Область технического применения
Настоящее изобретение касается активатора глюкокиназы (которому может быть присвоена аббревиатура GK). Настоящее изобретение касается также фармацевтического состава для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний, который содержит указанный активатор глюкокиназы в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
Согласно анкетированию пациентов Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии, проведенному в 2002 году, общее количество диабетиков в стране составляло 2,28 млн. Более того, по результатам анкетирования диабетиков в том же году, количество людей, «сильно подозревающих у себя диабет», а также людей, для которых «вероятность диабета не может быть исключена» выросло до 16,20 млн, и такое увеличение рассматривается как проблема.
Поскольку по генетическим факторам у японцев низкая способность к секреции инсулина, то внутренний рынок Японии в основном приспособлен к этому. Однако из-за вестернизации пищевого поведения японцев за последние годы количество пациентов с резистентностью к инсулину значительно выросло. Следовательно, существует потребность в лекарственных средствах, которые, как ожидают, будут эффективны как при нарушенной секреции инсулина, так и при резистентности к нему.
Глюкокиназа (GK), которая катализирует фосфорилирование глюкозы, в организме играет роль датчика глюкозы и увеличивает использование глюкозы в печени, а также секрецию инсулина в состоянии с высоким содержанием глюкозы. У диабетиков гомеостаз концентрации глюкозы в организме не поддерживается на нормальном уровне. Поэтому за счет активирования GK ускоряется зависящая от концентрации глюкозы секреция инсулина из поджелудочной железы. В печени активирование GK увеличивает потребление глюкозы и подавляет ее выброс. Такое двойное действие снижает уровень глюкозы в крови (непатентные документы 1-3). Поэтому желательно обеспечение такими активаторами GK, которые пригодны как диабетические лекарственные средства и одинаково эффективны как при нарушенной секреции инсулина (действие в поджелудочной железе), так и при резистентности к инсулину (действие в печени).
В качестве активаторов GK известны различные амидные соединения. Примеры таких амидных соединений включают: арилциклоалкилпропионамиды (патентный документ 1); 2,3-дизамещенные олефиновые N-гетероароматические или уреидопропионамиды (патентный документ 2); алкинилфенил гетероароматические амиды (патентный документ 3); гидантоины (патентный документ 4); замещенные фенилацетамиды (патентный документ 5); п-алкил, арил, циклогетероалкил или гетероарил (карбонил или сульфонил) аминозамещенные фениламиды (патентный документ 6); ацетамиды бензола, замещенные α-ацилом или α-гетероатомом (патентный документ 7); тетразолилфенилацетамиды (патентный документ 8); конденсированные гетероароматические соединения (патентный документ 9); фенилацетамиды, содержащие циклоалкан с одним замещенным атомом углерода или гетероцикл (патентный документ 10); а также другие амидные соединения (патентные документы 11-21). Однако в этих патентных документах не раскрываются акриламидные соединения, в которых два атома фтора присоединены к разным атомам углерода циклопентильной группы.
Предшествующие документы
Патентные документы
[Патентный документ 1] WO 2000/058293 брошюра
[Патентный документ 2] WO 2001/044216 брошюра
[Патентный документ 3] WO 2001/083465 брошюра
[Патентный документ 4] WO 2001/083478 брошюра
[Патентный документ 5] WO 2001/085706 брошюра
[Патентный документ 6] WO 2001/085707 брошюра
[Патентный документ 7] WO 2002/008209 брошюра
[Патентный документ 8] WO 2002/014312 брошюра
[Патентный документ 9] WO 2002/046173 брошюра
[Патентный документ 10] WO 2003/095438 брошюра
[Патентный документ 11] WO 2004/052869 брошюра
[Патентный документ 12] WO 2004/072031 брошюра
[Патентный документ 13] WO 2004/072066 брошюра
[Патентный документ 14] WO 2005/103021 брошюра
[Патентный документ 15] WO 2006/016174 брошюра
[Патентный документ 16] WO 2006/016178 брошюра
[Патентный документ 17] WO 2006/016194 брошюра
[Патентный документ 18] WO 2006/059163 брошюра
[Патентный документ 19] US Патентный № 6911545
[Патентный документ 20] WO 2007/026761 брошюра
[Патентный документ 21] WO 2008/012227 брошюра
Непатентные документы
[Непатентный документ 1] Diabetes 45, 223-241 (1996)
[Непатентный документ 2] Diabetes 41, 792-806 (1992)
[Непатентный документ 3] FASEB J. 10, 1213-1218 (1996)
Краткое изложение сущности изобретения
Задачи, которые должны быть решены настоящим изобретением
Цель настоящего изобретения - обеспечить соединения, обладающие очень высоким действием по активированию глюкокиназы или очень высоким гипогликемическим действием, а также сделать возможным применение этих соединений для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний.
Способы решения указанных задач
Заявителями была проведена интенсивная работа для решения указанных выше задач, и они установили, что из акриламидных соединений, имеющих 3,4-дифторциклопентильную группу в положении 3, для соединений, обладающих специфической стерической (пространственной) структурой, характерно очень высокое действие по активации GK, а также очень высокий гипогликемический эффект. Поэтому было осуществлено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается следующего:
(1) соединения, представленного общей формулой (1) или его фармацевтически приемлемой солью
[Химическая формула 1]
(в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, атом галогена, амино-группу, гидроксильнуную группу, гидроксиамино-группу, нитро-группу, циано-группу, сульфамоильную группу, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкокси-группу, C1-С6 алкилсульфанильную группу, C1-C6 алкилсульфинильную группу, С1-С6 алкилсульфонильную группу или С1-С6 алкокси-С1-С6 алкилсульфонильную группу, а А - замещенную или незамещенную гетероарильную группу);
(2) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 и R2 независимо представляют атом водорода, атом галогена, или C1-С6 алкилсульфонильную группу;
(3) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, a R2 представляет собой С1-С6 алкилсульфонильную группу;
(4) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой С1-С6 алкилсульфонильную группу;
(5) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой циклопропилсульфонильную группу;
(6) соединения по формуле (1) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой метилсульфонильную группу;
(7) соединения по любому из пунктов (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное соединение представлено общей формулой (1a)
[Химическая формула 2]
(в которой R1 и R2, а также А имеют значения, определенные в (1));
(8) соединения по любому из пунктов (1)-(6) или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанное соединение представлено общей формулой (1b)
[Химическая формула 3]
(в которой R1 и R2, а также А имеют значения, определенные в (1));
(9) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенную гетероарильную группу или гетероарильную группу, которая имеет монозамещение атомом галогена, C1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксильную группу, С1-С6 алкокси группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гидроксильную группу, нитро-группу, циано-группу, или группу, представленную общей формулой (O)p(CH2)mC(O)OR3 (где R3 представляет собой атом галогена или С1-С6 алкильную группу, m - целое число от 0 до 2, а р равно 0 или 1);
(10) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой гетероарильную группу, которая имеет монозамещение атомом галогена, С1-С6 алкильную группу или С1-С6 гидроксиалкильную группу;
(11) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой гетероарильную группу, которая имеет монозамещение С1-С6 алкокси-группой, необязательно замещенной атомом галогена, или гидроксильной группой, или С1-С3алкокси-С1-С3 алкокси-группой;
(12) соединения по любому из пунктов (1)-(8) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой гетероарильную группу, которая имеет монозамещение С1-С6 алкилсульфанильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной группой;
(13) соединения по любому из пунктов (9)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенный или монозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, указанный гетероароматический цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота, один из которых представляет собой атом азота, соседний с присоединенным к циклу атомом;
(14) соединения по любому из пунктов (9)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенный или монозамещенный конденсированный гетероцикл, содержащий пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, указанный гетероароматический цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома серы, атома кислорода и атома азота, один из которых представляет собой атом азота, соседний с присоединенным к циклу атомом;
(15) соединения по любому из пунктов (9)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли, причем А представляет собой незамещенный или замещенный гетероароматический цикл, выбранный из следующих циклов:
[Химическая формула 4]
(16) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-(5-хлортиазол-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-[4-трет-бутилтиазол-2-ил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]тиазол-2-ил}акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-N,N-диметилсульфамоил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-метил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тридиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метокси-1,2,4-тридиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-]-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-гидроксиэтилтио)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акрил амид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроэтокси)пиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил)фосфона,
диэтил (5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил)метилфосфонат,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-(дифтор-метокси)бензо[d]тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид, и
этил (Е)-2-{2-[(R)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-2-илокси}ацетат;
(17) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)акриламид,
(E)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(+)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,
(-)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)тиазол-2-ил]акриламид,
Метил 3-{2-[(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол-4-ил]пропионат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-фенил-1,2,4-тиадизол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроэтокси)пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,
диэтил 5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил-фосфонат,
диэтил (5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил-метилфосфонат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)акриламид,
(Е)-N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-дифторметокси]бензо[d]тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,
2-метилэтил 2-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-N-(5-бутокситиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид, и
этил 2-{2-[(R)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-5-ил-окси}ацетат;
(18) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид и
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид;
(19) соединения по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, включающей:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-метилпиразин-2-ил)акриламид и
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид;
(20) способа лечения или предотвращения диабета, включающего введение соединения по любому из пунктов (1)-(19) или его фармацевтически приемлемой соли;
(21) применения соединения по любому из пунктов (1)-(19) или его фармацевтически приемлемой соли в целях получения фармацевтического препарата для лечения или предотвращения диабета;
(22) фармацевтического состава, содержащего соединение по любому из пунктов (1)-(19) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель;
(23) соединения, представленного общей формулой (2)
[Химическая формула 5]
(в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, атом галогена, амино-группу, гидроксильную группу, гидроксиамино-группу, нитро-группу, циано-группу, сульфамоильную группу, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкокси-группу; С1-С6 алкилсульфанильную группу, С1-С6 алкилсульфинильную группу, С1-С6 алкилсульфонильную группу или С1-С6алкоски-С1-С6 алкилсульфонильную группу).
