СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИКОСФИНГОЛИПИДОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2017 года по МПК C07H15/06 A61K39/39 C07H15/04 C07H15/18 A61P31/04 A61P31/12 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым аналогам гликосфинголипидов, являющимся промежуточными продуктами при их получении. Более конкретно, изобретение относится к новым способам получения гликосфинголипидов. В частности, изобретение относится к способам синтеза и применению новых альфа-связанных гликосфинголипидных соединений.

Уровень техники

Исследования показывают, что естественные киллерные Т-клетки (NKT-клетки), уникальная субпопуляция лимфоцитов, характеризуются коэкспрессией инвариантного антигенного рецептора и рецепторов естественных киллеров. Естественные киллерные Т-клетки человека (Vα24-Jα18) активируются специфическим гликолипидным антигеном, CD1d-зависимым способом. Молекулы CD1d представляют собой гетеродимеры, состоящие из тяжелой полипептидной цепи, нековалентно связанной с 2-микроглобулином, и обладают существенным структурным сходством с протеинами главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I. После активации естественные киллерные Т-клетки проявляют МНС-независимую противоопухолевую активность в отношении опухолевых клеток in vitro и in vivo по нескольким механизмам. Активированные Vα24 NKT-клетки продуцируют значительное количество цитокинов, таких как интерферон-гамма (IFN-γ), тем самым объединяя врожденный и приобретенный иммунитет активацией других эффекторных клеток, включая дендритные клетки (DC), естественные киллерные клетки (NK-клетки) и CD8⁺ Т-клетки. NKT-клетки играют регуляторную роль в иммунной системе, следовательно, они являются перспективными целями в иммунотерапии.

В настоящее время альфа-галактозилцерамид (αGalCer, KRN-7000) является наиболее полно изученным CD1d презентируемым антигеном. Первоначально он вызвал интерес, когда были продемонстрированы новые противоопухолевые свойства экстрактов из морской губки, Agelas mauritianus. Фармацевтическая компания Kirin Beer (патент США №5849716). Позже эта выраженная активность была отмечена у группы альфа-связанных гликосфинголипидов (GSLs), от которых структурной оптимизацией был получен αGalCer. Гликосфинголипиды состоят из сахаридной группы альфа-связанной с церамидом, образованным амидной связью жирной кислоты с длинноцепочечным основанием.

При активации αGalCer естественные киллерные Т-клетки высвобождают провоспалительный (Th1) и иммуномодулирующий (Th2) цитокин. Считается, что выработка Т_Н1 цитокинов коррелирует с противоопухолевым, противовирусным/антибактериальным и адъювантным действием, тогда как выработка Т_Н2 цитокина считается подавляющей аутоиммунные заболевания. αGalCer был объектом клинических испытаний в связи с его противораковым потенциалом, но они были прекращены на этапе I. Неспецифическая природа профиля цитокина, индуцированного αGalCer , а также обоих Th1 и Th2, делает его менее эффективным в плане терапевтического лечения. Это объяснение побудило многих исследователей сосредоточить свое внимание на поиске соединений которые повышают селективность в отношении ответной реакции на T_H1 или на T_H2 цитокины. Уонг и коллеги (Wong et al.) синтезировали ряд гликолипидов, несущих ароматические группы в ацильной цепи и установили, что эти молекулы смещают профиль высвобождения цитокина в сторону ответной реакции на T_H1 (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9022-9023. US 2007/0238871). В эксперименте in vivo на мышах с агрессивными раковыми опухолями легкого (клеточная линия ТС1) и раковыми опухолями молочной железы (клеточная линия 4Т1) было показано, что у мышей с раком легкого, которых лечили новыми гликолипидами, значительно увеличилось время жизни по сравнению с мышами, которых лечили αGalCer. У мышей, пораженных раком молочной железы, лечение новыми гликолипидами замедляло темп роста опухоли на 75% относительно группы, не получавшей лечения, по сравнению с 50% замедлением у мышей, которых лечили α-GalCer (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 10299-10304).

Следовательно, существует потребность в эффективном средстве для синтеза альфа-гликосфинголипидов, таких как соединения αGalCer, а также потребность в синтезе новых альфа-гликосфинголипидных соединений, обладающих иммуномодулирующим эффектом.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет новые способы синтеза галактозилсфинголипидов, включая новые соединения, относящиеся к альфа-галактозилцерамидам и их активным аналогам, таким как С34.

По одному из вариантов осуществления изобретение предоставляет соединение структурной формулы (1):

где R₁=OH, NH₂, NHCOR₂; R₂=Н или алкил, алкенил или алкил с концевой арильной группой, замещенный арил, гетероарил, или замещенный гетероарил; X = алкильная группа, алкенил; R₃, R₄=H, ОН; R₅ = арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы 1 может быть получено способом, включающим в числе прочих этап удаления бензилиденовой защитной группы и гидрогенизации соединения структурной формулы (2):

где PG является защитной группой гидроксила.

По другому варианту осуществления изобретения защитной группой гидроксила может быть бензил.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы 2, где X=(CH₂)₈, R₃=H, R₄=H, R₅=4-F-фенокси-фенил, может быть получено способом, включающим в числе прочих этап образования амидной связи между соединениями формулы (3) и формулы (4).

где по одному из вариантов осуществления PG является бензилом

где по одному из вариантов осуществления, X = алкильная группа, алкенил, R₃=H, ОН, R₄=Н, OH, R₅ = арил, замещенный арил, гетероарил, или замещенный гетероарил.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (3), где R является бензилом, может быть получено способом, включающим в числе прочих этап восстановления азидной группы соединения структурной формулы (5):

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы 5, где PG является бензилом, может быть получено способом, включающим в числе прочих этап реакции соединения структурной формулы (6)

где PG является защитной группой гидроксила и LG является уходящей группой, с соединением структурной формулы (7)

где PG является защитной группой гидроксила, с образованием альфа-гликозидной связи, с получением, таким образом, соединения формулы (5). По другому варианту осуществления изобретения замещаемой группой из формулы (6) может быть любая группа из числа:

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы 1 может быть получено способом, включающим в числе прочих этап удаления бензилиденовой защитной группы и гидрогенизации соединения структурной формулы (8):

где PG является защитной группой гидроксила. По другому варианту осуществления изобретения PG может быть в числе прочих бензилом.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (8) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап реакции соединения структурной формулы (9) с соединением, представленным алкановой кислотой, арильной кислотой, арил-алкановой кислотой, замещенной арил-алкановой кислотой и гетероциклической кислотой.

где PG является защитной группой гидроксила.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение (9) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап восстановления азида структурной формулы (10)

где PG является защитной группой гидроксила.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение (10) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап замещения соединения структурной формулы (11)

где R является уходящей группой, с получением, таким образом, соединения формулы (11).

По другому варианту осуществления изобретения R может быть в числе прочих метансульфонилом или толуолсульфонилом. По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (11) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап проведения замещения гидроксильной группы соединения структурной формулы (12)

По другому варианту осуществления изобретения замещение может проводиться в присутствии основания и метансульфонил хлорида или толуолсульфонил хлорида.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение (12) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап гидролиза соединения структурной формулы (13)

где R является защитной группой гидроксила, по одному из вариантов осуществления изобретения R является сложным эфиром алкила. По другому варианту осуществления изобретения R является ацетатом.

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение (13) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап образования амидной связи между соединением структурной формулы (14),

и соединением структурной формулы (4).

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение (14) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап восстановления азида структурной формулы (15).

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение (15) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап реакции соединения структурной формулы (16)

где PG является защитной группой гидроксила, LG является уходящей группой и R является сложным эфиром, с соединением структурной формулы (7), где PG является защитной группой гидроксила с образованием альфа-гликозидной связи, с получением, таким образом, соединения формулы (15).

По другому варианту осуществления изобретения уходящей группой может быть любая группа из числа:

По одному из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (17) может быть получено способом, включающим в числе прочих этап удаления защитной группы гидроксила PG1, с получением, таким образом, соединения формулы (17), при этом PG1 может быть в числе прочих тритилом.

Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего описания предпочтительных вариантов осуществления в сочетании с приведенными ниже чертежами, причем очевидно, что могут быть осуществлены другие реализации и модификации в рамках изобретения без отступления от существа и объема новых концепций раскрытия.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи являются частью настоящего описания, они были включены для дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего раскрытия, изобретения в рамках которого будут более понятными при наличии ссылок на один или несколько этих чертежей в сочетании с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленных в настоящем документе.

Фиг.1 является схематической иллюстрацией, описывающей синтез С34, А15-21. Схема 1. Реактивы и условия: (a) TfN₃, K₂CO₃, CuSO₄, дихлорметан, МеОН, H₂O; (b) тритил хлорид, триэтиламин, толуол; (c) бензилхлорид (BnCl), NaH, диметилформамид, толуол; (d) HCl, толуол, МеОН; (е) А5, Me₂S₂-Tf₂O, тетрагидрофуран, 4 Å MS; (f) LiAlH₄, тетрагидрофуран; (g) RCO₂H, HBTU, N-метилморфолин, дихлорметан; (h) Pd(OH)₂, H₂, МеОН, дихлорметан.

Фиг.2 является схематической иллюстрацией, описывающей синтез соединения А23-А25. Схема 2. Реактивы и условия: (a) Pd(OH)₂, Н₂ (80 фунтов/кв. дюйм), МеОН, дихлорметан, АсОН; (b) RCO₂H, HBTU, N-метилморфолин, дихлорметан МеОН.

Фиг.3 является схематической иллюстрацией, описывающей синтез соединения формулы (4). Схема 3.

Фиг.4 является схематической иллюстрацией, описывающей синтез соединений C5-C7. Схема 4. Реактивы и условия: (a) PPh₃, тетрагидрофуран, H₂O; (b) Ph(CH₂)_nCO₂H, HBTU, N-метилморфолин, дихлорметан; (c) Pd(OH)₂, Н₂, дихлорметан, МеОН.

Фиг.5 является схематической иллюстрацией, описывающей синтез соединений C20-C31. Схема 5. Реактивы и условия: (a) TsCl, пиридин; (b) NaN₃, диметилформамид; (c) PPh₃, тетрагидрофуран, H₂O; (d) RCH₂CO₂H, HBTU, N-метилморфолин, МеОН, дихлорметан.

Фиг.6 показывает индуцированную гликосфинголипидами секрецию IL-2 в клеточной системе A20CD1d и mNK1,2. Данные приведены как среднее ± среднеквадратическое отклонение; "-" указывает на отсутствие соединения.

Фиг.7 показывает секрецию INF-гамма цитокина спленоцитами самки мыши C57BL/6.

Фиг.8 показывает секрецию IL-4 цитокина спленоцитами самки мыши C57BL/6.

Фиг.9 показывает соотношения секреции цитокина, полученные при сравнении фиг.7 и 8.

Осуществление изобретения

Термины, использованные в этом описании, как правило, имеют свое обычное значение в данной области в контексте изобретения и в конкретном контексте, в котором использован каждый термин. Некоторые термины, которые были использованы для описания изобретения, обсуждаются ниже или в других местах описания для предоставления дополнительных указаний практикам применительно к описанию изобретения. Для удобства некоторые термины могут быть выделены, например, курсивом и/или кавычками. Использование выделения не влияет на объем и значение термина; объем и значение термина остаются теми же в том же контексте, независимо от того, был он выделен или нет. Следует понимать, что одно и то же может быть выражено несколькими способами. Следовательно, для любого или нескольких обсуждаемых здесь терминов могут быть использованы альтернативные выражения и синонимы, независимо от того, развивается или обсуждается термин в настоящем документе или нет, он не принимает никакого специального значения. Для некоторых терминов приведены синонимы. Указание одного или нескольких синонимов не исключает использование других синонимов. Использование примеров в любой части этого описания, включая примеры любых обсуждаемых здесь терминов, приведено только для иллюстрации, и ни в коей мере не ограничивает объем и значение изобретения или любого термина, представленного в качестве примера. Аналогично, изобретение не ограничивается различными вариантами осуществления, приведенными в этом описании.

Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют такое значение, в котором их обычно понимает специалист в области, к которой относится изобретение. При возникновении споров, преимущественной силой будет обладать настоящий документ, включая определения.

Новые способы синтеза соединений формулы (1) в целом включают связывание церамида с сахаридом, но также существует возможность сначала провести связывание с фитосфингозином, а затем преобразовать аминогруппу в амидогруппу для формирования соединения формулы 1.

Примером такого синтеза может служить синтез соединения формулы (1), в котором галактоза C6' является гидроксильной группой во время последовательных этапов (см. Фиг.1-3).

Исходным материалом является фитосфингозин гидрохлорид ((2S,3S,4R)-2-амино-1,3,4-октадекантриол), хотя существует ряд способов синтеза фитосфингозина согласно описанию в Curr. Org. Chem. 2002, 6, 365-391. Промышленно выпускаемый источник - фитосфингозин гидрохлорид готовят из соответствующего дрожжевого ферментативного бульона, который можно получать в больших количествах по разумной цене (Evonik Degussa Taiwan Ltd.). Изомерные сфингозины, конфигурация которых отличается от таковой природного сфингозина, можно приготовить в соответствии с методами, описанными в Helvetica Chimica Acta 1957, 470, 1145; или в Chem. Commun. 1991, 820.

На первом этапе аминогруппа фитосфингозина была преобразована в азидогруппу реакцией диазопереноса свежеприготовленным TfN₃ с получением А1. С приготовлением TfN₃ можно ознакомиться в Tetrahedron Lett 1996, 37, 6029-6032. Защита тритилом первичного спирта А1 дала неочищенный А2, который был напрямую подвергнут воздействию условий бензилирования NaH и BnCl с получением соединения A3. В данном методе, когда бензильная группа применяется как защитная группа гидроксильной группы, можно также применять другие соответствующие группы, такие как бензоат, (p-метокси)-бензил или изопропилиден. Для синтеза соединения с А1 по A3 в качестве растворителя был выбран толуол. Реакцию бензилирования вторичных спиртов не удавалось провести в толуоле, если он был единственным растворителем. Для решения проблемы низкой химической активности реакции бензилирования в толуоле была использована система сорастворителей из 10% диметилформамида в толуоле с целью повышения растворимости NaH и промежуточного алкоксида. После промывания водой был получен неочищенный A3 в виде раствора в толуоле, и было проведено удаление защитной группы кислотой с получением акцептора гликозила А4. Для удаления защитной тритиловой группы можно использовать разные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, бромистый водород, трифторуксусная кислота, BF₃.OEt, азотная кислота, смоляная кислота (например, амберлит (Amberlite IR120^®)) и тому подобные.

