ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/352 A61K31/382 A61K31/47 A61K47/18 A61K47/40 A61K9/20 A61J3/00 A61P11/06 A61P15/06 A61P17/00 A61P19/00 A61P25/06 A61P27/06 

Область техники

{0001} Настоящее изобретение касается композиций, содержащих соединение, представленное формулой (I)

{0002} {Хим.1}

(дескрипторы формулы описаны ниже),

или его фармацевтически-приемлемую соль, способа получения указанной фармацевтической композиции и применения указанной композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.

Уровень техники

{0003} Простогландины играют основную роль в воспалительном процессе и ингибирование продуцирования простогландинов, в особенности, продуцирования PGG₂, PGH₂ и PGE₂, является общей целью при разработке противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs), которые активны в ослаблении вызываемой простогландинами боли и снижении связанной с воспалительным процессом отечности, также активны в негативном воздействии на другие, регулируемые простогландинами процессы, не связанные с процессом воспаления. Таким образом, использование больших доз наиболее распространенных NSAIDs может вызвать серьезные побочные эффекты, включая опасные для жизни язвы, что ограничивает лечебные возможности данных лекарственных средств. Альтернативой NSAIDs является использование кортикостероидов, имеющих еще более сильные побочные эффекты, в особенности когда предполагается длительная терапия.

{0004} NSAIDs предотвращают продуцирование простогландинов ингибированием ферментов метаболического пути арахидоновая кислота-простагландин у человека, включая фермент циклооксигеназу (COX). Экспрессия циклооксигеназы-2 (COX-2) специфично вызывается при патологических состояниях, таких как воспаление, боль и рак, и вовлечена в возникновение и поддержание таких состояний. Согласно линии исследования разработана серия лекарственных средств, называемых коксибами, таких как целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и эторикоксиб.

{0005} Производные бензопирана, дигидрохинолина, бензотиопирана и дигидронафталина, представленные формулой (I) по настоящему изобретению, описаны в патентной литературе 1 и преимущественно селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. Из числа вышеперечисленного производное бензопирана, например, обеспечивает более сильное обезболивание и более быстрое наступление действия, чем ибупрофен, который является препаратом первого выбора среди общепринятых лекарственных средств. Кроме того, доклиническими исследованиями подтверждено, что производные бензопирана приводят к меньшим проблемам с почками, составляющим предмет беспокойства в случае общепринятых ингибиторов COX-2 и NSAIDs.

{0006} Препараты-коксибы полезны для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, таких как воспаление, боль, рак, лихорадка, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистое заболевание, остеопороз, астма, волчанка и псориаз, дисменорея, преждевременные роды, глаукома, подагра, анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, термический ожог, растяжение и контузия.

{0007} В целом, активные ингредиенты, включенные в препараты-коксибы, содержат сульфонамидную группу, тогда как соединение формулы (I) имеет уникальную химическую структуру, которая не содержит ни сульфонамидной группы, ни алкилсульфонильной группы, но содержит группу карбоновой кислоты. (Далее в настоящем описании такие препараты-коксибы или соединения-коксибы, которые не содержат ни сульфонамидной группы, ни алкилсульфонильной группы, но содержат группу карбоновой кислоты, носят название препараты-коксибы или соединения-коксибы третьего поколения.) Поскольку соединение формулы (I) содержит группу карбоновой кислоты в своей химической структуре, растворимость в области низкого pH ниже по сравнению с растворимостью в нейтральных или основных условиях. Поэтому, в зависимости от времени удержания в желудке затруднение растворимости может вызвать осаждение соединения с последующим недостаточным поглощением, приводящим к уменьшающейся концентрации в крови и понижающемуся бионакоплению. Такие побочные эффекты наблюдаются, в целом, для препаратов-коксибов или соединений-коксибов третьего поколения, указанных в настоящем описании.

{0008} Действительно, получены результаты клинических испытаний, показывающие, что когда соединение A (определено ниже) вводят в стандартной таблетированной форме, начальная концентрация в крови после введения низкая по сравнению с введением в растворе (OPC, разбавление порошка для орального применения: в растворе просто растворен активный ингредиент).

{0009} С учетом приведенных данных исследован такой способ получения фармацевтической композиции с ингибитором циклооксигеназы-2, в котором улучшены стабильность и/или растворимость. А именно, патентная литература 2 описывает “новую фармацевтическую композицию для инъекций, содержащую, по меньшей мере, один ингибитор COX-II или NSAID, или ингибитор COX/LOX, или соответствующие таутомерные формы, или аналоги, изомеры, полиморфы, сольваты, пролекарства, или соли в качестве активного ингредиента в количестве от 0,1% до 80 масс./об.% и систему растворителей, содержащую смесь гликолей от 1% до 80 об./об.%; необязательно с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями”, а также раскрыта “композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подщелачивающий агент в количестве от 0,2% до 60 об./об.%”. Однако данная композиция представляет собой фармацевтический состав в форме препарата для инъекций и поэтому желательны эффективные средства в форме перорального состава, что решит указанные проблемы.

{0010} В качестве способа поддержания основности препарата-коксиба третьего поколения испробован способ добавления основной соли щелочноземельного металла, такой как карбонат кальция, гидроксид кальция, карбонат магния, силикат магния и алюминат магния в качестве наполнителя, но при добавлении указанной основной соли щелочноземельного металла к соединению A желаемые результаты не были получены.

Список противопоставленной литературы

Патентная литература

{0011} {PL 1} Патент Японии №4577534

{PL 2} Не прошедшая экспертизу опубликованная патентная заявка Японии (перевод PCT заявки) №2008-542260, брошюра

Краткое описание изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

{0012} Цель настоящего изобретения состоит в разработке фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества препарат-коксиб, проявляющей превосходную стабильность при отсутствии вышеупомянутых недостатков. Также цель состоит в разработке способа получения и применения указанной фармацевтической композиции.

Способы решения проблемы

{0013} С учетом вышеупомянутых обстоятельств, после всестороннего и тщательного исследования, имеющего целью предупреждение снижения влияния на кровь препаратов-коксибов, представленных формулой (I), неожиданно заявителям данного изобретения удалось обнаружить, что добавление основного амина или основной аминокислоты к соединению формулы (I) или образование комплекса включения циклодекстрина с соединением формулы (I) может обеспечить фармацевтическую композицию, не допускающую снижения влияния на кровь. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает также хорошей стабильностью, полезной для лекарственных средств. Ингредиент, который не оказывает плохого влияния на стабильность, может быть включен в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Как известно из уровня техники, хотя в традиционных способах существует технология для препарата, вводимого путем инъекции, нет никакого примера технологии для состава, вводимого перорально, позволяющей эффективное решение вышеупомянутых проблем. Заявители настоящего изобретения обосновали технологическую идею, состоящую в том, что добавление основного амина или основной аминокислоты к соединению-коксибу или образование комплекса включения циклодекстрина с соединением-коксибом может предупредить снижение концентрации в крови, AUC (площади под кривой концентрации в крови) и биодоступности, и окончательно завершили изобретение.

