Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому производному 2-пиридилзамещенного имидазола или его фармацевтически приемлемой соли, которое избирательно ингибирует рецептор трансформирующего фактора роста β I типа (TGF-β) (ALK5) и/или рецептор активина I типа (ALK4); к фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента; и применению 2-пиридилзамещенного производного имидазола при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4 у млекопитающего.
Предпосылки создания изобретения
TGF-β представляет собой прореагировавший белок, который существует по меньшей мере в трех изоформах, называемых TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3, и он участвует в клеточной пролиферации и клеточной дифференциации, заживлении ран, продукции внеклеточного матрикса и подавлении иммунного ответа. Другие члены суперсемейства трансформирующего фактора роста включают активины, ингибины, костные морфогенетические белки, факторы роста и дифференцировки и ингибирующее вещество Мюллера.
TGF-β1 передает сигналы через две высоко гомологичные одиночные трансмембранные серин/треонин киназы, рецепторы TGF-β I типа (ALK5) и II типа. После олигомеризации, индуцированной лигандом, рецептор II типа гиперфосфорилирует сериновые/треониновые остатки в области GS в ALK5, что приводит к активации ALK5 путем создания связывающего сайта для белков Smad. Активированный ALK5, в свою очередь, фосфорилирует белки Smad2 и Smad3 на C-концевом SSXS-мотиве, таким образом, вызывая их диссоциацию из рецептора и образование гетеромерного комплекса с Smad4. Комплексы Smad транслоцируются в ядро, ассоциируются со специфическими ДНК-связывающими кофакторами и комодуляторами, в конечном счете, активируя транскрипцию компонентов внеклеточного матрикса и ингибиторов разрушающих матрикс протеаз.
Активины передают сигналы способом, аналогичным способу TGF-β. Активины присоединяются к серин/треонин киназе, рецептору активина II типа (ActRIIB), и активированный рецептор II типа гиперфосфорилирует сериновые/треониновые остатки в области GS в ALK4. Активированный ALK4, в свою очередь, фосфорилирует Smad2 и Smad3. Последующее образование гетерокомплекса Smad с Smad4 приводит к индуцируемому активином контролю транскрипции генов.
Многочисленные экспериментальные исследования на животных показали, что гломерулярная экспрессия TGF-β связана с фиброзом. Такие исследования включают Thy-1 модель пролиферирующего гломерулонефрита на крысах, анти-GBM гломерулонефрита на кроликах и 5/6 модель нефректомии очагового сегментарного гломерулосклероза на крысах, как недавно было описано в обзоре (см., Bitzer, M. et al., Kidney Blood Press. Res. 21: 1-12 (1998)). Нейтрализация антител к TGF-β улучшает гломерулярную гистологию на Thy-1 модели нефрита (см., Border, W. A. et al., Nature 346: 371-374 (1990)).
Гипергликемические условия повышают количества мРНК TGF-β и усиливают синтез белка как в мышиных проксимальных трубочковидных клетках, так и человеческих мезангиальных клетках (см., Wahab, N. A. et al., Biochem. J. 316: 985-992 (1996); Rocco, M. V. et al., Kidney Int. 41: 107-114 (1992)). У больных диабетом с начальным расстройством почек обнаруживается повышенное накопление мРНК TGF-β и белка в клубочках (см., Yoshioka, K. et al., Lab. Invest. 68: 154-163 (1993)). В почках с хроническим почечным интерстициальным фиброзом характерными признаками являются утолщение базальной мембраны трубочек и увеличение итерстициальной составляющей, с интерстициальным фиброзом, характеризующимся повышением концентрации коллагенов I, III, V, VII и фибронектина (см., Eddy, A. A, J. Am. Soc. Nephrol. 7: 2495-2508 (1996)).
Наблюдалось, что экспрессия гена TGF-β и продукция белка TGF-β увеличиваются в случае различных животных моделей пневмофиброза, вызванного блеомицином, силикагелем, асбестом и радиацией (см., Phan, S. H. and Kunkel, S. L, Exp. Lung Res. 18: 29-43 (1992); Williams, A. O. et al., Am. J. Pathol. 142: 1831-1840 (1993); Rube, C. E. et al., Int. J. Radial Oncol. Biol. Phys. 47: 1033-1042 (2000)). При легочных фиброзных заболеваниях человека наблюдалось сопутствующее увеличение белка TGF-β1 и повышение экспрессии гена коллагена в ткани, прилегающей к идиопатическому пневмофиброзу (см., Broekelmann, T. J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6642-6646 (1991)). Повышенная продукция TGF-β наблюдалась у пациентов с саркоидозом, пневмокониозом, асбестозом и радиационно-индуцированным фиброзом (см., Khalil, N. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14: 131-138 (1996); Jagirdar, J. et al., Environ. Health Perspect. 105: 1197-1203 (1997)). Антитела к TGF-β и растворимым рецепторам TGF-β могли частично ингибировать фиброз в блеомицин-индуцированном легочном фиброзе на моделях грызунов (см., Giri, S. N. et al., Thorax 48: 959-966 (1993); Wang, Q. et al., Thorax 54: 805-812 (1999)). Полагают, что табачный дым является одним из наиболее важных факторов, которые могут вызывать небольшое заболевание дыхательных путей, с последующим развитием хронического обструктивного заболевания легких (COPD) (см., Wright, J. M. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146: 240-262 (1992)). COPD является медленно прогрессирующим и необратимым заболеванием, характеризующимся функциональной аномальностью обструкции дыхательных путей. По одной из гипотез TGF-β участвует в перестройке дыхательных путей, обнаруживаемой при хронических воспалительных расстройствах дыхательных путей, таких как COPD (см., Takizawa, H. Int. J. Mol. Med. 1: 367-378 (1998); Ning, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 14895-14900 (2004)).
Звездчатые клетки печени (HSC) являются основным источником белков внеклеточного матрикса при печеночном фиброзе. Продукция внеклеточного матрикса активированными печеночными звездчатыми клетками значительно увеличивается при действии TGF-β1 (см., Friedman, S. L, Prog. Liver Dis. 14: 101-130 (1996); Pietrangelo, A, Semin. Liver Dis. 16: 13-30 (1996)). У трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют TGF-β1 в печени, печеночный фиброз развивается так же, как и внепеченочные патологии, такие как почечный фиброз (см., Sanderson, N. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 2572-2576 (1995)).
TGF-β1 и его рецепторы сверхэкспрессированы в травмированных кровяных сосудах и в фибропролиферирующих сосудистых повреждениях, что приводит к сверхпродукции внеклеточного матрикса (см., Saltis, J. et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23: 193-200 (1996); McCaffrey, T. A. et al., J. Clin. Invest. 96: 2667-2675 (1995)).
Антитела к TGF-β уменьшают образование шрамов и улучшают клеточную архитектуру новых слоев кожи у крыс (см., Shah, M, J. Cell. Sci. 108: 985-1002(1995)), улучшают заживление роговичных ран у кроликов (см., Moller-Pedersen, T, Curr. Eye Res. 17: 736-747 (1998)) и ускоряют процесс заживления раны желудочных язв у крыс (см., Ernst, H, Gut 39: 172-175 (1996)).
Радиационный фиброз является частым следствием терапевтического или случайного радиационного переоблучения в нормальных человеческих тканях. TGF-β1 играет центральную роль в инициации, развитии и устойчивости радиационного фиброза, как недавно было описано в обзоре (см., Martin, M. et al., Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 47: 277-290 (2000)).
Трансплантация органов осложняется во многих случаях хроническим отторжением, которое для некоторых органов, таких как почка, является основной формой потери пересаженного органа. В случае больных людей, хроническое отторжение трансплантатов легкого и почки связано с увеличенной экспрессией TGF-β в ткани (см., El-Gamel, A. et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. 13: 424-430 (1998); Shihab, F. S. et al., J. Am. Soc. Nephrol. 6: 286-294 (1995)).
TGF-β участвует в образовании перитонеальных спаек (см., Saed, G. M. et al., Wound Repair Regeneration 7: 504-510 (1999)). Перитонеальные и подкожные фибротические спайки могут быть предотвращены ингибиторами ALK5 и/или ALK4.
Опухолевые клетки и стромальные клетки в опухолях на последних стадиях различных видов рака обычно сверхэкспрессируют TGF-β. Это ведет к стимуляции ангиогенеза и клеточной подвижности, подавлению иммунной системы и к повышенному взаимодействию опухолевых клеток с внеклеточным матриксом (см., Hojo, M. et al., Nature 397: 530-534 (1999)). Следовательно, опухолевые клетки становятся более инвазивными и метастазируют в отдаленные органы (см., Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999); Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998)).
Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) является основным физиологическим ингибитором как в качестве активатора плазминогена тканевого типа, так и в качестве активатора плазминогена урокиназного типа. Повышенные уровни PAI-1 связаны с тромбообразованием и сосудистыми расстройствами, предполагающими, что высокий уровень PAI-1 в плазме может вызывать состояние гиперкоагуляции путем нарушения естественного баланса между фибринолизом и коагуляцией (см., Vaughan, D. E., J. Invest. Med. 46: 370-376 (1998)). Известно, что TGF-β стимулирует экспрессию PAI-1 (см., Dennler, S. et al., EMBO J. 17: 3091-3100 (1998)). Соответственно, ингибирование продукции PAI-1 с помощью ингибитора пути передачи сигнала TGF-β может привести к новой фибринолитической терапии.
