СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ АНОМАЛЬНЫХ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ, РОЖДЕННЫХ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РОСТА Российский патент 2017 года по МПК G01N33/48 A61B10/00 

Область применения: изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода у девочек-подростков (АМК ПП).

Проблема сохранения и укрепления здоровья детей и подростков связана с прогрессирующим снижением доли здоровых детей в популяции в настоящее время. Низкие репродуктивные возможности современных юношей и девушек рассматриваются как фактор национальной безопасности [1, 6].

Свыше 50% всех обращений девочек-подростков к гинекологу составляют маточные кровотечения пубертатного периода. Серьезной проблемой является торпидное течение нарушений менструального цикла, в том числе рецидивов маточных кровотечений у 85% женщин в последующие годы их жизни. Более того 82% пациенток с АМК ПП в анамнезе страдают первичным бесплодием, 8% - невынашиванием беременности и лишь каждая десятая имеет здорового ребенка [1, 2, 6].

Высокая частота рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода, торпидность к терапии объясняются тем, что, во-первых, патогенетические механизмы данной патологии остаются до конца не изученными, а во-вторых, свидетельствует о несовершенстве предлагаемых методов лечения без учета дифференцированного подхода к его применению. Поэтому непременно необходим поиск новых методов прогнозирования, профилактики и лечения маточных кровотечений пубертатного периода, предполагающих строго индивидуализированный подход к их применению.

Аналогами изобретения являются:

1. Способ прогнозирования аномальных маточных кровотечений у девочек-подростков с синдромом дисплазии соединительной ткани, авторы: Ю.А. Орлова, О.В. Чечулина (патент RU 2425641, 2011 г.) [7]. Авторы предлагают математическую модель для прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода у пациенток с синдромом дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и для наблюдения пациентов из группы риска в динамике. Расчет прогноза складывается из двух моделей, в которых учитываются следующие показатели: рост, вес, проба щипка, индекс Варги, концентрация общего и связанного гидроксипролина в анализе мочи, уровень гормонов крови (ЛГ, эстрадиол, ТТГ, АТ-ТРО). Данный метод не оценивает анамнез, возраст наступления менархе - как главный критерий репродуктивного здоровья, а также генетических предикторов к формированию АМК ПП. Недостаток метода - трудоемкость и сложность исполнения (пациент должен воздержаться от употребления продуктов, содержащих коллаген, в течение 24 ч до проведения исследования и во время сбора мочи, анализ сдается за 2 часа в контейнер со специальной средой).

2. Способ прогнозирования формирования нарушений репродуктивного здоровья у новорожденных девочек, рожденных с синдромом внутриутробной задержки роста, в будущем. Авторы: С.В. Гончарова, Н.В. Башмакова, Мазуров А.Д. (Патент RU 2476141 2013 г.) [3]. В условиях послеродового отделения или в первые семь суток жизни ребенка в условиях амбулаторно-поликлинической службы изучаются клинические характеристики новорожденных девочек, рожденных со ЗВУР, а именно наличие у девочки сочетанной гипоксии ЦНС, насморка новорожденного, гипертензионного синдрома, миатонического синдрома и метаболических нарушений. Используя полученные показатели, рассчитывают прогностический индекс риска. Недостатками метода является отсутствие данных, учитывающих факторы жизни девочки до периода пубертата, индивидуальные физические и клинические данные периода полового созревания, генетические предикторы заболевания.

3. Способ прогнозирования снижения овариального резерва у девушек в пубертатном периоде, рожденных с задержкой внутриутробного роста, по данным эхографических исследований, авторы С.В. Гончарова, Н.В. Башмакова, И.В. Данькова [4]. Используется ряд ультразвуковых и доплерометрических показателей (S/D в правой и левой маточной артерии, Ri и в правой маточной артерии, Pi в правой маточной артерии). Расчет прогноза производится с использованием математической модели, подсчитывается прогностический индекс. Недостатком формулы прогноза является отсутствие клинических параметров и динамики исследований, поскольку ультразвуковая картина может меняться в зависимости от дня менструального цикла и в динамике становления менструальной функции.

