СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ИЗОНИАЗИДА Российский патент 2017 года по МПК C07D213/86 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к новому сокристаллу изониазида, пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения туберкулеза.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах [Lara-Ochoa F. and G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известен гидразид изоникотиновой кислоты, именуемый также изониазидом,

являющийся известным фармацевтическим соединением, обладает противотуберкулезным, антибактериальным, бактерицидным фармакологическими действиями. Изониазид - самый эффективный из известных препаратов для лечения активного туберкулеза, однако его активность сравнительно ниже в отношении атипичных микобактерий [Стрелис А.К., Фомина И.П., Дехнич А.В. Противотуберкулезные химиопрепараты. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов CH.. - Изд. 2-е. - Смоленск: НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, 2002. - С. 65-75. - 586 с.].

В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулезом и, наряду с рифампицином, относится к препаратам первого ряда. Применяется в составе комбинированных схем лечения, совместно со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

Несмотря на высокую эффективность и популярность, применение изониазида приводит к проявлению ряда побочных эффектов. При применении изониазида и других препаратов этого ряда (фтивазид, метазид и др.) могут наблюдаться головная боль, головокружение, тошнота, рвота, болевые ощущения в области сердца, кожные аллергические реакции. Возможны эйфория (беспричинное благодушное настроение), ухудшение сна, в редких случаях - развитие психоза, а также появление периферического неврита (воспаления периферических нервов) с возникновением атрофии мышц (уменьшения массы мышц с ослаблением их функции в результате нарушения питания мышечной ткани) и паралича конечностей. Изредка наблюдается лекарственный гепатит (воспаление печени, вызванное приемом изониазида). Очень редко при лечении изониазидом у мужчин отмечаются гинекомастия (увеличение молочных желез), у женщин - меноррагии (дисфункциональные маточные кровотечения). У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Основная причина высоких побочных эффектов изониазида - низкая проницаемость при высокой растворимости. Продолжительное использование изониазида приводит к накоплению в организме активного вещества, что сказывается на самочувствии пациентов. Обычно побочные явления проходят при уменьшении дозы или временном перерыве в приеме препарата. Одним из возможных решений может быть незначительное снижение растворимости без изменения биологической активности.

Известен сокристалл изониазида с салициловой кислотой [Lemmerer, А. Covalent assistance to supramolecular synthesis: modifying the drug functionality of the antituberculosis API isoniazid in situ during co-crystallization with GRAS and API compounds // CrystEngComm - 2012 - 14 - P. 2465-2478], для которого не проводилось исследования процессов растворения.

Известен также сокристалл изониазида с 4-аминосалициловой кислотой [Grobelny, P.; Mukherjee, Α.; Desiraju, G. Drug-drug co-crystals: Temperature-dependent proton mobility in the molecular complex of isoniazid with 4-aminosalicylic acid // CrystEngComm - 2011 - 13 - 4358-4364], не исследованный с точки зрения изменения параметров растворения.

Для большинства известных сокристаллов с изониазидом в качестве коформеров, для которых использовались витамины или другие лекарственные соединения, исследование процесса сокристаллизации ограничивалось анализом кристаллических структур и термических характеристик [Oruganti, M.; Khabe, P.; Kumar Das, U.; Trivedi, D.R. The hierarchies of hydrogen bonds in salts/cocrystals of isoniazid and its Schiff base - a case study // RSC Adv. - 2016 - 6 - 15868-15876]. Поэтому однозначного вывода о целесообразности использования данных сокристаллов для приготовления фармацевтических препаратов сделать нельзя.

Остальные коформеры, используемые ранее для получения сокристаллов с изониазидом, не являются, ни витаминами, ни другими полезными для организма человека препаратами, поэтому использование данных сокристаллов в фармацевтической промышленности нецелесообразно [Swapna, В.; Maddileti, D.; Nangis, A. Cocrystals of the tuberculosis drug isoniazid: polymorphism, isostructurality, and stability // Cryst. Growth Des. - 2014 - 11(11) - 5991-6005].

Известен также сокристалл изониазида с кверцетином [Пат. IN 2010DE00626 А, Индия, Pharmaceutical cocrystals of quercetin and isoniazid / Dandela, R.; Reddy, J.S.; Vaswanadha, G.S.; Nagalapalli, R.; Solomon, A.K.; Javed, I.; Kruthiventi, A.K.; заявитель и патентообладатель Nutracryst Therapeutics private limited, India - №2237/DEL/2009; заявл. 19.10.2009; опубл. 12.03 2010 - 12 стр. , ил.], в котором изониазид используется в качестве коформера с целью повышения растворимости кверцетина, однако данные по растворимости в патенте не приводятся.