Передача сигнала активина и сверхэкспрессия активина связаны с патологическими расстройствами, которые включают аккумуляцию внеклеточного матрикса и фиброз (см., Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148: 707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); Pawlowski, J.E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18: 5205-5215 (1999)), воспалительный отклик (см., Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25: 60-68 (2001), кахексию или истощение (см., Matzuk, M.M. et al., Proc. Natl. Acd. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K.A. et al., Mol. Endocrinol. 10: 534-543 (1996); Cipriano, S.C. et al., Endocrinology 141: 2319-2327 (2000)), заболевания или патологические ответы центральной нервной системы (см., Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159: 504-510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, C.J.A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58: 174-187 (1999); John, G.R. et al., Nat. Med. 8: 1115-1121 (2002)) и гипертензию (см., Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)). Исследования показали, что TGF-β и активин вместе могут действовать синергично, усиливая продукцию внеклеточного матрикса (см., Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: 550-558 (1998)).
Таким образом, становится очевидно, что ингибирование ALK5 и/или ALK4-зависимого фосфорилирования Smad2 и Smad3 соединениями по настоящему изобретению может быть использовано для лечения и профилактики вышеуказанных нарушений, относящихся к указанным путям передачи сигнала.
В международной публикации № WO 00/61576 и публикации патентной заявки США № 2003/0149277 A1 описаны производные триарилимидазола и их применение в качестве ингибиторов ALK5. В международной публикации № WO 01/62756 описаны производные пиридинилимидазола и их применение в качестве ингибиторов ALK5. В международной публикации № WO 02/055077 описано применение производных имидазолил циклического ацеталя в качестве ингибиторов ALK5. Кроме того, в международной публикации № WO 03/087304 описаны тризамещенные гетероарилы и их применение в качестве ингибиторов ALK5 и/или ALK4.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что класс 2-пиридилзамещенных имидазолов действуют как мощные и селективные ингибиторы рецепторов ALK5 и/или ALK4, и, следовательно, они могут быть использованы при лечении и профилактике различных заболеваний, опосредованных рецепторами ALK5 и/или ALK4.
Сущность изобретения
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которое селективно и эффективно ингибирует рецепторы ALK5 и/или ALK4.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, которая содержит указанное 2-пиридилзамещенное производное имидазола в качестве активного ингредиента.
Следующей задачей настоящего изобретения является обеспечение применения указанного 2-пиридилзамещенного производного имидазола при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, у млекопитающего.
Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4 или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, у млекопитающего, который включает введение указанного 2-пиридилзамещенного производного имидазола нуждающемуся в этом млекопитающему.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
,
где
R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-7-членное ароматическое или неароматические кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и конденсированное фенильное, пиридильное или тиенильное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5 или -C5-15гетероарила, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или R1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 или -C5-15гетероцикла, где указанный -C5-15гетероцикл содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно замещен C1-6алкилом;
R2 представляет собой H, галоген, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, -C5-15гетероарил, -C1-6галогеналкил, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, CN, -CONHR4 или -SO2NHR4;
R3 представляет собой H, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-тетразол, -(CH2)p-COR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-CH=CH-CN, -(CH2)p-CH=CH-CO2R4, -(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 или -(CH2)p-CH=CH-тетразол;
R4 и R5 независимо представляют собой H или -C1-6алкил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;
R6 представляет собой -C1-6алкил;
p обозначает целое число в интервале от 0 до 4;
q обозначает целое число в интервале от 2 до 5;
n обозначает целое число в интервале от 1 до 3;
X представляет собой NR7, O или S; и
R7 представляет собой H, OH, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил или -CO-C1-6алкил.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, у млекопитающего.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предложен способ профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4 или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, у млекопитающего, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом млекопитающему.
Подробное описание изобретения
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
,
где
R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-7-членное ароматическое или неароматические кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и конденсированное фенильное, пиридильное или тиенильное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5 или -C5-15гетероарила, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или R1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или -C5-15гетероцикла, где указанный -C5-15гетероцикл содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S и необязательно замещен C1-6алкилом;
R2 представляет собой H, галоген, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, -C5-15гетероарил, -C1-6галогеналкил, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, CN, -CONHR4 или -SO2NHR4;
R3 представляет собой H, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-тетразол, -(CH2)p-COR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-CH=CH-CN, -(CH2)p-CH=CH-CO2R4, -(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 или -(CH2)p-CH=CH-тетразол;
R4 и R5 независимо представляют собой H или -C1-6алкил; или R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S;
R6 представляет собой -C1-6алкил;
p обозначает целое число в интервале от 0 до 4;
q обозначает целое число в интервале от 2 до 5;
n обозначает целое число в интервале от 1 до 3;
X представляет собой NR7, O или S; и
R7 представляет собой H, OH, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил или -CO-C1-6алкил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и конденсированное фенильное, пиридильное или тиенильное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -NHCO-O-(CH2)q-NR4R5, -NHCO-(CH2)p-NR4R5 или -C5-15гетероарила, содержащего до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, CN, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4, -(CH2)p-NHSO2R4 или -C5-15гетероцикла, где указанный -C5-15гетероцикл содержит до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно замещен C1-6алкилом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из хиноксалинила, хинолинила, тиенопиридинила, бензотиазолила, бензотиофенила, триазолопиридинила, бензоксазолила, хинолинила, бензодиоксолила и бензодиоксинила, где указанное конденсированное кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5 или -C5-15гетероарила, где указанный гетероарил содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; или R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или -C5-15гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, и необязательно замещен C1-6алкилом.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой бензо[1,3]диоксолил, бензо[b]тиофенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиноксалинил, хинолинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридил, тиено[3,2-c]пиридинил, 2-пиразол-1-илхиноксалинил, диметиламиноэтил-2-илоксихиноксалинил, 2-метоксихиноксалинил, 3,5-диметоксифенил, 4-диметиламинофенил, 4-бензонитрил, 2-метилхинолинил, 4-анилин, 4-ацетаминофенил, метилсульфониламинофенил, трет-бутилфенилкарбамат, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, морфолинофенил, м-толил, 4-метоксифенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-(метилтио)фенил, 3-фтор-4-метоксифенил или 4-фторфенил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой галоген, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, -C5-15гетероарил, -C1-6галогеналкил, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4 или -SO2NHR4.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой галоген, -C1-6алкил, -C1-6галогеналкил или -NH2 и расположен в положении орто по отношению к азоту пиридильного кольца; предпочтительно, R2 представляет собой -C1-6алкил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой H, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -C3-7циклоалкил, -(CH2)p-NR4R5, -O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-тетразол, -(CH2)p-OR4, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4 или -(CH2)p-NHSO2R4.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой H, -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -C1-6алкил, -(CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-CO2R4, -(CH2)p-CONR4R5, -(CH2)p-COR4, -(CH2)p-OR4 или -(CH2)p-NHCOR4.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5 независимо представляют собой H или -C1-4алкил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее до трех гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, предпочтительно, R4 и R5 независимо представляют собой H или -C1-6алкил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения p обозначает целое число в интервале от 0 до 2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения q обозначает целое число в интервале от 2 до 4.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения n обозначает целое число от 1 до 3; предпочтительно, n обозначает целое число 1 или 2.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой NR7, O или S; предпочтительно, X представляет собой NR7.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой H, OH, -C1-6алкил или -CO-C1-6алкил; предпочтительно, H или -CO-C1-6алкил.
Конкретные соединения по изобретению, которые могут быть указаны, включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
1) 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанон;
2) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин;
3) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]хиноксалин;
4) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хинолин;
5) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]хинолин;
6) 2-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]тиено[3,2-c]пиридин;
7) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]бензотиазол;
8) 5-бензо[b]тиофен-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
9) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин;
10) 5-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]бензоксазол;
11) 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хинолин;
12) 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
13) 5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
14) 7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]-2-пиразол-1-илхиноксалин;
15) диметил(2-{7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин-2-илокси}этил)амин;
16) 2-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин;
17) 5-(3,5-диметоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
18) N,N-диметил-4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)анилин;
19) 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)бензонитрил;
20) 2-метил-6-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)хинолин;
21) 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)анилин;
22) N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)ацетамид;
23) N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)метансульфонамид;
24) трет-бутил (4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)карбамат;
25) 5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
26) 4-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)морфолин;
27) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(м-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
28) 5-(4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
29) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
30) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(метилтио)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
31) 5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
32) 5-(4-фторфенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол;
33) этиловый эфир 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты;
34) этиловый эфир 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты;
35) [6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил]метанол;
36) 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрил;
37) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрил;
38) амид 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты;
39) (6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метанамин;
40) N-((6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метил)ацетамид и
41) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Соединение по изобретению формулы (I) обычно представляет собой малые органические молекулы (непептидные малые молекулы), имеющие молекулярную массу менее чем около 1000 дальтон, предпочтительно, менее чем около 750 дальтон, более предпочтительно, менее чем около 500 дальтон, и, даже более предпочтительно, менее чем около 300 дальтон.