4. Способ прогнозирования снижения овариального резерва у девушек в пубертатном периоде, рожденных с задержкой внутриутробного роста, по данным гормональных исследований. Авторы С.В. Гончарова, Н.В. Башмакова (Патент RU 2482797 2013 г.) [3]. Способ применяется у девочек-подростков в пубертатном периоде, родившихся с задержкой внутриутробного роста, на основании гормональных исследований, и включает изучение ряда гормонов (ФСГ, прогестерон, тестостерон, ингибин-А, ингибин-Б, антиовариальные антитела). С использованием математической модели прогноза рассчитываются прогностический индекс риска снижения овариального резерва в будущем у девочки, рожденной с синдромом задержки внутриутробного роста. Недостатком данной модели прогноза является отсутствие показателей физического и полового развития, клинический данных, определяющих особенности становления пубертатного периода девочек, рожденных с синдромом задержки внутриутробного роста плода.

Прототипом данного изобретения является способ прогнозирования риска развития АМК ПП у девочек-подростков, авторы: Кучумова О.Ю., Башмкова Н.В., Мазуров А.Д (Патент RU 2289322, 2006 г.) [5]. Способ характеризуется тем, что выявляют наличие информативных факторов риска, оцененных в баллах (аномалии родовой деятельности у матери пациентки, частые ОРВИ у девочки, инфекционный индекс пациентки, хронический стресс, отклонение полового развития от возрастных стандартов, отягощенный гинекологический анамнез матери, хронические заболевания лор-органов, нарушение менструального цикла у девочки), и по сумме баллов определяют степень риска маточных кровотечений или его рецидива. Недостатком данного метода является то, что большинство факторов являются анамнестическими. Метод не учитывает индивидуальные физические особенности каждой девочки-подростка к моменту пубертатного периода, индивидуальный возраст менархе и генетические предикторы формирования АМК ПП.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода, заключающийся в определении прогностического индекса по формуле авторов, разработанной на основании информативных показателей полового развития девочки, генетических предикторов эндотелиальной дисфункции и молекулярно-генетических особенностей рецепторов-α к эстрадиолу.

Для определения прогностических маркеров риска развития аномальных маточных кровотечений с периода менархе обследовано 100 девочек-подростков, в том числе 73 девочки, страдающие АМК ПП, и 27 девочек с нормальным менструальным циклом. Изучен анамнез девочек, их антропометрические данные, анамнез матери девочки, гормональный фон, экспрессия рецепторов половых стероидов в слизистой влагалища, данные молекулярно-генетического тестирования аллельных полиморфизмов генов ESR-α и NOS3, методом пошагового дискриминантного анализа с помощью пакета прикладных программ «Statistica 7, StatSoft, Inc.».

Способ осуществляют следующим образом. У девочки-подростка после наступления менархе на консультативном приеме определяют вес, рост и возраст наступления первой менструации. Рассчитывают индекс массы тела (ИМТ) по общепринятой формуле

ИМТ = Вес, кг / (Рост, м)² × 100.

Для генотипирования аллельных полиморфизмов генов NOS3 (-786) Т>С и ESR1 (-397) Т>С производят забор 1 мл венозной крови из кубитальной вены в пробирки, содержащие консервант ЭДТА (рН=8,0).

Молекулярно-генетическое исследование генов NOS3 (-786) Т>С и ESR1 (-397) Т>С производят методом полимеразной цепной реакции в режиме «реального времени» с использованием комплекта реагентов и протоколов фирмы ООО «Тест Ген» (Россия). Детекцию и интерпретацию результатов исследования осуществляют программным обеспечением прибора ДТ-96 производства НПО «ДНК-Технологии».

Вычисляют прогностический индекс d по формуле:

d = 1,16x₁ - 0,373x₂ + 2,99х₃ - 3,95х₄ - 7,50,

где x₁ - возраст менархе (лет),

x₂ - индекс массы тела (кг/см²),

x₃ - гомозигота ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С (0/1),

x₄ - гомозигота СС в гене ESR1 (-397) Т>С (0/1).