(24) соединения по пункту (23), в котором R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой циклопропилсульфонильную группу.
(25) соединения по пункту (23), в котором R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой метилсульфонильную группу.
Преимущества настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению обеспечиваются соединения, обладающие очень высоким действием по активированию глюкокиназы (GK) или очень высоким гипогликемическим действием при незначительных побочных эффектах и, следовательно, обеспечиваются прекрасные фармацевтические препараты для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний.
Наилучший способ реализации настоящего изобретения
Термин «атом галогена» касается атома фтора, атома хлора, атома брома или атома йода.
Термин «C1-С6 алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С1-С6 алкильной группы включают: метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, вторичную бутильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу и циклобутильную группу.
Термин «С1-С6 алкоксильная группа» означает линейную или разветвленную алкоксильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкоксильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры C1-С6 алкоксильной группы включают метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, изопропокси-группу, бутокси-группу, вторичную бутокси-группу, трет-бутокси-группу, циклопропокси-группу, циклобутокси-группу.
Термин «С1-С6 алкилсульфанильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфанильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфанильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С1-С6 алкилсульфанильной группы включают метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, бутилсульфанильную группу, изобутилсульфанильную группу, втор-бутилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу, циклопропилсульфанильную группу, циклобутилсульфанильную группу, а также циклопентилсульфанильную группу.
Термин «С1-С6 алкилсульфинильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфинильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфинильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С1-С6 алкилсульфинильной группы включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, втор-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, циклопропилсульфинильную группу, циклобутилсульфинильную группу, а также циклопентилсульфинильную группу.
Термин «С1-С6 алкилсульфонильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклическую алкилсульфонильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Примеры С1-С6 алкилсульфонильной группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, а также циклопентилсульфонильную группу.
Термин «С1-С6алкокси-C1 алкилсульфонильная группа» означает линейную или разветвленную алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которые замещены линейной или разветвленной алкокси-группой, имеющей 1-6 атомов углерода, или циклической алкокси-группой, имеющей 3-6 атомов углерода. Их примеры включают метоксиметилсульфонильную группу, метоксиэтилсульфонильную группу, метоксипропилсульфонильную группу, изопропоксиметилсульфонильную группу и циклопропоксиметилсульфонильную группу.
Термин «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота в качестве атома, являющегося частью указанного цикла, а указанный гетероароматический цикл может (необязательно) образовывать конденсированный цикл с бензольным циклом или 5- или 6-членным гетероароматическим циклом. Предпочтительные примеры гетероарильной группы включают группу, в которой гетероароматический цикл содержит 1-3 гетероатома, выбранные из атома серы, атома кислорода и атома азота, в котором один из гетероатомов представляет собой атом азота, соседний с присоединенным к циклу атомом. Присоединенный к циклу атом представляет собой атом цикла, вовлеченный в химическую связь с атомом азота амидной группы, и в качестве присоединенного к циклу атома предпочтителен атом углерода.
Предпочтительные примеры гетероарильной группы включают тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, имидазолильную группу, триазинильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензимидазолильную группу, пиридотиазолильную группу, хинолинильную группу. Наиболее предпочтительной гетероарильной группой является тиазолильная группа, пиразолильная группа, пиридильная группа, тиазоло[5,4-b]пиридинильная группа, тиадиазолильная группа или пиридотиазолильная группа.
Предпочтительно «замещенная или незамещенная гетероарильная группа» в А представляет собой незамещенную или монозамещенную гетероарильную группу. Примеры заместителей включают: атом галогена, С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксильной группой (типа метильной группы, трет-бутильной группы, циклопропильной группы, фторэтильной группы, дифторметильной группы и 1,2-дигидроэтильной группы); С1-С6 алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; С1-С3алкокси-C1-С3 алкоксильные группы; С1-С3 алкоксикарбонил-С1-С3 алкоксильные группы; С1-С3 алкоксикарбонил-С1-С6 алкилсульфанильные группы; С1-С6 алкилсульфанильные группы; С1-С6 амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную С1-С3 алкильной группой; С1-С6алкилсульфанил-С1-С6 алкоксильные группы; арильные группы (типа фенильной группы); гетероарильные группы; алифатические гетероциклические группы, необязательно замещенные С1-С6 алкильной группой (типа морфолино-группы или диоксолильной группы); алифатические гетероциклилкарбонильные группы; алифатические гетероциклилсульфонильные группы; алифатические гетероциклил-С1-С3 алкильные группы; алифатические гетероциклилокси-С1-С3 алкоксильные группы; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные С1-С3 алкильной группой; С1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; нитро-группу; циано-группу; группы, представленные общей формулой (O)p(CH2)mC(O)OR3 (где R3 представляет собой атом галогена или С1-С6 алкильную группу, или С1-С3 алкокси-C1-C3 алкильную группу; m - целое число от 0 до 2, а р равно 0 или 1); а также группы, представленные общей формулой (CH2)m P(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой гидроксильную группу, С1-С3 алкильную группу, или С1-С3 алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 2).
Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических и органических кислот, типа соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты.
Специфические примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-(5-хлортиазол-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-[4-трет-бутилтиазол-2-ил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метил-сульфонил)фенил)-N-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]тиазол-2-ил}акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметил-сульфамоил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-Е(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-Е(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-Е(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметил-сульфамоил)пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-Е(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-Е(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-E(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-E(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-E(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-гидроксиэтилтио)пиразин-2-ил]акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
5-{(Е)-3-[((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил-фосфонат,
диэтил (5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метил сульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил)метилфосфонат,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4N)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[е]тиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-(дифтор-метокси)бензо[d]тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
этил (Е)-2-{2-[(R)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил-окси}ацетат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(+)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,
(-)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропил-сульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)тиазол-2-ил] акриламид,
метил 3-{2-[(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол-4-ил]пропионат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропил-сульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,
диэтил 5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил фосфонат,
диэтил (5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил метилфосфонат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)акриламид,
(Е)-N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-дифторметокси]бензо[d]тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)акриламид, 2-метилэтил,
2-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-N-(5-бутокситиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропил-сульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,
этил 2-{2-[(R)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-5-ил-окси}ацетат,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-[-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид и
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид.
Соединение, представленное общей формулой (1) настоящего изобретения, можно получить, например, по следующей схеме синтеза, используя в качестве промежуточного соединение формулы (2):
[Химическая формула 6]
(в которой R1, R2 и А имеют значения, указанные выше).
В этом процессе соединение, представленное общей формулой (2), взаимодействует с гетероамином в присутствии подходящего реагента с получением соединения, представленного общей формулой (1).
Эта реакция может осуществляться при использовании подходящего метода, типа метода с применением конденсирующего агента, метода активного сложного эфира, метода смешанного ангидрида, метода галоидоводородных кислот или карбодиимидного метода. Примеры используемых реагентов включают тионилхлорид, оксалилхлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, иодид 1-метил-2-бромпиридина, N,N'-карбонилдиимидазол, хлорид дифенилфосфорила, азид дифенилфосфорила, карбонат N,N'-дисукцинимидила, оксалат N,N'-дисукцинимидила, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, этилхлороформиат, изобутилхлорформиат, гексафторофосфат бензотриазо-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония и N-бромсукцинимид/трифенилфосфин. В этом процессе вместе с указанными выше реагентами можно использовать основание и вспомогательное конденсационное средство. В процессе можно использовать любое основание, поскольку оно не вовлечено в реакцию. Реакция может осуществляться в присутствии такого основания. Примеры оснований включают: алкоксиды щелочных металлов типа метоксида натрия и этоксида натрия, гидриды щелочных металлов типа гидрида натрия и гидрида калия; органические основания щелочных металлов типа н-бутиллития, амида литий бис(триметилсилил), амида натрий бис(триметилсилил) и амида натрий бис(триметилсилил); третичные органические основания типа триэтиламина, дииизопропилэтиламина, пиридина, N-метилморфолина, имидазола, N-метилпирролидина, N-метилпиперидина, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена; а также неорганические основания типа карбоната калия и кислого карбоната натрия. Примеры вспомогательного конденсационного средства включают гидрат N-гидроксибензотриазола, N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид, 3-гидрокси-3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол и пентафторфенол. В качестве растворителя в реакции можно использовать любой растворитель, поскольку он не вовлечен в саму реакцию. Предпочтительные примеры такого растворителя включают: углеводородные растворители типа пентана, гексана, циклогексана, бензола, толуола и ксилола; галогенированные углеводородные растворители типа дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и четыреххлористого углерода; эфирные растворители типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана и 1,4-диоксана; а также апротонные полярные растворители типа ацетонитрила, пропионнитрила, нитрометана, нитроэтана, N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, сульфолана и диметилсульфоксида. Обычно реакция гладко протекает при температуре от -78°С до 200°С.
Помимо этого, соединения, представленные формулами (1) и (2) настоящего изобретения, можно также получить согласно следующим стадиям процесса:
[Формула 7]
(в котором R6 представляет собой необязательно замещенную алкоксильную группу или необязательно замещенную амино-группу, R7 представляет собой производное борной кислоты, атом галогена или трифторметансульфонилокси-группу, а X представляет собой атом галогена; R1 и R2 имеют значения, указанные выше).