Раньше при синтезе гликолипидов применяли различные способы гликозилирования, включая использование гликозил фторида, гликозил трихлорацетоимидата, гликозил бромида и гликозил иодида^20-23. Tetrahedron 1998, 54, 3141-3150; J Org Chem 2005, 70, 10260-10270; J Org Chem 2002, 67, 4559-4564; Chem Commun 2007, 2336-2338. Первоначально в нашем синтезе применяли гликозил имидат, который обеспечивал отличный выход (89%) и селективность по отношению к аномерам (α/β=9/1). В связи с тем, что имидат легко подвергается гидролизу, и обычно необходимо применять свежеприготовленный раствор, при применении этой замещаемой группы для гликозилирования при проведении синтеза в большом масштабе могут возникать проблемы с хранением и очисткой. В качестве альтернативы можно в качестве донора получить тиогликозид А5 с использованием кислоты Льюиса, такой как TMSOTf, Tf₂O, BF₃⋅OEt₂, TfOH, Me₂S₂-Tf₂O, в качестве катализаторов и с применением молекулярных сит для дегидратации. Соединение А5 содержит азидо-группу, которая способствует гликозилированию, тогда как аминогруппа фитосфингозина защищена амидом или карбаматом (t-бутил карбаматом) как показано в US 5849716; US 2007/0238871; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13602-13603; J. Org. Chem. 2005, 70, 10260-10270; Tetrahedron 1998, 54, 3141-3150; Synthesis 2004, 847-850; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2195-2199. 2-NH и 1-OH могут образовывать внутримолекулярную водородную связь, которая мешает ему как нуклеофилу вступать в реакцию с активированным гликозидом, результатом этого является низкий выход реакции гликозилирования. После гликозилирования между А4 и А5 очистка в колонне может дать А6 в чистой α-форме и в чистой β-форме.

Соединение А6, которое содержит азидо-группу, можно восстановить с помощью любого из: алюмогидрида лития, борогидрида натрия, боранового комплекса, фосфинового комплекса, ферментного восстановления, гидрогенизации или трансферной гидрогенизации. Вместо использования фосфинового комплекса, образующего побочный продукт - оксид фосфина, который трудно удалить, восстановление азида алюмогидридом лития (LiAlH₄) давало высокочистый амин А7. Соединение А7 сочетали с различными полученными карбоновыми кислотами (способы получения, см. Фиг. 3) с образованием соответствующих амидных соединений. В целом, снятие защитных групп у этих соединений достигалось в условиях гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрогенизации, выбранного из Pd/C, Pd(OH)₂ или ренеевского никелевого катализатора, и Н₂ в смешанных растворителях МеОН и CH2CI2 с получением аналогов С34, соединений А15-21.

Восстановительное дегалогенирование арил галидов на ацильной цепи проводится реакцией гидрогенизации хлоро- и бромо-ацил содержащих соединений. Поэтому для предупреждения реакции дегалогенирования с А6 удаляли защитные группы и восстанавливали гидрогенизацией в присутствии каталитического Pd(OH)₂ и Н₂. После этого образовавшийся амин А22 сочетали с соответствующими кислотами (способы приготовления, см. Фиг. 3) в условиях сочетания с получением аналогов А23-25 (Фиг. 2).

Для этого процесса известен ряд способов проведения реакций, в частности для амидирования. Можно также использовать ацил хлорид и ангидрид кислоты или карбоновую кислоту. Карбоновая кислота используется в реакции конденсации в присутствии соответствующего конденсирующего реагента. Соответствующие конденсирующие реагенты, используемые в этой реакции, включают дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3'диметиламинопропил)карбодиимин (EDC), а также 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексафторфосфат (HBTU), гидроксибензотриазол (HOBt) или тому подобные. Для обеспечения быстрого протекания реакции добавляют органическое основание, такое как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин. Растворителем может быть любой инертный растворитель, который не будет вовлечен в реакцию, такой как тетрагидрофуран, простой этиловый эфир, толуол, хлороформ, метилен хлорид, этилацетат, ацетон или тому подобные.

Как можно видеть на Фиг.3 для получения различных замещенных фенилалкановых кислот применяется реакция Виттига. В этом способе ω-бромо-алкановые кислоты смешивают с трифенил фосфином в присутствии растворителя. Реакцию обычно проводят с соответствующим растворителем, но если реакция протекает вяло, ее можно усилить проведением реакции в отсутствие растворителя. Растворителем может быть любой инертный растворитель, который не будет вовлечен в реакцию, например, толуол, бензол, диглим, диметилсульфид или тому подобные.

В качестве еще одного примера синтеза, можно также синтезировать соединение формулы (1) проведением различных замещений в позиции галактозы С6', выполнив следующие этапы (см. Фиг.4-5).

Синтез модифицированных аналогов С6 был начат с соединения С1 согласно описанию в Org Lett 2002, 4, 1267-1270. Восстановление азида, затем амидирование с различными выпускаемыми ароматическими кислотами и полное снятие защитных групп дало С5-С6 (Фиг.4, схема 4). Кроме того, для предотвращения трудоемкого взаимного преобразования защитных групп для приготовления из соединения C1 при синтезе С6'' и би-модифицированных соединений с ацильной цепью (Фиг.5) была применена иная стратегия. Гидроксильную группу C6'' А15 можно тозилировать или мезилировать толуол сульфонил хлоридом или метан сульфонил хлоридом в присутствии основания, такого как пиридин, диметилпиридин, триэтиламин, диэтилпропиламин, DBU или тому подобных, и затем соответствующую группу тозилата или мезилата можно заместить азидом реакцией с азидом натрия с получением С18. Восстановление азида по Штаудингеру, амидирование с различными кислотами дает C20-31.

Применение соединения по настоящему изобретению

Соединения формулы (1), обладающие следующей физиологической активностью, можно применять в качестве иммунотерапевтического средства против рака или в качестве иммуностимулирующего средства против других болезней.

Активность по активации АРС: секрецию IL-2 можно измерить в системе клеток A20CD1d и mNK1,2 как АРС и эффекторных клеток, как показано в примере 2.

Иммуностимулирующая активность: секрецию цитокина IFN-γ и Il-4 можно измерить, как показано в примере 2, в котором самка мыши C57BL/6 (16w4d) была забита, и селезенка использована для анализа.

Противоопухолевое средство: соединение по настоящему изобретению обладает смещенным в сторону Th1 профилем секреции цитокина и может быть использовано как вещество, обладающее противоопухолевой активностью и иммуностимулирующим действием.

Наряду с тем, что соединения в настоящем изобретении могут применяться как иммунотерапевтическое средство против опухолей, их можно применять отдельно или в сочетании с химиотерапией или радиотерапией.

Соединения по настоящему изобретению в качестве противоопухолевого средства или иммуностимулирующего средства можно вводить любыми соответствующими способами введения дозы. Соединение обычно превращают в препарат, в растворенной форме или сформованный с фармацевтически приемлемым носителем (липосома или мицелла). При применении соединения по настоящему изобретению, его можно вводить перорально или парентерально человеку или млекопитающему. Например, соединения по настоящему изобретению при применении в форме инъекции, можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или в виде ингаляций в форме раствора, суспензии или эмульсии с соответствующим растворителем. В этом случае при необходимости можно добавить в качестве солюбилизирующего вещества полисорбаты или макрогол, холестерол. При пероральном приеме соединений по настоящему изобретению они могут быть в форме таблетки, порошка, гранулы, или сухого сиропа в соответствующем разбавителе.

ПРИМЕРЫ

Без намерения ограничить объем изобретения ниже приведены типовые приборы, аппарат, способы и связанные с ними результаты, соответствующие вариантам осуществления настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что для удобства читателя в примерах могут быть использованы заглавия или подзаголовки, которые ни в коей мере не будут ограничивать объем изобретения. Кроме того, в документе предложены и раскрыты некоторые теории; однако, независимо от того, являются ли они правильными или нет, они ни в коем случае не будут ограничивать объем изобретения, поскольку изобретение воплощается на практике по изобретению без учета какой бы то ни было конкретной теории или плана действий.

Пример 1

Ниже описаны методы синтеза и физико-химические свойства соединений по настоящему изобретению (номера соединений, участвующих в процессе синтеза, приведены на схемах реакций, которые показаны на Фиг.1-5).

На приведенных в настоящем документе схемах использованы следующие сокращения:

THF: тетрагидрофуран DMF: N,N-диметилформамид MS-4А: молекулярные сита - 4А (дегидратирующее средство) CH₂Cl₂: дихлорметан NMM: N-метилморфолин HBTU: О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урониум-гексафторо-фосфат TMSOTf: триметилсилил трифторметансульфонат Tf₂O: трифторметансульфоновый ангидрид CDCl₃: d1-хлороформ NMR: ядерно-магнитный резонанс HRMS: масс-спектрометрия высокого разрешения ESI: ионизация электрораспылением

Другие сокращения имеют те же значения, как и сокращения на схемах, приведенные выше.

Схема синтеза 1 (Фиг.1)

Пути конкретно показывают способ получения соединения С34, А13, А14, А15, А16, А18, А19, А20, А21, этим способом можно также синтезировать соединения по настоящему изобретению.

Синтез (2S,3S,4R)-2-азидо-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А1)

К раствору азида натрия (64,3 г, 989 мМоль) в 250 мл воды добавили дихлорметан (350 мл). Двухфазную смесь охладили до 5°C в ледяной бане и в течение 20 мин добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (47,5 мл, 283 мМоль), поддерживая температуру на уровне ниже 10°C. После перемешивания в течение 2,5 часов в ледяной бане реакцию в реакционной смеси остановили добавлением 70 мл насыщенного раствора K₂CO₃. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (200 мл). Органические фазы соединили и получили раствор азида трифторметансульфоновой кислоты в дихлорметане. [Осторожно! Азид трифторметансульфоновой кислоты является взрывчатым веществом, его необходимо хранить с растворителем.]

К раствору сульфата меди (0,35 г, 1,4 мМоль) в воде (150 мл) добавили фитосфингозин гидрохлорид (фитосфингозин гидрохлорид высокой степени очистки [(2S,3S,4R)-2-амино-1,3,4-октадекантриол] из соответствующего дрожжевого ферментативного бульона, который производят для продажи в больших количествах по разумной цене, 50,0 г, 141 мМоль), карбонат калия (29,28 г, 211,9 мМоль) и метанол (1,0 л). Суспензию охладили до 0-5°C в льдосоляной бане и в течение 10 мин добавляли раствор азида трифторметансульфоновой кислоты (в 550 мл CH₂Cl₂). После перемешивания реакционной смеси в течение 12 часов при комнатной температуре, смесь концентрировали. Остаток развели в воде (1,0 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Осадок отфильтровали и промыли водой (500 мл×2). Осадок высушили азеотропной дистилляцией (70-80°C, 200-250 мм рт.ст.) с толуолом (1,5 л) и получили (2S,3S,4R)-2-азидо-D-рибо-октадекан-1,3,4-триол (А1) (47,0 г, 137 мМоль, 97%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 87°C. ¹H-NMR (CD₃OD, 400 мГц) δ 3,85 (dd, J=11,6, 3,3 Гц, 1Н), 3,69 (dd, J=11,6, 7,9 Гц, 1H), 3,50-3,55 (m, 1Н), 3,43-3,47 (m, 2Н), 1,22-1,60 (m, 26Н), 0,83 (t, J=6,4 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD, 100 МГц) δ 74,6, 71,5, 65,3, 61,2, 32,5, 31,7, 29,4, 29,4, 29,1, 25,4, 22,4, 13,1. HRMS (ESI) в пересчете на O₁₈H₃₇N₃O₃Na [M+Na]⁺: 366,2733, установлено: 366,2729.

Синтез (2S,3S,4R)-2-азидо-3,4-ди-O-бензил-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А4)

К смеси (2S,3S,4R)-2-азидо-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (47,0 г, 137 мМоль) в толуоле (1,0 л) добавили триэтиламин (46 мл, 332 мМоль) и тритил хлорид (42,0 г, 151 мМоль). После перемешивания при 50-55°C в течение 6 часов добавили триэтиламин (4,6 мл, 33 мМоль) и трифенилметил хлорид (4,20 г, 15,1 мМоль), затем смесь перемешивали еще 15 часов. К смеси добавили воду (1,0 л) и перемешали в течение 3 мин. Органическую фазу вымыли водой (1,0 л, 500 мл) провели концентрацию и получили неочищенный (2S,3S,4R)-2-азидо-1-тритил-D-рибо-октадекан-1,3,4-триол (А2). Очистку образца для анализа методом NMR провели колоночной хроматографией. ¹Н-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,22-7,47 (m, 15Н), 3,62 (dd, J=3,7, 10,1 Гц, 2Н), 3,53 (m, 2Н), 3,40 (dd, J=6, 10,1 Гц, 1H), 2,35 (brs, 1H), 1,83 (brs, 1H), 1,20-1,52 (m, 26Н), 0,87 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 143,35, 128,54, 128,01, 127,27, 87,78, 74,19, 72,18, 63,48, 62,31, 31,90, 31,74, 29,67, 29,64, 29,60, 29,55, 29,34, 25,59, 22,67, 14,10.

К раствору неочищенного (2S,3S,4R)-2-азидо-1-тритил-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А2) в толуоле (750 мл) и диметилформамида (75 мл) добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 21,9 г, 548 мМоль) тремя порциями в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин., после чего в реакционную смесь добавили бензилхлорид (50,5 мл, 0,438 мМоль). Смесь нагрели до 50-60°C и перемешивали в течение 18 часов. Затем смесь охладили до 0°C и по каплям добавили воду (50 мл). Органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида аммония (500 мл×2) и водой (500 мл×2). Органическую фазу профильтровали через целитовую подушку, и провели концентрацию фильтрата для получения неочищенного (2S,3S,4R)-2-азидо-2,3-ди-бензил-1-тритил-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (A3).

К раствору A3 в смеси толуол/метанол (600 мл, 1/1) добавили водный раствор HCl (33%, 6,0 мл). Смесь нагрели до 50-60°C и перемешивали в течение 20 часов. Реакцию в реакционной смеси остановили добавлением 1,0 N NaOH (55 мл) и провели концентрацию. Остаток разделили толуолом (500 мл) и водой (500 мл). Провели концентрацию органической фазы, и очистку остатка провели колоночной хроматографией (неочищенная фаза 100 г, силикагель 500 г, этилацетат/n-гексан = 1/10) с получением (2S,3S,4R)-2-азидо-2,3-ди-бензил-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А4) (27,5 г, 52,5 мМоль, 38% за 4 этапа) в форме желтого жидкого масла. ¹H-NMR (CDCl₃, 200 МГц) δ 7,26-7,39 (m, 10Н), 4,69 (d, J=1,4 Гц, 2Н), 4,59 (d, J=4,3 Гц, 2Н), 3,59-3,94 (m, 5Н), 1,26-1,61 (m, 26Н), 0,88 (t, J=6,4 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 50 МГц) δ 137,9, 137,6, 128,5, 128,4, 128,1, 127,97, 127,81, 127,10, 80,38, 78,96, 73,59, 72,49, 63,03, 62,20, 21,90, 30,16, 29,66, 29,35, 25,43, 22,67, 14,11. HRMS (ESI) в пересчете на C₃₂H₄₉N₃O₃Na [M+Na]⁺: 546,3672, установлено: 546,3689.