{0014} Более конкретно, настоящим изобретением раскрыты:

[1] Фармацевтическая композиция, включающая соединение-коксиб третьего поколения или соответствующую фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, один основный амин или одну основную аминокислоту, или, по меньшей мере, один циклодекстрин в диапазоне от 0,5% (масса/масса фармацевтической композиции в целом) или более;

{0015} [2] Фармацевтическая композиция по [1], где, по меньшей мере, один основный амин или одна основная аминокислота, или, по меньшей мере, один циклодекстрин содержится в диапазоне от 5 до 70% (масса/масса фармацевтической композиции в целом);

{0016} [3] Фармацевтическая композиция по [1] или [2], где соединение-коксиб третьего поколения является соединением, представленным формулой (I):

{Хим. 2}

где X выбирают из O, S и NR^a;

где R^a выбирают из группы, включающей гидридо, C₁-C₃-алкил, (необязательно замещенный фенил)метил и фенилметил; где фенильный цикл замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C₁-C₆-алкил, гидроксил, галоген, C₁-C₆-галогеналкил, нитро, циано, C₁-C₆-алкокси и C₁-C₆-алкиламино;

где R означает карбоксил;

где R'' выбирают из группы, включающей гидридо и C₂-C₆-алкенил;

где R¹ выбирают из группы, включающей C₁-C₃-перфторалкил, хлор, C₁-C₆-алкилтио, нитро, циано и циано-C₁-C₃-алкил;

где R² означает один или несколько радикалов, независимо выбираемых из группы, включающей гидридо; галоген; C₁-C₆-алкил; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил; галоген-C₂-C₆-алкинил; фенил-C₁-C₆-алкил; фенил-C₂-C₆-алкинил; фенил-C₂-C₆-алкенил; C₁-C₃-алкокси; метилендиокси; C₁-C₃-алкокси-C₁-C₃-алкил; C₁-C₃-алкилтио; C₁-C₃-алкилсульфинил; фенилокси; фенилтио; фенилсульфинил; C₁-C₃-галогеналкил-C₁-C₃-гидроксиалкил; фенил-C₁-C₃-алкокси-C₁-C₃-алкил; C₁-C₃-галогеналкил; C₁-C₃-галогеналкокси; C₁-C₃-галогеналкилтио; C₁-C₃-гидроксиалкил; гидроксиимино-C₁-C₃-алкил; C₁-C₆-алкиламино; нитро; циано; амино; аминосульфонил; N-(C₁-C₆-алкил)аминосульфонил; N-ариламиносульфонил; N-гетероариламиносульфонил; N-(фенил-C₁-C₆-алкил)аминосульфонил; N-(гетероарил-C₁-C₆-алкил)аминосульфонил; фенил-C₁-C₃-алкилсульфонил; 5-8-членный гетероциклилсульфонил; C₁-C₆-алкилсульфонил; фенил; необязательно замещенный фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, включающей хлор, фтор, бром, метокси, метилтио и метилтиосульфонил; 5-9-членный гетероарил; хлор-замещенный тиенил; фенил-C₁-C₆-алкилкарбонил; фенилкарбонил; 4-хлорфенилкарбонил; 4-гидроксифенилкарбонил; 4-трифторметилфенилкарбонил; 4-метоксифенилкарбонил; аминокарбонил; формил и C₁-C₆-алкилкарбонил;

где атомы цикла A: A¹, A², A³ означают углерод и A⁴ означает углерод или азот, или где R² вместе с циклом A образует нафтильный, бензофурилфенильный или хинолильный радикал;

или соответствующим изомером;

{0017} [4] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[3], где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей такие соединения, как

6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота

2-трифторметил-3H-нафтопиран-3-карбоновая кислота;

7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бром-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

5,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-фенил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7,8-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-бис(диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7-фенил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-фенил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота

6,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

2-трифторметил-3H-нафто[2,1-b]пиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-бром-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(диметиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(метиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(4-морфолино)сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(1,1-диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-метилсульфонил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-фенилацетил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дибром-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-5,6-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дихлор-(S)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бензилсульфонил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[[N-(2-фурилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[[N-(2-фенилэтил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-иод-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7-(1,1-диметилэтил)-2-пентафторэтил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота и

6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

или его изомер;

{0018} [5] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[3], где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей такие соединения, как

6-нитро-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

(S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота (Данное соединение может называться в настоящем описании соединение A);

2-трифторметил-2H-нафто[2,3-b]пиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-(4-нитрофенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

(S)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-2-трифторметил-4-фенил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-(4-гидроксибензоил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

2-(трифторметил)-6-[(трифторметил)тио]-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

6-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

6,7-дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;

6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;

6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота и

(S)-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота

или его изомер;

{0019} [6] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[5], где основный амин или основная аминокислота представляет собой трометамин, триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, глюкозамин, галактозамин, фруктозамин, меглумин, N-этилглюкамин, лизин, аргинин, гистидин, триптофан или орнитин и

циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD);

{0020} [7] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[6], где основный амин или основная аминокислота представляет собой трометамин, меглумин, лизин или аргинин и

циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин;

{0021} [8] Способ получения фармацевтической композиции по любому из [1]-[7], где способ включает стадию комбинирования

соединения формулы (I) или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и

основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина;

{0022} [9] Способ получения фармацевтической композиции по любому из [1]-[7], где способ включает комбинирование

соединения формулы (I) или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и

основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина

с, по меньшей мере, одним носителем

и осуществление измельчения или размалывания, или грануляции комбинации;

{0023} [10] Способ по [8] или [9], где способ дополнительно включает прессование фармацевтической композиции в твердую лекарственную форму;

{0024} [11] Применение фармацевтической композиции по любому из [1]-[7] в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики пациента, страдающего заболеванием, опосредованным циклооксигеназой-2; и

{0025} [12] Применение по [11], где заболеванием является одно или несколько заболеваний, выбираемых из группы, включающей лихорадку, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, астму, волчанку и псориаз, дисменорею, преждевременные роды, глаукому, подагру, анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, термический ожог, растяжение и контузию.

{0026} Что касается фармацевтически-приемлемых солей соединения-коксиба третьего поколения, представленного формулой (I), характер соли не критичен, при условии, что соль является фармацевтически-приемлемой.