Соединение по изобретению формулы (I) также может быть представлено в виде «пролекарства», которое предназначено для высвобождения соединения формулы (I) при его введении субъекту. Строение пролекарств хорошо известно специалистам и в настоящем изобретении зависит от природы заместителей соединений формулы (I). Например, заместитель, содержащий гидроксильную группу, может быть связан с носителем, который делает соединение биологически неактивным до тех пор, пока носитель не отщепляется эндогенными ферментами или, например, ферментами, ориентированными на специальный рецептор или участок в организме больного.
Соединение по изобретению формулы (I), которое является кислотным по природе (например, имеющее карбоксильную или фенольную гидроксильную группу), может образовывать фармацевтически приемлемую соль, такую как натриевая, калиевая, кальциевая соль или соль с золотом. Также в объем настоящего изобретения входят соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины и N-метилглюкозамин. Соединение по изобретению формулы (I) может быть обработано кислотой с образованием кислотно-аддитивной соли. Примеры таких кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, н-бромфенилсульфоновую кислоту, угольную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, уксусную кислоту и другие неорганические и органические кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) в виде его свободного основания достаточным количеством кислоты (например, хлористоводородной кислоты) с образованием кислотно-аддитивной соли (например, гидрохлоридной соли). Кислотно-аддитивная соль может быть преобразована обратно в форму свободного основания обработкой соли соответствующим разбавленным раствором основания (например, гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия или аммиака).
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях, могут образовываться сольваты. Настоящее изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие различные количества воды, которые могут образовываться при осуществлении процессов, таких как лиофилизация.
Соединение по изобретению формулы (I) может содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, может существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры соединения формулы (I). Кроме того, некоторые соединения формулы (I), которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде цис- или транс-изомеров. В таком случае, настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры.
Соединение по изобретению формулы (I) может также существовать в таутомерных формах, и настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.
Также включены в настоящее изобретение радиоактивно-меченные производные соединения формулы (I), которые применимы для биологических исследований.
Как используется в настоящем описании, термин «алкильная» группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей от 1 до 10 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примерами алкильной группы являются, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть необязательно замещена одной или более группами, такими как алкокси, циклоалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо и меркапто.
Как используется в настоящем описании, термин «циклоалкильная» группа относится к алифатическому карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 10 (например, 4-8) атомов углерода. Примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил и бицикло[3.2.3]нонил.
Как используется в настоящем описании, термин «галогеналкильная» группа относится к алкильной группе, содержащей один или более атомов галогена. Примеры галогеналкильной группы включают фторметил, хлорметил, бромметил и трифторметил.
Как используется в настоящем описании, термин «галоген» или «галогеновая» группа относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Как используется в настоящем описании, термин «гетероарильная» группа относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, содержащей от 5 до 15 атомов кольца, по меньшей мере, один из которых является гетероатомом (например, N, O или S), и, по меньшей мере, одно кольцо структуры является ароматическим. Примером гетероарильной группы является пиразолил, пиридил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, тетразолил, бензофурил, бензотиазолил, ксантены, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол и бензо[1,3]диоксол.
Как используется в настоящем описании, термин «гетероцикл» относится к трех-семичленному кольцу, содержащему один или более гетероатомных фрагментов, выбранных из S, SO, SO2, O, N или N-оксида, необязательно замещенному одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из замещенного C1-6алкила, замещенного C2-3алкенила, замещенного C2-3алкинила, гетероарила, гетероциклической группы, арила, C1-3алкокси, необязательно содержащого один-три фтор-заместителей, арилокси, аралкокси, ацила, ароила, гетероароила, ацилокси, ароилокси, гетероароилокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, аминосульфонила, сульфониламино, карбоксамида, аминокарбонила, карбокси, оксо, гидрокси, меркапто, амино, нитро, циано, галогена и уреидо. Такое кольцо может быть насыщенным или имеет одну или более степеней ненасыщенности. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или более «гетероциклическим(ими)» кольцом(ами), арильным(ми) кольцом(ами), гетероарильным(ми) кольцом(ами) или карбоциклическим(ми) кольцом(ами), каждое из которых необязательно имеет заместители.
Как используется в настоящем описании, термин «ингибитор ALK5 и/или ALK4» относится к соединению, иному, чем ингибитор различных видов Smad (например, Smad6 и Smad7), которое селективно ингибирует рецепторы ALK5 и/или ALK4, предпочтительно, по отношению к рецепторам p38 или рецепторам типа II.
Как используется в настоящем описании, термин «ALK5- и/или ALK4-зависимые заболевания» относится к любому заболеванию, которое опосредуется (или модулируется) посредством ALK5 и/или ALK4, например, заболевание, которое модулируется ингибированием фосфорилирования Smad2 и Smad3 в путях передачи сигнала TGF-β и/или активина.
Как используется в настоящем описании, термин «язвы» применяется для обозначения заболеваний, включая, но, не ограничиваясь ими, диабетические язвы, хронические язвы, желудочные язвы и язвы двенадцатиперстной кишки.
Соединение по изобретению формулы (I) может быть получено рядом способом из коммерчески доступных или известных исходных веществ. Если исходные вещества недоступны из коммерческого источника, они могут быть получены способами, известными в данной области.
Соединение формулы (I), предпочтительно, может быть получено согласно методике, показанной на реакционной схеме 1: соединение формулы (II) подвергают бромированию с использованием брома с последующей конденсацией бромированного продукта с соединением формулы (III) в присутствии основания в подходящем растворителе. Основанием, которое может быть использовано в реакции, является, но, не ограничиваясь ими, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и растворителем, который может быть использован в реакции, является, но, не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, диметилформамид или ацетонитрил.
<Реакционная схема 1>
,
где
R1, R2, R3, n и X имеют такие же значения, как определено выше.
По другому способу соединение формулы (I) может быть получено согласно методике, приведенной на реакционной схеме 2: соединение формулы (IV) подвергают реакции циклизации с соединением формулы (V) или соединением формулы (VI) в присутствии основания в подходящем растворителе. Основанием, которое может быть использовано в реакции, является, но, не ограничиваясь ими, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и растворителем, который может быть использован в реакции, является, но, не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, диметилформамид или ацетонитрил.
<Реакционная схема 2>
,
где
R1, R2, R3, n и X имеют такие же значения, как определено выше.
Соединение формулы (I) также может быть получено согласно методике, приведенной на реакционной схеме 3. Как показано на реакционной схеме 3, соединение формулы (VII) может быть подвергнуто реакции циклизации с соединением формулы (V) или соединением формулы (VI) в присутствии основания в подходящем растворителе с последующей обработкой продукта циклизации подходящим галогенирующим агентом, с получением соединения формулы (VIII), которое затем может быть подвергнуто сочетанию со сложным боратным эфиром, бороновой кислотой или соединением олова с использованием способа сочетания по Сузуки или Стилле, с получением соединения формулы (I). Основанием, которое может быть использовано в реакции, является, но, не ограничиваясь ими, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и растворителем, который может быть использован в реакции, является, но, не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, диметилформамид или ацетонитрил.
<Реакционная схема 3>
,
где
R1, R2, R3, n и X имеют такие же значения, как определено выше.
Кроме того, соединение формулы (I), где X представляет собой NH, может быть получено общеизвестным способом гидролиза, как показано на реакционной схеме 4.
<Реакционная схема 4>
,
где
R1, R2, R3 и n имеют такие же значения, как определено выше.
Конкретные заместители синтетических промежуточных соединений и конечных продуктов, показанные на вышеприведенных реакционных схемах, могут быть представлены в виде полностью разработанных форм, в защищенных формах с подходящими защитными группами, как это необходимо специалисту в данной области, или в виде предшественников, которые позднее могут быть преобразованы в их конечные формы методами, хорошо известными специалистам в данной области. Заместители также могут быть добавлены на различных стадиях осуществления всей последовательности синтеза или после завершения синтетической последовательности. Во многих случаях для преобразования одного промежуточного соединения в другое промежуточное соединение или одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) могут быть использованы общеизвестные методы манипуляций с функциональными группами. Заместители также могут быть добавлены с использованием обычных реакций, таких как алкилирование, ацилирование, галогенирование или окисление. Такие манипуляции хорошо известны в данной области.
Более подробные детали получения соединения формулы (I) представлены в примерах.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться любым подходящим путем, например, пероральным, буккальным, подъязычным, ректальным, вагинальным, назальным, местным или парентеральным путем введения (включая внутривенное, внутримышечное, подкожное и внутрисердечное).
Композиции для местного применения по настоящему изобретению могут быть представлены, например, в виде мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных капель, пропитанных перевязочных материалов и аэрозолей, и могут содержать некоторые подходящие общеизвестные добавки, такие как консерванты, растворители, облегчающие проникновение лекарственного средства и смягчители для мазей и кремов.
Композиции также могут содержать общеизвестные совместимые носители, такие как основы для кремов или мазей и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Такие носители могут составлять от около 1% от массы до около 98% от массы препарата. Более обычно, они будут составлять до около 80% от массы препарата.