Синтез 4-метилфенил 2,3-O-дибензил-4,6-O-бензилиден 1-тиол-D-галактопиранозида (А5)

Соединение А5 может быть получено методом, описанным в Plettenburg, О. et al. J. Org. chem. 2002, 67, 4559-4564.

Данные о соединении А5: ¹Н-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,58 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (m, 2Н), 7,23-7,42 (m, 15Н), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,46 (s, 1Н), 4,69 (m, 4Н), 3,54 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 4,35 (dd, J=12,3, 1,5 Гц, 1H), 4,12 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,03 (dd, J=9,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,82 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=9,2, 3,4 Гц, 1H), 3,39 (s, 1Н), 2,28 (s, 3Н).

Синтез 2-азидо-3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А6)

К раствору диметил дисульфида (10,0 мл, 113 мМоль) в дихлорметане (75 мл) добавили трифторметансульфоновый ангидрид (17 мл, 100 мМоль) при 0-5°C в льдосоляной бане. После перемешивания реакционной смеси в льдосоляной бане в течение 30 мин получили Me₂S₂-Tf₂O в виде 1,0 М раствора в дихлорметане, его можно хранить в ледяной бане в течение 3 часов.

Соединение А4 (27,3 г, 52,2 мМоль), А5 (34,7 г, 62,6 мМоль) и молекулярное сито 4 Å (33 г) смешали и высушили под вакуумом в течение 1 часа, затем к смеси добавили тетрагидрофуран (520 мл). Смесь охладили до -10°C в льдосоляной бане перед добавлением Me₂S₂Tf₂O (1,0 М раствор в CH₂Cl₂, 94 мл, 94 мМоль). После перемешивания в течение 20 мин реакцию в реакционной смеси остановили добавлением триэтиламина (22 мл), затем разбавили дихлорметаном (200 мл). Смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли дихлорметаном (50 мл). Провели концентрацию объединенного фильтрата и разделили его дихлорметаном (500 мл) и водой (500 мл). Провели концентрацию органической фазы, и остаток очистили колоночной хроматографией (вес неочищенной фазы = 153 г, 600 г силикагеля, этилацетат : n-гексан = 1:15 до 1:12 до 1:10) и получили 2-азидо-3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-D-рибо-октадекан-1,3,4-триол (А6) (32,07 г, 33,60 мМоль, 64%) в виде белого воска с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 59°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,22-7,50 (m, 25Н), 5,44 (s, 1H), 4,96 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 4,85 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 4,79 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,73 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,66-4,69 (m, 2Н), 4,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,56 (d, J=12,8 Гц, 1H), 4,48 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 4,15 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,06-4,12 (m, 1H), 3,98-4,04 (m, 3Н), 3,86 (dd, J=12,5, 1,5 Гц, 1H), 3,68-3,73 (m, 3H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 1,25-1,55 (m, 26H), 0,87 (t, J=7,1 Гц, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 138,75, 138,36, 138,01, 137,82, 128,85, 128,37, 128,34, 128,26, 128,22, 128,09, 127,90, 127,79, 127,75, 127,70, 127,66, 127,61, 127,50, 127,45, 126,33, 101,05, 99,13, 79,41, 78,95, 76,68, 75,80, 75,44, 74,66, 73,77, 73,49, 72,06, 72,03, 69,31, 68,43, 62,97, 61,80, 31,91, 30,01, 29,75, 29,69, 29,67, 29,65, 29,63, 29,60, 29,35, 25,44, 22,68, 14,10. +63,1 (c 1,0, CHCl₃). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₉H₇₅N₃O₈Na [M+Na]⁺: 976,5452, установлено: 976,5483.

Синтез 3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-(4-фторфенокси)фенил)ундеканоил)амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А8)

К раствору соединения А7 (32,07 г, 33,61 мМоль) в тетрагидрофуране (340 мл), охлажденному в ледяной бане, за два приема добавили алюмогидрид лития (1,910 г, 50,33 мМоль). Смесь была возвращена к комнатной температуре, и ее перемешивали в течение 70 мин. Смесь охладили до 0°C перед тем, как последовательно остановить реакцию добавлением воды (1,9 мл), 1,0 N NaOH (3,8 мл) и воды (1,9 мл). Смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли дихлорметаном (100 мл). Фильтрат концентрировали и разделили дихлорметаном (350 мл) и водой (350 мл).

К выделенной органической фазе добавили 11-(4-(4-фторфенокси)фенил)) ундекановую кислоту (В4) (11,27 г, 30,26 мМоль), затем N-метилморфолин (9,2 мл, 84 мМоль) и HBTU (19,12 г, 50,41 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов смесь профильтровали и промыли 50 мл CH₂Cl₂. Объединенный фильтрат промыли насыщенным раствором хлорида аммония (400 мл) и водой (400 мл). Провели концентрацию органической фазы и очистку колоночной хроматографией (вес неочищенной фазы = 46 г, 350 г силикагеля, этилацетат/n-гексан = 1/6 до 1/5 до 1/4) с получением А8 (36,06 г, 28,11 мМоль, 84%) в виде белого воска с сероватым или желтоватым оттенком. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,86-7,51 (m, 33Н), 5,84 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,44 (s, 1Н), 4,94 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,83 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,69-1,74 (m, 3Н), 4,63 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 4,57 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4,47 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 4,24-А31 (m, 1Н), 4,16 (d, J=3,1 Гц, 1Н) 4,03-4,12 (m, 3Н), 3,92 (dd, J=10,3, 3,6 Гц, 2Н), 3,73-3,79 (m, 2Н), 3,56 (s, 1Н), 3,51-3,53 (m, 1Н), 2,55 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,87-1,91 (m, 2Н), 1,19-1,69 (m, 42H), 0,87 (t, J=6,6 Гц, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 172,89, 159,76, 157,36, 155,36, 153,36, 153,33, 138,63, 138,52, 138,50, 138,38, 137,81, 137,79, 129,53, 128,84, 128,64, 128,42, 128,35, 128,31, 128,29, 128,08, 127,88, 127,80, 127,69, 127,59, 127,57, 127,55, 126,29, 120,08, 120,00, 118,31, 116,24, 116,01, 100,99, 99,59, 79,81, 79,48, 76,68, 76,14, 75,68, 74,33, 73,81, 73,28, 71,88, 71,69, 69,39, 68,13, 62,91, 60,36, 50,32, 36,69, 35,17, 31,90, 31,61, 30,24, 29,78, 29,69, 29,67, 29,65, 29,59, 29,56, 29,51, 29,42, 29,35, 29,29, 25,81, 25,68, 22,66, 14,17, 14,10. HRMS (ESI) в пересчете на C₈₂H₁₀₅FNO₁₀ [M+H]⁺: 1282,7723, установлено: 1282,7731.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-(4-фторфенокси)фенил)ундеканоил)амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (С34)

К раствору А8 (36,06 г, 28,11 мМоль) в смеси дихлорметан/метанол (200 мл, дихлорметан/метанол = 1/1) добавили гидроксид палладия (1,8 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (5 бар) при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли смесью дихлорметан/метанол (100 мл, дихлорметан/метанол = 1/1). Провели концентрацию объединенного фильтрата и очистку колоночной хроматографией (300 г силикагеля, смесь дихлорметан/метанол = 15/1 до 10/1) с получением неочищенного С34 (17,46 г, 20,93 мМоль, чистота = 95,72% по площади методом ВЭЖХ) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, выход 75%. К неочищенному С34 добавили этанол (87,5 мл) и нагрели до 50°C, затем добавили ацетон (87,5 мл). Раствор охладили до комнатной температуры в течение 3 часов, затем охлаждали в ледяной бане. Осадок профильтровали и промыли ацетоном (200 мл) с получением С34 (16,02 г, 19,21 мМоль, 68%, чистота = 97,15%) по площади методом ВЭЖХ) в виде белого вещества, выход 92%, точка плавления: 163°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,26 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,07-7,17 (m, 4Н), 7,00 (dd, J=6,6, 2,0 Гц, 2Н), 5,03 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,33 (q, J=4,7 Гц, 1Н), 4,05 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 4,01 (dd, J=4,6, 10,8 Гц, 1H), 3,79-3,97 (m, 6Н), 3,64-3,72 (m, 2Н), 2,71 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,34 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,29-1,43 (m, 42Н), 1,01 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,99, 154,82, 152,97, 137,34, 128,95, 119,39, 119,31, 117,71, 115,52, 115,29, 99,21, 73,92, 71,28, 70,41, 69,69, 69,17, 68,37, 66,63, 61,12, 49,92, 35,74, 34,50, 31,66, 31,27, 31,02, 29,10, 29,06, 28,99, 28,95, 28,88, 28,85, 28,77, 28,70, 28,60, 25,28, 25,23, 21,99, 13,10. +57,0 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₇H₇₇FNO₃ [М+Н]⁺: 834,5532, установлено: 834,5595.

Синтез 3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-феноксифенил)ундеканоил)амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А9)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза А8 соединение А6 (100 мг, 0,105 мМоль) и соединение В12 (33 мг, 0,093 мМоль) являются исходными материалами для получения соединения А9 (45 мг, 0,036 мМоль, 38%) в виде белого воска. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,48-7,52 (m, 2Н), 7,20-7,41 (m, 25Н), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (t, J=1,3 Гц, 1H), 6,96-7,00 (m, 2Н), 6,92 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 5,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,45 (s, 1Н), 4,94 (d, J=3,6, 1Н), 4,84 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,69-4,75 (m, 3Н), 4,63 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,57 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,49 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,24-4,31 (m, 1H), 4,17 (d, J=3,2 Гц, 1H) 4,03-4,12 (m, 3H), 3,87-3,96 (m, 3H), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,56 (s, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 2,57 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,82-1,95 (m, 2H), 1,15-1,65 (m, 42H), 0,88 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 172,89, 159,69, 154,86, 138,62, 138,51, 138,50, 138,38, 137,89, 137,79, 129,60, 129,49, 128,83, 128,41, 128,34, 128,31, 128,29, 128,07, 127,87, 127,82, 127,80, 127,68, 127,57, 127,55, 126,29, 122,79, 118,92, 118,41, 100,98, 99,60, 79,82, 79,48, 76,14, 75,68, 74,33, 73,80, 73,27, 71,88, 71,69, 69,38, 68,14, 62,91, 50,32, 36,70, 35,21, 31,90, 31,61, 30,24, 29,78, 29,69, 29,67, 29,65, 29,59, 29,56, 29,51, 29,41, 29,34, 29,29, 25,80, 25,68, 22,66, 14,10. HRMS (ESI) в пересчете на C₈₂H₁₀₆NO₁₀ [М+Н]⁺: 1264,7817, установлено: 1264,7834.

Синтез 3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-изопропоксифенил)ундеканоил)амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А10)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза А8, соединение А6 (100 мг, 0,105 мМоль) и В13 (30 мг, 0,094 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения А10 (72,0 мг, 0,059 мМоль, 63%) в виде белого воска. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,21-7,55 (m, 25Н), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,78-7,84 (m, 2Н), 5,86 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,46 (s, 1Н), 4,95 (d, J=3,2, 1H), 4,85 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,71-4,80 (m, 3Н), 4,63 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,58 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,46-4,54 (m, 3H), 4,18 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,05-4,14 (m, 3H), 3,88-3,97 (m, 3H), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 2,53 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,83-1,96 (m, 2H), 1,15-1,71 (m, 48H), 0,89 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 172,84, 139,68, 138,60, 138,49, 138,46, 138,36, 137,77, 128,81, 128,39, 128,32, 128,28, 128,26, 128,05, 127,86, 127,79, 127,78, 127,66, 127,54, 126,26, 124,00, 116,89, 116,72, 100,96, 99,54, 79,75, 79,46, 76,10, 75,66, 74,29, 73,79, 73,25, 71,84, 71,65, 69,35, 68,08, 62,88, 50,28, 36,66, 35,04, 31,87, 31,20, 30,19, 29,75, 29,67, 29,64, 29,50, 29,48, 29,38, 29,37, 29,31, 29,04, 25,87, 25,64, 22,64, 14,07. HRMS (ESI) в пересчете на C₇₉H₁₀₈NO₁₀ [M+H]⁺: 1230,7973, установлено: 1230,7968.

Синтез 3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (АН)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза А8, соединение А7 (100 мг, 0,105 мМоль) и В14 (28 мг, 0,093 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения А11 (63 мг, 0,052 мМоль, 56%), точка плавления: 98°C. ¹Н-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,21-7,54 (m, 25Н), 6,92-7,06 (m, 2Н), 6,81-6,87 (m, 1H), 5,87 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,45 (s, 1H), 4,95 (d, J=3,2, 1Н), 4,84 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 4,69-4,79 (m, 3Н), 4,63 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 4,58 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,49 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 4,17 (d, J=2,8 Гц, 1H) 4,04-4,13 (m, 2Н), 3,88-3,97 (m, 3Н), 3,74-3,81 (m, 2Н), 3,57 (s, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 2,54 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,82-1,96 (m, 2Н), 1,15-1,69 (m, 42Н), 0,89 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 172,84, 150,02 (dd, J=245, 13 Гц), 148,55 (dd, J=244, 13 Гц), 139,68, 138,60, 138,49, 138,46, 138,36, 137,77, 128,81, 128,39, 128,32, 128,28, 128,26, 128,05, 127,86, 127,79, 127,78, 127,66, 127,54, 126,26, 124,00, 116,89, 116,72, 100,96, 99,54, 79,75, 79,46, 76,01, 75,66, 74,29, 73,79, 73,25, 71,84, 71,65, 69,35, 68,08, 62,88, 50,28, 36,66, 35,04, 31,87, 31,20, 30,19, 29,75, 29,67, 29,64, 29,50, 29,48, 29,38, 29,37, 29,31, 29,04, 25,78, 25,64, 22,64, 14,07. HRMS (ESI) в пересчете на C₇₆H₁₀₀F₂NO₉ [М+Н]⁺: 1208,7366, установлено: 1208,7398.

