ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ РОГОВИЦЫ И КОНЪЮНКТИВЫ ИЛИ СУПРЕССИВНОЕ СРЕДСТВО ПРИ КЕРАТОКОНЪЮНКТИВАЛЬНОМ НАРУШЕНИИ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/7032 A61P27/02 A61P27/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к защитному средству для роговицы и конъюнктивы или к супрессивному средству при кератоконъюнктивальном нарушении, и конкретнее относится к защитному средству для роговицы и конъюнктивы или к супрессивному средству при кератоконъюнктивальном нарушении, которое подавляет кератоконъюнктивальное нарушение, вызванное сухостью или т.п., и защищает роговицу и конъюнктиву.

Уровень техники

Слезная жидкость распределяется по поверхности глаза, состоящей из роговицы и конъюнктивы (кератоконъюнктива), сохраняя глаз влажным и предотвращая высыхание поверхности глаза. Кроме того, слезная жидкость служит смазкой для защиты конъюнктивы и роговицы от стимуляции моргания и участвует в поддержании гладкости поверхности роговицы и конъюнктивы. Кроме того, слезная жидкость обладает бактерицидным эффектом, так что она предотвращает инфицирование бактериями, грибами, вирусами и т.д. и также обеспечивает роговицу и конъюнктиву кислородом и различными питательными веществами и удаляет углекислый газ и метаболиты.

В последнее время возрастает число пациентов с синдромом сухого глаза (роговично-конъюнктивальный ксероз), и считается, что причиной синдрома “сухого глаза” является уменьшение количества секретируемой слезной жидкости. Нарушения образования слезной жидкости в терминах качества и количества вызывают нарушение в роговице и конъюнктиве, которое является причиной дискомфорта глаза, например сухости, боли или покраснения глаза, инфекции глаза, например конъюнктивита или т.п. При обострении синдрома сухого глаза могут повреждаться роговица и конъюнктива с уменьшением остроты зрения в некоторых случаях.

В качестве лечения при сухости глаз применяется преимущественно закапывание искусcтвенной слезной жидкости, содержащей вязкоупругое вещество, такое как гиалуроновая кислота и белок, например серицин, и, например защитное средство для роговицы и конъюнктивы, или известно средство, улучшающее состояние при кератоконъюнктивальном нарушении, содержащее протеин шелка, серицин в качестве активного ингредиента (см., например, патентный документ 1).

С другой стороны, гликозилглицерин (глицерилгликозид) представляет собой компонент, содержащийся в приготовленном продукте, таком как очищенное сакэ (японское рисовое вино), и обладает сладким вкусом, термостабильностью, низкой реакционной способностью в реакции Майларда, обладает водоудерживающими свойствами, не вызывает кариеса, не усваивается и т.д., и также обладает стимулирующим эффектом на пролиферацию клеток сосудистого эндотелия, супрессивным эффектом на повышение уровня глюкозы в крови, антибактериальным эффектом и т.д. и используется в продуктах питания, косметике, лекарственных препаратах и т.д. Например, известны отбеливающее средство, содержащее α-D-гликопиранозилглицерин (α-гликозилглицерин) в качестве активного ингредиента (см., например, патентный документ 2), средство ускорения продукции кожного матрикса, содержащее α-D-гликопиранозилглицерин (α-гликозилглицерин) в качестве активного ингредиента (см., например, патентный документ 3).

Как описано выше, α-гликозилглицерин оказывает различные эффекты и поэтому используется различными путями, однако соединение используется преимущественно в качестве препарата для местного применения для кожи, и его эффект на роговицу и конъюнктиву глаза до настоящего времени не был известен.

Документы уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: JP-A-2010-83829

Патентный документ 2: JP-A-2004-331581

Патентный документ 3: JP-A-2004-331579

Сущность изобретения

Проблемы, которые решает изобретение

Как описано выше, глазные капли, которые проявляют более сильный эффект по подавлению симптомов, требуются для пациентов, которые страдают от сухости глаз.

В таком случае целью изобретения является предоставление защитного средства для роговицы и конъюнктивы или супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, которое обладает превосходным эффектом подавления кератоконъюнктивального нарушения, вызванного сухостью или т.п., и защиты конъюнктивы и роговицы.

Средства решения проблемы

Авторы изобретения провели тщательные исследования, чтобы получить защитное средство для роговицы и конъюнктивы, которое оказывает супрессивный эффект на кератоконъюнктивальное нарушение, и в результате они обнаружили, что глицерилгликозид проявляет превосходный супрессивный эффект на кератоконъюнктивальное нарушение, и, таким образом, выполнили изобретение.

То есть для достижения указанной цели изобретение предлагает следующее с (1) по (6).

1) Защитное средство для конъюнктивы и роговицы или супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, содержащее гликозилглицерин в качестве активного ингредиента.