При введении человеку в лечебных или профилактических целях воздействия на заболевания, определенные выше, пероральные, буккальные или подъязычные дозировки соединения по изобретению формулы (I) будут обычно находиться в диапазоне от 50 до 5000 мг в день для среднестатистического взрослого пациента (70 кг). Таким образом, для среднестатистического взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы содержат от 25 до 500 мг активного соединения в соответствующем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе для введения в виде единичных или многократных дозировках один или более раз в день. Дозировки для парентерального введения будут обычно находиться в диапазоне от 25 до 250 мг для единичной дозы, как это необходимо. На практике лечащий врач будет определять реальный режим приема, который будет наиболее подходящим для отдельного пациента и будет изменяться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерами для среднестатистического случая, но могут быть индивидуальные случаи, при которых могут применяться большие или меньшие диапазоны дозировок, и они входят в объем настоящего изобретения.
Для применения у людей, соединение по изобретению формулы (I) может вводиться отдельно, но обычно вводится в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом намеченного способа введения и стандартной врачебной практики. Например, соединение может быть введено перорально, буккально или подъязычно в виде таблеток, содержащих эксципиенты, такие как крахмал или лактоза, или капсул, или вагинальных суппозиториев, либо отдельно, либо в смеси со эксципиентами, или в виде эликсиров или суспензий, содержащих отдушки или окрашивающие агенты. Такие жидкие препараты могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, полусинтетический глицерид, такой как Witepsol®, или смеси глицеридов, такие как смесь масла косточек абрикосов и сложных эфиров PEG-6 или смеси PEG-8 и каприловых/каприновых глицеридов). Соединение по изобретению может также вводиться парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутрисердечно. Для парентерального введения соединение лучше всего применять в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, соли или моносахариды, такие как маннит или глюкоза, для того, чтобы придать раствору изотоничность по отношению к крови.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4 или ими обоими (ALK5- и/или ALK4-опосредованные заболевания), содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату; или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных соединений, для применения в терапии.
Изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных, при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, у млекопитающих.
В настоящем изобретении заболевание, опосредованное рецепторами ALK5 и/или ALK4, может включать, но, не ограничиваясь ими, фиброз почек, печени или легких, гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, волчаночный нефрит, нефропатию, вызванную гипертонией, почечный интерстициальный фиброз, почечный фиброз в результате осложнений от воздействий лекарственных средств, ВИЧ-ассоциированную некропатию, нефропатию трансплантата, фиброз печени всех этиологий, дисфункцию печени, связанную с инфекциями, гепатит, вызванный алкоголем, заболевания желчных путей, фиброз легких, острое поражение легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких, легочный фиброз, вызванный инфекцией или токсичными агентами, постинфарктной фиброз сердца, застойную сердечную недостаточность, дилатационную кардиомиопатию, миокардит, сосудистый стеноз, рестеноз, атеросклероз, рубцы на глазном яблоке, рубцевание роговицы, пролиферативную витреоретинопатию, чрезмерное или гипертрофическое образование рубцов или келоидов в дерме, возникающее при заживлении ран в результате травматических или хирургических ран, перитонеальную и подкожную адгезию, склеродермию, фибросклероз, прогрессирующий системный склероз, дерматомиозит, полимиозит, артрит, остеопороз, язвы, нарушение неврологических функций, эректильную дисфункцию у мужчин, болезнь Альцгеймера, синдром Рейно, фиброзные злокачественные новообразования, рост метастаз опухоли, фиброз, вызванный радиацией и тромбоз.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4.
Кроме того, изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 и/или ALK4, у млекопитающего, включающему введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом млекопитающему. Млекопитающим предпочтительно является человек.
Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования сигнальных путей TGF-β и/или активина у млекопитающих, например, путем ингибирования фосфорилирования Smad2 или Smad3 с помощью ALK5 и/или ALK4.
Кроме того, изобретение относится к способу уменьшения накопления лишнего внеклеточного матрикса у млекопитающих путем ингибирования сигнальных путей TGF-β и/или активина, например, путем ингибирования фосфорилирования Smad2 или Smad3, с помощью ALK5 и/или ALK4.
Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования метастазов опухолевых клеток у млекопитающих путем ингибирования сигнального пути TGF-β.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения карциномы, опосредованной сверхэкспрессией TGF-β, у млекопитающих путем ингибирования сигнального пути TGF-β.
Настоящее изобретение описано и проиллюстрировано в примерах, представленных ниже, которые, однако, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Промежуточное соединение 1: Получение 2-трибутилстаннилтиено[3,2-c]пиридина
К перемешиваемому раствору тиено[3,2-c]пиридина (300 мг, 2,22 ммоль) и тетраметилэтилендиамина (335 мл, 2,22 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 7,5 мл) при температуре -78°C медленно добавляли бутиллитий (BuLi) (1,6M в гексане, 1,4 мл). Спустя 15 минут в полученную смесь добавляли хлорид трибутилолова (599 мл, 2,22 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали два раза этилацетатом (EtOAc). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией среднего давления (MPLC) на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гексан (1/2), с получением указанного в заголовке соединения (453,7 мг, 48%) в виде масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 1,59 (м, 6H), 1,37 (м, 6H), 1,20 (м, 6H), 0,92 (т, 9H).
Промежуточное соединение 2: Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензотиазола
Суспензию 6-бромбензотиазола (300 мг, 1,40 ммоль), бис(пинаколато)диборона (427 мг, 1,68 ммоль) и ацетата калия (KOAc) (412 мл, 4,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФА, 6 мл) добавляли к PdCl2(dppf)2 (57 мг, 0,07 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере N2 в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли насыщенным раствором соли и EtOAc и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали три раза EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гексан (1/20), с получением указанного в заголовке соединения (329 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,06 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 1,38 (с, 12H).
Промежуточное соединение 3: Получение 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,21диоксаборолана
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 5-бромбензо[b]тиофен (300 мг, 1,41 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 79%) в виде бледно-голубого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,31 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 1,37 (с, 12H).
Промежуточное соединение 4: Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 6-йод[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (1,0 г, 4,08 ммоль), и элюирование при MPLC на силикагеле осуществляли смесью EtOAc/гексан (1/2), с получением указанного в заголовке соединения (645,4 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 1,36 (с, 12H).
Промежуточное соединение 5: Получение 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензоксазола
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 5-бромбензоксазол (200 мг, 1,01 ммоль), и элюирование при MPLC на силикагеле осуществляли смесью EtOAc/гексан (1/2), с получением указанного в заголовке соединения (222,4 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 1,37 (с, 12H).
Промежуточное соединение 6: Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 4-бромхинолин (300 мг, 1,44 ммоль), и элюирование при MPLC на силикагеле осуществляли смесью EtOAc/CH2Cl2 (1/1), с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 30%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,93 (д, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,11 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 1,44 (с, 12H).
Промежуточное соединение 7: Получение 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[1,3]диоксола
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 5-бромбензо[1,3]диоксол (200 мг, 0,99 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 90%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,82 (д, 1H), 5,95 (с, 2H), 1,32 (с, 12H).
Промежуточное соединение 8: Получение 6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (400 мг, 1,86 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (431 мг, 88%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31 (д, 1H), 7,29 (дд, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,22 (м, 4H), 1,31 (с, 12H).
Промежуточное соединение 9: Получение 2-имидазол-1-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хиноксалина
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 7-бром-2-имидазол-1-илхиноксалин (225 мг, 0,82 ммоль), и элюирование при MPLC на силикагеле осуществляли смесью 1% MeOH в CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 94%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,10 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,31 (с, 1H), 1,41 (с, 12H).
Промежуточное соединение 10: Получение 2-пиразол-1-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хиноксалина
Повторяли методику, описанную для промежуточного соединения 2, за исключением того, что вместо 6-бромбензотиазола использовали 7-бром-2-пиразол-1-илхиноксалин (200 мг, 0,73 ммоль), и элюирование при MPLC на силикагеле осуществляли смесью EtOAc/гексан (1/10), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 94%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,71 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 6,57 (дд, 1H), 1,41 (с, 12H).
Промежуточное соединение 11: Получение 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона
Раствор 1-(6-метилпиридин-2-ил)этанона (5,31 г, 39,3 ммоль) и смеси 33% бромистоводородная кислота (HBr)/уксусная кислота (AcOH) 6,9 мл, 69,3 ммоль) медленно добавляли в бром (2 мл, 39,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении, с получением гидробромида 2-бром-1-(6-метилпиридин-2-ил)этанона (12,14 г, 105%). Полученный таким образом бромид (10 г, 32,4 ммоль) растворяли в воде и CH2Cl2 и затем нейтрализовали раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМФА (90 мл) и добавляли N-ацетилгуанидин (9,7 г, 95,9 ммоль). После перемешивания в течение 64 часов смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, экстрагировали два раза MeOH и CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с образованием твердого вещества. Смесь разбавляли CH2Cl2, фильтровали и промывали смесью EtOAc/гексан (1/1), с получением N-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]ацетамида (2,29 г, 32%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат дополнительно очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью 1% MeOH/CH2Cl2, с получением вышеуказанного соединения (548 мг, 5,7%).
В смесь вышеуказанного соединения (2,29 г, 10,6 ммоль) и Cs2CO3 (17 г, 53,0 ммоль) в ДМФА (130 мл) при температуре 80°C добавляли 1,2-дибромэтан (2,7 мл, 31,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали ДМФА и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0,5→3/0/1), с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,98 (д, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,15 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).