Фармацевтически-приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения-коксиба третьего поколения, представленного формулой (I), могут быть получены с неорганической кислотой или с органической кислотой.

Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты.

Примеры таких органических кислот выбирают из следующих классов органических кислот: алифатическая, циклоалифатическая, ароматическая, аралифатическая, гетероциклическая, карбоновая и сульфоновая, характерными примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, мезиловая, салициловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β- гидроксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислота.

Подходящие фармацевтически-приемлемые основно-аддитивные соли соединений-коксибов третьего поколения, представленного формулой (I), включают соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли органических оснований, включающих первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, N-этилпиперидин, гистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин.

Все указанные соли могут быть получены общепринятыми способами из соответствующего соединения-коксиба третьего поколения, представленного формулой (I), и соответствующей кислоты или основания.

Эффект изобретения

{0027} Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая может предупреждать снижение концентрации в крови, AUC и биодоступности; где фармацевтическая композиция содержит соединение-коксиб с ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 в качестве активного фармацевтического ингредиента и включает основный амин, основную аминокислоту или циклодекстрин. Фармацевтическая композиция обладает также хорошей стабильностью, полезной для лекарственных средств.

Краткое описание чертежей

{0028} Фиг. 1. График, представляющий каждую зависимость величины растворения от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 3 по примеру 1, и стандартной таблетки, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 2. Как показано в таблице 10 и таблице 11, стандартная таблетка имеет состав таблетки, в котором применяется широко распространенный наполнитель.

{0029} Фиг. 2. График, представляющий каждую зависимость величины растворения от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 3 по примеру 1; таблетки соединения A, содержащей меглумин, полученной по примеру 3; таблетки соединения A, содержащей лизин, полученной способом изготовления 2 по примеру 4; таблетки соединения A, содержащей аргинин, полученной по примеру 5; таблетки соединения A, содержащей β-циклодекстрин, полученной способом изготовления 2 по примеру 6; и стандартной таблетки, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 2.

{0030} Фиг. 3. График, представляющий каждую зависимость величины растворения от времени для таблетки соединения A, содержащей гидроксид кальция, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 3; карбонат кальция, полученной по примеру сравнения 4; магния оксид, полученной по примеру сравнения 5; и стандартной таблетки, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 2.

{0031} Фиг. 4. График, представляющий зависимость степени (%) концентрации в крови от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 3 по примеру 1; и стандартной таблетки соединения A, полученной по примеру сравнения 2; где каждая концентрация в крови разделена на концентрацию в крови в соответствующий момент времени OPC-раствора соединения A, полученного по примеру сравнения 1.

{0032} Фиг. 5. График, представляющий зависимость степени (%) концентрации в крови от времени для таблетки соединения A, содержащей гидроксипропил-β-циклодекстрин, полученной способом изготовления 1 по примеру 6, и стандартной таблетки соединения A, полученной по примеру сравнения 2; где каждая концентрация в крови разделена на концентрацию в крови в соответствующий момент времени OPC-раствора соединения A, полученного по примеру сравнения 1.

Подробное описание изобретения

{0033} Препарат-коксиб третьего поколения

Препарат-коксиб третьего поколения по настоящему изобретению включает его фармацевтически-приемлемую соль, оптический изомер и смесь изомеров, сольват, кристаллический полиморф и тому подобное.

{0034} Препарат-коксиб третьего поколения является коммерчески доступным или может быть получен способом, который сам по себе известен.

{0035} Как использовано в соединениях, представленных формулой (I), термин "алкил", как группа или часть группы, например, алкокси- или гидроксиалкил, означает линейную или разветвленную алкильную группу во всех изомерных формах.

{0036} Термин "C₁-C₆-алкил" означает алкильную группу, показанную формулой (I), содержащую не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

{0037} Термин "C₁-C₆-алкенил" означает алкенильную группу, показанную формулой (I), содержащую не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкенильных групп включают винил, 1-пропенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил, гексенил и тому подобное.

{0038} Термин "C₂-C₆-алкинил" означает алкинильную группу, показанную формулой (I), содержащую не менее 2 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное.

{0039} Как представлено формулой (I), термин "галоген" означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или иод (I) и термин "галоген" означает галоген: фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) и иод (-I).

{0040} В качестве термина "гетероарил" в гетероариле, 5-8-членном гетероциклиле и 5-9-членном гетероариле в определении формулы (I) предпочтителен 5-6-членный гетероцикл, содержащий один-три атома, выбираемых из O, N и S, иллюстрируемый фурилом, тиенилом, пиридилом, тиазолилом и тому подобным.

{0041} Например, соединения-коксибы третьего поколения описаны в патентной литературе 1, патенте Японии № 4577534, и пр.

{0042} Количество соединения-коксиба третьего поколения, содержащегося в фармацевтической композиции для лечения болезней системы кровообращения по настоящему изобретению конкретно не ограничено, однако, предпочтительно, доза должна быть достаточной для лечения, улучшения состояния или облегчения симптомов, связанных с болезнью системы кровообращения. Дозировка фармацевтической композиции для лечения болезни системы кровообращения по настоящему изобретению зависит от способа применения, возраста, пола и состояния пациента. Например, в лекарственной форме может содержаться около 1 мг и до 1000 мг соединения-коксиба третьего поколения. Предпочтительно, в лекарственной форме может содержаться около 5 мг и до 500 мг соединения-коксиба третьего поколения.

{0043} Способ получения фармацевтической композиции

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена любым общепринятым способом, таким как, но не в порядке ограничения, влажная или сухая грануляция и прямое прессование.

{0044} Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению отличается включением процесса комбинирования основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина с активным фармацевтическим ингредиентом.

{0045} В способе прямого прессования процесс получения фармацевтической композиции включает комбинирование основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина и, по меньшей мере, одного носителя с активным фармацевтическим ингредиентом, где носитель однородно смешан с основным амином или основной аминокислотой, или циклодекстрином. Необязательно, один или несколько других наполнителей добавляют к фармацевтической композиции и полученную комбинацию прессуют в твердую фармацевтическую композицию, такую как таблетки, пилюли, гранулы и пр. Предпочтительно, твердую фармацевтическую композицию прессуют в таблетку.

{0046} Подобно способу прямого прессования способ влажной грануляции включает добавление и замешивание соответствующего количества воды в фармацевтическую композицию для осуществления формулирования и дальнейшего подходящего процесса. Гранулированную фармацевтическую композицию сушат в подходящих условиях и после регулирования размера частиц подвергают компрессионному прессованию в таблетки и т.д.