Первая стадия
Эта стадия предназначена для получения производного акриловой кислоты (4) путем взаимодействия соединения, представленного формулой (3) с глиоксиальдегидом в присутствии основания. Примеры оснований, применяемых в данной реакции, включают амиды щелочных металлов типа диизопропиламид лития, амида натрий бис(триметилсилил) и амид натрий бис(триметилсилил); гидриды щелочных металлов типа гидрида лития, гидрида натрия и гидрида калия; карбонат калия и н-бутиллития. В этой реакции предпочтителен амид литий бис(триметилсилил).
В качестве растворителя в реакции можно использовать любой растворитель, поскольку он не вовлечен в саму реакцию. Предпочтительные примеры такого растворителя включают: углеводородные растворители типа пентана, гексана, циклогексана, бензола, толуола и ксилола; галогенированные углеводородные растворители типа дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и четыреххлористого углерода; эфирные растворители типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана и 1,4-диоксана. Обычно реакция гладко протекает при температуре от -80°С до 80°С.
Вторая стадия
Эта стадия предназначена для получения производного 3-(3,4-дифторциклопентил)-2-галогеноакриловой кислоты путем галогенирования производного 3-(3,4-дифторциклопентил)акриловой кислоты, представленного формулой (4) и полученного на предыдущей первой стадии с помощью молекулярного галогена и последующего взаимодействия с основанием.
Пример основания, используемого в этой реакции, включает соли карбоновых кислот, типа карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната цезия и карбоната бария, или органических оснований типа триэтиламина, диизопропилэтиламина, N,N,N,N-тетраметил-этилендиамина, диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена, диазабицикло[4.3.0]-5-нонена, оснований фосфазена типа пентаизопропилгуанидина. Однако в этой реакции предпочтителен триэтиламин.
В качестве растворителя в реакции можно использовать любой растворитель, поскольку он не вовлечен в саму реакцию. Предпочтительные примеры такого растворителя включают: углеводородные растворители типа пентана, гексана, циклогексана, бензола, толуола и ксилола; галогенированные углеводородные растворители типа дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и четыреххлористого углерода; эфирные растворители типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана и 1,4-диоксана. Обычно реакция гладко протекает при температуре от -80°С до 80°С.
Третья стадия
Эта стадия предназначена для получения производного 3-(3,4-дифторциклопентил)-2-(замещенной фенил)акриловой кислоты путем взаимодействия соединения, представленного формулой (6), и производного 3-(3,4-дифторциклопентил)-2-галогеноакриловой кислоты, представленного формулой (5), в присутствии катализатора и основания.
В этой формуле, если R представляет собой атом галогена или трифторметансульфонилоксильную группу, то, например, борная кислота, пинаколат диборона или подобные соединения могут взаимодействовать, превращая это соединение в производное борной кислоты для использования в присутствии палладиевого комплекса типа дихлорида 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II) и соли уксусной кислоты, типа ацетата калия. Полученное таким образом производное борной кислоты используют после выделения и очистки или готовят в реакционной системе. В этой реакции в качестве катализатора применяют тетракис(трифенилфосфин)палладия, ацетат палладия или можно использовать комплекс палладия типа дихлорида 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II).
В качестве основания в этой реакции используют соль карбоновой кислоты, типа карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната цезия и карбоната бария или можно использовать соль уксусной кислоты, типа ацетата калия или ацетата натрия.
В качестве растворителя в реакции можно использовать любой растворитель, поскольку он не вовлечен в саму реакцию. Предпочтительные примеры такого растворителя включают: углеводородные растворители типа пентана, гексана, циклогексана, бензола, толуола и ксилола; галогенированные углеводородные растворители типа дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и четыреххлористого углерода; эфирные растворители типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана и 1,4-диоксана; апротонные полярные растворители типа ацетонитрила, пропионитрила, нитрометана, нитроэтана, N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида; спиртовые растворители типа метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил- 1-пропанола, 2-метил-2-пропанола и бензилового спирта; а также воду. Возможно применение одного вида растворителя или сочетание двух или трех типов растворителей. Реакция гладко протекает при температуре от -80°С до 150°С.
Один вариант настоящего изобретения касается фармацевтического состава, который в качестве активного ингредиента содержит соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические составы по настоящему изобретению обладают очень высоким действием по активированию GK или гипогликемическим действием и поэтому они полезны для лечения или предотвращения диабета I типа, диабета II типа, гиперлипемии (гиперхолестеролемия липопротеида низкой плотности, гипертриглицеридемия и гипохолестеролемия липопротеида высокой плотности), ожирения, резистентности к инсулину, нарушенной толерантности к глюкозе, метаболического синдрома и подобных состояний.
Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно вводить орально или парентерально, например интраректально, подкожно, внутривенно, внутримышечно или перкутантно.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать как фармацевтический состав в любой форме (например, твердый состав, жидкий состав или другие типы составов). Оптимальная форма выбирается в соответствии с потребностями. Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно получить путем добавления фармацевтически приемлемого носителя к соединению по настоящему изобретению. В частности, к соединению по настоящему изобретению добавляют обычно используемые добавки (типа разбавителя, наполнителя, связующего, расщепляющего вещества, глазури, сахаросодержащей глазури, модификатора pH, а также солюбилизирующего средства), а также водный или неводный растворитель. Затем из приготовленной смеси можно получать различные формы (типа таблеток, пилюлей, капсул, гранул, порошков, порошкообразных лекарственных средств, жидких составов, эмульсий, суспензий и инъекционных форм), используя для этого любой стандартный способ приготовления.
Доза соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли зависит от вида заболевания, его тяжести, веса, возраста и пола пациента, способа введения и подобных условий. Оральная доза для взрослого предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела/сутки, а более предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 200 мг/кг массы тела/сутки. Указанное количество может быть введено как единичная доза или дробными дозами на протяжении суток.
При необходимости соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать вместе с одним или более соединениями, отличными от активатора GK. Например, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в сочетании с одним или более средствами против ожирения и противодиабетическими средствами, включая сульфонилмочевины, бигуаниды, антагонисты глюкагона, ингибиторы α-глюкозиназы, промоторы секреции инсулина, вещества, синтезирующие инсулин и им подобные.
Примеры сульфонилмочевины включают глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид, хлорпропамид, гликлазид, глизоксепид, ацетогнксамид, глиборнурид, толбутамид, толзамид, карбутамид, гликвидон, глигексамид, фенбутамид и толцикламид. Примеры бигуанидов включают метформин, фенформин и буформин. Примеры антагонистов глюкагона включают пептидные и непептидные антагонисты глюкагона. Примеры ингибиторов α-гликозидазы включают акарбоз, воглибоз и миглитол. Примеры синтезаторов инсулина включают троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон и циглитазон. Примеры препаратов против ожирения включают сибутрамин и орлистат. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно водить одновременно, последовательно с другими противодиабетическими средствами, гипоглицемическими средствами и препаратами против ожирения или вводить отдельно от них.
Пример 1
Этиловый эфир 3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилтио)фенил]акриловой кислоты
[Химическая формула 8]
Иодид (1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопентил)метилтрифенил-фосфония (2,67 г) суспендировали в тетрагидрофуране (10 мл). К полученной суспензии добавили амид бис(триметилсилил) лития (раствор 1 моль/л тетрагидрофурана, 5,30 мл). Процесс проводили при -40°С в атмосфере аргона, а получившуюся смесь перемешивали в течение 2 ч при -40°С. После этого в реакционную смесь, охлажденную до -40°С, добавляли раствор этилового эфира 2-[4-метилтио)фенил]оксоуксусной кислоты (1,12 г) в тетрагидрофуране (3,70 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при -40°С, а затем - 18 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавили воду (10 мл) и с помощью 3 моль/л соляной кислоты pH смеси довели до 2. Тетрагидрофуран выпарили под пониженным давлением, а остаток экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Полученные экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан: этилацетат = 4:1). В результате был получен этиловый эфир 3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилтио)фенил]акриловой кислоты (1,54 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.30 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.84-2.19 (m, 6Н), 2.28-2.42 (m, 2Н), 2.49 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.55-2.69 (m, 1Н), 3.17-3.31 (m, 1Н), 4.21 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.27 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.68-5.04 (m, 4Н), 6.13 (d, J=9.8 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 7.03-7.08 (m, 2Н), 7.22-7.25 (m, 6Н).
MS (ESI+) m/z: 327 (МН+).
Пример 2
Этиловый эфир 3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил] акриловой кислоты
[Химическая формула 9]
(3,00 г) растворили в дихлорметане (31 мл). К полученному раствору, охлажденному на водяной бане, добавили m-хлорпероксибензойную кислоту (5,37 г) и получившуюся смесь перемешивали в течение 0,5 ч, продолжая охлаждение на водяной бане. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Нерастворившиеся вещества удалили из реакционной смеси фильтрованием, а фильтрат разбавили дихлорметаном (42 мл). Получившийся раствор последовательно промывали 10% водным раствором сульфита натрия (2 мл × 2), насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (2 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Затем высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. В результате был получен этиловый эфир 3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (3,41 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.31 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.86-2.20 (m, 6Н), 2.30-2.56 (m, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 3.10 (s, 3Н), 3.35-3.48 (m, 1Н), 4.24 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.29 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.69-5.10 (m, 4Н), 6.29 (d, J=9.8 Гц, 1H), 7.09 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 7.33-7.38 (m, 2Н), 7.48-7.53 (m, 2Н), 7.89-7.93 (m, 2Н), 7.93-7.97 (m, 2Н).
MS (EI) m/z: 358 (М+).