2) Защитное средство для роговицы и конъюнктивы или супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, как описано в приведенном выше (1), отличающееся тем, что средство используют для защиты конъюнктивы и роговицы при эндогенном заболевании - синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз) или при экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз или для подавления кератоконъюнктивального нарушения, вызванного указанными заболеваниями.

3) Применение гликозилглицерина для получения лекарственного препарата для защиты конъюнктивы и роговицы или подавления кератоконъюнктивального нарушения.

4) Применение, как описано в упомянутом выше (3), отличающееся тем, что защита роговицы и конъюнктивы или подавление кератоконъюнктивального нарушения представляет собой защиту роговицы и конъюнктивы от эндогенного заболевания синдрома Шегрена, синдрома Стивенса-Джонса или синдрома сухого глаза (сухой глаз), или экзогенного заболевания, вызванного послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз, или подавления кератоконъюнктивального нарушения, вызванного указанными заболеваниями.

5) Способ защиты роговицы и конъюнктивы или подавление кератоконъюнктивального нарушения, включающий введение гликозилглицерина.

6) Способ, как описано выше в (5), для защиты роговицы и конъюнктивы от эндогенного заболевания синдрома Шегрена, синдрома Стивенса-Джонса или синдрома сухого глаза (сухой глаз), или от экзогенного заболевания, вызванного послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз, или для подавления кератоконъюнктивального нарушения, вызванного указанными заболеваниями.

Полезный эффект изобретения

Согласно изобретению может быть предоставлено защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, которое характеризуется прекрасным супрессивным эффектом при кератоконъюнктивальном нарушении.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, на котором представлены результаты измерения абсорбции, полученные в примерах изобретения.

Способ осуществления изобретения

В дальнейшем подробно описывается защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении изобретения.

В изобретении “защита роговицы и конъюнктивы” относится к защите ткани роговицы и конъюнктивы от кератоконъюнктивального нарушения, которое может быть вызвано каким-либо фактором. В конкретном плане “защиту роговицы и конъюнктивы” можно приблизительно разделить на защиту от кератоконъюнктивального нарушения, вызванного экзогенным фактором, и защиту от кератоконъюнктивального нарушения, вызванного эндогенным фактором. Примеры экзогенного фактора включают повреждение, ожог, химическое вещество, лекарство, УФ-свет, ношение контактных линз, инородное тело, ресничку, высыхание глаз под действием атмосферного воздуха и инфекцию. Кроме того, хирургическое воздействие на роговицу, например кераторефракционная хирургия или операция по удалению катаракты, также относится к экзогенным факторам. С другой стороны, примеры эндогенного фактора включают синдром Шегрена, синдром сухого глаза (сухой глаз) и диабетическую кератопатию.

Кроме того, в изобретении “кератоконъюнктивальный” относится к роговице и конъюнктиве, и роговица состоит из пяти слоев, включая эпителиальный слой роговицы, боуменову оболочку, стромальный слой роговицы, десцеметову оболочку и эндотелиальный слой роговицы, и конъюнктива состоит из эпителиального слоя конъюнктивы и слоя собственной пластинки слизистой оболочки. Из указанных слоев эпителиальный слой роговицы и эпителиальный слой конъюнктивы расположены на самой внешней поверхности роговицы и конъюнктивы, соответственно, и каждый из них включает набор слоев эпителиальных клеток, в которых клетки переходят из слоя в слой и могут повреждаться под действием извне. Таким образом, по предпочтительному варианту осуществления изобретения, “роговица и конъюнктива” в “защита роговицы и конъюнктивы” относится к эпителию роговицы и конъюнктивы (роговичный и конъюнктивальный эпителий).

Кроме того, в изобретении “подавление кератоконъюнктивального нарушения” включает улучшение кератоконъюнктивального нарушения, вызванного любым из указанных выше факторов, частичное снятие симптомов, уменьшение симптомов, и также лечение, заживление, ускорение заживления и т.д.

Защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении (здесь и далее также обозначаемое в совокупности как фармацевтические средства) по настоящему изобретению включает гликозилглицерины в качестве активного ингредиента. Что касается гликозилглицерина, который используют в качестве активного ингредиента, известны 1-α-глицерилгликозид (формула 1), 2-α-глицерилгликозид (формула 2), 1-β-глицерилгликозид (формула 3) и 2-β-глицерилгликозид (формула 4), которые представлены следующими формулами (1)-(4), и из указанных компонентов один тип можно использовать отдельно или несколько типов можно использовать в комбинации.