{0047} Кроме того, аналогично способу прямого прессования способ сухой грануляции включает компрессионное прессование, включающее прессование фармацевтической композиции для формулирования в форме пластин с помощью подходящего компрессора, дробление полученной пластины на мельничной дробилке, последующее регулирование размера частиц и затем компрессионное прессование в таблетку и т.д.

{0048} Основный амин, основная аминокислота и циклодекстрин по настоящему изобретению являются коммерчески доступными.

{0049} Основный амин (например, амин, такой как трометамин, триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и тому подобный, или аминосахар, такой как глюкозамин, галактозамин, фруктозамин, меглумин, N-этилглюкамин и тому подобный) или основная аминокислота (например, лизин, аргинин, гистидин, триптофан, орнитин и тому подобное) могут быть использованы по отдельности или в комбинации из двух или нескольких видов. Подобным образом, циклодекстрин (например, (β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) и тому подобное) может также быть использован как таковой или в комбинации из двух или нескольких видов. Такие основные амины или основные аминокислоты, или циклодекстрины добавляют к активному фармацевтическому ингредиенту в жидком состоянии, твердом состоянии или в форме суспензии.

{0050} В пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению, полученной добавлением основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина, соединение-коксиб обычно содержится в диапазоне приблизительно от 1 до 60% (масс./масс.) в указанной композиции. Более предпочтительно, указанное соединение-коксиб составляет приблизительно от 10 до 50% (масс./масс.). Основный амин, основная аминокислота или циклодекстрин не имеют ограничений до тех пор, пока не возникает проблем с формулированием, но содержатся в диапазоне от 0,5% (масс./масс.) или более в указанной фармацевтической композиции. Более предпочтительно, в диапазоне от 0,5 до 70% (масс./масс.). Количество основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина изменяется в диапазоне от 10 до 50% (масс./масс.).

{0051} Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в любой форме, но предпочтительно является твердой композицией. Более предпочтительно, фармацевтическую композицию по изобретению прессуют в твердую композицию путем формования (например, грануляция и спрессовывание). Подходящие твердые лекарственные формы включают, но не в порядке ограничения, таблетки, пилюли, гранулы, капсулы, порошки и саше, и тому подобное. В особенности предпочтительны таблетки.

{0052} Когда фармацевтическая композиция находится в твердой лекарственной форме, лекарственная форма может быть получена включением основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина в активный ингредиент, после чего смесь подвергают формованию. Включение осуществляют общеупотребимым в области фармацевтических препаратов способом, таким как смешение, замешивание, сосредоточение, грохочение, перемешивание и тому подобное. Например, основный амин или основные аминокислоты, или циклодекстрин могут быть непосредственно смешаны с активным ингредиентом (добавление в порошковом состоянии), либо к смеси может быть добавлен растворитель с последующим общепринятым замешиванием, гранулированием и сушкой. Альтернативно, основный амин или основные аминокислоты, или циклодекстрин растворяют в подходящем растворителе, затем раствор однородно смешивают с активным ингредиентом, с последующим общепринятым замешиванием, гранулированием и сушкой (добавление в жидком состоянии). В случае добавления в жидком состоянии может быть использован любой растворитель, не оказывающий нежелательного влияния на активный ингредиент, например, вода, диметилформамид, ацетон, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метиленхлорид, трихлорэтан и пр. После завершения смешения материал подвергают общепринятому процессу формования под давлением, получая таблетки, содержащие активный ингредиент. Формование под давлением означает, что материал прессуют под давлением в заданную форму, что наиболее часто означает таблетирование.

{0053} Можно также добавлять ряд носителей, используемых для получения препарата в виде твердой фармацевтической композиции (например, твердые препараты) по настоящему изобретению на соответствующей стадии. Примеры включают, но не в порядке ограничения, наполнители, разбавители, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, краситель, вкусовые добавки, улучшители запаха, увлажняющие средства и тому подобное.

{0054} Подходящие наполнители и разбавители включают, но не в порядке ограничения, производные от целлюлозы материалы типа таких, как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), микротонкая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, соли карбоксиметилцеллюлозы и другие замещенные или незамещенные целлюлозы; крахмал; прежелатинизированный крахмал; лактозу; тальк; воски; сахара; сахарные спирты, типа маннита и сорбита; акрилатные полимеры и сополимеры; декстраты; декстрин; декстрозу; мальтодекстрин; пектин; желатин; неорганические разбавители типа таких, как карбонат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, фосфат трехосновного кальция, карбонат магния, оксид магния, хлорид натрия и другие разбавители, известные в фармацевтической промышленности.

{0055} Подходящие разрыхлители включают, но не в порядке ограничения, кроскармеллозу натрия (например, Ac Di Sol®, Primellose®), кросповидон (например, Kollidon®, Polyplasdone®), микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, порошковую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия (например, Explotab®, Primoljel®) и крахмал, и тому подобное.

{0056} Вещества, способствующие скольжению, могут быть добавлены для текучести твердой композиции перед компактированием и для улучшения точности дозирования, в особенности, при уплотнении и заполнении капсул. Наполнители, функционирующие как вещества, способствующие скольжению, включают, но не в порядке ограничения, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, тальк и тому подобное.

{0057} Подходящие наполнителями, которые могут быть включены в состав, включают, но не в порядке ограничения, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel PH101, PH101 (выпускаемые Asahi Kasei Corporation)), карбоксиметилцеллюлозу кальция, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, лактозу, сахарозу, глюкозу, сульфат кальция, фосфат кальция, хлорид натрия и так далее. Кроме того, такие наполнители включают консерванты, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты или любой другой наполнитель, обычно используемый в фармацевтической промышленности.

{0058} Подходящие связующие вещества, которые могут быть включены в состав, включают, но не в порядке ограничения, воду, этанол, пропанол, сахарный сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, смолу акации, желатин, альгинат натрия, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, поливинилпирролидон, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу (которая далее может называться HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное. Кроме того, такие связующие вещества включают другие связующие вещества, используемые во влажной и сухой грануляции и в способе таблетирования прямым прессованием.

{0059} Подходящие смазывающие вещества, которые могут быть включены в состав, включают, но не в порядке ограничения, стеарат магния, тальк, синтетический силикат алюминия, лаурилсульфат натрия, борную кислоту, оксид магния, парафин и тому подобное. Кроме того могут быть добавлены краситель, вкусовые добавки, улучшители запаха, увлажняющие средства и тому подобное.

{0060} К тому же, в случае использования кристаллического соединения со сравнительно малым удельным весом в качестве активного фармацевтического ингредиента, желательно диспергировать соединение заранее в вязкой жидкости, содержащей такое связующее вещество, как HPC, и воду. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также быть получена в форме таблеток, покрытых оболочкой.