Пример 3
Метиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акриловой кислоты
[Химическая формула 10]
Этиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (5,00 г) суспендировали в метаноле (26 мг). К полученной суспензии по каплям добавляли раствор метоксида натрия, приготовленный из 460 мг натрия и 20 мл метанола, процесс проводили при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол выпарили при пониженном давлении, а образовавшийся остаток собрали фильтрованием и промыли метанолом (50 мл). В результате был получен метиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (3.98 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.87-2.20 (m, 4Н), 2.43-2.58 (m, 1Н), 3.10 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н), 4.69-4.95 (m, 2Н), 7.12 (d, J=11.0 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.96 (d, J=7.9 Гц, 2Н).
MS (El) m/z: 344 (М+).
Пример 4
(Е)-3-[1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акриловая кислота
[Химическая формула 11]
К метиловому эфиру (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (3,95 г) добавили смешанный раствор концентрированной серной кислоты (6,89 мл), уксусной кислоты (37,1 мл) и воды (22,5 мл). Полученную смесь перемешивали при нагревании при 103°С (внутренняя температура) в течение 3 ч. Затем реакционную смесь отставили до охлаждения, а потом выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавили воду (37 мл), полученный осадок собрали фильтрованием и промыли водой (100 мл). Собранный остаток растворили в насыщенном водном растворе кислого карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 2). К водному слою добавили концентрированную соляную кислоту, процесс проводили при охлаждении на ледяной бане. Полученный осадок собрали фильтрованием и промыли водой (100 мл). В результате получили (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метил-сульфонил)фенил]акриловую кислоту (3,26 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.88-2.21 (m, 4Н), 2.47-2.62 (m, 1Н), 3.09 (s, 3Н), 4.73-4.97 (m, 2H), 7.24 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 2H).
MS (El) m/z: 330 (b/t).
Пример 5
Акриламид (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил1-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид (соединение 1А по настоящему изобретению)
[Химическая формула 12]
Тионилхлорид (3,43 мл) добавили к (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил] акриловой кислоте (343 мг) и полученную смесь нагревали до дефлегмации в течение 45 мин. После того как смесь охладили до комнатной температуры, тионилхлорид удалили выпариванием. К полученной смеси добавили толуол (3 мл × 3), затем упаривали смесь при пониженном давлении. К образовавшемуся остатку добавляли раствор 2-аминотиазола (104 мг) в пиридине (1,37 мл), процесс проводили на ледяной солевой бане и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (30 мл), затем промывали последовательно 1 моль/л соляной кислотой (30 мл × 2), насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (30 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, а растворитель выпарили при пониженным давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент-хлороформ:метанол = 50:1). Образовавшееся соединение промыли диэтиловым эфиром, в результате был получен (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид (154 мг).
MS (ESI+) m/z: 413(MH+).
HRMS (ESI+) for C18H19F2N2O3S2 (MH+): вычислено 413.08051; найдено 413.08048.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.82-2.01 (m, 2Н), 2.07-2.25 (m, 2Н), 2.48-2.60 (m, 1Н), 3.25 (s, 3Н), 4.84-5.08 (m, 2H), 7.83 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.21 (brs, 1Н), 7.47 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.51 (d, J=3.1 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.6 Гц, 2H), 12.4 (brs, 1H).
Пример 6
Соединения 2A-62A по настоящему изобретению получали согласно такой же методике, как и в примере 5.
В приведенных далее таблицах оптическое вращение соединений 7А, 8А, 40А, 41А, 53А и 54А по настоящему изобретению измеряли, используя в качестве растворителя метанол, а оптическое вращение соединений 51А и 52А по настоящему изобретению измеряли, используя дихлорметан. Оптическое вращение остальных соединений по настоящему изобретению измеряли, используя хлороформ.
[Химическая формула 13]
Пример 7
Этиловый эфир (E)-2-[4-(циклопропилтио)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты
[Химическая формула 14]
Иодид (1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопентил)метилтрифенил-фосфония (60,9 г) суспендировали в тетрагидрофуране (186 мл). К этой суспензии, охлажденной на ледяной бане, добавили амид бис(триметилсилил)лития (1 моль/л раствор тетрагидрофурана, 120 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч, продолжая охлаждение на ледяной бане. К этой смеси по каплям добавляли раствор этилового эфира [(4-циклопропилтио)фенил]оксоуксусной кислоты (25,0 г) в тетрагидрофуране (120 мл), а полученную смесь, продолжая охлаждение на ледяной бане, перемешивали в течение 1 ч. Затем продолжали перемешивать в течение 5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду (230 мл) и pH смеси довели до 6, используя для этого 1 моль/л соляную кислоту. Затем тетрагидрофуран выпарили при пониженном давлении, а остаток экстрагировали этилацетатом (2×540 мл). Полученные экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором (180 мл), затем высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан: этилацетат 4:1). В результате были получены:
этиловый эфир (Е)-2-[4-(циклопропилтио)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты (12,2 г),
этиловый эфир (2)-2-[4-(циклопропилтио)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты (7.71 г) и
этиловый эфир 2-[4-(циклопропилтио)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты (14.5 г) (смесь Е- и Z-форм).
На следующей стадии использовали только соединение, указанное в заглавии.
MS(EI) m/z: 352 (M+).
HRMS (EI) для C19H22F2N2O2S (М+): вычислено 352.1309; найдено 352.1302.
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 0.69-0.73 (m, 2Н), 1.04-1.11 (m, 2Н), 1.28 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.89-2.03 (m, 2Н), 2.06-2.21 (m, 3Н), 2.58-2.69 (m, 1Н), 4.22 (q, J=7.3 Гц, 2H), 4.73-4.92 (m, 2H), 6.97 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.03-7.37 (m, 2H).
Пример 8
Этиловый эфир (E)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты
[Химическая формула 15]
Этиловый эфир (Е)-2-[4-(циклопропилтио)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты (8,81 г) растворили в дихлорметане (90 мл). К этому раствору, охлажденному на ледяной бане, добавили м-хлорпероксибензойную кислоту (14,6 г), полученную смесь охлаждали на ледяной бане, перемешивали в течение 1 ч, а затем - в течение 1 ч при комнатной температуре. Нерастворившиеся вещества удалили из реакционной смеси фильтрованием, а фильтрат разбавили дихлорметаном (150 мл). Полученный раствор промывали: 10% водным раствором кислого карбоната натрия (2×35 мл) и водой (35 мл). Затем высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан: этилацетат = 1:1). В результате был получен этиловый эфир (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоты (9,54 г).
MS (EI) m/z: 384 (М+).
HRMS (EI) для C19H22F2N2O4S (M+): вычислено 384.1207; найдено 384.1163.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.03-1.10 (m, 2Н), 1.30 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.34-1.41 (m, 2Н), 1.91-2.17 (m, 4Н), 2.47-2.58 (m, 2Н), 4.24 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.74-4.94 (m, 2Н), 7.08 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 7.32-7.35 (m, 2Н), 7.87-7.92 (m, 2Н).
Пример 9
(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-1-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловая кислота
[Химическая формула 16]
Смешанный раствор концентрированной серной кислоты (15,0 мл), уксусной кислоты (80,0 мл) и воды (48 мл) добавили к этиловому эфиру (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторцикло-пентил]акриловой кислоты (9,54 г) и смесь перемешивали с нагреванием при 98°С в течение 6 ч. После этого смесь отставили для охлаждения, а затем ее упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавили воду (80 мл), образовавшийся остаток собрали фильтрованием и промыли водой. Затем этот осадок растворили в насыщенном водном растворе кислого карбоната натрия (200 мл) и промыли дихлорметаном (540 мл × 2). К водному слою для его подкисления (pH=1) добавили при охлаждении на ледяной бане концентрированную соляную кислоту, а образовавшийся осадок собрали фильтрованием. Полученный осадок промыли водой (100 мл). В результате была получена (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловая кислота (7,79 г).
MS (EI) m/z: 356 (M+).
HRMS (EI) для C17H18F2N2O4S (M+): вычислено 356.0894; найдено 356.0870.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.05-1.10 (m, 2Н), 1.30-1.41 (m, 2Н), 1.91-2.19 (m, 4Н), 2.46-2.62 (m, 2Н), 4.76-4.94 (m, 2Н), 7.24 (d, J=11.0 Гц, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 2H).
Пример 10
(E)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид (соединение 1В настоящего изобретения)
[Химическая формула 17]
К (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α, 3α, 4α)-3,4-дифторциклопентил]акриловой кислоте (108 мг) добавили тионилхлорид (1,00 мл), полученную смесь нагревали до дефлегмации в течение 1,5 ч. После того как эта смесь охладилась до комнатной температуры, тионилхлорид удалили из нее выпариванием. К смеси добавили толуол (0,5 мл) и образовавшуюся смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворили в безводном тетрагидрофуране (0,4 мл). К полученному раствору, охлаждаемому на подсоленной водяной бане, добавили раствор 2-аминотиазола (30,3 мг) в пиридине (0,40 мл) и эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавили этилацетатом (5 мл) и последовательно промывали соответственно 1 моль/л кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (3 мл) и насыщенным солевым раствором (3 мл). После этого высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, а растворитель выпарили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - хлороформ: ацетон = 20:1), затем промыли диэтиловым эфиром. В результате был получен (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид (66,5 мг).
MS (ESI+) m/z: 439.1 (МН+).