[Химическая формула 1]

[Химическая формула 2]

[Химическая формула 3]

[Химическая формула 4]

Способ получения такого гликозилглицерина особенно не ограничен, и, например, можно использовать способ, в котором глицерин, полученный из пальмового масла, взаимодействует с субстратом углеводом, полученным из кукурузы, способ, в котором фунгальная α-глюкозидаза, циклодекстрин-глюканотрансфераза или фосфорилаза сахарозы действует на субстрат углевод в растворе глицерина, способ проведения экстракции и выделения из приготовленного продукта, такого как очищенное саке (японское рисовое вино), мисо (паста из ферментированных соевых бобов), или мирин (сладкое вино, используемое в качестве приправы), метод обработки изомальтозой, мальтитом или т.п. тетраацетатом свинца или периодатом для расщепления гликоля с последующим восстановлением, способ, в котором проводят аномеризацию β-глюкозида, синтезированного с помощью реакции Кенигса-Кнорра, с последующим гидролизом β-глюкозида с применением β-глюкозидазы или т.п. Однако способ, в котором глицерин, полученный из пальмового масла, взаимодействует с субстратом углеводом, полученным из кукурузы, способ, в котором циклодекстринглюканотрансфераза действует на субстрат углевод в растворе глицерина (см., например, JP-A-2004-099472), или способ, в котором фосфорилаза сахарозы действует на субстрат углевод в растворе глицерина (см., например, WO 2008/034158), является особенно предпочтительным с точки зрения стоимости и безопасности.

Гликозилглицерин можно использовать сам по себе, но можно использовать после разведения водой или полярным растворителем, или после проведения очистки для обесцвечивания и дезодорирования в пределах, которые не вызывают денатурации или распада, или после фракционирования с помощью колоночной хроматографии или т.п. Кроме того, гликозилглицерин можно использовать после инкапсулирования в носителе, таком как липосома, микрокапсула или т.п.

Количество гликозилглицерина, которое добавляют в защитное средство для роговицы и конъюнктивы, или супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении в изобретении меняется в зависимости от лекарственной формы или типа лекарственного средства, тяжести кератоконъюнктивального нарушения и т.д. и не может быть одинаково точно указано, при этом, например, гликозилглицерин предпочтительно содержится в лекарственном средстве в количестве предпочтительно от 0,01 до 80% масс., более предпочтительно от 0,05 до 50% масс., еще более предпочтительно от 0,01 до 10% масс. Если гликозилглицерин содержится в лекарственном средстве в количестве 0,01% масс. или больше, желаемый эффект изобретения настоящей заявки достигается в достаточном объеме, и соответственно такое количество является предпочтительным, и если количество составляет 80% масс. или меньше, увеличение вязкости лекарственного средства, обусловленное гликозилглицерином, соответствует желаемому диапазону, и, следовательно, указанное количество является предпочтительным.

В том случае, когда защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении по настоящему изобретению получают в виде фармацевтических препаратов офтальмического местного применения, их значения pH и осмотического давления особенно не ограничены при условии, что они находятся в диапазоне, который допустим для фармацевтического препарата, предназначенного для офтальмологического местного применения. Однако значение pH составляет предпочтительно от 5 до 9,5, более предпочтительно от 6 до 9, еще более предпочтительно от 7 до 9. Отношение осмотического давления фармацевтического препарата (за исключением глазной мази) к осмотическому давлению физиологического раствора составляет, например, от 0,3 до 4,3, предпочтительно от 0,3 до 2,2, особенно предпочтительно приблизительно от 0,5 до 1,5. Значение pH и осмотического давления можно отрегулировать методом, известным в данной области, с применением регулятора кислотности, изотонизирующего реагента, соли или т.п.

Если защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство изобретения при кератоконъюнктивальном нарушении включают в состав фармацевтических препаратов, могут быть добавлены различные компоненты (включая фармакологически активный компонент и биологически активный компонент), которые применяются в фармацевтическом препарате для офтальмологического местного применения, по необходимости в диапазоне, который не ингибирует эффект изобретения. Тип такого компонента особенно не ограничен, и, например, противозастойный компонент, компонент средства, влияющего на аккомодацию глазной мышцы, компонент противовоспалительного средства или вяжущий компонент, компонент антигистаминного средства или компонент противоаллергического средства, витамин, аминокислота, компонент антимикробного средства, компонент бактерицидного средства, сахарид, полисахарид или его производные, целлюлоза или ее производные или соли, водорастворимый полимер, отличающийся от описанных выше компонентов, местноанестезирующий компонент, стероидный компонент, терапевтический компонент, применяемый при глаукоме, терапевтический компонент, применяемый при катаракте, и т.д. можно привести в качестве примера. Из указанных компонентов можно использовать только один компонент или два или более компонентов можно использовать в комбинации.

Примеры противозастойного компонента включают α-адренергические агонисты, производные имидазолина (такие как нафазолин и тетрагидрозолин), производные β-фенилэтиламина (такие как фенилэфрин, эпинефрин, эфедрин и метилэфедрин) и их фармацевтически или физиологически приемлемые соли (например, соли неорганических кислот, такие как нафазолина гидрохлорид, нафазолина нитрат, тетрагидрозолина гидрохлорид, тетрагидрозолина нитрат, фенилэфрина гидрохлорид, эпинефрина гидрохлорид и метилэфедрина гидрохлорид; соли органических кислот, такие как эпинефрина битартрат и т.п.).