Синтез 3,4-ди-O-бензил-1-O-(2,3-ди-O-бензил-4,6-O-бензилиден-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(2,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (А12)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза А8, соединение А6 (100 мг, 0,105 мМоль) и В15 (28 мг, 0,093 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения А12 (70 мг, 0,058 мМоль, 62%) в виде белого воска. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,20-7,55 (m, 25Н), 7,04-7,14 (m, 1Н), 6,69-6,81 (m, 2Н), 5,89 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,95 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,85 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,70-4,79 (m, 3Н), 4,64 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,58 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,50 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,49 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 4,25-4,33 (m, 1Н), 4,17 (d, J=2,8 Гц, 1Н) 4,04-4,13 (m, 2Н), 3,88-3,97 (m, 3Н), 3,74-3,80 (m, 2Н), 3,57 (s, 1H), 3,51-3,56 (m, 1Н), 2,57 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,82-1,96 (m, 2Н), 1,15-1,69 (m, 42Н), 0,88 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 172,90, 162,30, 138,59, 138,50, 138,45, 138,36, 137,78, 130,89, 128,82, 128,40, 128,33, 128,30, 128,27, 128,06, 127,87, 127,79, 127,68, 127,55, 126,27, 110,07, 103,41, 99,53, 79,75, 79,47, 76,11, 75,67, 74,29, 73,81, 73,27, 71,85, 71,65, 69,36, 68,05, 62,89, 50,29, 36,67, 31,88, 30,19, 30,15, 29,76, 29,67, 29,65, 29,51, 29,37, 29,32, 29,17, 28,38, 25,78, 25,66, 22,65, 14,08. HRMS (ESI) в пересчете на C₇₆H₁₀₀F₂NO₉ [М+Н]⁺: 1208,7366, установлено: 1208,7377.

Синтез 1-O-(α-O-галактопиранозил)-2-(11-(4-феноксифенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А15)

Способом, аналогичным получению С34, был получен А15 (21 мг, 0,026 мМоль, 72%) из А9 (45 мг, 0,036 мМоль), в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 131°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,45 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,20 (t, J=1,3 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,1 Гц, 2H), 5,04 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3,79-4,13 (m, 10Н), 2,73 (t, J=1,1 Гц, 2H), 2,36 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,65-1,82 (m, 4H), 1,41 (brs, 38H), 0,89 (t, J=7,5 Гц, 3H). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 174,09, 157,18, 154,36, 137,40, 128,98, 128,92, 122,22, 118,25, 117,71, 99,18, 73,88, 71,30, 70,41, 69,68, 69,17, 68,37, 66,63, 61,10, 60,01, 35,80, 34,56, 31,61, 31,29, 31,04, 29,08, 29,02, 28,91, 28,80, 28,72, 28,64, 25,30, 22,01, 19,90, 13,15. +37,4 (c 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₇H₇₈NO₁₀ [M+H]⁺: 816,5626, установлено: 816,5637.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-изопропокси)фенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А 16)

Способом, аналогичным получению С34, было получено соединение А16 (34 мг, 0,044 мМоль, 74%) из А10 (72 мг, 0,059 мМоль). Данные о соединении А16: точка плавления: 120°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,16 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 5,01 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 4,32 (m, 1Н), 4,03 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 3,99 (dd, J=10,6, 4,8, 1Н), 3,88-3,96 (m, 2Н), 3,78-3,88 (m, 4Н), 3,62-3,73 (m, 2Н), 2,64 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,32 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,61-1,81 (m, 4Н), 1,32-1,52 (m, 44Н), 0,99 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 174,06, 155,10, 134,52, 128,54, 115,33, 99,16, 73,81, 71,25, 70,40, 69,65, 69,62, 69,12, 68,33, 66,60, 61,04, 35,75, 35,70, 34,35, 31,53, 31,25, 31,08, 29,09, 29,03, 28,97, 28,94, 28,87, 28,85, 28,76, 28,68, 28,59, 25,27, 25,22, 21,96, 21,08, 20,88, 13,08. +36,2 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН:1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₄H₇₉NO₁₀Na [M+Na]⁺: 804,5602, установлено: 804,5641.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амкко-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А17)

Способом, аналогичным получению С34, было получено соединение А17 (37 мг, 0,049 мМоль, 94%) из А11 (63 мг, 0,052 мМоль). Данные о соединении А18: точка плавления: 140°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,06-7,22 (m, 2Н), 6,98-7,04 (m, 1Н), 5,03 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,29-4,36 (m, 1Н), 4,05 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 4,00 (dd, J=10,5, 4,8, 1H), 3,89-3,96 (m, 2Н), 3,78-3,89 (m, 4Н), 3,64-3,73 (m, 2Н), 2,69 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,34 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,63-1,83 (m, 4Н), 1,33-1,48 (m, 38Н), 1,00 (t, J=6,5 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 174,07, 149,33 (d, J=247, 13 Гц), 147,95 (d, J=244, 13 Гц), 139,47, 123,56, 116,22, 116,06, 99,18, 73,86, 71,82, 70,40, 69,67, 69,15, 68,34, 66,63, 61,08, 45,00, 35,78, 35,73, 34,40, 31,58, 31,28, 30,66, 29,12, 29,06, 29,00, 28,91, 28,85, 28,77, 28,71, 28,44, 25,28, 21,99, 13,12. +44,4 (c 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₁F₂NO₉ [M+H]⁺: 760,5175, установлено: 760,5222.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(2,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-O-рибо-1,3,4-октадекантриола (А18).

Способом, аналогичным получению С34, было получено соединение А18 (39 мг, 0,051 мМоль, 88%) из соединения А12 (70 мг, 0,058 мМоль). Данные о соединении А18: точка плавления: 149°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,29 (q, J=8,1 Гц, 1Н), 6,87-6,97 (m, 2Н), 5,05 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,30-4,38 (m, 1Н), 4,07 (d, J=2,9 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=10,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,91-3,98 (m, 2Н), 3,66-3,75 (m, 4Н), 3,64-3,73 (m, 2Н), 2,73 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,36 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,65-1,86 (m, 4Н), 1,24-1,60 (m, 38Н), 1,02 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 174,09, 161,65, 159,20, 130,48, 124,73, 110,06, 102,62, 99,19, 73,90, 71,31, 70,40, 69,69, 69,17, 68,36, 66,66, 61,11, 50,12, 35,81, 35,76, 31,63, 31,30, 29,59, 29,16, 29,14, 29,09, 29,02, 28,92, 28,87, 28,78, 28,76, 28,73, 28,56, 27,72, 25,30, 22,01, 13,16. +46,0 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₀F₂NO₉Na [M+Na]⁺: 782,4995, установлено: 782,5034.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-((10R,11S)-11-(3,4-дифторфенил)-10,11-дигидроксиундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола и 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-((10S,11R)-11-(3,4-дифторфенил)-10,11-дигидроксиундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А19) в форме смеси антиизомеров диола.

К раствору А7 (101 мг, 0,109 мМоль) в дихлорметане (3 мл) добавили анти-В21 (32 мг, 0,097 мМоль), HBTU (62 мг, 0,16 мМоль) и N-метилморфолин (24 мкл, 0,23 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов провели концентрацию смеси и очистку остатка колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=1/4 до 1/2 до 1/1). Полученный белый воск растворили в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 10 мл) и затем добавили Pd(OH)₂ (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 часов, смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли смесью дихлорметан/метанол (1/1). Провели концентрацию фильтрата, и остаток очистили колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол=10/1, до 8/1) с получением А19 (34 мг, 0,043 мМоль, 44%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 105°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,17-7,40 (m, 3Н), 5,01 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,62 (d, J=4,8 Гц, 0,75Н), 4,50 (d, J=6,0 Гц, 0,25Н), 4,28-4,36 (m, 1Н), 4,03 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 3,99 (dd, J=4,8, 10,8 Гц, 1H), 3,87-3,95 (m, 2Н), 3,76-3,87 (m, 4Н), 3,61-3,71 (m, 2Н), 2,31 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,31-1,83 (m, 40Н), 0,99 (t, J=6,9 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,97, 149,42 (dd, J=245, 13 Гц), 148,86 (dd, J=245, 13 Гц), 136,65, 122,46, 116,09, 115,77, 115,27, 115,10, 99,16, 75,70, 75,35, 74,74, 74,21, 73,94, 71,25, 70,40, 69,65, 69,10, 68,31, 66,52, 61,03, 49,91, 35,63, 31,94, 31,69, 31,23, 31,18, 29,09, 29,04, 29,00, 28,95, 28,83, 28,76, 28,68, 28,65, 28,53, 25,17, 25,08, 24,96, 21,94, 13,04. +58,3 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH:1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₁F₂NO₁₁Na [M+Na]+: 814,4893, установлено: 814,4859.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-((10S,11S)-11-(3,4-дифторфенил)-10,11-дигидроксиундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола и 1-О-(α-D-галактопиранозил)-2-((10R,11R)-11-(3,4-дифторфенил)-10,11-дигидроксиундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола, (А20) в форме смеси син-изомеров диола.

К раствору А7 (101 мг, 0,109 мМоль) в дихлорметане (3 мл) добавили син-А21 (14 мг, 0,042 мМоль), HBTU (62 мг, 0,16 мМоль) и N-метилморфолин (24 мкл, 0,22 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов провели концентрацию смеси и очистку остатка колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=1/4 до 1/2 до 1/1). Полученный белый воск растворили в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 10 мл) и затем добавили Pd(OH)₂ (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 часов смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли смесью дихлорметан/метанол (1/1). Провели концентрацию фильтрата, и остаток очистили колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол=10/1, до 8/1) с получением А20 (20 мг, 0,025 мМоль, 60%) в виде твердого белого вещества, точка плавления: 80°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,19-7,49 (m, 3Н), 5,02 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,52 (d, J=6 Гц, 1H), 4,30-4,37 (m, 1Н), 4,04 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,01 (dd, J=4,4, 10,8 Гц, 1Н), 3,89-3,96 (m, 2Н), 3,78-3,88 (m, 4Н), 3,63-3,73 (m, 3Н), 2,33 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,26-1,84 (m, 40Н), 1,01 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 174,00, 149,58 (dd, J=245, 12 Гц), 149,07 (dd, J=245, 12 Гц), 138,90, 122,46, 116,13, 115,14, 99,21, 75,47, 74,79, 74,01, 71,28, 70,41, 69,69, 69,15, 68,34, 66,57, 61,09, 49,90, 35,67, 31,98, 31,77, 31,27, 29,12, 29,03, 28,98, 28,80, 28,68, 28,56, 25,20, 25,00, 21,98, 13,08. +50,0 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₁F₂NO₁₁Na [M+Na]⁺: 814,4893, установлено: 814,4893.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-бромфенил)-10,11-дигидроксиундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А21)

Способом, аналогичным получению А19, было получено соединение А21 (18 мг, 0,024 мМоль, 28%) из А7 (90 мг, 0,094 мМоль) и В19 (32 мг, 0,086 мМоль). Данные о соединении А21: белый воск с сероватым или желтоватым оттенком. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,26-7,51 (m, 5Н), 5,02-5,10 (m, 1H), 5,02 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,83-3,96 (m, 6H), 3,68 (t, J=10,2 Гц, 1H), 2,84-2,89 (m, 1H), 2,52 (t, J=7,4 Гц, 2H), 1,27-1,89 (m, 40H), 1,02 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 150 МГц) δ 174,08, 173,54, 138,50, 128,72, 127,55, 125,39, 99,10, 72,40, 71,92, 70,84, 70,16, 69,92, 69,57, 69,24, 68,23, 63,43, 61,13, 52,30, 43,34, 36,69, 36,39, 35,91, 35,69, 35,26, 33,69, 32,83, 32,03, 31,67, 31,25, 30,90, 30,59, 29,81, 29,30, 29,01, 28,97, 28,86, 28,77, 28,67, 28,54, 28,46, 25,22, 25,00, 24,36, 24,27, 21,97, 13,09. +22,7 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₄NO₁₁ [М+Н]⁺: 778,5081, установлено: 778,5073.

Схема 2: синтез соединения А23-25

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А22)

К раствору А7 (520 мг, 0,545 мМоль) в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 20 мл) добавили Pd(OH)₂ (220 мг) и три капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 80 фунтов на кв. дюйм в течение 16 часов. Смесь профильтровали через целитовую подушку, и осадок на фильтре промыли метанолом. Провели концентрацию фильтрата и высушили его в вакууме с получением неочищенного А22 (302 мг, оценивали по количеству) в виде твердого белого вещества. HRMS (ESI) в пересчете на C₂₄H₄₉NO₈H [М+Н]⁺: 480,3536, установлено: 480,3515.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дихлорфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А23)

раствору А22 (50 мг, 0,10 мМоль) в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 3 мл) добавили В16 (34 мг, 0,10 мМоль), HBTU (59 мг, 0,16 мМоль) и N-метилморфолин (23 мкл, 0,21 мМоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Провели концентрацию смеси, и остаток очистили колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 15/1 до 12/1 до 9/1) с получением А23 (16 мг, 0,020 мМоль, 20%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 147°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,51 (s, 1Н), 7,35 (s, 2Н), 5,08 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,33-4,43 (m, 1Н), 4,08-4,12 (m, 1Н), 4,06 (dd, J=10,7, 4,0 Гц, 1H), 3,82-4,02 (m, 6Н), 3,67-3,77 (m, 2Н), 2,86 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,66-1,88 (m, 4Н), 1,34-1,60 (m, 38Н), 1,06 (t, J=6,4 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 174,05, 138,47, 133,89, 131,36, 130,64, 128,41, 126,35, 99,25, 73,99, 71,36, 70,42, 69,74, 69,22, 68,42, 66,71, 61,19, 49,97, 35,82, 32,41, 31,76, 31,34, 29,20, 29,17, 29,12, 29,06, 28,95, 28,91, 28,81, 28,76, 28,69, 25,33, 25,29, 22,06, 13,21. +46,8 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₁Cl₂NO₉Na [M+Na]⁺: 814,4404, установлено: 814,4311.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-хлорфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А24)

Способом, аналогичным получению А23, было получено соединение А24 (18 мг, 0,024 мМоль, 22%) из А22 (52 мг, 0,11 мМоль) и В17 (32 мг, 0,11 мМоль). Данные о соединении А24: белое твердое вещество с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 136°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,28 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,96 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,21-4,29 (m, 1Н), 3,98 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=10,6, 4,4, 1Н), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,72-3,82 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,28 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,57-1,77 (m, 4H), 1,20-1,51 (m, 38H), 0,95 (t, J=6,7 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 173,99, 140,73, 130,53, 129,08, 127,51, 99,15, 73,79, 71,23, 70,34, 69,62, 69,17, 68,32, 66,58, 61,06, 49,87, 35,67, 34,52, 31,53, 31,23, 30,73, 29,01, 28,95, 28,87, 28,81, 28,75, 28,65, 28,46, 25,24, 21,94, 13,03. +41,7 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₂ClNO₉Na [M+Na]⁺: 780,4793, установлено: 780,4779.