HRMS (ESI+) для C20H21F2N2O3S2 (MH+): вычислено 439.09616; найдено 439.09701.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.17 (ddd, J=13.4, 6.7, 2.5 Гц, 2Н), 1.45 (ddd, J=10.4, 6.1, 1.8 Гц, 2Н), 1.93-2.17 (m, 4Н), 2.37-2.17 (m, 1H), 2.57 (tt, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.73-4.94 (m, 2Н), 7.03 (d, J=3.7 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=3.67 Гц, 1Н), 7.45 (dt, J=8.6, 1.8 Гц, 2Н), 8.03 (dt, J=8.5,1.8 Гц, 2Н), 8.51 (brs, 1Н).
Пример 11
Соединения 2В-109В по настоящему изобретению были получены по такой же методике, как в примере 10.
В приведенных далее таблицах оптическое вращение соединений 6 В и 7 В по настоящему изобретению измеряли, используя в качестве растворителя метанол, а оптическое вращение остальных соединений по настоящему изобретению измеряли с помощью хлороформа.
[Химическая формула 18]
Пример 12
Этиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилтио)фенил]акриловой кислоты
[Химическая формула 19]
Согласно способу, описанному в примере 1, были получены: этиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилтио)фенил]акриловой кислоты (773 мг), этиловый эфир (Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилтио)фенил]акриловой кислоты (498 мг) и этиловый эфир 3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилтио)фенил] акриловой кислоты (249 мг) (смесь Е- и Z-форм). Эти соединения получали исходя из иодида (1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопентил)метилтрифенилфосфония (3,00 г) и этилового эфира 2-[(4-этилтио)фенил]оксоуксусной кислоты (1,34 г). На следующей стадии использовали только соединение, указанное в заглавии.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3Н), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.88-2.18 (m, 4H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.70-4.96 (m, 2H), 6.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 341.1 (MH+).
Пример 13
Этиловый эфир (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил] акриловой кислоты
[Химическая формула 20]
Согласно способу, описанному в примере 2, этиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (665 мг) получали исходя из этилового эфира (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилтио)фенил]акриловой кислоты (730 мг), полученного в примере 12.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.40 (m, 6Н), 1.90-2.20 (m, 4Н), 2.45-2.58 (m, 1Н), 3.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.24 (g, J=7.3 Hz, 2H), 4.71-4.95 (m, 2H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 373.1 (MH+).
Пример 14
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-2-[4-(этилсульфонил)фенил] акриловая кислота
[Химическая формула 21]
Согласно способу, описанному в примере 4, (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]акриловую кислоту (420 мг) получали исходя из этилового эфира (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (634 мг), полученного в примере 13.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J=7.3 Hz, 3Н), 1.88-2.21 (m, 4H), 2.47-2.62 (m, 1H), 3.15 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.71-4.99 (m, 2H), 7.24 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 345.1 (MH+).
Пример 15
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил1-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид (соединение 1С настоящего изобретения)
[Химическая формула 22]
Согласно способу, описанному в примере 5, (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акрил-амид (47,4 мг) был получен исходя из (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (100 мг), полученной в примере 14, и 2-аминотиазола (29,0 мг).
1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3Н), 1.90-2.19 (m, 4H), 2.31-2.45 (m, 1H), 3.23 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.69-4.97 (m, 2H), 7.02 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H),8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.54 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 427.1 (MH+).
HRMS (ESI+) для C19H21F2N2O3S2 (MH+): вычислено 427.09616; найдено 427.09624.
Пример 16
Соединения 2С и 3С по настоящему изобретению получали по такой же методике, как в примере 15.
[Химическая формула 23]
Пример 17
Этиловый эфир 2-[4-(2-метоксиэтилтио)фенил]-2-оксоуксусной кислоты
[Химическая формула 24]
К суспензии хлорида алюминия (13,2 г, крошки) в метиленхлориде (127 мл) по каплям добавляли этилхлорглиоксилат (8,76 мл), процесс проводили при перемешивании и охлаждении льдом. Затем в полученную смесь по каплям добавляли (2-метоксиэтил)фенилсульфид (12,0 г), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого смесь вылили на ледяную воду (200 мл) и перемешивали ее еще 120 мин. Отделили органический слой, промыли его насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (40 мл × 3), а потом - насыщенным солевым раствором (60 мл). Промытый органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан: этилацетат 4:1). В результате получили этиловый эфир 2-[4-(2-метоксиэтилтио)фенил]-2-оксоуксусной кислоты (1,98 г).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3Н), 3.23 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 269.1 (MH+).
Пример 18
Этиловый эфир (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метоксиэтилтио)фенил] акриловой кислоты
[Химическая формула 25]
Согласно способу, описанному в примере 1, этиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метоксиэтил-тио)фенил]акриловой кислоты (639 мг), этиловый эфир (Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метоксиэтилтио)фенил] акриловой кислоты (67 мг) и этиловый эфир 3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метоксиэтилтио)фенил] акриловой кислоты (1,01 г) (смесь Е- и Z форм) были получены, исходя из иодида (1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопентил)метилфосфония (3,00 г) и этилового эфира 2-[4-(2-метоксиэтилтио)фенил]-2-оксоуксусной кислоты (1,51 г), полученных в примере 17. На следующей стадии использовали только соединение, указанное в заглавии.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3Н), 1.86-2.19 (m, 4H), 2.54-2.67 (m, 1H), 3.14 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.61 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.71-4.94 (m, 2H), 6.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H).
MS (ESI+) m/z: 339.1 (MH+).
Пример 19
Этиловый эфир (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]акриловой кислоты
[Химическая формула 26]
Согласно способу, описанному в примере 2, этиловый эфир (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил] акриловой кислоты (573 мг) был получен исходя из этилового эфира (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метоксиэтилтио)фенил]акриловой кислоты (600 мг), полученного в примере 18.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3Н), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.45-2.57 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.73-4.95 (m, 2H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H).
MS (CI+)m/z: 403.1 (MH+).
Пример 20
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]акриловая кислота
[Химическая формула 27]
Согласно способу, описанному в примере 4, (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]акриловая кислота (428 мг) была получена исходя из этилового эфира (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил] акриловой кислоты (550 мг), полученного в примере 19.
1ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.19 (m, 4Н), 2.49-2.61 (m, 1Н), 3.26 (S, 3Н), 3.42 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 7.23 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 2H).
MS (CI+) m/z: 375.1 (MH+).
Пример 21
(Е)-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид
[Химическая формула 27]
Согласно способу, описанному в примере 5, (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид (44,8 мг) был получен исходя из (Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]акриловой кислоты (100 мг), полученной в примере 20, и 2-аминотиазола (26,7 мг).
1ЯМР(400 МНz, CDCl3) δ 1.90-2.20 (m, 4Н), 2.38-2.52 (m, 1Н), 3.31 (s, 3Н), 3.48 (t, J=5.8 Hz, 2Н), 3.87 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.72-4.95 (m, 2H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.7 Hz, 1H),7.45 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.63 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 457.1 (MH+).
HRMS (ESI+) для C20H23F2N2O4S2 (MH+): вычислено 457.10673; найдено 457.10653.
Пример 22
Соединения 2D и 3D по настоящему изобретению получали по такой же методике, как в примере 21
[Химическая формула 29]
Пример 23
Этил 2-(5-{(E)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил-окси)ацетат
Первая стадия
5-(4-метоксибензилокси)пиразин-2-амин
[Химическая формула 30]
К 4-метоксибензиловому спирту (2,14 мл) добавили гидрид натрия (60% маслянистый продукт 78,8 мг), процесс проводили при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при этих же условиях. Затем реакционную смесь перенесли в герметичную металлическую пробирку. Добавили порошок меди (146 мг) и 2-амино-5-бромпиразин (300 мг), полученную смесь нагревали и перемешивали при 160°С в течение 6 ч. После охлаждения в реакционный раствор вылили 25% водный аммиак и воду. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровали через целит. К фильтрату добавили воду (20 мл) и образовавшуюся смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Промытый органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали, а затем при пониженном давлении растворитель удалили. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан:этилацетат 3:1). В результате получили 5-(4-метоксибензилокси)пиразин-2-амин (104 мг).
1Н ЯМР (СНСl3, 400 MHz) δ 3.81 (s, 3Н), 4.12 (brs, 2Н), 5.21 (s, 2Н), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS (EI) m/z: 231.1 (M+).
HRMS (EI+) для C12H13N3O2 (M+): вычислено 231.1008; найдено 231.0988.
Вторая стадия
(E)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метоксибензилокси)пиразин-2-ил]акриламид
[Химическая формула 31]
Раствор 5-(4-метоксибензилокси)пиразин-2-амина (90 мг) в безводном пиридине (0,49 мг) по каплям добавляли в раствор гидрохлорида (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламида (146 мг), полученного в примере 10, в безводном тетрагидрофуране (0,49 мг). Прикапывание проводили при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. В реакционную смесь добавили этилацетат, и затем смесь промывали водным раствором 10% лимонной кислоты. Органический слой промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (10 мл × 2), а потом - насыщенным солевым раствором (10 мл). Промытый органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (промывочный раствор - гексан: этилацетат 1:1). В результате получили (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метоксибензилокси)пиразин-2-ил]акриламид (160 мг).
1Н ЯМР (СНСl3, 400 MHz) δ 1.10-1.17 (m, 2Н), 1.40-1.48 (m, 2Н), 1.94-2.20 (m, 4Н), 2.36-2.49 (m, 1Н), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.72-4.94 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.13 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z: 570.2 (M+).
HRMS (ESI+) для C29H30F2N3O5S (MH+): вычислено 570.18742; найдено 570.18681.