Промежуточное соединение 12: Получение 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона
К перемешиваемому раствору 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (промежуточное соединение 11, 1,27 г, 5,22 ммоль) в сухом CH2Cl2 (50 мл) при температуре 0°C частями добавляли N-бромсукцинимид (929 мг, 5,22 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0,5→3/1/1), с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,48 (м, 2H), 4,12 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).
Промежуточное соединение 13: Получение 2-(2-(бензилсульфонил)-1H-имидазол-4-ил)-6-метилпиридина
В смесь тиомочевины (761 мг, 10 ммоль) в изопропиловом спирте (30 мл) добавляли бензилбромид (1,71 г, 10 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении, с получением гидробромида бензилкарбамимидотиоата (2,48 г, 100%) в виде белого твердого вещества. В смесь вышеуказанного соединения (741 мг, 3 ммоль) и Na2CO3 (435 мг, 4,1 ммоль) в ДМФА (3 мл) при температуре 50°C добавляли гидробромид 2-бром-1-(6-метилпиридин-2-ил)этанона (см. методику, описанную для промежуточного соединения 11, 294 мг, 1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли насыщенным раствором соли и CH2Cl2 и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью EtOAc/CH2Cl2 (0%→20%), с получением 2-(2-(бензилтио)-1H-имидазол-4-ил)-6-метилпиридина (177 мг, 63%) в виде бледно-желтого масла. К перемешиваемому раствору масла (177 мг, 0,63 ммоль) в сухом CH2Cl2 при температуре 0°C добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (310 мг, 1,38 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли H2O и CH2Cl2 и затем перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали два раза CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью MeOH/CH2Cl2 (5%), с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 58%) в виде белого масла.
МС (ESI) m/z 314,05 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,64 (м, 2H), 7,26 (м, 3H), 7,16 (м, 3H), 7,06 (д, 1H), 4,61 (с, 2H), 2,50 (с, 3H).
Промежуточное соединение 14: Получение 5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола
В смесь 2-(2-(бензилсульфонил)-1H-имидазол-4-ил)-6-метилпиридина (промежуточное соединение 13, 200 мг, 0,64 ммоль) и Cs2CO3 (831 мг, 2,56 ммоль) в ДМФА (4 мл) при температуре 80°C добавляли 2-бромэтанол (135 мкл, 1,92 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и CH2Cl2 и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали два раза CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью EtOAc/CH2Cl2 (0%→30%), с получением 2-(2-(бензилсульфонил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-имидазол-1-ил)этанола (130 мг, 57%) в виде белой пены. К раствору вышеуказанного соединения (130 мг, 0,36 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (14,5 мг, 0,36 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли H2O и EtOAc и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали два раза смесью MeOH/CH2Cl2 (3%). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью EtOAc/CH2Cl2 (0% → 10%), с получением 6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола (54 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано для промежуточного соединения 12, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью CH2Cl2/гексан (50%→100%) указанное в заголовке соединение (35 мг, 42%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,64 (д, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,00 (дд, 1H), 5,03 (дд, 2H), 4,18 (дд, 2H), 2,58 (с, 3H).
Промежуточное соединение 15: Получение этилового эфира 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты
Методику, описанную для промежуточного соединения 11, повторяли, за исключением того, что вместо 1,2-дибромэтана использовали N-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]ацетамид (например, промежуточное соединение 11, 500 мг, 2,31 ммоль) и этиловый эфир 2,3-дибромпропионовой кислоты (1 мл, 6,93 ммоль), и MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (3/0,5/1), с получением указанного в заголовке соединения (577,4 мг, 79%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 5,36 (дд, 1H), 4,40 (т, 2H), 4,25 (кв, 2H), 4,14 (дд, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 1,28 (т, 3H).
Промежуточное соединение 16: Получение этилового эфира 1-ацетил-5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты
Методику, описанную для промежуточного соединения 12, повторяли, за исключением того, что вместо 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (промежуточное соединение 11) использовали этиловый эфир 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 15, 577,4 мг, 1,83 ммоль). Неочищенное соединение очищали перекристаллизацией из смеси CH2Cl2/MeOH/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (414,7 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,03 (д, 1H), 5,37 (дд, 1H), 4,35 (т, 2H), 4,27 (кв, 2H), 4,12 (дд, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,30 (т, 3H).
Промежуточное соединение 17; Получение 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила
Методику, описанную для промежуточного соединения 11, повторяли, за исключением того, что вместо 1,2-дибромэтана использовали N-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]ацетамид (см. методику, описанную для промежуточного соединения 11, 500 мг, 2,31 ммоль) и этиловый эфир 2,3-дибромпропионовой кислоты (762 мкл, 6,93 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (3/0,5/1), с получением указанного в заголовке соединения (345,8 мг, 56%) в виде бледно-коричневой пены.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,67 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,01 (д, 1H), 5,61 (дд, 1H), 4,47 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).
Промежуточное соединение 18: Получение 1-ацетил-5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила
Методику, описанную для промежуточного соединения 12, повторяли, за исключением того, что вместо 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (промежуточное соединение 11) использовали 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрил (промежуточное соединение 17, 577,4 мг, 1,83 ммоль). Неочищенное соединение очищали перекристаллизацией из смеси CH2Cl2/MeOH/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,63 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,04 (дд, 1H), 5,61 (дд, 1H), 4,40 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,56 (с, 3H).
Пример 1: Получение 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона
В смесь N-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хиноксалин-6-ил-1H-имидазол-2-ил]ацетамида (150 мг, 0,44 ммоль) и K2CO3 (304 мг, 2,20 ммоль) в CH3CN (6 мл) при температуре 80°C добавляли 1,2-дибромэтан (56 мкл, 0,65 ммоль). Тремя частями добавляли 1,2-дибромэтан (25 мкл, 0,29 ммоль) каждые два 2 часа, и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения (36,7 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 371,68 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, 2H), 8,15 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,27 (т, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).
Пример 2: Получение 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалина
В суспензию 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (пример 1, 30 мг, 0,08 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 1н NaOH (97 0,097 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью 1% MeOH/CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения (18,7 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 329,64 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,12 (т, 1H), 7,98 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,49 (т, 1H), 6,97 (дд, 1H), 4,57 (ушир.с, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,09 (т, 2H), 2,39 (с, 3H).
Пример 3: Получение 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]хиноксалина
К перемешиваемому раствору 1-(6-метилпиридин-2-ил)-2-хиноксалин-6-илэтанона (600 мг, 2,28 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) медленно добавляли раствор брома (0,117 мл, 2,28 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь распределяли между трет-BuOMe и водой. Органический слой отделяли, и водный слой нейтрализовали раствором NaHCO3. Органический слой смешивали с водным слоем и отделяли. Водный слой экстрагировали два раза CH2Cl2, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, с получением бромида (877 мг, 112%). Гидрохлорид тетрагидропиримидин-2-илиденамина (330 мг, 2,44 ммоль) и K2CO3 (337 мг, 2,44 ммоль) добавляли к раствору бромида (278 мг, 0,81 ммоль) в ДМФА (3 мл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли ТГФ (5 мл), фильтровали через целит и промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью 1% MeOH/CH2Cl2 и перекристаллизовывали из смеси EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 15%) в виде оранжевого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 343,69 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,97 (ушир.с, 1H), 3,90 (т, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,09 (квинтет, 2H).
Пример 4: Получение 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хинолина
В смесь N-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хинолин-6-ил-1H-имидазол-2-ил]ацетамида (150 мг, 0,44 ммоль) и K2CO3 (304 мг, 2,20 ммоль) в CH3CN (6 мл) при температуре 80°C добавляли 1,2-дибромэтан (56 мкл, 0,65 ммоль). Спустя 2,5 часа добавляли 1,2-дибромэтан (28 мкл, 0,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании растворителем (CH2Cl2→10% EtOAc/CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2), с получением циклического соединения (19,1 мг, 12%) в виде ства бледно-желтого твердого вещества. В суспензию циклического соединения (19,1 мг, 0,052 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 1н NaOH (62 мкл, 0,062 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью 1,5% MeOH/CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения (10,9 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 329,64 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,89 (дд, 1H), 8,11 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,39 (т, 1H), 6,92 (дд, 1H), 4,44 (ушир.т, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,07 (м, 2H), 2,40 (с, 3H).
Пример 5: Получение 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]хинолина
В смесь N-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-4-хинолин-6-ил-1H-имидазол-2-ил]ацетамида (100 мг, 0,29 ммоль) и K2CO3 (200 мг, 1,45 ммоль) в CH3CN (4 мл) при температуре 80°C добавляли 1,3-дибромпропан (45 мкл, 0,44 ммоль). Спустя 2,5 часа добавляли 1,3-дибромпропан (23 мкл, 0,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью MeOH/CH2Cl2 (0→2%), с получением циклического соединения (60,4 мг, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору циклического соединения (60,4 мг, 0,16 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли 1н NaOH (190 мкл, 0,19 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью 1,5% MeOH/CH2Cl2, и перекристаллизовывали из EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (10,1 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 342,86 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H), 3,81 (т, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,09 (квинтет 2H).