Примеры компонента средства, влияющего на аккомодацию глазной мышцы, включают ингибиторы холинэстеразы, имеющие активный центр, сходный с активным центром ацеталхолина, и соединения четверичного аммония и их соли, такие как метилсульфат неостигмина.

Примеры компонента противовоспалительного средства или вяжущего компонента включают целекоксиб, рофекоксиб, индометацин, диклофенак, диклофенак-натрий, пироксикам, мелоксикам, аспирин, мефенамовую кислоту, индометацина фамесил, ацеметацин, ибупрофен, тиапрофеновую кислоту, натрия локсопрофен, тиарамида гидрохлорид, эпсилон-аминокапроновую кислоту, берберин и их фармацевтически приемлемые соли (такие как берберина хлорид и берберина сульфат), азулен сульфоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли (такие как азулен сульфоната натрия), соли цинка (такие как сульфат цинка и лактат цинка), лизоцим, лизоцима хлорид, метилсалицилат, аллантоин и глицирризиновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли (такие как глицирризинат калия двойной и глицирризинат аммония).

Примеры компонента антигистаминового средства или антиаллергического средства включают хлорфенирамин, дифенгидрамин, ипрогептин, кетотифен, эмедастин, клемастин, азеластин, левокабастин, олапатадин, хромогликатовая кислота, траниласт, амлексанокс, мехитазин, лоратадин, фексофенадин, цетиризин, ибудиласт, суплатаст, пемироласт, репиринаст, тазаноласт, оксатомид, терфенадин, эпинастин, астемизол, эбастин и их соли (такие как хлорфенирамина малеат, дифенгидрамина гидрохлорид, ипрогептина гидрохлорид, кетотифена фумарат, эмедастина фумарат, клемастина фумарат, азеластина гидрохлорид, левокабастина гидрохлорид, олапатадина гидрохлорид и натрия хромогликат).

Примеры витамина включают препараты витамина A [такие как ретинал, ретинол, ретиноевая кислота, каротин, дегидроретинол, ликопен и их фармацевтически приемлемые соли (такие как ретинола ацетат и ретинола пальмитат)], витамина B [такие как тиамин, дицетиамин, тиамина гидрохлорид, тиамина нитрат, бистиамина нитрат, тиамина дисульфид, соли сложных эфиров тиаминдицетила и азотной кислоты, дицетиламина гидрохлорид, фурзултиамина гидрохлорид, октотиамин, цикотиамин, бисибутиамин, бисбентиамин, фурсултиамин, просультиамин, бенфотиамин, рибофлавин, флавинадениндинуклеотид, флавинадениндинуклеотид натрия, рибофлавин, рибофлавина фосфат натрия, рибофлавина бутират, пиридоксин, пиридоксина гидрохлорид, пиридоксаль, пиридоксаль фосфат, пиридоксаль фосфат кальция, гидроксокобаламина гидрохлорид, гидроксокобаламина ацетат, цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, деокиаденокобаламин, фолиевая кислота, тетрагидрофолевая кислота, дигидрофолевая кислота, никотиновая кислота, амид никотиновой кислоты, никотиновый спирт, пантенол, пантотеновая кислота, пантотенат кальция, натрия пантотенат, биотин, холин и инозит], витамина C [такие как аскорбиновая кислота и ее производные, эриторбовая кислота и ее производные, и их фармацевтически приемлемые соли (такие как аскорбат натрия и эриторбат натрия)], витамина D [такие как эргокальциферол, холекальциферол, гидроксилхолекальциферол, дигидроксихолекальциферол, дигидротахистерол и их фармацевтически приемлемые соли], витамина E [такие как токоферол и его производные, производные убихинона и их фармацевтически приемлемые соли (такие как токоферола ацетат, токоферола никотинат, токоферола сукцинат и токоферола кальция сукцинат)], и других витаминов [такие как карнитин, феруловая кислота, γ-оризанол, оротовая кислота, цианокобаламин, рутин, эриоцитрин, гесперидин и их фармацевтически приемлемые соли (такие как хлорид карнитина).

Примеры аминокислот включают лейцин, изолейцин, валин, метионин, треонин, аланин, фенилаланин, триптофан, лизин, глицин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, серин, глутамин, глутаминовую кислоту, пролин, тирозин, цистеин, гистидин, орнитин, гидроксипролин, гидроксилизин, глицил-глицин, аминоэтилсульфоновую кислоту (таурин) и их соли (такие как аспартат калия, аспартат магния и цистеина гидрохлорид).