Третья стадия
(E)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-гидроксипиразин-2-ил)акриламид
[Химическая формула 32]
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавили к раствору (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-Н-[5-(4-метоксибензилокси)пиразин-2-ил]акриламида (100 мг) в безводном дихлорметане (1 мл). Процесс проводили при комнатной температуре в атмосфере аргона. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 5 мин. Потом, чтобы довести значение pH реакционной смеси до 8, в нее добавили насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Затем реакционную смесь экстрагировали хлороформом (20 мл × 2), и промытый органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали, а растворитель удалили при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (промывочный раствор - гексан: ацетон=5: 1). В результате получили (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-гидроксипиразин-2-ио]акриламид (41 мг).
1Н ЯМР (СНСl3, 400 MHz) δ 1.11-1.18 (m, 2Н), 1.41-1.48 (m, 2Н), 1.92-2.18 (m, 4Н), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 4.74-4.95 (m, 2H), 7.11 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.48 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z: 450.1 (MH+).
HRMS (ESI+) для C21H22F2N3O4S (MH+): вычислено 450.12991; найдено 450.12959.
Четвертая стадия
Этил 2-(5-{(E)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил-окси)ацетат
[Химическая формула 33]
Этилбромацетат (74 мкл) и оксид серебра (92,9 мг) добавили к раствору (Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-гидроксипиразин-2-ил)акриламида (150 мг) в безводном толуоле (5 мл). Процесс проводили в атмосфере аргона при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в атмосфере аргона в течение приблизительно 22 ч. После этого смесь охладили и отфильтровали через целит. Затем при пониженном давлении удалили растворитель. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (промывочный раствор - хлороформ - ацетон 5:1). В результате был получен этил 2-(5-{(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифтор-циклопентил]акриламид}пиразин-2-илокси)ацетат (35 мг).
IR (ATR) 3300, 2983, 1746, 1666, 1603, 1519, 1400, 1375, 1353, 1316, 1292, 1208,1186, 1140, 1087, 1044, 1025, 994, 972 см-1.
1H ЯМР (СНСl3, 400 MHz) δ 1.11-1.18 (m, 2Н), 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3Н), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.92-2.20 (m, 4H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 4.24 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.73-4.95 (m, 2H), 4.90 (S, 2H), 7.15 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (brs, 1H), 7.98 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.08 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z: 536.2 (MH+).
HRMS (ESI+) для C25H28F2N3O6S (MH+): вычислено 536.16696; найдено 536.16654.
Пример 24
2-(5-((Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид)пиразин-2-ил-окси)уксусная кислота
[Химическая формула 34]
IR (ATR) 3304, 2942, 2535, 1729, 1665, 1609, 1520, 1469, 1437, 1360, 1314, 1288, 1239, 1200, 1177, 1141, 1071, 1048, 1028, 994, 973 см-1.
1Н ЯМР (DMSO, 400 MHz) δ 1.00-1.18 (m, 4Н), 1.81-2.00 (m, 2Н), 2.06-2.25 (m, 2Н), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.83-5.06 (m, 2H), 6.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.2 Hz, 1H), 10.7 (s, 1H), 13.0 (brs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 508.1 (MH+).
HRMS (ESI+) для C23H24F2N3O6S (MH+): вычислено 508.13539; найдено 508.13523.
Контрольный пример 1
Иодид (1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентилметилтрифенил фосфония
Первая стадия
[(1α,3α,4α)-3,4-дигидроксипиклопентил]метилбензоат
[Химическая формула 35]
N-оксид N-метилморфолина (50% водный раствор, 22,0 мл) и тетроксид осмия (2,5% раствор трет-бутанола, 1,90 мл) растворили в ацетоне (190 мл). По каплям к полученному раствору добавляли раствор (3-циклопентил-1-ил)метилбензоата (WO 93/18009, 20,2 г) в ацетоне (125 мл), процесс проводили в течение 105 мин с перемешиванием, а полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавили хлороформ (310 мл) и воду (190 мл), и органический слой собрали. Собранный органический слой промывали последовательно 1 моль/л соляной кислотой (2×90 мл), водой (90 мл) и насыщенным водным раствором сульфата натрия и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавили толуол (120 мл), и осажденные кристаллы собрали фильтрованием. В результате получили [(1α,3α,4α)-3,4-дигидроксициклопентил]метил бензоат (16,9 г).
1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.71-1.78 (m, 2Н), 1.95-2.02 (m, 2Н), 2.27 (br, 2Н), 2.75-2.87(m, 1H), 4.19-4.23 (m, 4Н), 7.43-7.47 (m, 2Н), 7.55-7.59 (m, 1Н), 8.01-8.04 (m, 2Н).
Фильтрат упарили при пониженном давлении, получив смесь [(1α,3α,4α)-3,4-дигидроксициклопентил]метилбензоата и [(1β,3β,4β)-3,4-дигидроксициклопентил]метилбензоата (4,23 г, при соотношении приблизительно 1:2, определенном исходя из суммарного отношения 1Н ЯМР).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.58-1.65 (m, 1.3Н), 1.71-1.78 (m, 0.7Н), 1.96-2.17 (m, 2Н), 2.75-2.85 (m, 1Н), 4.09-4.32 (m, 4Н), 7.42-7.46 (m, 2Н), 7.54-7.59 (m,
Вторая стадия
(3аα, 5α, 6аα)-(тетрагидро-4Н-циклопента-1,3,2-диоксатиол-5-ил)метилбензоат S,S-диоксид
[Химическая формула 36]
[(1α,3β,4β)-3,4-дигидроксициклопентил]метилбензоат (5,00 г) суспендировали в четыреххлористом углероде (75 мл). В эту суспензию добавили тионилхлорид (190 мл), и полученную смесь нагревали до дефлегмации в течение 1,5 ч при перемешивании. Затем в смесь повторно добавили тионилхлорид (50 мл) и полученную смесь нагревали до дефлегмации в течение 1 ч при перемешивании. После этого при пониженном давлении смесь упарили и к остатку добавили толуол (25 мл). Смесь упаривали при пониженном давлении, а затем, после высушивания при пониженном давлении, получили S-оксид (3аα, 5α, 6аα)-(тетрагидро-4Н-циклопента-1,3,2-диоксатиол-5-ил)метил бензоат (6,09 г). Полученный S-оксид (3аα, 5α, 6аα)-(тетрагидро-4Н-циклопента-1,3,2-диоксатиол-5-ил)метилбензоат (4,27 г) смешали с ацетонитрилом (30 мл). К этой смеси добавляли периодат натрия (6,46 г), хлоргидрат рутения (31,3 мл), а затем - воду (30 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В эту реакционную смесь добавили дихлорметан (50 мл), а нерастворенные вещества удаляли фильтрованием. Затем органический слой фильтрата отделили, а водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой и дихлорметановый экстракт объединили. Объединенный раствор промывали 1 моль/л водным раствором тиосульфата натрия (2×40 мл), а затем водой (2×40 мл). После этого высушили над безводным сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении. Остаток высушили при пониженном давлении, получив S,S-диоксид (3аα, 5α, 6аα)-(тетрагидро-4Н-циклопента-1,3,2-диоксатиол-5-ил)метилбензоата (4,35 г).
MS (CI+) m/z: 299 (МН+).
HRMS (СI+) для C13H15O6S (MH+): вычислено 299.0589; найдено 299.0593.
Третья стадия
[(1α,3α,4β)-3-фтор-4-гидроксициклопентил]метилбензоат
[Химическая формула 37]
Гидрат тетрабутиламмонийфторида (571 мг) растворили в безводном ацетонитриле (5 мл) и полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Этот процесс повторяли дважды, остаток высушивали при пониженном давлении в течение 45 мин при 40°С. Образовавшийся остаток растворили в безводном ацетонитриле (5 мл). К полученному раствору добавили 8,8-диоксид (3аα,5α,6аα)-(тетрагидро-4Н-циклопента-1,3,2-диоксатиол-5-ил)метилбензоата (500 мг) и смесь нагревали до дефлегмации в течение 45 мин при перемешивании. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворили в этаноле (5 мл) и добавили серную кислоту (0,15 мл). Смесь нагревали до дефлегмации в течение 10 мин при перемешивании, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате (40 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (5 мл), затем насыщенным солевым раствором (5 мл). Высушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан: этилацетат =1: 1). В результате был получен [(1α,3α,4β)-3-фтор-4-гидроксициклопентил]метилбензоат (342 мг).
MS (El) m/z: 238 (M+).
HRMS (El) для C13H15FO3 (M+): вычислено 238.1005; найдено 238.1046.
Четвертая стадия
[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]метилбензоат
[Химическая формула 38]
[(1α,3α,4β)-3-фтор-4-гидроксициклопентил]метилбензоат (326 мг) растворили в безводном тетрагидрофуране (5 мл). В полученную смесь добавили раствор бис(2 метокситэтил)аминосерного трифторида (455 мг) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и смесь нагревали до дефлегмации при перемешивании в течение 1,5 ч. Реакционную смесь ввели в насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия (10 мг), и образовавшийся раствор экстрагировали этилацетатом (2×30 мг). Полученные экстракты объединили, промыли насыщенным солевым раствором (2×10 мг), высушили над безводным сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан: этилацетат = 4:1). В результате был получен [(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]метилбензоат (233 мг).
MS (CI+) m/z: 241 (МН+).
HRMS (СI+) для C13H15F2O2 (MH+): вычислено 241.1040; найдено 241.1043.
Пятая стадия
[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]метанол
[Химическая формула 39]
[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]метилбензоат (221 мг) растворили в этаноле (3 мл). В полученный раствор добавили раствор карбоната калия (191 мг) в воде, и смесь при перемешивании нагревали в течение 4 ч до дефлегмации. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан: этилацетат = 1:2). В результате получили [(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]метанол (123 мг).
MS (CI+) m/z: 137 (МН+).
HRMS (СI+) для C6H11F2O (MH+J: вычислено 137.0778; найдено 137.0801.