Пример 6: Получение 2-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]тиено[3,2-c]пиридина
К раствору 2-трибутилстаннилтиено[3,2-c]пиридина (промежуточное соединение 1, 158 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) добавляли 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанон (промежуточное соединение 12, 100 мг, 0,31 ммоль), Pd(PPh3)4 (17,9 мг, 0,016 ммоль) и CuBr (4,5 мг, 0,031 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере N2 в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0,5→3/0/1→3/0/2), с получением соединения сочетания (83,5 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества. В суспензию соединения сочетания (80,9 мг, 0,125 ммоль) в MeOH (6,5 мл) добавляли 1н NaOH (259 мкл, 0,259 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя смесью MeOH/CH2Cl2 (1%→2%), с получением указанного в заголовке соединения (61,6 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 334,77 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3+CD3OD) δ 8,89 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,26 (м, 2H), 4,04 (м, 2H), 2,52 (с, 3H).
Пример 7: Получение 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]бензотиазола
В смесь 6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензотиазола (промежуточное соединение 2, 97,0 мг, 0,37 ммоль), 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (промежуточное соединение 12, 100 мг, 0,31 ммоль) K2CO3 (85,7 мг, 0,62 ммоль) в толуоле (4,5 мл) и EtOH (0,23 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (17,9 мг, 0,016 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере N2 в течение 13 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью смеси CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0,5→3/1/1) и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан, с получением соединения сочетания (49,2 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. В суспензию вышеуказанного соединения (49,2 мг, 0,049 ммоль) в MeOH (4,5 мл) добавляли 1н NaOH (170 мкл, 0,17 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1,3 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, нейтрализовали 1н HCl, экстрагировали два раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1%→2%), с получением указанного в заголовке соединения (42,8 мг, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 334,70 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,10 (м, 4H), 2,40 (с, 3H).
Пример 8: Получение 5-бензо[b]тиофен-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
В суспензию 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (промежуточное соединение 3, 80,2 мг, 0,31 ммоль), 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (промежуточное соединение 12, 83 мг, 0,26 ммоль), K2CO3 (72 мг, 0,52 ммоль) в толуоле (4,5 мл) и EtOH (0,2 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (15 мг, 0,013 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере N2 в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью смеси CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0,5→2/1/1) и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан, с получением соединения сочетания (18,2 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. В суспензию вышеуказанного соединения (18,2 мг, 0,049 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 1н NaOH (63 мкл, 0,063 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, нейтрализовали 1н HCl, экстрагировали два раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1%→2%), с получением указанного в заголовке соединения (16,0 мг, 99%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 333,71 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,35 (ушир.с, 1H), 4,06 (м, 4H), 2,46 (с, 3H).
Пример 9: Получение 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (промежуточное соединение 4, 100 мг, 0,41 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (3/1/0,5→3/0/1), с получением соединения сочетания (45,3 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%) указанное в заголовке соединение (35,7 мг, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 318,71 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01 (т, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 6,94 (дд, 1H), 5,39 (ушир.с, 1H), 4,03 (м, 4H), 2,37 (с, 3H).
Пример 10: Получение 5-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]бензоксазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензоксазол (промежуточное соединение 5, 92,4 мг, 0,38 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (3/1/1), и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан, с получением соединения сочетания (27,9 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%) указанное в заголовке соединение (7,4 мг, 30%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 318,69 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,07 (м, 4H), 2,42 (с, 3H).
Пример 11: Получение 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хинолина
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин (промежуточное соединение 6, 92,3 мг, 0,36 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/1→2/1/0), с получением соединения сочетания (18,4 мг, 17%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1%→2%) указанное в заголовке соединение (14,8 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 328,74 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 4,57 (ушир.с, 1H), 4,06 (т, 2H), 3,90 (м, 2H), 2,09 (с, 3H).
Пример 12: Получение 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензо[1,3]диоксол (промежуточное соединение 7, 92 мг, 0,37 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/1), и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан, с получением соединения сочетания (34,0 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%) указанное в заголовке соединение (26,5 мг, 88%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 321,61 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,91 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 5,98 (с, 2H), 4,35 (ушир.с, 1H), 4,02 (м, 4H), 2,48 (с, 3H).
Пример 13: Получение 5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (промежуточное соединение 8, 98 мг, 0,37 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (3/0,5/1), и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан, с получением соединения сочетания (33,3 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%) указанное в заголовке соединение (28,5 мг, 96%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 335,69 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,39 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,77 (д, 1H), 4,23 (м, 4H), 3,97 (м, 4H), 2,42 (с, 3H).
Пример 14: Получение 7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]-2-пиразол-1-илхиноксалина
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 2-пиразол-1-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хиноксалин (промежуточное соединение 10, 102 мг, 0,35 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан(2/0,5/1) и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексан, с получением соединения сочетания (52,6 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%) и трехкратной перекристаллизации из смеси CH2Cl2/гексан указанное в заголовке соединение (25,4 мг, 53%) в виде оранжевого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 395,78 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3+CD3OD) δ 9,56 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,56 (м, 1H), 4,23 (м, 2H), 4,06 (м, 2H), 2,36 (с, 3H).
Пример 15: Получение диметил-(2-{7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалин-2-илокси}этил)амина
В суспензию 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(3-пиразол-1-илхиноксалин-6-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (см. методику, описанную в примере 14, 25,5 мг, 0,058 ммоль) и K2CO3 (24,2 мг, 0,175 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли 2-диметиламиноэтанол (0,6 мл), и смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, нейтрализовали 1н HCl, экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%), с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 416,57 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,89 (ушир.с, 1H), 4,58 (т, 2H), 4,22 (м, 2H), 4,09 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,37 (с, 6H).
Пример 16: Получение 2-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a]имидазол-3-ил]хиноксалина
В суспензию 1-[5-(3-имидазол-1-илхиноксалин-6-ил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона (полученный из промежуточного соединения 9, как описано в примере 8, 12,3 мг, 0,028 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 1н NaOH (37 мкл, 0,037 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, нейтрализовали 1н HCl, экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→2%), с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 359,74.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 4,46 (ушир.с, 1H), 4,22 (м, 2H), 4,09 (с, 3H), 4,07(м, 2H), 2,43 (с, 3H).
Пример 17: Получение 5-(3,5-диметоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 2-(3,5-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (79 мг, 0,3 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (30 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (6,9 мг, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 337,27 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41 (т, 1H), 7,29 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,61 (д, 2H), 6,41 (т, 1H), 4,09 (дд, 2H), 4,00 (дд, 2H), 3,74 (с, 6H), 2,51 (с, 3H).
Пример 18: Получение N,N-диметил-4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)анилина
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали (4-(диметиламино)фенил)бороновую кислоту (50 мг, 0,3 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (20 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (10,4 мг, 58%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 320,34 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,33 (м, 3H), 7,21 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,71 (м, 2H), 4,00 (ддт, 4H), 2,98 (с, 6H), 2,49 (с, 3H).
Пример 19: Получение 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)бензонитрила
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (103 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (21 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (11,1 мг, 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 302,31 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57 (м, 5H), 7,39 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 4,09 (м, 4H), 2,40 (с, 3H).
Пример 20: Получение 2-метил-6-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)хинолина
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин (121 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (47 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (20,4 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 342,35 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (м, 3H), 7,77 (дд, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 4,10 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
Пример 21: Получение 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)анилина
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (66 мг, 0,3 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (33 мг, 49%) в виде коричневого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (18,0 мг, 63%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 292,30 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41 (т, 1H), 7,19 (м, 3H), 6,91 (д, 1H), 6,68 (м, 2H), 4,00 (м, 4H), 3,29 (ушир.с, 2H, NH2), 2,46 (с, 3H).
Пример 22: Получение N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)ацетамида
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид (79 мг, 0,3 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (23 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (2,2 мг, 11%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 334,30 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 (м, 5H), 7,27 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,02 (м, 4H), 2,44 (с, 311), 2,17 (с, 311).
Пример 23: Получение N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)метансульфонамида
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (132 мг, 0,6 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (66 мг, 49%) в виде коричневого твердого вещества.
Метансульфонилхлорид (33 мкл, 0,4 ммоль) добавляли к раствору соединения сочетания (66 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (111 мкл, 0,8 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл), и смесь перемешивали при температуре 40°C в атмосфере N2 в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли насыщенным раствором соли и CH2Cl2 и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали три раза CH2Cl2, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле, элюируя растворителем (CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/1)→MeOH/CH2Cl2 (1/20)). Полученное соединение затем подвергали взаимодействию с 1н NaOH, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (3→10%) указанное в заголовке соединение (34,7 мг, 47% в двух стадиях) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 370,07 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,42 (т, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,14 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 3,98 (м, 4H), 2,94 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).
Пример 24: Получение трет-бутил(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)карбамата
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали трет-бутил-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)карбамат (144 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (33 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (12,4 мг, 42%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 392,16 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,42 (т, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,24 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,01 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 1,53 (с, 9H).
Пример 25: Получение 5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин (136 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (58 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (53,9 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 375,37 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (т, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,22 (д, 1H), 6,90 (м, 3H), 3,99 (м, 4H), 3,25 (дд, 4H), 2,60 (дд, 4H), 2,47 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).