Ближайшим из аналогов является сокристалл изониазида с протокатеховой кислотой [Ali Mashhadi, S.M.; Yunus, U.; Hussain Bhatti, M.; Ahmed, I.; Nawaz Tahir, M. Synthesis, characterization, solubility and stability studies of hydrate cocrystal of antitubercular Isoniazid with antioxidant and antibacterial Protocatechuic acid // Journal of molecular structure - 2016 - 1117 - P. 17-21]. Данный сокристалл приводит к снижению растворимости изониазида более чем в десять раз по сравнению с чистым изониазидом.

Технический результат изобретения состоит в получении сокристаллической формы изониазида, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения туберкулеза, с одновременным повышением растворимости.

Указанный технический результат достигается следующим образом.

Сокристаллическая форма изониазида с 4-аминобензойной кислотой, где молярное соотношение изониазида с 4-аминобензойной кислотой составляет 1:1, имеющая эндотермический пик от 122 до 128°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC) и имеющая пики при 2θ(°) 7.5, 11.7, 12.2, 14.5, 15.8, 16.9, 21.5, 28.3 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Заявленное изобретение позволяет улучшить показатели растворимости в 3 раза по сравнению с сокристаллом изониазида с протокатеховой кислотой. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.2, 0.33, 0.5, 0.66, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6 часа и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.

4-аминобензойная кислота, также известная как витамин В₁₀ и H₁, обладает мощнейшими солнцезащитными свойствами и наиболее часто используется в многочисленных средствах против возникновения солнечных ожогов. Кроме прочего 4-аминобензойная кислота может в разы повышать тонус кожи, тем самым предупреждая преждевременное ее старение и увядание.

Препараты 4-аминобензойной кислоты принято назначать при таких заболеваниях, как различные задержки в развитии, при повышенных физических и умственных нагрузках, утомляемости. Без 4-аминобензойной кислоты не обойтись и при анемии фолиеводефицитной, при болезни Пейрони, при артритах различной степени сложности. Крайне важна 4-аминобензойная кислота при посттравматических контрактурах и при контрактуре Дюпьютрена. Обязательным считается применение 4-аминобензойной кислоты при наличии светочувствительности кожи, при таких кожных проблемах, как витилиго, склеродерма, при ожогах ультрафиолетовыми лучами, и при алопеции.

Таким образом, 4-аминобензойная кислота может использоваться в фармацевтических целях как в чистом виде, так и в составе сокристалла с изониазидом.

Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобно для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

- дифракция в рентгеновских лучах (PXRD),

- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

На фиг. 1 представлен типичный профиль PXRD сокристалла изониазид:4-аминобензойная кислота (1:1).

На фиг. 2 представлен типичный профиль PXRD изониазида в чистом виде.

На фиг. 3 представлен типичный профиль PXRD 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.

На фиг. 4 представлена типичная термограмма DSC сокристалла изониазид:4-аминобензойная кислота (1:1).

На фиг. 5 представлена типичная термограмма DSC изониазида в чистом виде.

На фиг. 6 представлена типичная термограмма DSC 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.

На фиг. 7 представлены данные по кинетике растворимости сокристалла изониазида с 4-аминобензойной кислотой и уровень растворимости сокристалла изониазида с протокатеховой кислотой (пунктирная линия).

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества:

- изониазид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot SLBC3024V, CAS 54-85-3, чистота 99%,

- 4-аминобензойная - фирма производитель «Merck», lot S5572512 047, CAS 150-13-0, чистота 99%,

Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ».

Новый сокристалл изониазида в существенной степени характеризуется результатами PXRD, показанными на Фиг. 1, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг. 4.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе, и в растворе.

Пример 1

Смесь 25.00 мг (0,182 ммоль) изониазида и 25.00 мг (0,182 ммоль) 4-аминобензойной кислоты поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 500 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл изониазид:4-аминобензойная кислота (1:1), что было подтверждено данными PXRD и DSC. Полученный профиль PXRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4.

Пример 2

Смесь 25.00 мг (0, 182 ммоль) изониазида и 25.00 мг (0,182 ммоль) 4-аминобензойной кислоты растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл изониазид:4-аминобензойная кислота (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта, полученного по Примеру 1.

Изобретение относится к новой сокристаллической форме изониазида с 4-аминобензойной кислотой, где молярное соотношение изониазида с 4-аминобензойной кислотой составляет 1:1, имеющей эндотермический пик от 122 до 128°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC) и имеющей пики при 2θ(°) 7.5, 11.7, 12.2, 14.5, 15.8, 16.9, 21.5, 28.3 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Технический результат - получение сокристаллической формы изониазида, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения туберкулеза, при повышенных физических и умственных нагрузках, утомляемости, с одновременным повышением растворимости. 7 ил., 2 пр.

Сокристаллическая форма изониазида с 4-аминобензойной кислотой, где молярное соотношение изониазида с 4-аминобензойной кислотой составляет 1:1, имеющая эндотермический пик от 122 до 128°C по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC) и имеющая пики при 2θ(°) 7.5, 11.7, 12.2, 14.5, 15.8, 16.9, 21.5, 28.3 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.