{0061} Нанесение покрывающей оболочки возможно любым способом, который сам по себе известен. В качестве покровных веществ могут быть использованы общепринятые покровные вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и пр.) и в качестве вспомогательных веществ для покрытия возможно использование, например, полиэтиленгликоля 6000, полисорбата (например, Tween 80 и пр.), оксида титана и пигментов, таких как оксид железа красный.

{0062} В случае применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, у животных (например, человека, собаки, кролика и крысы), указанная композиция может быть введена перорально в виде таблеток и т.д. Диапазон доз составляет 0,0075-15 мгA/кг в день, предпочтительно 0,07-7,2 мгA/кг в день в пересчете на (где мгA означает массу активного фармацевтического ингредиента в мг из расчета на свободную кислоту). Дозировка может быть увеличена или снижена в зависимости от заболевания или состояния.

{0063} Когда фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму в виде капсулы, капсула может содержать фармацевтическую композицию по изобретению в форме непрессованный или прессованный гранулят или порошковые смеси и т.д. Капсулы могут быть покрыты или твердой оболочкой, или мягкой оболочкой. Оболочки могут быть изготовлены, но не в порядке ограничения, из желатина и необязательно содержат пластификатор, такой как глицерин и сорбит, и замутняющий компонент или краситель.

{0064} Способы введения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, по настоящему изобретению конкретно не ограничены, и введение возможно в различных препаратах в зависимости от возраста, пола и симптомов пациента. Подходящие пути введения фармацевтической композиции могут включать, но не в порядке ограничения, пероральное, трансбуккальное и ректальное введение. Хотя наиболее подходящее введение в любом данном случае будет зависеть от характера и тяжести излечиваемого состояния, наиболее предпочтительным путем введения по настоящему изобретению является пероральный. Дозировки могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и получены любым из общеизвестных в фармацевтической области методов.

{0065} При наличии описания со ссылкой на некоторые предпочтительные примеры другие варианты осуществления станут очевидными для специалиста в данной области при рассмотрении описания. Далее изобретение поясняется следующими примерами, которые являются просто примерами, никоим образом не ограничивающими настоящее изобретение. Специалисту в данной области понятно, что любые модификации, как в отношении материалов, так и в отношении способов, могут быть осуществлены на практике в пределах объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

{0066} Настоящее изобретение поясняется более подробно следующими стандартными примерами и примерами, которые рассматриваются не как ограничивающие, а просто как типичные примеры.

{0067} Соединение A может быть получено использованием любого способа, известного из уровня техники (например, патентная литература 1, патент Японии № P4577534).

{0068} Пример 1. Таблетка соединения A, содержащая трометамин, который является основным амином

Формулирование

Таблетку с 60 мг соединения A, содержащую трометамин, получают согласно составам, приведенным в таблице 1, таблице 2 и таблице 3. Таблетки других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента. Таблетку, содержащую другой основный амин, такой как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и тому подобное, получают способом, аналогичным формулированию с трометамином. Фактически, таблетку получают, заменяя трометамин в таблице 1, таблице 2 и таблице 3 другим основным амином.

{0069} Способ изготовления 1

Отвешивают каждое соединение A, измельченное с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,006 дюйма при 1800 об/мин, трометамин и маннит, оба измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,018 дюйма при 1800 об/мин. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу PH102 в PK-смеситель и смешивают в течение 1 минуты для покрытия поверхностей. Добавляют соединение A, измельченный трометамин, кроскармеллозу натрия и измельченный маннит в указанном порядке. Смешивают в течение 10 минут и затем добавляют стеарат магния (смазывающее вещество) и смешивают в течение 2 минут. Измельчают с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,062 дюйма при 900 об/мин и добавляют измельченные гранулы и экстрагранулированный стеарат магния в V-смеситель и смешивают в течение 2 минут. Получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую трометамин, с помощью роторного автоматического таблеточного пресса.

{0070}

Таблица 1
Состав 1: Состав таблетки соединения A, содержащий трометамин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Внутригранульный Соединение A 30,0 60,0 Трометамин 30,0 60,0 Маннит 18,75 37,5 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 18,0 36,0 Кроскармеллоза натрия 2,0 4,0 (Интрагранулярный) стеарат магния 0,25 0,5 Межгранульный (Экстрагранулярный) стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0071} Способ изготовления 2

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, используя ингредиенты, приведенные в таблице 2.

{0072}

Таблица 2
Состав 2: Состав таблетки соединения A, содержащий трометамин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Трометамин 30,0 60,0 Лактоза 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 17,0 34,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Диоксид кремния 0,5 1,0 Стеарат магния 0,5 1,0 Всего 100,0 200,0

{0073} Способ изготовления 3

Отвешивают каждое соединение A, измельченное с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,006 дюйма при 1800 об/мин, трометамин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и повидон, все измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,039 дюйма при 1800 об/мин. Переносят соединение A, трометамин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и повидон в гранулятор и гомогенно смешивают за 1 минуту.

Перемешивают смесь и гранулируют, добавляя очищенную воду. Сушат гранулы с помощью сушильной машины при 50-55°C. Регулируют размер частиц высушенных гранул с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,039 дюйма. Отвешивают кроскармеллозу натрия и стеарат магния, оба измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,010 дюйма. Добавляют высушенные гранулы и кроскармеллозу натрия в смеситель и смешивают при 49 об/мин в течение 10 минут. Добавляют стеарат магния и перемешивают смесь при тех же об/мин в течение еще 2 минут. Получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую трометамин, таблетируя одноштамповым прессом.

{0074}

Таблица 3
Состав 3: Состав таблетки соединения A, содержащий трометамин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Трометамин 30,0 60,0 Маннит 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH101 15,0 30,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Повидон 2,0 4,0 Стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0075} Пример 2. Капсула соединения A, содержащая трометамин, являющийся основным амином

Формулирование

Капсулу с 60 мг соединения A, содержащую трометамин, получают согласно составу, приведенному в таблице 4. Капсулы других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента. Капсулу, содержащую другой основный амин, такой как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и тому подобное, получают способом, аналогичным формулированию с трометамином. Фактически, капсулу получают, заменяя трометамин в таблице 4 другим основным амином.

{0076} Способ изготовления

Смешивают соединение A, трометамин, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу PH102, гипромеллозу и кроскармеллозу натрия, все измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой №120 меш, в установке для влажного гранулирования с большим усилием сдвига. В гранулятор добавляют раствор полисорбата 80 в очищенной воде. Измельчают гранулированный материал с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,25 дюйма, с последующей сушкой на лотке. Измельчают гранулированный материал с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,039 дюйма. Добавляют стеарат магния к измельченным гранулам и смешивают в V-смесителе. Упаковывают порошкообразную смесь в капсулы.