Синтез 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-бромфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (А25)

Способом, аналогичным получению А23, было получено соединение А25 (22 мг, 0,027 мМоль, 25%) из А22 (52 мг, 0,11 мМоль) и В28 (56 мг, 0,16 мМоль). Данные о соединении А25: белый воск с сероватым или желтоватым оттенком. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,28 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20-7,47 (m, 2Н), 5,00 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,28-4,33 (m, 1H), 4,02 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 3,98 (dd, J=10,6, 4,6 Гц, 1Н), 3,863-3,94 (m, 2Н), 3,77-3,87 (m, 4Н), 3,62-3,70 (m, 2Н), 2,69 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,29-1,81 (m, 42Н), 0,98 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 171,21, 141,18, 130,44, 129,44, 118,39, 99,41, 74,54, 70,41, 70,13, 69,58, 69,50, 69,07, 68,41, 67,22, 60,95, 49,68, 35,58, 34,51, 31,36, 31,18, 30,62, 28,95, 28,90, 28,81, 28,76, 28,68, 28,61, 28,40, 27,00, 25,21, 24,88, 21,89, 19,90, 19,74, 19,57, 12,96. +40,7 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₃BrNO₉ [М+Н]⁺: 802,4469, установлено: 802,4216.

(3) Схема синтеза 3: Синтез арил-алкановой кислоты

Синтез (9-карбоксинонил)трифенилфосфониум бромида (В2)

Смешали 10-бромдекановую кислоту (19,65 г, 78,24 мМоль) и трифенилфосфин (21,45 г, 81,78 мМоль) и перемешивали при 150°C в течение 24 часов. Был получен реактив Виттига В2 в виде светло-желтого сиропа с выходом 100%, его использовали без дополнительной очистки.

Синтез 11-(4-(4-фторфенокси)фенил))ундекановой кислоты (В4)

К смеси B2 (19,89 г, 38,81 мМоль) и тетрагидрофурана (150 мл) добавили t-бутоксид калия (10,40 г, 92,68 мМоль) при 0°C. Реакционная смесь превратилась в раствор красного цвета. Реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси при 0°C добавили 4-(4-фторфенокси)бензальдегид (B1) (7,50 г, 34,7 мМоль), и смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1,0 N HCl и провели концентрацию. Остаток разделили этилацетатом (200 мл), водой (200 мл) (показатель pH довели до 5 добавлением 1,0 N HCl) и соляным раствором (200 мл). Органическую фазу отделили и провели концентрацию при пониженном давлении. Остаток рекристаллизовали со смесью этанол/вода (1/1, 80 мл) и промыли водой, при этом получили В3 (9,99 г, 27,0 мМоль, 78%) в виде белого твердого вещества. В3 растворили в смеси этанол/этилацетат (1/1, 80 мл) и затем добавили Pd/C (10%, 1,08 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Реакционную смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли этилацетатом. Фильтрат концентрировали и рекристаллизовали со смесью метанол/вода (5/1, 12 мл), профильтровали и промыли водой и получили 11-(4-{4-фторфенокси)фенил))ундекановую кислоту (В4) (9,080 г, 24,38 мМоль, 90%) в виде белого твердого вещества, точка плавления: 73°C. ¹Н-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,85-7,13 (m, 8Н), 2,56 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,22-1,65 (m, 16Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 179,69, 159,78, 157,38, 155,36, 153,39, 137,88, 129,56, 120,09, 120,01, 118,33, 116,25, 116,02, 35,18, 33,97, 31,59, 29,69, 29,48, 29,44, 29,38, 29,24, 29,20, 29,03, 24,65. HRMS (ESI) в пересчете на C₂₃H₂₉FO₃Na [M+Na]⁺: 395,1998, установлено: 395,2003.

Синтез 11-(4-фенокси)фенилундекановой кислоты (В12)

Аналогично способу, описанному для соединения B4, было синтезировано соединение В12 (1,34 г, 3,78 мМоль, 97%) из B2 (3,47 г, 6,76 мМоль) и 4-феноксибензальдегида (1,03 г, 5,20 мМоль). Данные о соединении В12: белое твердое вещество с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 55°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,93-7,35 (m, 9Н), 2,60 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,37 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 1,65 (m, 4Н), 1,33 (m, 12Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 180,35, 157,71, 154,83, 137,87, 130,13, 129,51, 122,73, 118,97, 118,32, 35,18, 34,10, 31,55, 29,45, 29,42, 29,36, 29,22, 29,18, 29,00, 24,63. HRMS (ESI) в пересчете на C₂₃H₃₀O₃Na [M+Na]⁺: 377,2093, установлено: 377,2053.

Синтез 11-(4-изопропокси)фенилундекановой кислоты (В13)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза B4, соединение В2 (2,25 г, 4,38 мМоль) и 4-изопропоксибензальдегид (479 мг, 2,92 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения соединения В13 (562 мг, 1,75 мМоль, 60%) в виде белого твердого вещества, точка плавления: 46°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,04 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,48 (m, 1Н), 2,50 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,32 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,50-1,61 (m, 4Н), 1,25-1,35 (m, 18Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 179,73, 155,82, 134,93, 129,20, 115,77, 69,91, 35,04, 34,11, 31,69, 29,50, 29,47, 29,40, 29,26, 29,22, 29,12, 29,06, 24,71, 22,11, 21,88. HRMS (ESI) в пересчете на C₂₀H₃₂O₃Na [M+Na]⁺: 343,2249, установлено: 343,2227.

Синтез (10E или 10Z)-11-(3,4-дифторфенил)ундек-10-еноевой кислоты ((E)-В7, и (Z)-B7)

По тому же способу, что и способ синтеза В3, В2 (12,93 г, 25,18 мМоль) и тетрагидрофуран (80 мл) и 3,4-дифторбензальдегид (2,35 г, 16,5 мМоль) были использованы как исходные материалы для получения соединения В7 (3,77 г, 12,7 мМоль, 77%). Продукты в Z-форме и в E-форме разделяли рекристаллизацией с n-гексаном. (E)-В7 был получен в виде белого твердого вещества, точка плавления: 66°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,98-7,14 (m, 3Н), 6,25 (d, J=15,8 Гц, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,33 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,16 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,61 (m, 2Н), 1,43 (m, 2Н), 1,30 (s, 8Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 180,57, 150,49 (dd, J=246, 12 Гц), 149,31 (dd, J=241,13 Гц), 135,29, 132,35, 127,88, 121,99, 117,13, 114,18, 34,15, 32,91, 29,31, 29,22, 29,18, 29,08, 24,70. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₂F₂O₂Na [M+Na]⁺: 319,1486, установлено: 319,1485. (Z)-B7 был получен в виде бесцветного масла с 25% неотделимого (E)-B7.

Синтез (3,4-дифторфенил)ундекановой кислоты (В14)

Соединение В7 (1,61 г, 5,43 мМоль) растворили в смеси этанол/этилацетат (1/1, 30 мл) и к раствору добавили Pd/C (10%, 160 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли этилацетатом. Провели концентрацию фильтрата и высушили его под вакуумом. Соединение В14 было получено в виде белого твердого вещества (1,61 г, 5,40 мМоль, 99%), точка плавления: 51°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,90-7,03 (m, 2Н), 6,84 (m, 1H), 2,53 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,52-1,64 (m, 4Н), 1,26 (m, 12Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 180,24, 150,13 (dd, J=13, 247 Гц), 148,49 (dd, J=13, 246 Гц), 147,40, 139,77, 124,05, 116,85, 35,09, 34,01, 31,23, 29,43, 29,36, 29,35, 29,18, 29,05, 29,01, 24,64. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₄H₂₄F₂O₂Na [M+Na]⁺: 321,1642, установлено: 321,1594.

Синтез 11-(2,4-дифторфенил)ундекановой кислоты (В15)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза В4, соединение В2 (2,76 г, 5,38 мМоль) и 2,4-дифторбензальдегид (588 мг, 4,14 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения соединения В15 (431 мг, 1,45 мМоль, 35%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 56°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,05-7,13 (m, 1Н), 6,70-6,79 (m, 2Н), 2,66 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,50-1,62 (m, 4Н), 1,26 (m, 12Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 180,00, 162,19, 159,80, 130,90, 125,31, 110,69, 103,44, 34,11, 30,15, 29,44, 29,36, 29,33, 29,19, 29,16, 29,03, 28,41, 24,69. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₄F₂O₂Na [M+Na]⁺: 321,1642, установлено: 321,1637.

Синтез 11-(2,4-дихлорфенил)ундекановой кислоты (В16)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза В7, В2 (2,25 г, 4,38 мМоль) и 2,4-дихлорбензальдегид (500 мг, 2,86 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения (10E или 10Z))-11-(2,4-дихлорфенил)ундек-10-еноевой кислоты (В9) (576 мг, 1,75 мМоль, 61%). Затем это соединение (210 мг, 0,638 мМоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и после этого добавляли Pd/BaSO₄ (21 мг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли этилацетатом. Провели концентрацию объединенного фильтрата и высушили его в вакууме с получением соединения В16 (210 мг, 0,634 мМоль, 99%) в виде белого твердого вещества, точка плавления: 78°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,32 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,09-7,15 (m, 2Н), 2,65 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,53-1,63 (m, 4Н), 1,26 (m, 12Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 180,00, 162,19, 159,80, 130,90, 125,31, 110,69, 103,44, 34,11, 30,15, 29,44, 29,36, 29,33, 29,19, 29,16, 29,03, 28,41, 24,69. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₄Cl₂O₂Na [M+Na]⁺: 353,1051, установлено: 353,1046.

Синтез 11-(4-хлорфенил)ундекановой кислоты (В17)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза В10, соединение В2 (2,20 г, 4,28 мМоль) и 4-хлорбензальдегид (401 мг, 2,85 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения В17 (526 мг, 1,77 мМоль, 62%), точка плавления: 93°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 2,54 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,53-1,63 (m, 4Н), 1,26 (m, 12Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 179,90, 141,28, 131,21, 129,71, 128,27, 35,26, 34,00, 31,35, 29,69, 29,44, 29,39, 29,36, 29,19, 29,13, 29,01, 24,64. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₅ClO₂Na [M+Na]⁺: 319,1441, установлено: 319,1435.

Синтез 11-(4-бромфенил)ундекановой кислоты (В18)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза В10, соединение В2 (330 мг, 0,643 мМоль) и 4-бромобензальдегид (91,5 мг, 0,495 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения В18 (98,0 мг, 0,287 мМоль, 58%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 91°C. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 7,37 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 2,53 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,34 (t, J=1,5 Гц, 2Н), 1,52-1,63 (m, 4Н), 1,20-1,37 (m, 12Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 179,94, 141,79, 141,79, 131,22, 130,14, 119,22, 35,31, 34,11, 31,27, 29,44, 29,38, 29,36, 29,19, 29,12, 29,03, 24,68. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₄BrO₂ [М+Н]⁺: 341,1116, установлено: 341,1111.

11-(4-бромфенил)-10,11-дигидроксиундекановая кислота (В20)

К раствору В11 (389 мг, 1,15 мМоль) в смеси t-бутанол/вода (4/3, 35 мл) добавили NMO (462 мг, 3,94 мМоль) и тетраоксид осмия (2,5 масс.% в t-BuOH, 170 мкл, 0,167 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов, реакцию в реакционной смеси остановили добавлением насыщенного Na₂S₂O₃ и провели концентрацию. Остаток разделили дихлорметаном (50 мл) и насыщенным Na₂S₂O₃ (50 мл). Органическую фазу промыли соляным раствором (50 мл), провели концентрацию и очистили колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан = 1/2, затем 1/1) с получением В20 (256 мг, 0,686 мМоль, 60%). ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,49-7,56 (m, 2Н), 7,28-7,37 (m, 2Н), 4,59 (d, J=5,1 Гц, 0,7Н), 4,44 (d, J=6,6 Гц, 0,3Н), 3,71-3,77 (m, 0,7Н), 3,62-3,66 (m, 0,3Н), 2,45 (t, J=1,2 Гц, 2Н), 1,27-1,78 (m, 14Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 169,05, 140,40, 140,16, 130,60, 130,30, 128,18, 120,64, 120,27, 76,44, 75,80, 74,81, 74,27, 31,88, 30,94, 28,92, 28,78, 28,67, 28,63, 28,56, 28,48, 28,45, 28,38, 25,10, 24,88, 24,28. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₅BrO₄Na [M+Na]⁺: 395,0834, установлено: 395,0813.

Синтез L-(-)-ментил(10E)-11-(3,4-дифторфенил)-ундек-10-еноата(ментил (Е)-В7)

К раствору (E)-В1 (298 мг, 1,01 мМоль) в дихлорметане (3 мл) добавили L-(-)-ментол (314 мг, 2,01 мМоль), EDC⋅HCl (347 мг, 1,81 мМоль) и DMAP (1,2 мг, 0,010 мМоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь разбавили дихлорметаном (20 мл), промыли водой (20 мл) и провели концентрацию. Очистку остатка провели колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=1/50) с получением ментил (Е)-В7 (112 мг, 0,258 мМоль, 26%) в виде бесцветного масла. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 МГц) δ 6,95-7,13 (m, 3Н), 6,24 (d, J=15,6 Гц, 1H), 6,15-6,24 (m, 1H), 4,11-4,20 (m, 1Н), 2,27 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,15 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 4Н), 1,38-1,50 (m, 3Н), 1,22-1,35 (m, 10Н), 0,77-1,09 (m, 9Н), 0,73 (d, J=7,0 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃, 100 МГц) δ 173,34, 150,39 (dd, 7=245, 13 Гц), 149,23 (dd, 7=246, 13 Гц), 135,15, 132,24, 127,77, 121,87, 117,00, 114,08, 73,82, 47,00, 40,93, 34,67, 34,25, 32,82, 31,33, 29,67, 29,26, 29,14, 29,08, 29,06, 26,22, 25,06, 23,39, 21,97, 20,70, 16,25. HRMS (ESI) в пересчете на C₂₇H₄₀F₂O₂Na [M+Na]⁺: 457,2894, установлено: 457,2863.