Пример 26: Получение 4-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-5-ил)фенил)морфолин
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин (131 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (66 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (34,5 мг, 58%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 362,42 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41 (т, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,22 (д, 1H), 6,89 (м, 3H), 4,01 (м, 4H), 3,88 (дд, 4H), 3,20 (дд, 4H), 2,47 (с, 3H).
Пример 27: Получение 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(м-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали м-толилбороновую кислоту (62 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (34 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (31,3 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 291,32 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41 (т, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,10 (м, 1H), 6,91 (д, 1H), 4,03 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,34 (т, 3H).
Пример 28: Получение 5-(4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали (4-метоксифенил)бороновую кислоту (69 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (42 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (22,1 мг, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 307,30 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,39 (м, 3H), 7,26 (м, 1H), 6,90 (м, 3H), 4,02 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).
Пример 29: Получение 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (86 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (48 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (22,0 мг, 52%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 345,37 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,59 (м, 4H), 7,49 (т, 1H), 7,38 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,06 (м, 4H), 2,42 (с, 3H).
Пример 30: Получение 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(метилтио)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали (4-(метилтио)фенил)бороновую кислоту (76 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (19 мг, 17%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (6,1 мг, 37%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 323,29 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 3H), 7,27 (м, 3H), 6,92 (д, 1H), 4,03 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).
Пример 31: Получение 5-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали (3-фтор-4-метоксифенил)бороновую кислоту (77 мг, 0,45 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (26 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (21,0 мг, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 325,36 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,45 (т, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,17 (ддд, 1H), 6,93 (м, 2H), 4,03 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).
Пример 32: Получение 5-(4-фторфенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазола
Повторяли методику, описанную в примере 8, за исключением того, что вместо 2-бензо[b]тиофен-5-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана использовали (4-фторфенил)бороновую кислоту (64 мг, 0,6 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/EtOAc/гексан (2/0,5/4), с получением соединения сочетания (40 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. Полученное соединение затем подвергали взаимодействию, как описано в примере 8, что давало после MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH CH2Cl2 (1→3%) указанное в заголовке соединение (25,6 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 295,38 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,45 (м, 3H), 7,31 (д, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 4,03 (м, 4H), 2,43 (с, 3H).
Пример 33: Получение этилового эфира 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты
Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона использовали этиловый эфир 1-ацетил-5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 16, 414,7 мг, 1,05 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0→3/1/1), с получением указанного в заголовке соединения (298,4 мг, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 448,31 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,05 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,07 (д, 1H), 5,44 (дд, 1H), 4,59 (т, 1H), 4,33 (дд, 1H), 4,29 (кв, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 1,32 (т, 3H).
Пример 34: Получение этилового эфира 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты (пример 33, 50 мг, 0,11 ммоль) в EtOH/CH2Cl2 (1/1,2 мл) добавляли K2CO3 (152 мг, 1,1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 часов и затем при температуре 50°C в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через целит, промывали смесью 5% MeOH/CH2Cl2 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 10%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 406,19 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,02 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,70 (д, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 4,94 (ушир.с, 1H), 4,83 (дд, 1H), 4,57 (т, 1H), 4,54 (д, 1H), 4,30 (кв, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,34 (т, 3H).
Пример 35: Получение [6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил]метанола
К раствору этилового эфира 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты (пример 33, 50 мг, 0,11 ммоль) в EtOH (2 мл) и CH2Cl2 (0,5 мл) при температуре 0°C добавляли NaBH4 (32 мг, 0,88 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили H2O (1 мл) и затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали три раза CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси CH2Cl2/MeOH/гексан, что давало указанное в заголовке соединение (31,7 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 364,32 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (т, 1H), 4,03 (дд, 1H), 4,68 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 2,50 (с, 3H).
Пример 36: Получение 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила
Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона использовали этиловый эфир 1-ацетил-5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, 240 мг, 0,69 ммоль). Неочищенный продукт очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/1) и затем перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/MeOH/гексан, что давало указанное в заголовке соединение (168,3 мг, 61%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 401,19 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,97 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,07 (м, 1H), 5,69 (дд, 1H), 4,61 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,50 (с, 3H).
Пример 37: Получение 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила
К раствору 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила (пример 36, 50 мг, 0,13 ммоль) в MeOH (1 мл) и l,4-диоксана (4 мл) добавляли 1н NaOH (80 мкл, 0,08 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и затем добавляли H2O. Смесь экстрагировали три раза CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (0%→2%), что давало указанное в заголовке соединение (5,4 мг, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 359,23 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 5,10 (дд, 1H), 4,49 (м, 2H), 2,47 (с, 3H).
Пример 38: Получение амида 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбоновой кислоты
В смесь 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила (пример 36, 50 мг, 0,13 ммоль) в MeOH (0,5 мл) добавляли H2SO4 (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и 1н NaOH. Смесь экстрагировали три раза смесью MeOH/CH2Cl2. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из смеси CH2Cl2/MeOH/гексан, что давало указанное в заголовке соединение (28,4 мг, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 359,27 (M-H2O).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 5,10 (дд, 1H), 4,49 (м, 2H), 2,47 (с, 3H).
Пример 39: Получение (6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метанамина
К раствору 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-карбонитрила (пример 36, 200 мг, 0,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2 добавляли раствор LiAlH4 (1,0M в тетрагидрофуране, 1,5 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до -10°C раствор гасили H2O (57 мкл), 1н NaOH (114 мкл) и H2O (171 мкл), последовательно. Полученную взвесь фильтровали. Смесь разбавляли H2O и EtOAc и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали три раза CH2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на ΝΉ силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (5%), что давало указанное в заголовке соединение (115 мг, 63%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 363,28 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, 1H), 8,39 (м, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 7,03 (м, 1H), 4,40 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,04 (дд, 1H), 2,92 (дд, 1H), 2,59 (с, 3H).
Пример 40: Получение N-((6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метил)ацетамида
К раствору (6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]имидазол-2-ил)метанамина (пример 39, 36 мг, 0,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (19,1 мкл, 0,11 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1 мл) в атмосфере N2 добавляли уксусный ангидрид (20,8 мкл, 0,22 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли H2O и CH2Cl2 и перемешивали в течение 5 минут. После отделения органического слоя, водный слой два раза экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали MPLC на NH силикагеле при элюировании смесью MeOH/CH2Cl2 (5%), с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 405,24 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,37 (дд, 1H), 4,00 (дд, 1H), 3,52 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,99 (с, 3H).
Пример 41: Получение 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола
Повторяли методику, описанную в примере 6, за исключением того, что вместо 1-[5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]имидазол-1-ил]этанона использовали 5-бром-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (промежуточное соединение 14, 35 мг, 0,125 ммоль), и при MPLC на NH силикагеле элюирование осуществляли смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (3/1/0,5→3/0/1→3/0/2), с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 19%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
МС (ESI) m/z 335,17 (MH+).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,03 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,72 (дт, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,05 (ддд, 1H), 5,13 (дд, 2H), 4,44 (дд, 2H), 2,58 (с, 3H).
Биологические данные
Биологическую активность соединения по настоящему изобретению оценивали с помощью следующих анализов.
Пример испытаний 1: Бесклеточный анализ оценки ингибирования ALK5-киназного фосфорилирования
Активность киназы ALK5 оценивали путем измерения включения радиомеченного фосфата [33P] в дженерический субстрат, казеин. Киназный домен человека ALK5 (аминокислоты 200-503) соединяли с N-концевой GST/гистидиновой меткой и разрабатывали киназную конструкцию для экспрессирования клетками насекомых. Очищенный белок ALK5 смешивали с казеиновым субстратом (конечная концентрация 2 мг/мл) и к полученной смеси добавляли реакционный буфер (содержащий 20 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл BSA, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT и 1% ДМСО). Раствор ДМСО каждого тестируемого соединения формулы (I), имеющего различные концентрации, получали с использованием чистого ДМСО, и каждый раствор добавляли к реакционной смеси. 33Р-АТФ (специфическая активность 0,01 мкКи/мкл конечная) добавляли к реакционной смеси, полученной таким образом, для инициирования реакции с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 2 часов. После инкубации реакционный раствор наносили на ионообменную бумагу P81, бумагу интенсивно промывали 0,75% фосфорной кислотой. Затем бумагу сушили воздухом и выполняли вычисления.
Соединения по изобретению обычно показывали значения IC50 менее чем 10 мкΜ; некоторые показывали значение IC50 менее 1 мкΜ; и некоторые показывали значение IC50 даже менее 50 нМ (см. таблицу 1).
Пример испытаний 2: Бесклеточный анализ оценки ингибирования ALK4-киназного фосфорилирования
AL4-киназную активность оценивали путем измерения включения радиомеченного фосфата [33P] в дженерический субстрат, казеин. Киназный домен человека ALK4 (аминокислоты 150-505) соединяли с меткой GST и разрабатывали киназную конструкцию для экспрессирования клетками насекомых.
Ингибирование ALK4-киназного фосфорилирования посредством тестируемого соединения формулы (I) определяли, аналогично описанному в примере испытаний 1, за исключением того, что вместо ALK5 использовали ALK4.
Соединения по изобретению обычно показывали значения IC50 менее 10 мкМ; некоторые показывали значения IC50 менее 1 мкМ; и некоторые показывали значения IC50 даже менее 50 нМ.