{0077}

Таблица 4
Состав: Состав капсулы соединения A, содержащий трометамин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Трометамин 30,0 60,0 Моногидрат лактозы 32,0 64,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 2,5 5,0 Гипромеллоза 2,5 5,0 Кроскармеллоза натрия 2,5 5,0 Полисорбат 80 0,25 0,5 Стеарат магния 0,25 0,5 Всего 100,0 200,0

{0078} Пример 3. Таблетка соединения A, содержащая меглумин, который является основным амином

Формулирование

Получают таблетку, используя меглумин вместо трометамина, приведенного в таблице 3.

{0079} Способ изготовления

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую меглумин, используя меглумин вместо трометамина, приведенного в таблице 3.

{0080} Пример 4. Таблетка соединения A, содержащая лизин, который является основной аминокислотой

Формулирование

Таблетку с 60 мг соединения A, содержащую лизин, получают согласно составам, приведенным в таблице 5 и таблице 6. Таблетки других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента. Таблетку, содержащую другую аминокислоту, такую как аргинин, гистидин, триптофан, орнитин и тому подобное, получают способом, аналогичным формулированию с лизином. Фактически, таблетку получают, заменяя лизин в таблице 5 и таблице 6 другой аминокислотой.

{0081} Способ изготовления

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 2 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую лизин, используя ингредиенты, приведенные в таблице 5.

{0082}

Таблица 5
Состав 1: Состав таблетки соединения A, содержащий лизин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Лизин 30,0 60,0 Лактоза 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 17,0 34,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Диоксид кремния 0,5 1,0 Стеарат магния 0,5 1,0 Всего 100,0 200,0

{0083} Способ изготовления 2

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую лизин, используя лизин вместо трометамина, описанного в способе изготовления 3.

{0084}

Таблица 6
Состав 2: Состав таблетки соединения A, содержащий лизин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Лизин 30,0 60,0 Маннит 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH101 15,0 30,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Повидон 2,0 4,0 Стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0085} Пример 5. Таблетка соединения A, содержащая аргинин, который является основной аминокислотой.

Формулирование

Получают таблетку, используя аргинин вместо лизина, приведенного в таблице 6.

{0086} Способ изготовления

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую аргинин, используя аргинин вместо трометамина, описанного в способе изготовления 3.

{0087} Пример 6. Таблетка соединения A, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин, являющийся клатратным соединением

Формулирование

Таблетку с 60 мг соединения A, содержащую клатратное соединение, получают согласно составам, приведенным в таблице 7 и таблице 8. Таблетки других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента. Таблетку, содержащую другое клатратное соединение, такое как β-циклодекстрин, натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) и тому подобное, получают способом, аналогичным формулированию с гидроксипропил-β-циклодекстрином. Фактически, таблетку получают, заменяя гидроксипропил-β-циклодекстрин в таблице 7 и таблице 8 другим клатратным соединением.

{0088} Способ изготовления 1

Отвешивают соединение A и каждый ингредиент, все измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,006 дюйма при 1800 об/мин. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу PH102 в V-смеситель и смешивают в течение 1 минуты. Добавляют соединение A, гидроксипропил-β-циклодекстрин, кроскармеллозу натрия и лактозу в указанном порядке. Смешивают в течение 10 минут. Добавляют стеарат магния, измельченный с помощью решетки-дробилки с ячейкой №20 меш, в V-смеситель и смешивают в течение 2 минут. Получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую гидроксипропил-β-циклодекстрин, с помощью роторного автоматического таблеточного пресса.

{0089}

Таблица 7
Состав 1: Состав таблетки соединения A, содержащий гидроксипропил-β-циклодекстрин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Гидроксипропил-β-циклодекстрин 30,0 60,0 Моногидрат лактозы 18,2 36,5 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 18,2 36,5 Кроскармеллоза натрия 2,5 5,0 Стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0090} Способ изготовления 2

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую гидроксипропил-β-циклодекстрин, используя гидроксипропил-β-циклодекстрин вместо трометамина, описанного в способе изготовления 3.

{0091}

Таблица 8
Состав 2: Состав таблетки соединения A, содержащий гидроксипропил-β-циклодекстрин Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Гидроксипропил-β-циклодекстрин 30,0 60,0 Маннит 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH101 15,0 30,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Повидон 2,0 4,0 Стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0092} Пример сравнения 1. Состав раствора соединения A

Формулирование

Раствор соединения A 360 мг/60 мл (OPC, разбавление порошка для орального применения: в растворе просто растворен активный ингредиент) получают формулированием описанным таблицей 9. Растворы других концентраций получают аналогичным образом.

{0093} Способ изготовления

Отмеряют 20 мл трометамина, используя шприц с иглой, и добавляют к OPC флакону, содержащему 360 мг соединения A. Растворяют соединение A, встряхивая флакон. Отмеряют 10 мл стерильной воды, используя шприц с иглой, и помещают в OPC флакон. Хорошо встряхивают. Открывают крышку, помещают в 120 мл- коричневые бутылки для введения. Дополнительно промывают OPC флакон 30 мл стерильной воды и помещают промывную жидкость в коричневую бутылку для введения.

{0094}

Таблица 9
Состав: Состав раствора (OPC) соединения A Материал Количество Соединение A 360 мг Трометамин 20 мл Стерильная вода 40 мл

{0095} Пример сравнения 2. Состав стандартной таблетки соединения A (обычные составы таблеток, не содержащие основных аминов, основных аминокислот, циклодекстринов)

Формулирование

Стандартную таблетку получают с составом, приведенным в таблице 10 и таблице 11. Таблетки других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента.

{0096} Способ изготовления 1

Отвешивают соединение A и ингредиенты, все измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,018 дюйма при 1800 об/мин. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу PH102 в V-смеситель и смешивают в течение 1 минуты. Добавляют соединение A, кроскармеллозу натрия диоксид кремния и моногидрат лактозы в указанном порядке. Смешивают в течение 10 минут. Добавляют стеарат магния, измельченный с помощью решетки-дробилки с ячейкой №20 меш, в V-смеситель и смешивают в течение 2 минут. Получают стандартную таблетку с 60 мг соединения A с помощью роторного автоматического таблеточного пресса.