При d>0 прогноз благоприятный, характеризующийся низким риском развития АМК ПП;

при d≤0 прогноз неблагоприятный, характеризующийся высоким риском развития АМК ПП.

Предлагаемый способ дает вероятность правильного прогнозирования развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода в 91,7% случаев.

Чувствительность метода составляет 91,7%, специфичность 82,1%.

Эффективность метода составляет - 86,9%.

Эффективность метода

Проверку устойчивости и работоспособности математической модели осуществляли методом скользящей экзаменационной выборки на 100 пациентках. Результаты экзамена представлены в таблице 1.

Чувствительность алгоритма к наличию патологического формирования пубертата (АМК ПП) составляет 91,7%, специфичность 82,1%.

Эффективность метода составляет - 86,9%.

Для уменьшения процента пропущенной патологии приоритет при принятии прогностического решения отдается в пользу патологии.

Пример №1 Девочка Я-на, 9 лет, обратилась на консультацию к детскому гинекологу ФГБУ «НИИ ОММ» 20.06.2013 с жалобами на раннее менархе с 9 лет. При дообследовании признаков преждевременного полового развития не выявлено. Сложившаяся клиническая картина расценена как ранний пубертат. Из анамнеза - девочка родилась от второй беременности, вторых срочных оперативных родов, с массой тела 2670 гр, длиной 49 см. Беременность у матери протекала на фоне умеренной преэклампсии, хронической фетоплацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки внутриутробного роста плода 1 степени с нарушением маточно-плацентарного кровообращения 1Б степени.

К моменту пубертатного периода соматический анамнез девочки был отягощен ВСД по смешанному типу, хр. гастритом, вне обострения.

При молекулярно-генетическом исследовании генов NO-синтазы NOS3 (-786) Т>С В и генов рецепторов к эстрадиолу-α ESR-α (-397) Т>С выявлено:

Девочка является носителем гомозиготного генотипа ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С и гомозиготного генотипа СС в гене ESRα (-397) Т>С.

Индекс массы тела девочки на момент обращения составил 25,3 кг/см².

По формуле определено значение прогностического индекса:

1,16×9-0,373×25,3+2,99×1-3,95×1-7,50=-7,4569, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития маточных кровотечений пубертатного периода.

Через 3 месяца после консультативного приема данная пациентка госпитализирована в гинекологическое отделение ФГБУ НИИ ОММ в неотложном порядке с клиникой АМК ПП и анемией 2 степени, лечение включало в себя гемостатическую терапию (в том числе гормональный гемостаз) и гемотрансфузию.

Пример №2 Девочка Б-ва, 13 лет, госпитализирована в гинекологическое отделение ФГБУ «НИИ ОММ» 17.12.2014 с клиникой маточного кровотечения. Менархе с 12 лет (август 2013 года), с октября отмечает более обильные и длительные менструации, к врачу не обращалась. Из анамнеза - ребенок от первой беременности, первых срочных родов, с массой тела 3330 гр, длиной 52 см. Беременность у матери протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, перманентной угрозы прерывания.

К пубертату соматической анамнез у девочки отягощен ВСД по гипотоническому типу.

При молекулярно-генетическом исследовании генов NO-синтазы NOS3 (-786) Т>С В и генов рецепторов к эстрадиолу-α ESR-α (-397) Т>С выявлено:

Девочка является носителем гомозиготного генотипа ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С и гомозиготного генотипа СС в гене ESRα (-397) Т>С.

Индекс массы тела девочки на момент обращения составил 21,83 кг/см².

По формуле определено значение прогностического индекса:

1,16×12-0,373×21,83+2,99×1-3,95×1-7,50=-2,68259, что меньше 0 и свидетельствует о высоком риске развития маточных кровотечений пубертатного периода.

Пример №3 Девочка У-ва, 17 лет, обратилась на прием в женскую консультацию ФГБУ «НИИ ОММ» 27.05.2015 г. с целью подбора контрацепции. Жалобы отсутствовали. Менархе с 14 лет, цикл регулярный через 28-30 дней по 5 дней. Самотический анамнез был отягощен хроническим гастритом, вне обострения. Из анамнеза - ребенок от третьей беременности, первых срочных родов, с массой тела 3020 гр., длиной 48 см. Беременность у матери протекала на фоне перманентной угрозы прерывания.