Примеры антибактериального компонента средства или бактерицидного компонента средства включают сульфаниламиды (такие как сульфаметоксазол, сульфизоксазол, сульфизомидин и их фармацевтически приемлемые соли (такие как сульфаметоксазол натрия и сульфизомидин натрия)), акринол, соединения четвертичного аммония (такие как бензалконий, бензетоний, цетилпиридин и их фармацевтически приемлемые соли (такие как бензалконий хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридина хлорид и цетилпиридина бромид), алкилполиаминоэтилглицин, новые хинолоновые средства (такие как ломефлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин и ципрофлоксацина хлорид), берберин и его соли (такие как сульфат берберина), β-лактамовые противомикробные средства (такие как сулбенициллин и цефменоксим), аминогликозидные противомикробные средства (такие как канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и микрономицин), тетрациклиновые противомикробные средства (такие как окситетрациклин), макролидные противомикробные средства (такие как эритромицин), хлорамфениколовые противомикробные средства (такие как хлорамфеникол), и полипептидные противомикробные средства (такие как колистин), и их дополнительные примеры включают противовирусные средства (такие как идоксуридин, ацикловир, аденина арибозид, ганцикловир, фоскамет, валацикловир, трифтортимидин, цидофовир и карбоциклический оксетаноцин G), и противогрибковые средства (такие как пимарицин, флуконазол, итраконазол, миконазол, флуцитозин и амфотерицин B).

Примеры сахарида включают моносахариды (такие как глюкоза), дисахариды (такие как трегалоза, лактоза и фруктоза), олигосахариды (такие как лактулоза, рафиноза и пуллулан) и сахарные спирты (такие как маннит, ксилит и сорбит).

Примеры полисахарида или его производного включают аравийскую камедь, камедь карайи, ксантановую смолу, смолу рожкового дерева, гуаровую камедь, гваяковую смолу, семена айвы, даммаровую смолу, трагакантовую камедь, бензойную смолу, смолу плодоворожкового дерева, казеин, агар, альгиновую кислоту, декстрин, декстран, каррагенан, желатин, коллаген, пектин, крахмал, полигалактуроновую кислоту (альгиновую кислоту), хитин и его производные, хитозан и его производные, эластин, гепарин, гепариноид, гепарин сульфат, гепарансульфат, гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат и их соли (такие как альгинат натрия, гиалуронат натрия и хондроитинсульфат натрия).

Примеры целлюлозы или ее производных или солей включают целлюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу и нитроцеллюлозу.

Примеры водорастворимого полимера, отличающегося от описанных выше компонентов, включают поливиниловые спирты (полностью или частично омыленные соединения) и поливинилпирролидон.

Примеры местноанестезирующего компонента включают лидокаин, оксибупрокаин, дивукаин, прокаин, этиламинобензоат, меприлкаин, мепивакаин, бупивакаин, кокаин и их соли (такие как лидокаина гидрохлорид и оксибупрокаина гидрохлорид).

Примеры стероидного компонента включают гидрокортизон, преднизолон, кортизон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон, бетаметазон и их соли.

Примеры терапевтического компонента для глаукомы включают тимолола малеат, картеолола гидрохлорид, бетаксолола гидрохлорид, латанопрост, унопростон, дипивефрина гидрохлорид, эпинефрин, апраклонидина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, карбохолин, дорзоламида гидрохлорид, ацетазоламид, метазоламид и их соли.

Примеры терапевтического компонента при катаракте включают пиреноксин, глютатион, гормон слюнных желез, тиопронин, дигидроазапентацина дисульфонат и их соли (такие как 5,12-дигидроазапентацина дисульфонат).

В изобретении для получения фармацевтических препаратов в различных желаемых формах выбирают соответственно различные компоненты или добавки общепринятым способом, согласно предполагаемому использованию или создают их с соблюдением пределов, которые не нарушают эффект изобретения, и один или более компонентов или добавок можно добавить в комбинации. В качестве такого компонента или добавки можно привести как пример различные добавки, которые обычно используют, например, для создания фармацевтического препарата для офтальмологического местного применения, полутвердого препарата, жидкого препарата и т.д., например, носитель (такой как вода, водный растворитель или водная или масляная основа), загуститель, сурфактант, консервант, бактерицидное средство или антимикробное средство, регулятор pH, изотонизирующее средство, вкусовое ароматизирующее вещество или освежающее вещество, хелатирующий агент и буфер.

Примеры загустителя включают полисахариды и их производные (такие как аравийская камедь, камедь карайя, ксантановая смола, смола рожкового дерева, гуаровая камедь, гваяковая смола, слизь семян айвы, даммаровая смола, трагантовая камедь, бензойная смола, смола плодоворожкового дерева, казеин, агар, альгиновая кислота, декстрин, декстран, каррагенан, желатин, коллаген, пектин, крахмал, полигалактуроновая кислота, хитин и его производные, хитозан и его производные, эластин, гепарин, гепариноид, гепарина сульфат, гепарансульфат, гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат), церамид, производные целлюлозы (такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза и нитроцеллюлоза), поливиниловые спирты (полностью или частично омыленные соединения), поливинилпирролидон, макрогол, поливинилметакрилат, полиакриловая кислота, карбоксивиниловые полимеры, полиэтиленимин, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, рибонуклеиновые кислоты, дезоксирибонуклеиновые кислоты, сополимеры: метилвиниловый эфир-малеиновый ангидрид и их фармацевтически приемлемые соли (такие как альгинат натрия).