{0097}

Таблица 10
Состав 1: Состав стандартной таблетки соединения A Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Моногидрат лактозы 45,0 90,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 22,0 44,0 Кроскармеллоза натрия 2,0 4,0 Диоксид кремния 0,5 1,0 Стеарат магния 0,5 1,0 Всего 100,0 200,0

{0098} Способ изготовления 2

Отвешивают соединение A, измельченное с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,006 дюйма при 1800 об/мин, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, все измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,039. Переносят соединение A, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия в смеситель и перемешивают смесь при 49 об/мин в течение 5 минут. Отвешивают стеарат магния, измельченный с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,010 дюйма и добавляют к вышеуказанной смеси, и затем перемешивают смесь при 49 об/мин в течение 2 минут. Получают стандартную таблетку с 60 мг соединения A, таблетируя одноштамповым прессом.

{0099}

Таблица 11
Состав 2: Состав стандартной таблетки соединения A Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Маннит 45,5 91,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH101 22,0 44,0 Кроскармеллоза натрия 2,0 4,0 Стеарат магния 0,5 1,0 Всего 100,0 200,0

{0100} Пример сравнения 3. Состав таблетки соединения A, содержащей основную соль щелочноземельного металла.

Формулирование

Таблетку с 60 мг соединения A, содержащую гидроксид кальция, являющийся основной солью щелочноземельного металла, получают согласно составам, приведенным в таблице 12 и таблице 13. Таблетки других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента. Таблетку, содержащую другую основную соль щелочноземельного металла, такую как карбонат кальция и тому подобное, получают способом, аналогичным формулированию с гидроксидом кальция. Фактически, таблетку получают, заменяя гидроксид кальция в таблице 12 и таблице 13 другой основной солью щелочноземельного металла.

{0101} Способ изготовления 1

Получают таблетку, используя ингредиенты, приведенные в таблице 12, способом, аналогичным способу изготовления 2 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую гидроксид кальция, используя ингредиенты, приведенные в таблице 12

{0102}

Таблица 12
Состав 1: Состав таблетки соединения A, содержащий основную неорганическую соль Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Гидроксид кальция 30,0 60,0 Лактоза 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 17,0 34,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Диоксид кремния 0,5 1,0 Стеарат магния 0,5 1,0 Всего 100,0 200,0

{0103} Способ изготовления 2

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую гидроксид кальция, используя гидроксид кальция вместо трометамина, описанного в способе изготовления 3.

{0104}

Таблица 13
Состав 2: Состав таблетки соединения A, содержащий гидроксид кальция Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Гидроксид кальция 30,0 60,0 Маннит 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH101 15,0 30,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Повидон 2,0 4,0 Стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0105} Пример сравнения 4. Состав таблетки соединения A, содержащей карбонат кальция, являющийся основной солью щелочноземельного металла

Формулирование

Получают таблетку, используя карбонат кальция вместо гидроксида кальция, приведенного в таблице 13.

{0106} Способ изготовления

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере 1. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую карбонат кальция, используя карбонат кальция вместо трометамина, описанного в способе изготовления 3.

{0107} Пример сравнения 5. Состав таблетки соединения A, содержащей оксид магния, являющийся основной солью щелочноземельного металла.

Формулирование

Таблетку соединения A, содержащую оксид магния, являющийся основной солью щелочноземельного металла, получают согласно составу, приведенному в таблице 14. Таблетки других дозировок приготовляют пропорционально дозировке в зависимости от массового % каждого ингредиента. Таблетку, содержащую другую основную соль щелочноземельного металла, такую как карбонат кальция и тому подобное, получают способом, аналогичным формулированию с гидроксидом кальция. Фактически, таблетку получают, заменяя гидроксид кальция в таблице 13 другой основной солью щелочноземельного металла.

{0108} Способ изготовления

Получают таблетку способом, аналогичным способу изготовления 3 в примере сравнения 4. Фактически, получают таблетку с 60 мг соединения A, содержащую оксид магния, используя оксид магния вместо гидроксида кальция.

{0109}

Таблица 14
Состав: Состав таблетки соединения A, содержащий оксид магния Ингредиент Масса (%) мг/таблетка Соединение A 30,0 60,0 Оксид магния 30,0 60,0 Маннит 17,0 34,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH101 15,0 30,0 Кроскармеллоза натрия 5,0 10,0 Повидон 2,0 4,0 Стеарат магния 1,0 2,0 Всего 100,0 200,0

{0110} Пример сравнения 6. Капсула соединения A

Формулирование

Капсулы с 1 мг и 10 мг соединения A получают согласно составу, приведенному в таблице 15. Капсулы других дозировок приготовляют, регулируя массовый % моногидрата лактозы пропорционально массе соединения A.

{0111} Способ изготовления

Смешивают соединение A, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу PH102, гипромеллозу и кроскармеллозу натрия, все измельченные с помощью решетки-дробилки с ячейкой №120 меш, в установке для влажного гранулирования с большим усилием сдвига. В указанный гранулятор добавляют раствор полисорбата 80 в очищенной воде. Измельчают гранулированный материал с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,25 дюйма, с последующей сушкой на лотке. Измельчают гранулированный материал с помощью решетки-дробилки с ячейкой 0,039 дюйма. Добавляют стеарат магния к измельченным гранулам и смешивают в V-смесителе. Упаковывают порошкообразную смесь в капсулы.

{0112}

Таблица 15
Состав: Состав капсулы соединения A Ингредиент Масса в капсуле с 1 мг (мг) Масса в капсуле с 10 мг (мг) Соединение A 1,0 10,0 Моногидрат лактозы 83,0 74,0 Микрокристаллическая целлюлоза PH102 5,0 5,0 Гипромеллоза 5,0 5,0 Кроскармеллоза натрия типа SD-711 5,0 5,0 Полисорбат 80 0,5 0,5 Очищенная вода - ^Прим.) - ^Прим.) Стеарат магния 0,5 0,5 Всего 100,0 200,0

Твердая желатиновая капсула, белая-полупрозрачная, размер № 3.

Прим.) Очищенную воду используют в процессе грануляции и удаляют в процессе сушки.

{0113} Испытание на растворимость

Полученные выше составы подвергают испытанию на растворимость способом с использованием лопастной мешалки. Метод ВЭЖХ используют в качестве метода измерения.

{0114} Результаты

Фиг. 1 представляет каждую зависимость величины степени растворения (%) от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, и стандартной таблетки. Видно, что степень растворения таблетки соединения A, содержащей трометамин, выше, чем степень растворения препарата стандартного состава.

Фиг. 2 представляет каждую зависимость величины степени растворения (%) от времени для таблетки соединения A, содержащей меглумин, лизин, аргинин или гидроксипропил-β-циклодекстрин, и стандартной таблетки. Видно, что степень растворения каждой таблетки выше, чем степень растворения препарата стандартного состава.