Синтез (10S,11S)-11-(3,4-дифторфенил)-10,11-дигидроксиундекановой кислоты и (10R,11R)-11-(3,4-дифторфенил)-10,11-дигидроксиундекановой кислоты, син-(В21) в форме смеси син-изомеров диола

К раствору ментил (Е)-В7 (110 мг, 0,253 мМоль) в смеси t-бутанол/вода (2/1, 6 мл) добавили NMO (103 мг, 0,879 мМоль) и тетраоксид осмия (2,5 масс.% в t-BuOH, 38 мкл, 0,0037 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов, реакцию в реакционной смеси остановили добавлением насыщенного Na₂S₂O₃ (10 мл). Смесь концентрировали, и остаток растворили в этилацетате (20 мл), промыли насыщенным Na₂S₂O₃ (20 мл) и соляным раствором (20 мл), высушили над MgSO₄, профильтровали и провели концентрацию. Очистку остатка провели колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=1/4, затем 1/3). Полученное в результате бесцветное масло растворили в метаноле (5 мл) и затем добавили 1,0 N NaOH (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1,0 N HCl (5 мл) и провели концентрацию. Очистку остатка провели колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=1/2, затем 1/1) с получением син-В21 (35 мг, 0,11 мМоль, 43%) в виде белого твердого вещества, точка плавления: 104°C. ¹H-NMR (CD₃OD, 400 МГц) δ 6,99-7,25 (m, 3Н), 4,36 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 3,45-3,52 (m, 1Н), 2,18 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,11-1,54 (m, 14Н). ¹³C-NMR (CD₃OD, 100 МГц) δ 177,70, 151,29 (dd, J=244, 12 Гц), 150,76 (dd, J=244, 13 Гц), 141,48, 124,36, 117,64, 116,87, 77,23, 76,39, 34,39, 33,72, 30,51, 30,41, 30,27, 30,15, 26,80, 26,03. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₄F₂O₄Na [M+Na]⁺: 353,1540, установлено: 353,1550.

Синтез (10R,11S)- и (10S,11R)-11-(3,4-дифторфенил)-(10,11)-дигидроксиундекановой кислоты, анти-(В21) в виде смеси анти- изомеров диола

К раствору (Z)-B7 (361 мг, 1,22 мМоль) в смеси t-бутанол/вода (2/1, 6 мл) добавили NMO (494 мг, 4,22 мМоль) и тетраоксид осмия (2,5 масс.% в t-BuOH, 186 мкл, 0,0183 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов реакцию в реакционной смеси остановили добавлением насыщенного Na₂S₂O₃ (15 мл). Провели концентрацию смеси, остаток растворили в этилацетате (50 мл), промыли насыщенным Na₂S₂O₃ (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над MgSO₄, профильтровали и провели концентрацию. Очистку остатка провели колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=¹/₂, затем 1/1) с получением анти-В21 (246 мг, 0,745 мМоль, 61%, смесь анти-изомеров диола) в виде бесцветного масла. ¹H-NMR (CD₃OD, 400 МГц) δ 7,03-7,25 (m, 3Н), 4,36 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,47-3,57 (m, 1Н), 2,16-2,22 (m, 2Н), 1,18-1,56 (m, 14Н). ¹³C-NMR (CD₃OD, 100 МГц) δ 177,73, 151,19 (dd, J=245, 13 Гц), 150,72 (dd, J=245, 13 Гц), 141,46, 124,57, 117,49, 117,08, 77,34, 77,25, 76,42, 76,06, 34,95, 33,75, 33,50, 30,63, 30,51, 30,44, 30,34, 30,20, 26,83, 26,07. HRMS (ESI) в пересчете на C₁₇H₂₄F₂O₄Na [M+Na]⁺: 353,1540, установлено: 353,1566.

(4) Схема синтеза 4: синтез Соединения С5-С7

Синтез 3,4-ди-O-бензил-1-O-(6-азидо-2,3,4-три-O-бензил-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (С1)

Соединение C1 можно синтезировать по Zhou, X.T. et al. Org Lett 2002, 4, 1267-1270. Данные по Cl: ¹Н-NMR (CDCl₃, 400 Гц) δ 7,35-7,21 (m, 25Н), 5,94 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,95 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,82 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,79-4,91 (m, 4H), 4,63-4,55 (m, 3H), 4,37-4,48 (m, 2H), 4,18-4,30 (m, 2H), 4,00 (dd, J=3,6, 10,1 Гц, 1H), 3,87-3,81 (m, 7H), 3,52-3,50 (m, 1H), 1,78-1,79 (m, 74H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 6H).

Синтез 1-O-(6-фенилацетамидо-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (С5)

К раствору C1 (24 мг, 0,018 мМоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (10/1, 5 мл) добавили трифенилфосфин (10 мг, 0,038 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней провели концентрацию смеси и высушивание в вакууме. Остаток растворили в хлороформе (3 мл). К этому раствору добавили фенилуксусную кислоту (3 мг, 0,02 мМоль), N-метилморфолин (5 мкл, 0,05 мМоль) и HBTU (10 мг, 0,026 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов провели концентрацию смеси и очистку колоночной хроматографией (этилацетат/n-гексан=1/8, до 1/6, до 1/4) с получением соединения С2. Полученное в результате промежуточное соединение C2 растворили в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 5 мл) и затем добавили Pd(OH)₂ (5,0 мг). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 часов смесь профильтровали через целитовую подушку и промыли смесью дихлорметан/метанол (1/1). Провели концентрацию фильтрата и очистку колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол=1/1) с получением С5 (4,0 мг, 0,004 мМоль, 22%) в виде белого воска. ¹H-NMR (пиридин-d₅, 400 Гц) δ 7,24-7,43 (m, 5Н), 5,51 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,50-4,67 (m, 2Н), 4,09-4,51 (m, 8Н), 3,89 (s, 2Н), 3,82-4,01 (m, 1Н), 2,21-2,57 (m, 4Н), 1,08-1,96 (m, 74Н), 0,88 (t, J=6,1 Гц, 6Н). ¹³C-NMR (пиридин-d₆, 150 Гц) δ 173,75, 173,46, 142,53, 129,24, 129,20, 126,75, 101,71, 77,08, 72,95, 71,64, 71,34, 70,91, 70,50, 68,82, 51,89, 41,50, 38,77, 37,20, 34,81, 32,67, 32,51, 30,78, 30,55, 30,42, 30,39, 30,32, 30,20, 29,99, 26,90, 26,79, 23,32, 14,66. +39,3 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). Масс-спектрометрия с низкой разрешающей способностью (ESI) в пересчете на C₅₈H₁₀₇N₂O₉ [М+Н]⁺: 975,80, установлено: 975,67.

Синтез 1-O-(6-(3-фенилпропиламидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (С6)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С5, соединение C1 (24 мг, 0,018 мМоль) и 3-фенилпропионовую кислоту (2,2 мг, 0,018 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С6 (10 мг, 0,010 мМоль, 55%). ¹H-NMR (пиридин-d₅, 400 Гц) δ 7,29-7,30 (m, 5Н), 5,50 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,20-5,30 (m, 1H), 4,56-4,65 (m, 2Н), 4,48 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 4,25-4,38 (m, 5Н), 4,15-4,23 (m, 1Н), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 2Н), 2,74-2,89 (m, 2Н), 2,41-2,55 (m, 2Н), 1,08-2,04 (m, 74Н), 0,89 (t, J=6,7 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (пиридин-d₅, 400 Гц) δ 173,81, 173,52, 149,78, 142,60, 129,32, 129,27, 126,83, 101,78, 77,15, 73,00, 71,70, 71,41, 70,98, 70,56, 68,88, 51,94, 38,84, 37,26, 34,88, 32,74, 32,58, 30,86, 30,63, 20,50, 30,47, 30,39, 26,97, 26,87, 23,40, 14,74. +36,0 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). Масс-спектрометрия с низкой разрешающей способностью (ESI) в пересчете на C₅₉H₁₀₉N₂O₉ [М+Н]⁺: 989,81, установлено: 989,60.

Синтез 1-O-(6-(4-фенилбутиламидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-гексакозаноиламино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триола (С7)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С5 соединение С1 (24 мг, 0,018 мМоль) и 4-фенилбутановую кислоту (2,0 мг, 0,018 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С7 (9,0 мг, 0,090 мМоль, 50%). ¹H-NMR (пиридин-d₅, 400 Гц) δ 7,27-7,40 (m, 5Н), 5,50 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 5,21-5,27 (m, 1H), 4,55-4,66 (m, 2Н), 4,48 (t, J=6,6 Гц, 1H), 4,25-4,37 (m, 6Н), 4,15-4,23 (m, 1Н), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 2Н), 2,74-2,89 (m, 2Н), 2,41-2,55 (m, 2Н), 1,02-1,98 (m, 74Н), 0,88 (t, J=7,2 Гц, 6Н). ¹³C-NMR (пиридин-d₅, 400 Гц) δ 173,30, 173,02, 142,07, 128,82, 128,70, 126,33, 101,28, 76,66, 72,50, 71,19, 70,90, 70,48, 70,05, 68,39, 51,44, 41,06, 38,34, 36,77, 34,38, 32,25, 32,10, 30,37, 30,13, 30,01, 29,98, 29,91, 29,79, 29,76, 29,59, 29,58, 26,47, 26,37, 22,91, 14,25. +36,9 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). Масс-спектрометрия с низкой разрешающей способностью (ESI) в пересчете на C₆₀H₁₁N₂O₉ [М+Н]+: 1003,83, установлено: 1003,47.

(5) Схема синтеза 5: Синтез соединения С20-С31

Синтез 1-O-(6-(9-толуолсульфонил-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С17)

К раствору А15 (2,58 г, 3,40 мМоль) в пиридине (30 мл) добавили раствор p-толуолсульфонил хлорида (712 мг, 3,74 мМоль) в пиридине (20 мл) в ледяной бане. Реакционную смесь довели до комнатной температуры. После перемешивания в течение 16 часов, растворитель испарился, и очистку остатка провели колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 100/1, до 50/1, до 20/1, до 15/1) с получением С17 в виде желтого воска (782 мг, 0,855 мМоль, 25%, 100% на базе извлеченного исходного материала, при извлечении исходного материала 2,01 г). ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,96 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,10-7,27 (m, 2Н), 7,02-7,09 (m, 1Н), 5,01 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,29-4,42 (m, 3Н), 4,21 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,96-4,04 (m, 2Н), 3,85-3,95 (m, 2Н), 3,81 (dd, J=4,0, 10,6 Гц, 1H), 3,70-3,76 (m, 2Н), 2,74 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,35-2,43 (m, 2Н), 1,67-1,88 (m, 4Н), 1,36-1,60 (m, 38Н), 1,05 (t, J=6,7 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 100 МГц) δ 173,84, 149,47 (dd, J=246, 13 Гц), 148,00 (dd, J=244, 13 Гц), 144,74, 139,43, 132,04, 129,32, 127,44, 123,60, 116,22, 114,55, 99,09, 73,87, 71,39, 69,27, 68,98, 68,51, 68,15, 68,07, 66,95, 35,85, 34,46, 31,71, 31,34, 30,72, 29,21, 29,17, 29,12, 29,06, 28,96, 28,91, 28,82, 28,77, 28,50, 25,30, 22,06, 20,67, 13,22. HRMS (ESI) в пересчете на C₄₈H₇₈F₂NO₁₁S [М+Н]⁺: 914,5264, установлено: 914,5228.

Синтез 1-O-(6-азидо-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С18)

К раствору С17 (1,63 г, 1,78 мМоль) в диметилформамиде (15 мл) добавили азид натрия (322 мг, 4,95 мМоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Провели концентрацию смеси, и остаток очистили колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 20/1 до 15/1) с получением неочищенного С18 (1,15 г, 1,47 мМоль, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета, точка плавления: 101°C. ¹H-NMR (CD₃OD/CDCl₃=1/1, 400 МГц) δ 7,25-7,51 (m, 3Н), 5,36 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,57-4,67 (m, 1H), 4,12-4,42 (m, 6H), 3,94-4,06 (m, 3H), 3,74 (dd, J=12,8, 4,8 Гц, 1H), 3,00 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 1,62-2,15(m, 42H), 1,32 (t, J=6,8 Гц, 3Н). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₁H₇₁F₂N₄O₈ [М+Н]⁺: 785,5240, установлено: 785,5267.

Синтез 1-O-(6-амино-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С19)

К раствору С18 (1,11 г, 1,41 мМоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (10/1, 33 мл) добавили трифенилфосфин (0,74 г, 2,8 мМоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Провели концентрацию смеси, и остаток очистили колоночной хроматографией (1% триэтиламин, дихлорметан/метанол=6/1, до 4/1, до 2/1) с получением С19 (566 мг, 0,746 мМоль, 53%) в виде белого твердого вещества, точка плавления: 161°C. ¹H-NMR (CD₃OD, 400 МГц) δ 6,95-7,09 (m, 2Н), 6,86-6,88 (m, 1Н), 4,82 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,13-4,19 (m, 1H), 3,83 (dd, J=10,4, 4,4 Гц, 1H), 3,75 (d, J=2,0, 1H), 3,63-3,73 (m, 3Н), 3,59 (dd, J=10,8, 5,6 Гц, 1H), 3,44-3,54 (m, 2Н), 2,87 (dd, J=13,2, 7,6 Гц, 1H), 2,72 (dd, J=13,2, 4,4 Гц, 1H), 2,51 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,14 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,50-1,63 (m, 4H), 1,16-1,32 (m, 38H), 0,82 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CD₃OD, 100 МГц) δ 176,07, 151,5 (d, J=246, 13 Гц), 150,8 (d, 243, 12 Гц), 141,74, 125,79, 118,16, 118,02, 101,43, 75,90, 73,12, 72,46, 72,02, 71,63, 70,33, 68,35, 52,18, 43,44, 37,46, 36,20, 33,37, 33,26, 32,68, 31,06, 31,02, 30,96, 30,89, 30,81, 30,73, 30,67, 30,62, 30,39, 27,30, 27,21, 23,29. HRMS (ESI) пересчете на C₄₁H₇₃F₂N₂O₈ [M+H]⁺: 759,5335, установлено: 759,5319.