Пример испытаний 3: Анализ оценки клеточного ингибирования передачи сигнала TGF-β
Биологическую активность соединения по изобретению формулы (I) определяли путем измерения его способности ингибировать активность репортера TGF-β1-индуцированный-Smad связывающего элемента люциферазы (SBE-Lux) и активность репортера PAI-1-люциферазы (p3TP-Lux) в клетках HaCaT. Клетки HaCaT культивировали в среде DMEM (содержащей 10% FBS, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина) при температуре 37°С в инкубаторе с 5% CO2. Клетки высевали при концентрации 2,5×104 клеток/лунка в 96-луночных планшетах и трансфицировали 0,6 мкг репортерной конструкцией p3TP-Lux и SBE-Lux, соответственно. Через 24 часа после трансфекции клетки предварительно обрабатывали ингибитором ALK5 с различной концентрацией (5, 10, 50, 100 и 500 нм) в течение 2 часов. Затем полученные таким образом клетки стимулировали 5 нг/мл лиганда TGF-β1 (Peprotech, 100-21C) и инкубировали при температуре 37°C в инкубаторе с 5% CO2 в течение 24 часов. Среду промывали, и активность люциферазы в клеточных лизатах определяли с использованием люциферазной системы для анализа (Promega).
Значение IC50 соединения по изобретению формулы (I) рассчитывали из кривых доза-ответ, полученных с помощью программного обеспечения Prism.
Соединение по изобретению формулы (I), как правило, показывали значения IC50 менее 10 мкМ, и некоторые показывали значения IC50 менее 1 мкМ; и некоторые показывали значения IC50 даже 50 нМ.
Хотя изобретение описано относительно вышеуказанных конкретных вариантов осуществления, следует учитывать, что специалистами в данной области техники могут быть выполнены различные модификации и изменения в изобретении, которые охватываются объемом изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 2-ПИРИДИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ALK5 И/ИЛИ ALK4 | 2004 |
|
RU2348626C2 |
| 2-ПИРИДИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ В КАЧЕСИВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ ALK5 И/ИЛИ ALK4 | 2011 |
|
RU2518069C1 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2711502C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ДИОКСОИНДЕНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АНТИВИРУСНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА | 2012 |
|
RU2566761C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ИНДАНОНА, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ ИЛИ ЭНАНТИОМЕР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ | 2012 |
|
RU2574591C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ | 2009 |
|
RU2518089C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2004 |
|
RU2366659C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2011 |
|
RU2586974C2 |
| БИАРИЛЬНЫЕ МОНОБАКТАМНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2016 |
|
RU2746129C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-КАРБОНОГИДРАЗОНОИЛДИЦИАНИДОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2826002C1 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому 2-пиридил-замещенному производному имидазола формулы (I), где R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматические насыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до двух гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и конденсированное фенильное кольцо необязательно замещено одной группой, независимо выбранной из галогена, -O-C1-6алкила, -C1-6алкила, -О-(СН2)q-NR4R5, или 5-членного гетероарила, содержащего до двух гетероатомов, независимо выбранных из N; или R1 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -С1галогеналкила, -CN, -(СН2)p-NR4R5, -(СН2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или N-связанного 6-членного гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит два гетероатома, независимо выбранных из О, N, и необязательно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой -C1-6алкил; R3 представляет собой Н, -(СН2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(СН2)p-CO2R4, -(СН2)p-CONR4R5, -(СН2)p-OR4, -(СН2)p-NHCOR4; R4 и R5 независимо представляют собой Н или -C1-6алкил; p обозначает целое число в интервале от 0 до 1; q обозначает 2; n обозначает целое число в интервале от 1 до 2; X представляет собой NR7; и R7 представляет собой Н или -CO-C1-6алкил. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и к способу профилактики или лечения заболеваний, основанному на использовании соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении или профилактики заболевания, опосредованно рецепторами ALK5 и/или ALK4 у млекопитающего. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 44 пр., 1 табл.
1. Соединение формулы (I):
,
где
R1 представляет собой фенил, пиридил или тиенил, конденсированный со структурным фрагментом, который вместе с двумя членами кольца указанного фенила, пиридила или тиенила образует 5-6-членное ароматическое или неароматические насыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит до двух гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, и конденсированное фенильное кольцо необязательно замещено одной группой, независимо выбранной из галогена, -O-C1-6алкила, -C1-6алкила, -О-(СН2)q-NR4R5, или 5-членного гетероарила, содержащего до двух гетероатомов, независимо выбранных из N; или R1 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, -O-C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -C1-6алкила, -С1галогеналкила, -CN, -(СН2)p-NR4R5, -(СН2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHCO2R4; -(CH2)p-NHSO2R4 или N-связанного 6-членного гетероцикла, где указанный гетероцикл содержит два гетероатома, независимо выбранных из О, N, и необязательно замещен C1-6алкилом;
R2 представляет собой -C1-6алкил;
R3 представляет собой Н, -(СН2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, -(СН2)p-CO2R4, -(СН2)p-CONR4R5, -(СН2)p-OR4, -(СН2)p-NHCOR4;
R4 и R5 независимо представляют собой Н или -C1-6алкил;
p обозначает целое число в интервале от 0 до 1;
q обозначает 2;
n обозначает целое число в интервале от 1 до 2;
X представляет собой NR7; и
R7 представляет собой Н или -CO-C1-6алкил.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей:
1) 1-[6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-хиноксалин-6-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]имидазол-1-ил]этанона;
2) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]хиноксалина;
3) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]хиноксалина;
4) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]хинолина;
5) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]хинолина;
6) 2-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]тиено[3,2-c]пиридина;
7) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]бензотиазола;
8) 5-бензо[b]тиофен-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
9) 6-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина;
10) 5-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]бензоксазола;
11) 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]хинолина;
12) 5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
13) 5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
14) 7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]-2-пиразол-1-илхиноксалина;
15) диметил(2-{7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]хиноксалин-2-илокси}этил)амина;
16) 2-метокси-7-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил]хиноксалина;
17) 5-(3,5-диметоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
18) N,N-диметил-4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)анилина;
19) 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)бензонитрила;
20) 2-метил-6-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)хинолина;
21) 4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)анилина;
22) N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)фенил)ацетамида;
23) N-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)фенил)метансульфонамида;
24) трет-бутил(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)фенил)карбамат;
25) 5-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
26) 4-(4-(6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-5-ил)фенил)морфолина;
27) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(м-толил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
28) 5-(4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
29) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
30) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(4-(метилтио)фенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
31) 5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
32) 5-(4-Фторфенил)-6-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазола;
33) этилового эфира 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-карбоновой кислоты;
34) этилового эфира 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-с]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-карбоновой кислоты;
35) [6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-ил]метанола;
36) 1-ацетил-6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-карбонитрила;
37) 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-карбонитрила;
38) амида 6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-тиено[3,2-c]пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-карбоновой кислоты;
39) (6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-ил)метанамина;
40) N-((6-(6-метилпиридин-2-ил)-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-2-ил)метил)ацетамида.
3. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецептором трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) типа I (ALK5) или рецептора активина типа I (ALK4), или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, у млекопитающего.
4. Применение по п.3, где указанным млекопитающим является человек.
5. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4, или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, содержащая соединение формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
6. Способ профилактики или лечения заболевания, опосредованного рецепторами ALK5 или ALK4, или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, у млекопитающего, включающий введение соединения формулы (I) по п.1 нуждающемуся в этом млекопитающему.
7. Способ по п.6, где заболевание, опосредованное рецепторами ALK5 или ALK4, или обоими рецепторами ALK5 и ALK4, выбрано из группы, включающей фиброз почек, печени или легких, гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, волчаночный нефрит, нефропатию, вызванную гипертонией, почечный интерстициальный фиброз, почечный фиброз в результате осложнений от воздействий лекарственных средств, ВИЧ-ассоциированную нефропатию, нефропатию трансплантата, фиброз печени всех этиологий, дисфункцию печени, связанную с инфекциями, гепатит, вызванный алкоголем, заболевания желчных путей, фиброз легких, острое поражение легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких, легочный фиброз, вызванный инфекционными или токсическими агентами, постинфарктной фиброз сердца, застойную сердечную недостаточность, дилатационную кардиомиопатию, миокардит, сосудистый стеноз, рестеноз, атеросклероз, рубцы на глазном яблоке, рубцевание роговицы, пролиферативную витреоретинопатию, чрезмерное или гипертрофическое образование рубцов или келоидов в дерме, возникающее при заживлении ран в результате травматических или хирургических ран, перитонеальную и подкожную адгезию, склеродермию, фибросклероз, прогрессирующий системный склероз, дерматомиозит, полимиозит, артрит, остеопороз, язвы, нарушение неврологических функций, эректильную дисфункцию у мужчин, болезнь Альцгеймера, синдром Рейно, фиброзные злокачественные новообразования, рост метастазов опухоли, фиброз, вызванный радиацией, и тромбоз.
8. Способ по п.6, где указанным млекопитающим является человек.
| James F | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| ЕР 0 231 622 A2, 12.08.1987 | |||
| WO 2007018818 A1, 15.02.2007 | |||
| Ветряный двигатель | 1926 |
|
SU4932A1 |