При молекулярно-генетическом исследовании генов NO-синтазы NOS3 (-786) Т>С В и генов рецепторов к эстрадиолу-α ESR-α (-397) Т>С выявлено:

Девочка является носителем гомозиготного генотипа ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С и гомозиготного генотипа ТТ в гене ESRα (-397) Т>С.

Индекс массы тела девочки на момент обращения составил 21,71 кг/см².

По формуле определено значение прогностического индекса:

1,16×14-0,373×21,71+2,99×1-3,95×0-7,50=3,63217, что больше 0 и свидетельствует о низком риске развития маточных кровотечений пубертатного периода.

Таким образом, заявляемый способ прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода у девочек-подростков, рожденных с задержкой внутриутробного роста, дает возможность определить тактику профилактических мероприятий у этих пациенток и за счет дифференцированного подхода обеспечить своевременную диагностику, повысить результативность лечения и избежать серьезных осложнений и рецидивов АМК ПП.

Источники информации

1. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. СПб.: Фолиант; 2000.

2. Данькова И.В., Башмакова Н.В., Чистякова Г.Н., Гончарова С.В Особенности течения пубертата у девочек-подростков, родившихся с проявлениями задержки внутриутробного развития. Репродуктивное здоровье детей и подростков.

3. Данькова И.В., Гончарова С.В. Прогнозирование репродуктивного потенциала у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2013, №5, с. 31-40.

4. Данькова И.В., Гончарова С.В., Башмакова Н.В. Овариальный резерв у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного роста. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014, №6, Т. 13, с. 36-41.

5. Кучумова О.Ю., Башмакова Н.В., Гончарова С.В. Прогнозирование репродуктивного здоровья девочек-подростков, перенесших внутриутробную гипотрофию. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2009, №5, Т. 28, с. 8-14.

6. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2013, №3 (50), С. 73-87.

7. Чечулина О.В., Данилова О.В., Орлова Ю.А. Соматическое и репродуктивное здоровье девочек при синдроме соединительнотканной дисплазии. Практическая медицина; 2012, №9, с. 87-91.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода у девочек-подростков, рожденных с задержкой внутриутробного роста плода. Способ прогнозирования включает определение показателей полового развития девочки, в частности индекса массы тела и возраст менархе, определение гомозиготы ТТ в гене NOS3 (-786) T>C, определение гомозиготы СС в гене ESR1 (-397) T>C и вычисление прогностического индекса. При значении прогностического индекса больше 0 делают заключение о низком риске аномальных маточных кровотечений пубертантного периода; при значении прогностического индекса меньше или равно 0 прогнозируют высокий риск формирования аномальных маточных кровотечений пубертантного периода. Изобретение обеспечивает своевременную диагностику, позволяет повысить результативность лечения и избежать серьезных осложнений и рецидивов аномальных маточных кровотечений пубертантного периода. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода у девочек-подростков, рожденных с задержкой внутриутробного роста, отличающийся тем, что устанавливают возраст наступления первой менструации, вычисляют индекс массы тела, определяют гомозиготу ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С, гомозиготу СС в гене ESR1 (-397) Т>С и вычисляют прогностический индекс d по формуле:

d=1,16х₁-0,373х₂+2,99x₃-3,95х₄-7,50,

где x₁ - возраст менархе, лет,

х₂ - индекс массы тела, кг/см²,

х₃ - гомозигота ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С; х₃ = 1, если определена гомозигота ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С; х₃ = 0, если не определена гомозигота ТТ в гене NOS3 (-786) Т>С,

х₄ - гомозигота СС в гене ESR1 (-397) Т>С; х₄ = 1, если определена гомозигота СС в гене ESR1 (-397) Т>С; х₄ = 0, если не определена гомозигота СС в гене ESR1 (-397) Т>С,

при d более 0 судят о благоприятном прогнозе, характеризующемся низким риском развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода;

при d менее или равном 0 прогнозируют высокий риск развития аномальных маточных кровотечений пубертатного периода.