Таким образом, таблетки соединения A, содержащие основный амин или основную аминокислоту, или циклодекстрин показывают хорошую степень растворения по сравнению со стандартной таблетированной формой.

Напротив, как показывает Фиг. 3, степень растворения таблеток соединения A, содержащих гидроксид кальция, карбонат кальция, оксид магния, менее 50% даже при времени 60 минут, что означает низкое растворение по сравнению с таблетками по настоящему изобретению.

{0115} Испытание на стабильность

Полученные выше составы подвергают испытанию на стабильность при хранении. Метод ВЭЖХ используют в качестве метода измерения.

{0116} Результаты

Согласно результатам испытания на стабильность таблетки по настоящему изобретению показывают хорошую стабильность.

{0117} Фармакокинетическое исследование

Вводят полученные выше фармацевтические композиции человеку, производят отбор крови и измеряют концентрацию в крови. Концентрации в крови соединения A измеряют ВЭЖХ-МС.

{0118} Результаты

Фиг. 4 и 5 показывают зависимость степени (%) концентрации в крови от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 2 по примеру 1, и таблетки соединения A, содержащей гидроксипропил-β-циклодекстрин, полученной способом изготовления 1 по примеру 6, соответственно, а также стандартной таблетки соединения A, полученной по примеру сравнения 2; где каждая концентрация в крови разделена на концентрацию в крови в соответствующий момент времени OPC-раствора соединения A, полученного по примеру сравнения 1.

{0119} Можно видеть, что на Фиг. 4 концентрация в крови таблетки, содержащей трометамин, достигает четырехкратного превышения концентрации в крови стандартной таблетки через 15 минут после введения дозы и достигает столь же высокого значения, что и для OPC-раствора. Кроме того, как показано в таблице 16, концентрация в крови в случае введения таблетки, содержащей трометамин, выше, чем концентрация в крови в случае введения капсулы, и AUC таблетки, содержащей трометамин, также в три раза превышает AUC капсулы.

{0120} Фиг. 5 и таблица 16 представляют результаты для случая применения таблетки, содержащей гидроксипропил-β-циклодекстрин.

Можно видеть, что на Фиг. 5 концентрация в крови в случае введения стандартной таблетки составляет всего 10-20% по сравнению с концентрацией в крови в случае OPC-раствора через 15 минут и 30 минут после введения дозы, но, напротив, концентрация в крови в случае введения таблетки, содержащей циклодекстрин, в два раза выше, чем в случае стандартной таблетки через 15 минут и 30 минут после введения дозы, и вдобавок столь же высока, как в случае OPC-раствора через 1 час после введения дозы. Кроме того, как показывает таблица 16, концентрация в крови в случае введения таблетки, содержащей гидроксипропил-β-циклодекстрин, выше, чем концентрация в крови в случае введения капсулы, и площадь под кривой концентрации в крови (AUC) также удваивается.

{0121}

Таблица 16
Сопоставление площади под кривой концентрации в крови (AUC) среди OPC-раствора соединения A, полученного по примеру сравнения 1, агента капсулы, полученной по примеру сравнения 6, и таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 1 по примеру 1 AUC (0-2 ч)/доза (мкг*ч/мл) OPC-раствор соединения A 0,13 Таблетка, содержащая гидроксипропил-β-циклодекстрин 0,07 Таблетка, содержащая трометамин 0,11 Капсула 0,038

{0122} Точно так же хорошие результаты получены в случае использования таблеток, содержащих основные аминокислоты, такие как лизин, аргинин, гистидин, триптофан, орнитин и тому подобное, описанные настоящим изобретением.

{0123} Однако при использовании таблетки, содержащей основную неорганическую соль, такую как гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобное, только незначительный эффект улучшения абсорбции наблюдается по сравнению с таблетками по настоящему изобретению

{0124} Как упомянуто в приведенных примерах и примерах сравнения, сделан вывод, что таблетка, представляющая собой фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, включающую добавление основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина к соединению A - соединению-коксибу третьего поколения может предупреждать снижение концентрации в крови, AUC и биодоступности.

Промышленная применимость

{0125} Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, способную предотвращать снижение концентрации в крови, AUC и биодоступности; где фармацевтическая композиция содержит соединение-коксиб с ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 в качестве активного фармацевтического ингредиента и включенный основный амин, основную аминокислоту или циклодекстрин. Фармацевтическая композиция обладает также хорошей стабильностью, полезной для лекарственных средств.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Указанная композиция включает в качестве активного вещества (2S)-7-трет-бутил-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-хромен-3-карбоновую кислоту и наполнитель, выбранный из трометамина или меглумина. Указанный наполнитель используется в количестве от 0,5 мас.% до 70 мас.%. Также описаны 2 варианта способа получения указанной композиции и ее применение. Изобретения обеспечивают увеличение скорости растворения и пероральную биодоступность указанной композиции, включающей свободную форму указанного соединения. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 16 табл., 6 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающая (2S)-7-трет-бутил-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-хромен-3-карбоновую кислоту, где фармацевтическая композиция содержит в качестве наполнителя трометамин или меглумин в диапазоне от 0,5% до 70% (масса/масса фармацевтической композиции в целом).

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где трометамин или меглумин содержится в диапазоне от 0,5 до 70% (масса/масса фармацевтической композиции в целом).

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где трометамин или меглумин содержится в диапазоне от 10% до 50% (масса/масса фармацевтической композиции в целом).

4. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 1-3, где способ включает стадию комбинирования (2S)-7-трет-бутил-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты и трометамина или меглумина.

5. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 1-3, где способ включает комбинирование (2S)-7-трет-бутил-6-хлор-2-(трифторметил)-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты и трометамина или меглумина с, по меньшей мере, одним носителем; и осуществление измельчения или размалывания, или грануляции комбинации.

6. Способ по п. 4 или 5, где способ дополнительно включает прессование фармацевтической композиции в твердую лекарственную форму.

7. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-3 для увеличения биодоступности при лечении и/или профилактике пациента, страдающего заболеванием, опосредованным циклооксигеназой-2.

8. Применение по п. 7, где заболеванием является одно или несколько заболеваний, выбираемых из группы, включающей лихорадку, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, астму, волчанку и псориаз, дисменорею, преждевременные роды, глаукому, подагру, анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, термический ожог, растяжение и контузию.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где заболеванием является одно или несколько заболеваний, выбираемых из группы, включающей лихорадку, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, астму, волчанку и псориаз, дисменорею, преждевременные роды, глаукому, подагру, анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, термический ожог, растяжение и контузию.