Шестая стадия
(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентилметилиодид
[Химическая формула 40]
В раствор имидазола (64,5 мг) и триметилфосфина (124 мг) в дихлорметане (2,0 мл) ввели йод (120 мг). Процесс проводили при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого в образовавшуюся смесь добавили раствор [1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]метанола (43,0 мг) в дихлорметане (0,5 мг) и в течение 4 ч проводили перемешивание при комнатной температуре. Нерастворившиеся вещества удалили фильтрованием, а остаток, полученный при упаривании фильтрата, очищали колоночной хроматографией на силикагеле. В результате был получен [1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентилметилиодид (28,0 мг).
MS (El) m/z: 246 (M+).
HRMS (EI) для C6H9F2I (M+): вычислено 245.9717; найдено 245.9741.
Седьмая стадия
Иодид (1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопенттл)метилтрифенилфосфония
[Химическая формула 41]
(1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопентил)метилиодид (9,84 г), трифенилфосфин (12,6 г) и ацетонитрил (3 мл) смешивали в течение 4 ч при температуре от 90 до 95°С. Затем в реакционную смесь ввели ацетонитрил (2 мл) и смесь перемешивали еще в течение 20 ч при температуре от 90 до 95°С. После охлаждения в эту смесь ввели диэтиловый эфир (50 мл) и выпавшие кристаллы собрали при фильтровании. Собранные кристаллы суспендировали в диэтиловом эфире (50 мл), эту суспензию отфильтровали. Собранные кристаллы промыли требуемым количеством диэтилового эфира и высушили при пониженном давлении. В результате получили 20 г соединения, указанного в заглавии.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.85 (m, 2Н), 2.17-2.29 (m, 2Н), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.74-4.92 (m, 2H), 7.31-7.90 (m, 15H).
Контрольный пример 2
2-(5-аминопиразин-2-ил-тио)этанол
[Химическая формула 42]
Согласно способу, описанному в WO 2004/052869, 2-гидрокси-1-этантиол (0,93 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (3,39 г) добавили в раствор 2-амино-5-бромпиразина (1,00 г, 5,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,1 мл). Полученную смесь нагревали и встряхивали в герметичной пробирке в течение приблизительно 3 ч при 120°С. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали смешанным раствором (дихлорметан: этанол = 5:1) (100 мл × 6). Органический слой выпаривали над безводным сульфатом натрия, а затем отфильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан: этилацетат = 1:1). Провели перекристаллизацию, используя для этого хлороформ. В результате получено указанное в заглавии соединение в виде желтых игольчатых кристаллов (470 мг, выход: 44%).
MS(EI+) m/z: 171 (М+).
HRMS (ЕI+) для C6H9N3OS (М+): вычислено 171.0466; найдено 171.0451.
Контрольный пример 3
5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-амин
[Химическая формула 43]
Согласно способу, описанному в WO 2007007886, в метилтиоэтанол (7,88 мл) при охлаждении на льду и перемешивании ввели гидрид натрия (50% маслянистый продукт). Затем добавили медь (490 мг) и 2-амино-5-бромпиразин (1,00 г). Реакционную смесь поместили в автоклав, в котором ее нагревали при перемешивании в течение приблизительно 5 ч при 160°С. После охлаждения смесь разбавили водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Для подщелачивания смеси к ней добавили 25% водный аммиак (2 мл). Реакционную смесь отфильтровали через целит и органический слой отделили от водного. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), экстракт и органический слой объединили, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографически на силикагеле (гексан: метанол = 1:1) и NH силикагеле ((гексан: ацетон 1=3:1). В результате получили указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (59,2 мг, выход 6%).
MS (EI+) m/z: 185 (М+).
HRMS (ЕI+) для C7H11N3OS (М+): вычислено 185.0623; найдено 185.0613.
Контрольный пример 4
5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-амин
[Химическая формула 44]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 3, указанное в заглавии соединение было получено в виде желтых кристаллов (1,50 г, выход: 41%) исходя из 2-амино-5-бромпиразина (3,48 г) и этоксиэтанола (36,0 г).
MS (EI+) m/z: 183 (М+).
HRMS (ЕI+) для C8H13N3O2 (M+): вычислено 183.1008; найдено 183.0996
Контрольный пример 5
5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-амин
[Химическая формула 45]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 3, указанное в заглавии соединение было получено в виде желтых кристаллов (644 мг, выход: 18%) исходя из 2-амино-5-бромпиразина (3,48 г) и метоксипропанола (18,0 г)
MS (EI+) m/z: 183 (М+).
HRMS (ЕI+) для C8H13N3O2 (M+): вычислено 183.1008; найдено 183.1011.
Контрольный пример 6
5-[2-(диметиламино)этокси]пиразин-2-амин
[Химическая формула 46]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 3, указанное в заглавии соединение было получено в виде желтого масла (121 мг, выход 23%), исходя из 2-амино-5-бромпиразина (500 мг) и 2-(диметиламино)этанола (2,56 г)
MS (CI) m/z: 183 (МH+).
HRMS (CI) для C8H15N4O (MH+): вычислено 183.1246; найдено 183.1242.
1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 6H), 2.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.12 (brs, 2H), 4.31 (t, J=5.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H).
IR (ATR): 1280, 1630, 3330 см-1.
Контрольный пример 7
5-[2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)пропокси]пиразин-2-амин
[Химическая формула 47]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 3, указанное в заглавии соединение было получено в виде коричневых порошкообразных кристаллов (60 мг, выход: 13%) исходя из 2-амино-5-бромпиразина (299 мг) и 2-метил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-1-пропанола (1,50 г).
MS (CI) m/z: 268 (МН+).
HRMS (CI) для C13H22N3O3 (MH+): вычислено 268.1661; найдено 268.1645.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 6Н), 1.4 6-1.52 (m, 4Н), 1.59-1.72 (m, 1Н), 1.76-1.88 (m, 1H), 3.43 (td, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J=11.6, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.88 (q, J=2.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H).
IR(ATR): 1620, 1487, 1379 см-1.
Контрольный пример 8
1-[2-(диметиламино)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-амин
[Химическая формула 48]
В раствор 3-нитро-1Н-пиразола (156 мг) в безводном диметилформамиде (ДМФ) (2 мл) ввели гидрид натрия (156 мг). Процесс проводили при охлаждении льдом, а образовавшуюся смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. В полученную смесь добавили раствор 1-хлор-N,N, 2-триметилпропан-2-амина в ДМФ (0,52 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 24 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 мл) и этилацетат (25 мл) и перемешивали при охлаждении льдом. Органический слой отделили, промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральный сферический силикагель, этилацетат:гексан = 1:1). В результате получили (N,N,2-триметил-1-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-амин в виде желтых порошкообразных кристаллов (90,9 мг, выход: 25%).
MS (CI) m/z: 213 (MH+).
HRMS (CI) для С9Н17N4O2 (МН+): вычислено 213.1352; найдено 213.1314.
(N,N,2-триметил-1-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-амин (70,6 мг) растворили в смешанном растворе (этанол - этилацетат = 4:1,5 мл). Затем в приготовленный раствор добавили 10% палладий на углероде (7 мг), и в течение приблизительно 2 ч раствор проходил каталитическое восстановление при давлении 101 кПа. Реакционную смесь отфильтровали через целит, а фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель NH, этилацетат: гексан = 1:1). В результате получили указанное в названии соединение в виде желтого масла (56,8 мг, выход: 94%).
MS (CI) m/z: 183 (МН+).
HRMS (CI) для C9H14N4 (MH+): вычислено 183.1610; найдено 183.1615.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 6Н), 2.03 (s, 6Н), 2.53 (s, 2Н), 3.59 (s, 2Н), 5.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H).
IR (ATR): 1617, 1541, 1492 см-1.
Контрольный пример 9
5-(2-бромэтилтио)тиазол-2-амин
[Химическая формула 49]
Трифенилфосфин (12,1 г), имидазол (3,86 г) и четырехбромистый углерод (4,44 г) добавили в суспензию 5-(2-гидроксиэтилтио)тиазол-2-амина (2,00 г) в метиленхлориде (74,6 мг). Процесс проводили при охлаждении льдом, а образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 ч, охлаждая ее льдом. В реакционную смесь добавили метиленхлорид (200 мл) и воду (100 мл) и провели экстрагирование. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нейтральный сферический силикагель, этилацетат:гексан = 1:10, а затем 1:2, промыли гексаном. В результате было получено указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (1,06 г, выход: 39%).
MS (EI) m/z: 238 (М+).
HRMS (EI) для C5H7BrN2S2 (М+): вычислено 237.9234; найдено 237.9212.
Контрольный пример 10
5-(3-бромпропилтио)тиазол-2-амин
[Химическая формула 50]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 9, указанное в заглавии соединение было получено в виде желтого масла (450 мг, выход: 7%) исходя из 5-(3-гидроксипропилтио)тиазол-2-амина (5,00 г).
MS (ESI) m/z: 253 (MH+).
HRMS (ESI) для C6H10BrN2S2 (M+): вычислено 252.94688; найдено 252.94629.
Контрольный пример 11
5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 51]
К соединению, полученному в контрольном примере 9 (150 мл), добавили 1-метилпиперазин (3,47 мл), образовавшуюся смесь нагрели с перемешиванием в течение 2 ч при 60°С. После охлаждения эту смесь упаривали при пониженном давлении. В остаток ввели метиленхлорид (10 мл) и насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия (10 мл) и провели экстрагирование. Экстрагирование повторяли дважды. После этого объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором (7 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Затем упаривали при пониженном давлении. Образовавшееся аморфное вещество промыли диизопропиловым эфиром. В результате было получено указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (137 мг, выход: 84%).