Синтез 1-O-(6-(4-нитрофенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С20)

К раствору С19 (34 мг, 0,045 мМоль) в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 3 мл) добавили 4-нитрофенилуксусную кислоту (8,1 мг, 0,045 мМоль), HBTU (34 мг, 0,090 мМоль) и N-метилморфолин (20 мкл, 0,18 мМоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов провели концентрацию смеси и очистку колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 30/1 до 20/1). Неочищенный продукт растворили в смеси дихлорметан/метанол (1/1, 3 мл) и к раствору добавили Si-карбонатный силикагель (поглотитель НОВТ, 100 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь профильтровали и промыли смесью дихлорметан/метанол (1/1). Провели концентрацию фильтрата и высушили его в вакууме с получением С20 (13 мг, 0,014 мМоль, 31%) в виде светло-желтого воска. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 200 МГц) δ 8,25 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,90-7,21 (m, 3Н), 4,94 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,20-4,26 (m, 1H), 3,77-3,92 (m, 5Н), 3,58-3,74 (m, 6Н), 2,63 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,28 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,30-1,81 (m, 42Н), 0,98 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 50 МГц) δ 173,93, 170,81, 149,17 (dd, J=246, 13 Гц), 148,05 (dd, J=244, 13 Гц), 146,43, 142,53, 139,35, 129,58, 123,59, 122,95, 116,28, 116,11, 98,99, 73,65, 71,21, 69,35, 69,18, 68,41, 68,14, 66,16, 49,81, 41,69, 39,69, 36,34, 35,69, 34,36, 31,61, 31,25, 30,66, 29,04, 28,74, 28,41, 25,27, 21,97, 13,07. +39,3 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₉H₇₈F₂N₃O₁₁ [М+Н]+: 922,5604, установлено: 922,5629.

Синтез 1-O-(6-(2,4-динитрофенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С21)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 2,4-динитрофенилуксусную кислоту (10 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С21 (4,0 мг с неотделимыми примесями, 0,0041 мМоль, 9%). ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 600 МГц) δ 7,39-7,48 (m, 3Н), 6,97-7,17 (m, 3Н), 4,98 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,24-4,31 (m, 1H), 3,59-3,93 (m, 10Н), 2,65 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,26-2,31 (m, 2Н), 1,14-1,87 (m, 42Н), 0,90-1,02 (m, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 150 МГц) δ 173,95, 169,65, 148,64, 147,80, 139,33, 134,76, 132,72, 129,90, 129,13, 123,53, 123,15, 116,92, 116,57, 116,13, 110,69, 99,01, 73,64, 73,42, 71,16, 69,32, 69,08, 68,12, 66,07, 49,80, 39,45, 39,60, 38,18, 38,13, 36,30, 35,66, 34,33, 34,30, 33,63, 32,01, 31,60, 31,43, 30,67, 30,58, 29,73, 29,23, 28,39, 28,35, 28,23, 26,30, 25,23, 25,17, 23,06, 22,25, 22,20, 21,78, 12,98. +47,1 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₉H₇₆F₂N₃O₁₃H [М+Н]⁺: 967,5455, установлено: 967,5485.

1-O-(6-(4-трет-бутилфенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриол (С22)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 4-трет-бутилфенилуксусную кислоту (8,6 мг, 0,044 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С22 (12 мг, 0,013 мМоль, 29%), точка плавления: 170°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,47 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,98-7,22 (m, 3Н), 4,97 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 5Н), 3,76 (dd, J=10,8, 4,4 Гц, 1H), 3,61-3,71 (m, 5Н), 3,36 (dd, J=7,8, 13,8 Гц, 1H), 2,68 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,63-1,82 (m, 4Н), 1,31-1,53 (m, 47Н), 1,00 (t, J=6,5 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,91, 172,88, 149,40 (dd,7=246, 12 Гц), 148,02 (dd,243, 13 Гц), 139,36, 131,28, 124,96, 123,57, 116,21, 116,05, 99,06, 73,79, 71,30, 69,35, 68,97, 68,40, 68,20, 66,42, 49,84, 41,82, 39,39, 35,72, 34,37, 33,66, 31,66, 31,25, 30,65, 30,38, 29,14, 29,09, 29,05, 29,03, 28,97, 28,89, 28,83, 28,75, 28,71, 28,68, 28,42, 25,28, 25,24, 21,96, 13,06. +36,4 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₃H₈₈F₂N₂O₉ [М+Н]⁺: 933,6380, установлено: 933,6435.

Синтез 1-O-(6-(4-бромфенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С23)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 4-бромфенилуксусную кислоту (9,7 мг, 0,044 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С23 (15 мг, 0,016 мМоль, 35%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления = 177°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,97-7,20 (m, 3Н), 4,97 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,28-4,33 (m, 1H), 3,78-3,92 (m, 5H), 3,59-3,74 (m, 6H), 3,37 (dd, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 2,66 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,31 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,30-1,81 (m, 42H), 0,98 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,90, 171,91, 149,53 (dd, J=247, 13 Гц), 147,86 (dd, J=245, 12 Гц), 139,35, 133,70, 130,98, 130,29, 123,58, 120,22, 120,22, 116,18, 116,02, 99,03, 73,77, 71,26, 69,34, 69,08, 68,38, 68,15, 66,32, 49,81, 41,48, 39,51, 35,68, 34,35, 31,63, 31,23, 30,62, 29,11, 29,08, 29,01, 28,95, 28,87, 28,81, 28,73, 28,68, 28,66, 28,40, 25,25, 25,22, 21,94, 13,03. +42,3 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₉H₇₈BrF₂N₂O₉ [M+H]⁺: 955,4859, установлено: 955,4920.

Синтез 1-O-(6-(4-метоксифенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С24)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 4-метоксифенилуксусную кислоту (7,5 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С24 (15 мг, 0,017 мМоль, 38%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 172°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,36 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,26 (m, 2Н), 7,01-7,09 (m, 3Н), 5,02 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,32-4,38 (m, 1H), 3,97 (s, 3Н), 3,72-3,96 (m, 5Н), 3,69-3,78 (m, 4Н), 3,65 (s, 2Н), 3,40 (dd, J=7,8, 14,0 Гц, 1H), 2,74 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,38 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,38-1,89 (m, 42Н), 1,05 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,91, 173,06, 149,59 (dd, J=247, 13 Гц), 148,08 (dd, J=244, 13 Гц), 158,27, 129,40, 129,66, 126,43, 123,61, 116,29, 116,12, 114,55, 113,62, 99,08, 73,92, 71,39, 61,41, 69,03, 68,41, 68,24, 66,43, 54,47, 49,78, 41,57, 39,46, 35,82, 34,46, 31,80, 31,33, 30,71, 29,22, 29,17, 29,12, 29,11, 29,05, 28,96, 28,90, 28,82, 28,78, 28,75, 28,49, 25,34, 25,31, 22,04, 13,19. +44,3 (с 1,0 CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₀H₈₁F₂N₂O₁₀ [М+Н]⁺: 907,5859, установлено: 907,5890.

Синтез 1-O-(6-(3,4-ди(трифторометил)фенил-ацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С25)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 3,4-ди(трифторометанил)фенилуксусную кислоту (12 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С25 (11 мг, 0,011 мМоль, 24%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 180°C ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,98 (s, 2Н), 7,91 (s, 1H), 769-7,22 (m, 3Н), 5,01 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,28-4,33 (m, 1Н), 3,84-3,99 (m, 5Н), 3,83 (s, 2Н), 3,78 (dd, J=4,2, 10,8 Гц, 1Н), 3,22-3,32 (m, 3Н), 3,42-3,51 (m, 1H), 2,69 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,33 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,39-1,82 (m, 42Н), 1,00 (t, J=6,8 Гц, 3Н). (¹³C-NMR CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 174,04, 170,56, 143,17, 139,37, 137,65, 131,13, 130,80, 129,10, 124,18, 123,56, 121,47, 120,09, 116,22, 116,06, 114,50, 99,07, 73,77, 71,32, 69,40, 69,27, 68,42, 68,20, 66,30, 49,99, 41,14, 39,78, 35,75, 34,39, 31,73, 31,27, 30,66, 29,14, 29,09, 29,04, 28,99, 28,88, 28,75, 28,71, 28,69, 28,42, 25,29, 25,24, 21,98, 13,08. +40,1 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₁H₇₇F₈N₂O₉ [М+Н]⁺: 1013,5501, установлено: 1013,5567.

Синтез 1-O-(6-(3,4-дифторфенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С26)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 3,4-дифторфенилуксусную кислоту (7,7 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С26 (17 мг, 0,019 мМоль, 42%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 182°C ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 6,97-7,43 (m, 6Н), 4,97 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,28 (q, J=4,4, 9,6 Гц, 1Н), 3,83-4,01 (m, 4Н), 3,80 (dd, J=3,2, 10,0 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=4,4, 10,6 Гц, 1H), 3,60-3,68 (m, 3Н), 3,59 (s, 2Н), 3,38 (dd, J=8,0, 13,6 Гц, 1Н), 2,66 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,30 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,32-1,81 (m, 42H), 0,97 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,92, 171,63, 150,67, 150,03, 149,13, 148,25, 147,65, 146,72, 139,34, 131,81, 124,72, 123,54, 117,52, 117,34, 116,97, 116,59, 116,42, 116,25, 116,08, 115,93, 99,02, 73,75, 71,23, 69,34, 69,15, 68,38, 68,14, 66,24, 49,82, 41,06, 39,57, 35,66, 34,33, 31,63, 31,23, 30,61, 29,10, 29,07, 29,00, 28,94, 28,85, 28,79, 28,71, 28,65, 28,38, 25,24, 25,20, 21,93, 13,01. +53,8 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₄₉H₇₇F₄N₂O₉ [М+Н]⁺: 913,5565, установлено: 913,5606.

Синтез 1-O-(6-(3-трифторметилфенил-ацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-α-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С27)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 3-трифторометилфенилуксусную кислоту (9,2 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С27 (12 мг, 0,013 мМоль, 29%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 157°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 6,96-7,82 (m, 7Н), 4,96 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,25-41,30 (m, 1H), 4,03-41,10 (m, 1Н), 3,77-3,91 (m, 5Н), 3,53-3,74 (m, 5Н), 3,36-3,44 (m, 1H), 2,65 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,29 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,27-1,76 (m, 42Н), 0,97 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 174,52, 172,19, 150,04 (dd, 247, 13 Гц), 148,52 (dd, J=244, 13 Гц), 139,90, 136,43, 132,64, 129,02, 127,67, 125,80, 124,17, 116,76, 116,60, 111,27, 99,64, 74,33, 71,87, 69,93, 69,73, 68,98, 68,76, 66,90, 60,57, 50,44, 42,27, 40,16, 36,25, 34,92, 32,20, 31,82, 31,21, 29,68, 29,65, 29,59, 29,53, 29,44, 29,38, 29,30, 29,24, 28,97, 25,83, 25,80, 22,52, 13,60. +47,4 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₀H₇₈F₅N₂O₉ [М+Н]⁺: 945,5627, установлено: 945,5611.

Синтез 1-O-(6-(4-метилфенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С28)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 4-метилфенилуксусную кислоту (6,8 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С28 (11 мг, 0,012 мМоль, 27%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 171°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,28-44 (m, 4Н), 7,12-7,26 (m, 2Н), 7,03-7,08 (m, 1Н), 5,01 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,32-4,41 (m, 1Н), 3,83-3,95 (m, 5Н), 3,67-3,79 (m, 3Н), 3,66 (s, 2Н), 3,40 (dd, J=7,6, 13,6 Гц, 1Н), 2,73 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,37 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,32-1,87 (m, 42Н), 1,05 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,94, 172,96, 149,83 (dd, J=247, 13 Гц), 148,02 (dd, J=244, 13 Гц), 139,42, 136,24, 131,26, 128,86, 128,47, 123,42, 116,31, 116,15, 99,10, 73,89, 71,43, 69,40, 68,98, 68,41, 68,25, 66,49, 49,82, 42,07, 39,42, 35,83, 34,47, 31,78, 31,34, 30,73, 29,23, 29,19, 29,12, 29,06, 28,97, 28,92, 28,84, 28,80, 28,77, 28,51, 25,35, 25,32, 22,06, 20,10, 13,22. +31,8 (с 1,0, CH₂Cl₂/СН₃ОН: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₀H₈₁F₂N₂O₉ [М+Н]⁺: 891,5910, установлено: 891,5988.

Синтез 1-O-(6-(3-метилфенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С29)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 3-метилфенилуксусную кислоту (6,8 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С29 (14 мг, 0,016 мМоль, 35%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 167°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,18-7,51 (m, 7Н), 5,08 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,36-4,43 (m, 1H), 3,91-4,02 (m, 5Н), 3,23-3,35 (m, 4Н), 3,73 (s, 2Н), 3,47 (dd, J=7,8, 13,8 Гц, 1H), 2,79 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,57 (s, 3Н), 2,43 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,46-1,94 (m, 42H), 1,11 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,96, 172,85, 149,52 (dd, J=245, 13 Гц), 148,13 (dd, J=243, 13 Гц), 139,43, 137,90, 134,27, 129,41, 128,13, 127,37, 125,61, 123,67, 116,35, 116,19, 99,15, 73,99, 71,49, 69,44, 69,00, 68,41, 68,30, 66,53, 49,88, 42,50, 39,46, 35,89, 34,52, 31,91, 31,39, 30,76, 29,28, 29,23, 29,11, 29,01, 28,96, 28,88, 28,84, 28,81, 28,55, 25,38, 25,36, 22,11, 13,29. +36,8 (c 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₀H₈₁F₂N₂O₉ [M+H]⁺: 891,5910, установлено: 891,5950.

Синтез 1-O-(6-(2-метилфенилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекан триола (С30)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 2-метилфенилускусную кислоту (6,8 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения C30 (16 мг, 0,018 мМоль, 40%) в виде белого твердого вещества с сероватым или желтоватым оттенком, точка плавления: 182°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,31-7,37 (m, 4Н), 7,01-7,26 (m, 3Н), 4,99 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 4,30-4,35 (m, 1Н), 3,83-3,94 (m, 5Н), 3,68-3,75 (m, 6Н), 3,40 (dd, J=8,0, 13,8 Гц, 1Н), 2,72 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,36 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,32-1,87 (m, 42Н), 1,04 (t, J=6,8 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 100 МГц) δ 173,86, 172,42, 149,48 (dd, J=246, 13 Гц), 147,94 (dd, J=243, 13 Гц), 139,41, 136,38, 132,67, 129,91, 129,65, 126,99, 125,79, 123,63, 116,28, 116,11, 99,15, 73,91, 71,38, 69,38, 69,11, 68,35, 68,20, 66,56, 49,74, 40,27, 39,49, 35,80, 34,45, 31,78, 31,32, 30,70, 29,21, 29,16, 29,10, 29,04, 28,95, 28,90, 28,81, 28,77, 28,74, 28,48, 25,33, 25,29, 22,03, 18,65, 13,17. +38,3 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1). HRMS (ESI) в пересчете на C₅₀H₈₁F₂N₂O₉ [М+Н]⁺: 891,5910, установлено: 891,5987.

