Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (финголимод - международное непатентованное название) гидрохлорида, названной нами η-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Известны производные 2-амино-1,3-пропандиол соединений и их фармацевтически приемлемые соли в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения множественной миеломы (US 5604229 А от 18.02.1997 г.; RU 2529474 С2 от 27.09.2014 г; WO 2004/089341 А1 от 21.10.2004 г.; WO 2000/027798 А1 от 18.05.2000 г.; WO 2015/107548 А1 от 23.074.2015 г.; WO 2012/041405 А1 от 5.04.2012 г. и др.).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.
Известны кристаллические модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола в виде свободного основания, солей с различными кислотами, гидратов, сольватов с органическими растворителями, а также полиморфные формы этих солей, их сольваты и гидраты, и их смеси (WO 2010/055027 А2 от 20.05.2010 г.; WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.; WO 2012/146980 А2 от 1.11.2012 г.; US 2013/0102682 А1 от 25.04.2013 г;. ЕА 2012/91096 А1 от 30.04.2013 г.; US 2014/0235895 А1 от 21.08.2014 г.; WO 2014/111836 А1 от 24.07.2014 г.; WO 2014/136047 А2 от 12.09.2014 г.; WO 2014/036865 А1 от 13.03.2014 г.; RU 2543621 С2 от 10.03.2015 г. и др.).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида химическим составом - отсутствием или наличием в химической формуле гидратных, сольватных молекул, или наличием других, не гидрохлоридных анионов кислот.
Известны кристаллические и аморфные модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида: Форма «дейтерированная» и Форма «аморфная» (WO 2009/061374 А2 от 14.05.2009 г.; WO 2012/146980 А1 от 1.11.2012 г. и др.).
Однако при синтезе этих модификаций использовали дейтерированные исходные вещества или дополнительные вещества - фармацевтически приемлемые носители, такие как поливинилпирролидон (повидон или PVP), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза или НРМС) или гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), которые позволяют собственно «аморфизировать» получаемую смесь.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида являются кристаллические полиморфные модификации финголимода гидрохлорида: Форма «I», Форма «II», Форма «III», Форма «IV», Форма «α», Форма «β», Форма «μ», Форма «А», Форма «В» и Форма «Y» (WO 2010/055028 А2 от 20.05.2010 г.; WO 2012/089238 А1 от 5.04.2012 г.; WO 2012/041358 А1 от 5.04.2012 г.; WO 2012/070059 А1 от 31.05.2012 г.; WO 2014/111836 А1 от 27.07.2014 г.; WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.; WO 2014/136047 А2 от 12.09.2014 г. и др.).
Известные кристаллические модификации финголимода гидрохлорида характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град.), межплоскостных расстояний 
и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - температурами тепловых эффектов, и другими.
Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида с известными кристаллическими модификациями финголимода гидрохлорида заключается в идентичности их химических составов.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний и их интенсивностью (Iотн., %=Ii/Imax×100, %), а также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - совокупностью трех эндотермических эффектов при определенных температурах.
Известные кристаллические модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида представляют собой порошки белого или почти белого цвета, без запаха, растворимые в воде, легко растворимые в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимые в ацетонитриле.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения известной модификации Формы «В» 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, заключающийся в том, что раствор, полученный растворением смеси полиморфных Форм «А» и «В» в растворителе (в качестве подходящих растворителей используют предпочтительно воду, спирты или смеси спирт: вода), замораживают в тонкой пленке в колбе с использованием жидкого азота (Tкип.=-196°C) и подвергают лиофильной сушке (сублимационной сушке) при температуре на конденсаторе (-53…-105)°C и остаточном давлении 15 мТорр (2 Па). Скорость замораживания раствора финголимода, а также температуру на продукте авторы в материалах патента не указали (WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от способа получения известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида состоит в том, что водный раствор финголимода с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции на основе 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Гилениа®, Несклер®, Финголимода гидрохлорид®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %=Ii/Imax×100, %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, который состоит в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Указанная композиция содержит кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов и их интенсивностью (Iотн., %), а также совокупностью трех эндотермических эффектов при определенных температурах на кривой ДСК, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида представляет собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в воде, легко растворимый в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимый в ацетонитриле.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки.
Таблица 1. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния и их интенсивности (Iотн., %) известных модификаций финголимода гидрохлорида по литературным данным.
Таблица 2. Температуры тепловых эндотермических эффектов известных модификаций финголимода гидрохлорида по литературным данным.
Таблица 3. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния и их интенсивности (Iотн., %) исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Таблица 4. Углы 2θ, межплоскостные расстояния и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Рис. 1. ЯМР 1Н - спектр исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Рис. 2. ЯМР 1Н - спектр новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Рис. 3. Дифрактограмма исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Определение химических сдвигов исходного финголимода гидрохлорида и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (исходный финголимода гидрохлорид), с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида], показывает, что ЯМР 1Н - спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлоридом.
Хроматографическую подвижность исходного финголимода гидрохлорида и полученного из него вещества определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 50 мм, сорбентом ZORBAX С8 с детектированием при длине волны 215,4 нм. В качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил и буферный раствор с pH=2,8 (0,1 М NaClO4), температура колонки была равна 30°C, а скорость потока - 1,5 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 6 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы исходного финголимода гидрохлорида и новой, не известной ранее, кристаллической η модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,790 мин и 9,805 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 99,80% (99,43% согласно Сертификату Анализа) (исходное вещество) и 99,68% (новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация).
Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида из исходного финголимода гидрохлорида разложения вещества не происходит.
Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного финголимода гидрохлорида вещество является 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлоридом.
Для подтверждения того, что полученное из исходного финголимода гидрохлорида вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.
Рентгенофазовый анализ (РФА) исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении 
. Полученные данные РФА для финголимода гидрохлорида, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 3 и на рис. 3. Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из исходного финголимода гидрохлорида, представлены в табл. 4 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 4, табл. 1, табл. 3 а также на рис. 4 и рис. 3, свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Она характеризуется отличной от исходного финголимода гидрохлорида и других кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 -1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56%.
Термоаналитические исследования исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида проводили на термоанализаторе DSC 204 F1 Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла (3,5-5,2) мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6 соответственно. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии исходного финголимода гидрохлорида (рис. 5) присутствуют четыре эндотермических эффекта с максимумами при (41,9±0,5)°C; (66,8±0,5)°C; (111,5±0,5)°C; (266,6±0,5)°C, а на кривой ДСК новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида присутствуют только три эндотермических эффекта при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличной от исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и других модификаций финголимода гидрохлорида (табл. 2) совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. Отметим, что по результатам термоаналитических исследований исходный финголимода гидрохлорид очень близок по термическим свойствам к полиморфной модификации Форма «β» (см. рис. 5 и табл. 2).
Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличной от других кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей, а также совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при определенных температурах.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, заключается в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Сублимационная сушка замороженного раствора финголимода гидрохлорида необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°C…-75°C; на продукте -196…+50°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от способа получения известной кристаллической формы финголимода гидрохлорида состоит в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
Предложенный способ получения, заключающийся в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую η| - модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида.
Отметим, что изменение условий получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, а именно, изменение концентрации водного раствора финголимода гидрохлорида [уменьшение или увеличение вне указанного диапазона (0,5-8,0) мас. %], уменьшение или увеличение температуры водного раствора финголимода гидрохлорида [вне указанного диапазона (25-100)°C], уменьшение или увеличение pH раствора финголимода гидрохлорида [вне указанного диапазона (5-2)], уменьшение скорости замораживания раствора финголимода гидрохлорида ниже 60 град./мин, а также изменение параметров сублимационной сушки, либо удорожает процесс получения новой, не известной ранее η-модификации, либо не позволяет ее получить в чистом виде, без известных из литературных источников модификаций финголимода гидрохлорида.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. 300 мл 8,0 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 100°C, подкисленного до pH=2 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью 60 град./мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C), но не охлажденный предварительно поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -71°C…-75°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка практически белого цвета составил 23,40 г (97,5 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,6±0,5)°C; (107,7±0,5)°C; (261,3±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,71%.
Пример 2. 300 мл 0,50 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 25°C, подкисленного до pH=5 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью (2-3)×102 град./мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°C…-56°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (7-4)⋅10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка почти белого цвета составил 1,44 г (96,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,8±0,5)°C; (107,5±0,5)°C; (261,7±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,65%.
Пример 3. 150 мл 2,0 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 50°C, подкисленного до pH=3 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью примерно 103 град./мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,5 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Замороженный раствор в виде микрогранул переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°C…-48°C; на продукте -196°C…+50°C, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка практически белого цвета составил 2,82 г (94,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,68%.
Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 5,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию финголимода гидрохлорида и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):
Активное вещество в пересчете на
0,0585 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида (0,0522 г в пересчете на финголимод основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 4,8415 г маннитолом (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,1000 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), представленными в табл. 3.
Известно из литературных источников [https://ru.wikipedia.org/wiki/Биодоступность], что одной из важнейших характеристик лекарственных средств является их биологическая доступность - способность препарата усваиваться в живом организме. Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства.
Поэтому биологические эксперименты проводили по определению времени появления финголимода основания в крови методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 20,0 мг смеси (2,34 мг финголимода гидрохлорида или 2,09 мг финголимода основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, время появления препарата в крови кроликов равно 13±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) - 27±3 мин. Т.е. композиция, содержащая новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, отличается повышенной биологической доступностью по сравнению с композицией, содержащей в качестве действующего вещества исходный финголимода гидрохлорид.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличным от исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида отличается повышенной биологической доступностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Изобретение относится к новой кристаллической η-модификации гидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (гидрохлорида финголимода), способу ее получения и к применению. Указанная кристаллическая η-модификация может быть использована для получения фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %) 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56%, а также совокупностью эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. Способ получения кристаллической η-модификации гидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола заключается в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией 0,5-8,0 мас. %, при 25-100°C, подкисленный соляной кислотой до рН=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке. Желательно осуществлять сублимационную сушку замороженного раствора финголимода гидрохлорида при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч. Способ позволяет получить устойчивую кристаллическую модификацию в чистом виде, представляющую собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в воде, легко растворимый в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимый в ацетонитриле. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 4 пр.
1. Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %) 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.
2. Способ получения кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида по п. 1, характеризующийся тем, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией 0,5-8,0 мас. %, при 25-100°C, подкисленный соляной кислотой до рН=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора финголимода гидрохлорида проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
4. Применение кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДА ФИНГОЛИМОДА | 2009 |
|
RU2549899C2 |
| WO 2012089238 A1, 05.07.2012 | |||
| WO 2014136047 А2, 12.09.2014 & RU 2015139293 | |||
| СОЛИ ФИНГОЛИМОДА | 2009 |
|
RU2543621C2 |
| WO 2011009634 A2, 27.01.2011. | |||