Примеры сурфактанта включают неионогенные сурфактанты, такие как блок-сополимеры полиоксиэтилен (POE)-полиоксипропилен (POP) (такие как полоксамер 407, полоксамер 235 и полоксамер 188), аддукты блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен и этилендиамина (такой как полоксамин), POE эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как POE (20) сорбитанмонолаураты (полисорбат 20), POE (20) сорбитанмоноолеаты (полисорбат 80), и полисорбат 60, POE гидрогенизованные касторовые масла, такие как POE (60) гидрогенизованное касторовое масло, POE алкиловые эфиры, такие как POE (9) лауриловый эфир, POE-POP алкиловые эфиры, такие как POE (20) POP (4) цетиловый эфир, POE алкилфениловые эфиры, такие как POE (10) нонилфениловый эфир, и POE алкилфениловые эфиры, такие как POE (10) нонилфениловый эфир; амфотерные сурфактанты, такие как сурфактанты на основе глицина, такие как алкилдиаминоэтилглицин, сурфактанты на основе ацетата бетаина, такие как лаурилдиметиламиноацетат бетаина, и сурфактанты на основе имидазолина; анионные сурфактанты, такие как фосфаты POE алкилового эфира, такие как натрий POE (10) фосфат-лауриловый эфир и их соли, соли N-ациламинокислоты, такие как лауроилметилаланин натрия, соли алкилового эфира карбоновой кислоты, соли N-ацилтаурина, такие как натрий N-кокоилметилтаурин, соли сульфоновой кислоты, такие как натрий тетрадецен сульфонат, соли алкилсульфатов, такие как лаурилсульфат натрия, соли POE алкилового эфира серной кислоты, такие как POE (3) лауриловый эфир сульфата натрия, соли сульфокислоты и α-алефина; катионные сурфактанты, такие как соли алкиламина, соли алкила четвертичного аммония (такие как бензалконий хлорид и бетзетоний хлорид), и соли алкилпиридиния (такие как цетилпиридиний хлорид и цетилпиридиний бромид).

Примеры консерванта, бактерицидного средства или антимикробного средства включают сорбиновую кислоту и ее соли (такие как сорбиновая кислота, сорбат калия, сорбат натрия и сорбат триклокарбана), сложные эфиры р-гидроксибензойной кислоты (такие как метил-р-гидроксибензоат, этил-β-гидроксибензоат, пропил-р-гидроксибензоат и бутил-р-гидроксибензоат), акринол, метилрозанилин хлорид, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, цетилпиридиний бромид, хлоргексидин и его соли, полигексаметиленбигуанид, алкилполиаминоэтилглицин, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, хлорбутанол, изопропанол, этиловый спирт, феноксиэтанол, нагруженный серебром фосфат циркония, меркурохром, материалы, содержащие повидон-йод или т.п., тимеросал, дегидроацетовую кислоту, хлорксиленол, хлорофен, резорцин, ортофенилфенол, изопропилметилфенол, тимол, хинокитиол, сульфамин, лизоцим, лактоферрин, триклозан, 8-оксихинолин, ундеценовую кислоту, каприновую кислоту, пропионовую кислоту, бензойную кислоту, пропионовую кислоту, галокарбан, тиабендазол, полимиксин B, 5-хлор-2-метил-4- изотиазолин-3-он, 2-метил-4-изотиазолин-3-он, полилизин, перекись водорода, хлорид полидрония, Glokill (торговое название, например, Glokill PQ, производства Rhodia, Inc.), полидиаллилдиметиламмоний хлорид, поли[оксиэтилен(диметилиминио)этилен-(диметилиминио)этилендихлорид], продукты поликонденсации полиэтиленполиамин-диметиламина и эпихлоргидрина (торговое название, например, Busan 1157, производства Buckman Laboratories, Inc.), соединения бигуанида (торговое название Cosmocil CQ), содержащее поли(гексаметиленбигуанид)гидрохлорид в количестве приблизительно 20% масc., производства Avecia, Inc.), и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры регуляторов pH включают неорганические кислоты (такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота и борная кислота), органические кислоты (такие как молочная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, глюконовая кислота, фумаровая кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, аспарагиновая кислота, эпсилон-аминокапроновая кислота, глутаминовая кислота и аминоэтилсульфоновая кислота), глюконолактон, ацетат аммония, неорганические основания (такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния), органические основания (такие как момоэтаноламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, триизопропаноламин и лизин), боракс и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры изотонизирующего вещества включают неорганические соли (такие как хлорид натрия, хлорид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, хлорид кальция, сульфат магния, гидрофосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, тиосульфат натрия и ацетат натрия), многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль и 1,3-бутиленгликоль), и сахариды (такие как глюкоза, маннит и сорбит).