Синтез 1-O-(6-(2-нафтилацетамидо)-6-дезокси-α-D-галактопиранозил)-2-(11-(3,4-дифторфенил)ундеканоил)амино-D-рибо-1,3,4-октадекантриола (С31)

По тому же способу синтеза, что и способ синтеза С20, соединение С19 (34 мг, 0,045 мМоль) и 2-нафтилуксусную кислоту (8,4 мг, 0,045 мМоль) использовали в качестве исходных материалов для получения С31 (12 мг, 0,013 мМоль, 29%) в виде твердого белого вещества, точка плавления: 178°C. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 400 МГц) δ 7,85-8,04 (m, 3Н), 7,40-7,69 (m, 4Н), 7,05-7,29 (m, 3Н), 5,03 (d, J=3,6 Гц, 1H), 4,31-4,40 (m, 1H), 3,87-4,01 (m, 6Н), 3,72-3,81 (m, 4Н), 3,46 (dd, J=7,8, 14,0 Гц, 1H), 2,76 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,38 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,32-1,90 (m, 42Н), 1,08 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD=1/1, 150 МГц) δ 173,92, 172,58, 149,54 (dd, J=244, 12 Гц), 147,93 (dd, J=240, 13 Гц), 142,73, 139,39, 133,06, 131,96, 127,78, 127,34, 127,01, 126,97, 126,48, 125,61, 125,20, 123,60, 123,30, 123,14, 117,04, 116,24, 116,09, 110,83, 99,07, 73,85, 71,38, 69,38, 69,05, 68,42, 68,21, 66,45, 49,81, 42,35, 39,52, 35,75, 34,41, 31,74, 31,29, 30,67, 29,72, 29,18, 29,13, 29,07, 29,01, 28,92, 28,68, 28,78, 28,72, 28,45, 25,30, 25,28, 22,00, 13,12. +8,3 (с 1,0, CH₂Cl₂/CH₃OH: 1/1).

Синтез соединений формулы (1)

Был синтезирован ряд гликосфинголипидов и протестирован на предмет активации NKT клеток. Структура соединений соответствовала формуле 1.

где для получения соответствующих соединений соединение №(R) выбрано из таблицы 1.

Таблица 1 Структура соединения № соединения, R= A15: X=OPh, Y=H, Z=H A16: X=O-i-Pr, Y=H, Z=H A17: X=F, Y=F, Z=H A18: X=F, Y=H, Z=F A23: X=Cl, Y=H, Z=Cl A24: X=Cl, Y=H, Z=H A25: X=Br, Y=H, Z=H A26: X=F, Y=F, Z=H A27: X=NO2, Y=H, Z=H A28: X=N(CH3)2, Y=H, Z=H A29: X=F, Y=CF3, Z=H A30: X=i-Pr, Y=H, Z=H A31: Х=2-(5-F)-пиридин, Y=H, Z=H C34: X=OPh(4-F), Y=H, Z=H C4: n=1 C5: n=2 C6: n=3 C20: X=NO2, Y=H, Z=H C21: X=NO2, Y=H, Z=NO2 C22:X=t-Bu, Y=H, Z=H C23: X=Br, Y=H, Z=H C24: X=OMe, Y=H, Z=H C25: X=CF3, Y=CF3, Z=H C26: X=F, Y=F, Z=H C27: X=H, Y=CF3, Z=H C28: X=H, Y=H, Z=Me C29: X=H, Y=Me, Z=H C30: X=Me, Y=H, Z=H

Пример 2

Активация антиген-презентирующих клеток (АРС)

Клетки A20CD1d и клетки mNK1,2 использовали в качестве АРС и эффекторных клеток, соответственно. Для определения жизнеспособности клеток и числа жизнеспособных клеток с помощью системы Guava EasyCyte Plus использовали реагент Guava ViaCount. Для обнаружения выработки IL-2 использовали исследовательскую систему Mouse IL-2 DuoSet ELISA. Клетки и гликолипиды ко-культивировали при 37°С, надосадочную жидкость собирали после 24 часов культивирования. После двух дней культивирования собирали клетки для определения жизнеспособности; результаты показывают, что эти гликосфинголипиды не являются токсичными. Как показано на фиг. 6, в этой связи все испытанные соединения проявляют свойство активировать АРС.

Секреция IFN-γ и Il-4 цитокина

Самку мыши C57BL/6 (16w4d) забили и для опыта взяли селезенку. Клетки и гликолипиды ко-культивировали при 37°С в течение 3 дней, и надосадочную жидкость собирали на 3-й день (~60 часов) культивирования. Затем добавили alarma Blue (5%/200 мкл), и клетки культивировали в течение 7 часов для определения пролиферации клеток. Для определения выработки цитокина использовали исследовательскую систему Mouse IL-4 и IFN-γ Duo Set ELISA. В этом исследовании негативным контролем был диметисульфоксид, и KRN-7000 был позитивным контролем. Как показано на фиг. 7-9, соединения обладали профилем секреции цитокина, смещенным в сторону Th1, что указывает на возможность их применения для обеспечения противоопухолевого, противовирусного/антибактериального действия и в качестве адъюванта.

Все публикации и патентные заявки, процитированные в этом описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были конкретно и индивидуально указаны, чтобы быть включенными посредством ссылки.

Хотя представленное выше изобретение описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и с примерами для ясности понимания, рядовому специалисту данной области техники не составит труда понять, в свете принципов настоящего изобретения, что могут быть осуществлены определенные его изменения и модификации, без отступления от сущности или объема притязаний приложенной формулы изобретения.

Изобретение относится к способам получения альфа-гликосфинголипидов и новым альфа-гликосфинголипидам, фармацевтическим композициям на их основе, применимым в фармацевтической промышленности. Способ получения соединения формулы (1)

где R₁ представляет собой ОН, X представляет собой С₈ алкилен, R₃ представляет собой ОН или Н, R₄ представляет собой ОН или Н, R₅ представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что когда R₃ представляет собой Н и R₄ представляет собой Н, то R₅ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из -F, -Cl, -Br, -ОСН₃, -ОСН(СН₃)₂, -OPh, -OPh(4-F), 2-(5-F)-пиридинил, -CF₃, -NO₂, -N(CH₃)₂ и 3-(6-F)-O-пиридинил; или R₅ представляет собой пиридинил, замещенный группой, независимо выбранной из -F- или -OPh(4-F); когда R₃ представляет собой Н и R₄ представляет собой ОН, то R₅ представляет собой фенил, замещенный группой, независимо выбранной из -F- или -ОСН₃, или R₅ представляет собой фенил, замещенный двумя -F; когда R₃ представляет собой ОН и R₄ представляет собой ОН, то R₅ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из -F или -ОСН₃; включает:

(а) реакцию соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии кислоты Льюиса с образованием соединения формулы (5):

,

где PG является защитной группой гидроксила и LG является тиолсодержащей уходящей группой формулы:

, , или ;

(b) восстановление соединения формулы (5) с получением соединения формулы (3):

;

(c) сочетание соединения формулы (3) с соединением формулы (4):

,

где X означает C₈ алкилен или C₈ алкенилен, с получением соединения формулы (2):

и удаление защитной группы с соединения формулы (2):

,

где PG является защитной группой гидроксила, водородом в условиях гидрогенизационного катализа с получением соединения формулы (1). Предложены новые соединения, эффективные в качестве лигандов для естественных киллерных Т-клеток, новые эффективные способы их получения и новые антивирусные, антибактериальные, противоопухолевые средства на их основе. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 39 пр., 1 табл., 9 ил.

1. Способ получения хирального соединения, включающего R-форму или S-форму гликосфинголипида формулы (1)

где:

R₁ представляет собой ОН,

X представляет собой С₈ алкилен,

R₃ представляет собой ОН или Н,

R₄ представляет собой ОН или Н,

R₅ представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил,

при том условии, что:

когда R₃ представляет собой Н и R₄ представляет собой Н, то R₅ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из -F, -Cl, -Br, -ОСН₃, -ОСН(СН₃)₂, -OPh, -OPh(4-F), 2-(5-F)-пиридинил, -CF₃, -NO₂, -N(CH₃)₂ и 3-(6-F)-O-пиридинил; или R₅ представляет собой пиридинил, замещенный группой, независимо выбранной из -F- или -OPh(4-F);

когда R₃ представляет собой Н и R₄ представляет собой ОН, то R₅ представляет собой фенил, замещенный группой, независимо выбранной из -F- или -ОСН₃, или R₅ представляет собой фенил, замещенный двумя -F;

когда R₃ представляет собой ОН и R₄ представляет собой ОН, то R₅ представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из -F или -ОСН₃;

и способ включает:

(а) реакцию соединения формулы (6):

с соединением формулы (7):

в присутствии кислоты Льюиса с образованием соединения формулы (5):

,

где PG является защитной группой гидроксила и LG является тиолсодержащей уходящей группой формулы:

, , или ;

(b) восстановление соединения формулы (5) с получением соединения формулы (3):

(c) сочетание соединения формулы (3) с соединением формулы (4):

,

где X означает C₈ алкилен или C₈ алкенилен, с получением соединения формулы (2):

и

удаление защитной группы с соединения формулы (2):

,

где PG является защитной группой гидроксила,

водородом в условиях гидрогенизационного катализа с получением соединения формулы (1).

2. Способ по п. 1, где катализатор гидрогенизации выбирают из Pd/C, Pd(OH)₂ или ренеевского никелевого катализатора.

3. Способ по п. 1, где стадию восстановления (b) осуществляют с применением алюмогидрида лития, борогидрида натрия, боранового комплекса, фосфинового комплекса, ферментного восстановления, гидрогенизации или трансферной гидрогенизации.

4. Способ по п. 1, где кислота Льюиса представляет собой TMSOTf, Tf₂O, BF₃⋅OEt₂, TfOH, или Me₂S₂-Tf₂O.

5. Способ по п. 1, где молекулярные сита используют на реакционной стадии (а).

6. Способ получения хирального соединения, включающего R-форму или S-форму гликосфинголипида формулы (1)

где:

R₁ представляет собой NH₂ или NHCOR₂,

R₂ представляет собой Н или C_1-3алкил, C_1-3алкенил или C_1-3алкил с концевой арильной группой, выбранной из нафтильной группы или фенильной группы, необязательно замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из -F, -Br, -ОСН₃, -СН₃, -CF₃, -С(СН₃)₃ и -NO₂,

X представляет собой C₈ алкилен или C₈ алкенилен;

R₃ представляет собой Н;

R₄ представляет собой Н;

R₅ представляет собой фенил, замещенный двумя -F,

и способ включает:

(a) реакцию соединения формулы (16):

с соединением формулы (7):

в присутствии кислоты Льюиса с образованием соединения формулы (15):

,

где каждый PG независимо является защитной группой гидроксила, a R является сложноэфирной защитной группой гидроксила и LG является тиолсодержащей уходящей группой формулы:

, , или ;

(b) восстановление соединения формулы (15) с получением соединения формулы (14):

;

(c) сочетание соединения формулы (14) с соединением формулы (4):

,

где X означает C₈ алкилен или C₈ алкенилен, с получением соединения формулы (13):

;

(d) гидролиз соединения формулы (13) с получением соединения формулы (12):

;

(e) замещение соединения формулы (12) с получением соединения формулы (11): ,

где R является уходящей группой;

(f) проведение реакции соединения формулы (11) с азидом натрия с получением соединения формулы (10):

;

(g) восстановление соединения формулы (10) с получением соединения формулы (9):

;

(h) необязательно, сочетание соединения формулы (9) с кислотой формулы HOCOR₂ с получением соединения формулы (8):

,

где R означает -COR₂; и

(i) удаление защитных групп с соединения, полученного на стадии (g) или (h), водородом в условиях гидрогенизационного катализа с получением соединения формулы (1).

7. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что соединение формулы 1 является 1-O-(α-D-галактопиранозил)-2-(11-(4-(4-фторфенокси)фенил)ундеканоил) амино-D-рибо-октадекан-1,3,4-триолом (С34), имеющим формулу:

8. Способ по п. 1, где соединение формулы (3) представляет собой:

.

9. Способ по п. 1, где соединение формулы (5) представляет собой:

.

10. Способ по п. 1, где соединение формулы (4) представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

и

В19: Х=Н, Y=H, Z=H

B21:X=F,Y=F,Z=H

B20: X=Br, Y=H, Z=H.

11. Способ по п. 1, где соединение формулы (1) представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

; и

.

12. Способ по п. 6, где соединение формулы (1) представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

; и

.

13. Соединение, выбранное из группы, включающей:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

; и

.

14. Фармацевтическая композиция для применения в качестве противоопухолевого, противовирусного, антибактериального средства или адъюванта, включающая соединение по п. 13, обладающее профилем секреции цитокина, сдвинутым в сторону Т_Н-1, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

15. Применение фармацевтической композиции по п. 14 для изготовления лекарственного средства для повышения секреции цитокина, сдвинутой в сторону Т_Н-1, у субъекта, где:

композицию вводят субъекту в количестве, достаточном для повышения секреции цитокина, сдвинутой в сторону Т_Н-1.

16. Применение по п. 15, где цитокин выбирают из IL-2, IFN-гамма и IL-4.

17. Применение по п. 15, где результатом повышения секреции цитокина, сдвинутой в сторону Т_Н-1, является противоопухолевое, противовирусное, антибактериальное или адъювантное действие.

18. Соединение формулы (6):

,

где PG является бензильной защитной группой гидроксила и LG является тиолсодержащей уходящей группой формулы:

, , или.

19. Способ получения соединения формулы (5):

,

который включает взаимодействие соединения формулы (6):

,

где PG является бензильной защитной группой гидроксила и LG является тиолсодержащей уходящей группой формулы:

, , или ;

с соединением формулы (7):

,

и проведение альфа-гликозилирования в присутствии кислоты Льюиса с образованием соединения формулы (5).

20. Способ по п. 19, где кислота Льюиса представляет собой TMSOTf, Tf₂O, BF₃⋅OEt₂, TfOH или Me₂S₂-Tf₂O.

21. Способ по п. 19, пригодный для дальнейшего превращения соединения формулы (5):

путем восстановления с получением соединения формулы (3):

,

где PG является бензильной защитной группой гидроксила.

22. Способ по п. 21, пригодный для дальнейшего превращения соединения формулы (3):

,

где PG является бензильной защитной группой гидроксила, с соединением формулы (4):

,

где:

X, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, как определено в п. 1, с получением соединения формулы (2):

.

23. Способ по п. 22, пригодный для дальнейшего превращения соединения формулы (2):

,

где PG является бензильной защитной группой гидроксила,

путем удаления защитных групп под водородом в условиях гидрогенизационного катализа с получением соединения формулы (1)

,

где X, R₁, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, как определено в п. 1.