беременности // Пер. САнгл. 2007. С. 144; 187.

3. Емельяненко Е.С.Концепция пренатальной диагностики / Е.С. Емельяненко // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2019. - Т. 7. - №3 - С. 14-20.

3. Демикова, Н.С. Динамика частоты трисомии 21 (синдрома Дауна) в регионах российской федерации за 2011-2017 гг. / Н.С. Демикова, М.А. Полольная, А.С.Лапина, Н.Н. Володин // Педиатрия - 2019. - Т. 98. - №2 (24). - С. 79.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ультразвуковой диагностике. Описан способ выявления хромосомных аномалий у плодов беременных группы низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга во втором и третьем триместре беременности. Способ включает проведение комбинированного пренатального скрининга на сроке 11-14 недель беременности и классификацию на группы риска по хромосомным аномалиям. Из группы низкого риска выделяют группу среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в пределах 1:100-1:987, в этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ > 1,7 (МоМ); РАРР-А ≤ 0.59 (МоМ); β-ХГЧ/РАРР-А > 2; β-ХГЧ и РАРР-А < 0,5 (МОМ), и если нет ни одного из указанных маркеров и соблюдены все критерии ультразвуковой диагностики, то риск считают низким, маршрутизация в таких случаях соответствует группе низкого риска. Изобретение расширяет арсенал способов выявления хромосомных аномалий у плодов беременных. 1 з.п. ф-лы, 12 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Способ выявления хромосомных аномалий (ХА) у плодов беременных группы низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга во втором и третьем триместре беременности, включающий проведение комбинированного пренатального скрининга на сроке 11-14 недель беременности и классификацию на группы риска по хромосомным аномалиям, отличающийся тем, что из группы низкого риска выделяют группу среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в промежутке 1:100-1:987, в этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МоМ, и при отсутствии упомянутых маркеров и точном соблюдении критериев ультразвуковой диагностики, риск ХА считают низким, маршрутизация беременной в таких случаях соответствует группе низкого риска.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при наличии хотя бы одного из упомянутых маркеров или при неточном соблюдении критериев УЗИ, производят перерасчет риска ХА с учетом измерений двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке, и если при этом риск оказывается высоким, то при сроке беременности до 14 недель беременной показана инвазивная пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона, если риск определяют как средний, то беременную на сроках 19-21 неделя обследуют квалифицированные эксперты в ЦПД, и при выявлении маркеров ХА во втором триместре показана инвазивная пренатальная диагностика - амниоцентез.