Примеры ароматизирующего вещества или освежающего вещества включают терпены (такие как ментол, камфара, борнеол, гераниол, цинеол, анетол, лимонен и эвгенол, которые могут находиться в d-, l- и dl-формах), эфирные масла (такие как эвкалиптовое масло, бергамотовое масло, мятное масло, холодное ментоловое масло, масло мяты кудрявой, фенхелевое масло, мятное масло луговой мяты, коричное масло и розовое масло).

Примеры хелатирующего агента включают эдетовую кислоту, лимонную кислоту, полифосфорную кислоту, гексаметафосфорную кислоту, метафосфорную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, тригидроксиметиламинометан, нитрилтрехуксусную кислоту, 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры буфера включают боратные буферы, фосфатные буферы, карбонатные буферы, цитратные буферы, ацетатные буферы, эпсилон-аминокапроновую кислоту и соли аспартата. Конкретные примеры включают борную кислоту и ее соли (такие как борат натрия, тетраборат калия и метаборат калия), фосфорную кислоту и ее соли (такие как вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия и дигидрофосфат калия), угольную кислоту и ее соли (такие как бикарбонат натрия и карбонат натрия), и лимонную кислоту и ее соли (такие как цитрат натрия и цитрат калия).

Что касается способа получения защитного средства для роговицы и конъюнктивы или супрессивного средства изобретения при кератоконъюнктивальном нарушении, изготовление можно осуществить соответствующим известным способом, и, например, в том случае, когда средство включают в состав глазных капель, примочки для глаз, раствора для использования при ношении контактных линз или реагента для контактных линз, гликозилглицерин и произвольно выбранные дополнительные компоненты смешивают в подходящем растворителе, таком как дистиллированная вода или очищенная вода, показатели осмотического давления и pH полученной смеси доводят до указанных выше значений, и затем смесь автоклавируют или стерилизуют фильтрованием в асептических условиях. Затем полученную смесь в асептических условиях заливают в отмытый и стерилизованный контейнер, в результате чего успешно достигается изготовление. Кроме того, например, в случае, когда средство включают в состав глазной мази, в обычно применяемой основе для глазной мази, α-гликозилглицерин и произвольно выбранные дополнительные компоненты смешивают, и изготовление можно осуществить в асептических условиях согласно общепринятому методу.

Защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении изобретения можно использовать с целью предотвращения кератоконъюнктивального нарушения, вызванного каким-либо фактором, например, эндогенным заболеванием синдромом Шегрена, синдромом Стивенса-Джонса или синдромом сухого глаза (сухой глаз), экзогенным заболеванием, обусловленным послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз или т.п., уменьшения такого кератоконъюнктивального нарушения, ослабления или прекращения прогрессирования такого кератоконъюнктивального нарушения, ускорения заживления такого кератоконъюнктивального нарушения и т.д.

Способ нанесения защитного средства для роговицы и конъюнктивы или супрессивного средства при кератоконъюнктивальном нарушении изобретения особенно не ограничен и средство можно наносить ежедневно или можно наносить с произвольно выбранной частотой после выявления кератоконъюнктивального нарушения. Кроме того, применяемое количество можно скорректировать в соответствии с симптомами и т.д., и средство обычно закапывают приблизительно от 1 до 6 раз в день в дозе приблизительно от 1 до 3 капель на закапывание.

ПРИМЕРЫ

Далее изобретение описывается более подробно со ссылкой на примеры, однако изобретение не ограничивается примерами. В данном случае добавленное количество выражено в “% масс.”, если не указано иное.

Примеры 1,2 и сравнительный пример 1

В соответствии с составом, представленным в таблице 1, получали 3% раствор гликозилглицерина (пример 1) и 10% раствор гликозилглицерина (пример 2). Кроме того, в качестве сравнительного примера 1 использовали водный раствор 0,1% гиалуроната натрия. В данном случае указанный гликозилглицерин представляет собой композицию (торговое название: COSARTE-2G, производства Toyo Sugar Refining Co., Ltd.), содержащую 65,2% глицерилгликозида (α-форма: 65%, β-форма: 35%), 8,1% глицерилмальтозида, 0,7% глицерилмальтотриозида, 6,0% глицерина и 20,0% воды.

Таблица 1 Пример 1 Пример 2 Сравнительный пример 1 Гликозилглицерин(*1) 3 10 - Физиологический раствор 97 90 - Водный раствор 0,1% гиалуроната натрия (*2) - - 100 *1: COSARTE-2G (торговое название, производства Toyo Sugar Refining Co., Ltd.).
*2: 0,1% Hyalein офтальмологический раствор (торговое название, производства Santen Pharmaceutical Co., Ltd.).

