СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ДИФЛУНИСАЛА Российский патент 2017 года по МПК C07C65/105 C07D213/86 A61K31/192 A61K31/4409 A61P29/00 A61P31/04 A61P31/06 

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов.

Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах [Lara-Ochoa F. and G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известен 2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил-3-карбоксильная кислота или дифлунисал,

лекарственное средство - анальгетик и антипиретик из группы производных салициловой кислоты, обладающее обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.

Дифлунисал используется для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита.

Хотя механизм его действия точно не установлен, в большей степени он, вероятно, обусловлен угнетением синтеза простагландинов путем действия на арахидоновую кислоту.

Несмотря на активное использование дифлунисала, данное соединение обладает рядом побочных эффектов, таких как тошнота, снижение аппетита, боли и неприятные ощущения в животе, метеоризм, запоры или диарея, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечение, перфорация стенки кишечника; нарушение функции печени и почек, лейкопения, тромбоцитопения, нарушение зрения, повышенная утомляемость, астения, отеки, аллергические реакции. Многие побочные эффекты являются причиной низкой растворимости дифлунисала [Niazi, S.K. Handbook of bioequivalence testing. / Niazi, S.K.; CRC Press, Taylor & Francis Group, - USA, 2015, 1007 p. - ISBN 9781482226379].

Улучшение растворимости дифлунисала путем получения сокристаллической формы проводили и ранее.

Известен сокристалл дифлунисала с никотинамидом. Данный сокристалл приводит к повышению скорости растворения дифлунисала в 1.2 раза и уровня его растворимости в 1.5. раза. [, A.O.L.; Castro, R.A.E.; Maria, T.M.R.; Ramos Silva, M; ter Horst, J.H.; Canotilho, J.; , M.E.S. A thermodynamic based approach on the investigation of a diflunisal pharmaceutical co-crystal with improved intrinsic dissolution rate // Int. J. Pharmaceutics - 2014 – 466. - P. 68-75].

Известен также сокристалл дифлунисала с изоникотинамидом [Wang, L.; Tan, В.; Zhang, Н.; Deng, Z. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal with Nicotinamide or Isonicotinamide // Org. Proc. Res. Dev. - 2013 - 17(11) - P. 1413-1418]. Для сокристаллической формы дифлунисала и изоникотинамида наблюдается повышение растворимости в 3 раза. Однако изоникотинамид не является лекарственным соединением, поэтому его присутствие в организме может привести к новым побочным эффектам.

Известен также сокристалл дифлунисала с пиразинамидом. Несмотря на то, что полученный сокристалл мог бы быть интересен в качестве перспективного фармацевтического соединения, данных по его растворимости в литературе не представлено [, A.O.L.; Castro, R.A.E.; Maria, T.M.R.; Rosado, M.T.S.; Ramos Silva, M; Matos Beja, A.; Canotilho, J.; , M.E.S. Pyrazinamide-Diflunisal: A new dual-drug co-crystal // Cryst. Growth Des. - 2011 – 11. - P. 4780-4788].

За прототип принят сокристалл с теофиллином. Сокристаллическая форма дифлунисала с теофиллином приводит к повышению растворимости дифлунисала в 1.6 раз по сравнению с растворимостью чистого лекарственного соединения. [Surov, А.О.; Voronin, А.Р.; Manin, A.N.; Manin, N.G.; Kuzmina, L.G.; Churakov, A.V.; Perlovich, G.L. Pharmaceutical cocrystals of diflunisal and diclofenac with theophylline // Mol. Pharm. - 2014 - 11(10) - P. 3707-3715; Патент 2542100 C1, Российская Федерация, МПК C07D 473/02, C07C 65/05, C07C 65/34, C07C 229/42. Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком / Г.Л., Перлович, А.Н., Манин, Н.Г., Манин, А.О., Суров, А.П., Воронин; заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН. - №2013157469/04; заявл. 24.12.2013; опубл. 20.02.2015, бюл. №5. - 15 с., ил.].

Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, а также повышение растворимости.

Технический результат достигается следующим образом.

Сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.

Заявленное изобретение позволяет повысить уровень растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала и более чем в 3 раза по сравнению с сокристаллом дифлунисала с теофиллином. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.2, 0.33, 0.5, 0.66, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6 часов и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.

Изониазид является известным фармацевтическим соединением, обладает противотуберкулезным, антибактериальным, бактерицидным фармакологическими действиями. Таким образом, изониазид может использоваться в фармацевтических целях как в чистом виде, так и в составе сокристалла с дифлунисалом.

Заявляемая новая сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобно для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

- дифракция в рентгеновских лучах (PXRD),

- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

На фиг. 1 представлен типичный профиль PXRD сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1).

На фиг. 2 представлен типичный профиль PXRD дифлунисала в чистом виде.

На фиг. 3 представлен типичный профиль PXRD изониазида в чистом виде.

На фиг.4 представлена типичная термограмма DSC сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1).

На фиг. 5 представлена типичная термограмма DSC дифлунисала в чистом виде.

На фиг. 6 представлена типичная термограмма DSC изониазида в чистом виде.

На фиг. 7 представлены данные по растворимости для сокристалла дифлунисал : изониазид (1:1) и дифлунисала в чистом виде.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения:

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- дифлунисал - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot D3281, CAS 22494-42-4, чистота analytical standard.

- изониазид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot SLBC3024V, CAS 54-85-3, чистота 99%.

Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ».

Новый сокристалл дифлунисала в существенной степени характеризуются результатами PXRD, показанными на Фиг. 1 и 2, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг. 6 и 7.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе и в растворе.

Пример 1

Смесь 30.02 мг (0, 12 ммоль) дифлунисала и 16.45 мг (0,12 ммоль) изониазида поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл дифлунисал : изониазид (1:1), что было подтверждено данными PXRD и DSC. Полученный профиль PXRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4.

Пример 2

Смесь 30.02 мг (0,12 ммоль) дифлунисала и 16.45 мг (0,12 ммоль) изониазида растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл дифлунисал : изониазид (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта, полученного по Примеру 1.

Изобретение относится к соединениям фармацевтического назначения, а именно к новому сокристаллу дифлунисала с изониазидом, пригодным для производства фармацевтических препаратов. Заявлена сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии, и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке. Техническим результатом изобретения является получение сокристаллической формы дифлунисала, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата, использующегося для облегчения боли, сопровождающейся воспалением, и симптоматической терапии ревматоидного артрита и остеоартрита, с повышением уровня растворимости в воде более чем в 5 раз для дифлунисала по сравнению с показателями в чистом виде. 7 ил., 2 пр.

Сокристаллическая форма дифлунисала с изониазидом, где молярное соотношение дифлунисала с изониазидом составляет 1:1, причем сокристалл имеет эндотермический пик от 148 до 152°C, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°)5.9, 7.5, 8.5, 11.6, 15.1, 18.5, 26.6 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.