Способ тестирования

Проводили общую анастезию уретаном шести самкам белых кроликов New Zealand без нарушений глаз, и глазной расширитель помещали поверх обоих глаз каждого кролика для принудительного открытия глазных век. Кроликов распределяли по трем группам, каждая из которых включала двух кроликов. Через 4 часа после открытия глазных век каждому кролику закапывали 50 мкл физиологического раствора в качестве контроля в левый глаз, и 50 мкл каждого из офтальмических растворов примеров 1-2 и сравнительного примера 1 закапывали в правый глаз. Глазные веки оставляли открытыми в течение следующих 3 часов соответственно, и через 7 часов после начала теста (открытие век) 2% раствор метиленового синего закапывали для окраски области, в которой вызывали нарушение эпителия роговицы вследствие принудительного открытия век, и затем глаза промывали физиологическим раствором. Затем кроликов убивали под анастезией, отделяли роговицу и осуществляли экстракцию в течение ночи с 2 мл экстракционного раствора (ацетон/водный раствор насыщенного сульфата натрия = 7/3 (об./об.)). На следующий день измеряли абсорбцию при длине волны 660 нм. Аналогичную обработку осуществляли в группе, получавшей физиологический раствор.

Среднее значение абсорбции в каждой группе показано на фиг. 1. В частности, как в случае применения физиологического раствора, показано среднее значение, полученное для 6 кроликов.

На фиг. 1 показана абсорбция при длине волны 660 нм, и более высокое значение указывает на большую тяжесть кератоконъюнктивального нарушения. Как следует из фиг. 1, обнаружили, что офтальмологические растворы примеров 1-2 могут существенно уменьшить кератоконъюнктивальное нарушение по сравнению с офтальмологическим раствором примера сравнения 1. Кроме того, по сравнению с физиологическим раствором, офтальмологические растворы примеров 1 и 2 могут уменьшить кератоконъюнктивальное нарушение, и также, по сравнению с офтальмологическим раствором примера 1, офтальмологический раствор примера 2 обладает большим эффектом ослабления кератоконъюнктивального нарушения, и соответственно обнаружили, что с увеличением концентрации гликозилглицерина может быть получен еще более выраженный эффект.

Несмотря на то, что настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, специалистам в данной области понятно, что различные изменения и модификации могут быть внесены без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Настоящая заявка основана на японской патентной заявке № 2011-256516, зарегистрированной 24 ноября 2011, содержание которой включено в описание посредством ссылки.

Промышленная применимость

В связи с тем, что защитное средство для роговицы и конъюнктивы и супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении изобретения обладает превосходным эффектом уменьшения кератоконъюнктивального нарушения, и, следовательно, они полезны в качестве защитного средства для роговицы и конъюнктивы и супрессивного средства при кератоконъюнктивальном нарушении подавления кератоконъюнктивального нарушения, вызванного сухостью, или т.п. и для защиты конъюнктивы и роговицы.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой защитное средство для роговицы и конъюнктивы, а также супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, содержащее гликозилглицерин в качестве активного ингредиента, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для защиты конъюнктивы и роговицы при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз; а также применение указанного гликозилглицерина для получения лекарственного средства для защиты конъюнктивы и роговицы и для подавления кератоконъюнктивального нарушения; а также способ защиты роговицы и конъюнктивы и подавления кератоконъюнктивального нарушения, включающий введение указанного гликозилглицерина. Изобретение обеспечивает облегчение аллергических симптомов. 6 н.п. ф-лы, 3 пр., 1 табл., 1 ил.

1. Защитное средство для роговицы и конъюнктивы (кератоконъюнктивы), содержащее гликозилглицерин в качестве активного ингредиента, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для защиты конъюнктивы и роговицы при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз.

2. Супрессивное средство при кератоконъюнктивальном нарушении, содержащее гликозилглицерин в качестве активного ингредиента, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для супрессии кератоконъюнктивального нарушения при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухом глазе), при экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз.

3. Применение гликозилглицерина для получения лекарственного средства для защиты конъюнктивы и роговицы, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для защиты конъюнктивы и роговицы при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз.

4. Применение гликозилглицерина для получения лекарственного средства для подавления кератоконъюнктивального нарушения, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для подавления кератоконъюнктивального нарушения при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), при экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз.

5. Способ защиты роговицы и конъюнктивы, включающий введение гликозилглицерина, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используется для защиты конъюнктивы и роговицы при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), при экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз.

6. Способ подавления кератоконъюнктивального нарушения, включающий введение гликозилглицерина, где гликозилглицерин включает по меньшей мере один гликозилглицерин, который выбран из группы, состоящей из 1-α-глицерилгликозида, 2-α-глицерилгликозида, 1-β-глицерилгликозида и 2-β-глицерилгликозида, и где средство используют для подавления кератоконъюнктивального нарушения при синдроме Шегрена, синдроме Стивенса-Джонсона, синдроме сухого глаза (сухой глаз), при экзогенном заболевании, вызванном послеоперационным состоянием, лекарством, повреждением или ношением контактных линз.