Точка плавления 106-108°С
EIMS m/z: 258 (М+).
HRMS (EI) для C10H18N4S2 (М+): вычислено 258.0973; найдено 258.0978.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3Н), 2.35-2.57 (m, 8Н), 2.61 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.09 (s, 1H). IR(ATR): 1653, 1527, 1485 см-1.
Контрольный пример 12
(S)-5-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 52]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, было получено указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (82,3 мг, выход: 40%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (200 мг), (S)-3-фторпирролидин гидрохлорида (210 мг) и триэтиламина (0,50 мл).
Точка плавления 144-145°С
EIMS m/z: 247 (M+).
HRMS (EI) для C9H14FN3S2 (M+): вычислено 247.0613; найдено 247.0646.
1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.22 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.70-2.91 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), 5.06-5.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H).
IR (ATR): 1649, 1533, 1491 см-1.
Контрольный пример 13
(R)-5-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 53]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, было получено указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (98,8 мг, выход: 48%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (200 мг), (R)-3-фторпирролидин гидрохлорида (210 мг) и триэтиламина (0,50 мл).
Точка плавления 147°С
EIMS m/z: 247 (М4).
HRMS (EI) для C9H14FN3S2 (М+): вычислено 247.0613; найдено 247.0622.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.22 (m, 2Н), 2.42-2.51 (m, 1Н), 2.70-2.91 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), 5.06-5.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H). IR(ATR): 1649, 1533, 1491 см-1.
Контрольный пример 14
5-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 54]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, было получено указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (68,9 мг, выход: 30%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (200 мг), 4,4-дифторпиперидин гидрохлорида (263 мг) и триэтиламина (0.50 мл).
Точка плавления 127°С (диизопропиловый эфир)
EIMS m/z: 279 (М+).
HRMS (EI) для C10H15F2N3S2 (М+): вычислено 279.0675; найдено 279.0679.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.06 (m, 4Н), 2.56 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.64 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2H), 2.76 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
IR (ATR): 1609, 1519, 1478 см-1.
Контрольный пример 15
Этиловый эфир 1-[2-(2-аминотиазол-5-илтио)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
[Химическая формула 55]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, было получено указанное в заглавии соединение в виде белых порошкообразных кристаллов (150 мг, выход: 76%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (150 мг), и этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,83 мл).
Точка плавления 80-81°С
MS (CI) m/z: 316 (MH+).
HRMS (CI) для C13H22N3O2S2 (MH+): вычислено 316.1153; найдено 316.1141.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3Н), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
IR (ATR): 1707, 1524, 1448 см-1.
Контрольный пример 16
(S)-[1-[2-(2-аминотиазол-5-илтио)этил]пирролидин-2-ил]метанол
[Химическая формула 56]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, указанное в заглавии соединение было получено в виде белых порошкообразных кристаллов (130 мг, выход: 80%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (150 мг), и (S)-пирролидин-2-илметанола (3,10 мл).
Точка плавления 98-99°С
MS (CI) m/z: 260 (MH+).
HRMS (CI) для C10H18N3OS2 (MH+): вычислено 260.0891; найдено 260.0892.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.7 0-1.95 (m, 4Н), 2.27 (g, J=8.6 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.0, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.12 (s, 1H).
IR (ATR): 3161, 1516, 1498 см-1.
Контрольный пример 17
5-[2-[цис-3,4-дифторпирролидин-1-ил]этилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 57]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, указанное в заглавии соединение было получено в виде белых порошкообразных кристаллов (35,0 мг, выход: 19%). В частности, для этой реакции использовали: соединение, полученное в контрольном примере 9 (200 мг), цис-3,4-дифторпирролидин гидрохлорид (100 мг), и диизопропиламин (141 мг), а в течение реакции добавили иодид калия (12 мг)
MS (CI) m/z: 266 (MH+).
HRMS (CI) для C9H14F2N3S2 (MH+): вычислено 266.0597; найдено 266.0577.
1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2.71-2.80 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 4.89-5.12 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.09 (s, 1H).
IR (ATR): 1645, 1530, 1490 см-1.
Контрольный пример 18
5-[2-(цис-2,2-диметилтетрагидро-5Н-1,3-диоксоло[4,5-С]пиррол-5-ил)тилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 58]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, указанное в заглавии соединение было получено в виде белых порошкообразных кристаллов (127 мг, выход: 30%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (330 мг), и цис-2,2-диметилтетрагидро-5Н-1,3-диоксол[4,5-с]пиррола (280 мг).
MS (ESI) m/z: 302 (МН+).
HRMS (ESI) для C12H20N3O2S2 (МН+): вычислено 302.09969; найдено 302.09926.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 3Н), 1.52 (s, 3Н), 2.10-2.17 (m, 2Н), 2.62-2.66 (m, 2Н), 2.74-2.78 (m, 2Н) 3.06 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.62-4.65 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.08 (s, 1H).
IR (ATR): 1644, 1513, 1483 см-1.
Контрольный пример 19
Метиловый эфир (S)-1-[2-(2-аминотиазол-5-илтио)этил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
[Химическая формула 59]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, указанное в заглавии соединение было получено в виде желтого масла (85,7 мг, выход: 36%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (200 мг), гидрохлорида метилового эфира (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (277 мг) и триэтиламина (0,50 мл).
MS (CI) m/z: 288 (МН+).
HRMS (CI) для C11H18N3O2S2 (MH+): вычислено 288.0840; найдено 288.0837.
1H ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.87 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.41 (q, J=8.2 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.77 (dd, J=7.9, 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.15 (td, J=8.3, 3.1 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.10 (s, 1H).
IR (ATR): 3293, 3124, 2949, 2815, 1732, 1517, 1484 см-1.
Контрольный пример 20
Этиловый эфир [S]-1-[2-(2-аминотиазол-5-илтио)этил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
[Химическая формула 60]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, указанное в заглавии соединение было получено в виде желтого масла (580 мг, выход: 58%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 9 (800 мг), гидрохлорида этилового эфира (S)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (15 г) и изопропиламина (9,00 г).
MS (CI) m/z: 302 (МH+).
HRMS (CI) для C12H20N3O2S2 (MH+): вычислено 302.0997; найдено 302.1012.
1H ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 4.17 (qd, J=7.3, 1.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.07 (s, 1H).
IR (ATR): 1728, 1619, 1517 см-1.
Контрольный пример 21
5-[3-(диметиламино)пропилтио]тиазол-2-амин
[Химическая формула 61]
Согласно способу, описанному в контрольном примере 11, указанное в заглавии соединение было получено в виде бесцветных порошкообразных кристаллов (53,5 мг, выход: 62%) исходя из соединения, полученного в контрольном примере 10 (100 мг) и диметиламина (2М раствор метанола, 9,90 мл).
MS (APCI) m/z: 216 (МН+).
HRMS (APCI) для C8H14N3S2 (МН+): вычислено 216.06291; найдено 216.06354.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.79 (m, 2Н), 2.20 (s, 6Н), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.07 (s, 1H). IR(ATR): 1647, 1514, 1493 см-1.
Контрольный пример 22
Этил (Z)-3-(1α,3α,4α)-3,4-(дифторциклопентил)акрилат
[Химическая формула 62]
Литий бис(триметилсилил)амид (1 моль/л тетрагидрофурановый раствор, 41,1 мл, 41,1 ммоль) добавили к раствору [(1α,3α,4α)-(3,4-дифторциклопентил)метил]иодида трифенилфосфония (20,3 г, 40 ммоль), синтезированного в контрольном примере 1, в безводном тетрафуране (70 мл). Процесс проводили в атмосфере аргона при 4°С. Образовавшуюся смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Затем при 4°С добавили раствор этиглиоксилата (4,24 г, 41,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого при 4°С добавили воду (20 мл), а затем 1 моль/л водного раствора соляной кислоты. Органический слой упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом, органический слой промыли насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отделили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4). В результате было получено указанное в заглавии соединение (5,25 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
MS (EI+) m/z: 204 (М+).
HRMS (ЕI+) для C10H14F2O2 (М+): вычислено 204.0962; найдено 204.0942.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3Н), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H),5.74 (dd, J=11.6, 1.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=11.0, 9.8 Hz, 1H).
Контрольный пример 23
Этил (Z)-2-бром-3-[1α,3α,4α)-3.4-дифторциклопентил]акрилат
[Химическая формула 63]
Бром (1,19 мл, 23,2 ммоль) добавили к соединению из контрольного примера 22 (5,00 г, 24,5 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл). Образовавшуюся смесь затем перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавили безводный дихлорэтан (40 мл). Затем при 4°С добавляли триэтиламин (4,10 мл, 29,4 ммоль). Процесс проводили в атмосфере аргона, а образовавшуюся смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем для того, чтобы разделить образовавшиеся слои, в реакционную смесь добавили воду. После этого водный слой экстрагировали дихлорметаном, а образовавшиеся органические слои собрали. Смесь промывали 1 моль/л водным раствором соляной кислоты, а затем - насыщенным солевым раствором. Промытую смесь высушивали над безводным сульфатом натрия, а потом упаривали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток отделили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:5). В результате было получено указанное в заглавии соединение (7,33 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
MS (EI+) m/z: 282 (М+).
HRMS (ЕI+) для C10H13BrF2O2 (М+): вычислено 282.0067; найдено 282.0081.
1 ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3Н), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.28-2.44 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.84-4.94 (m, 1Н), 4.96-5.06 (m, 1H), 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1H).
Контрольный пример 24
Этил (E)-3-[(1α,3α,4α]-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]акрилат
[Химическая формула 64]
Диборон пинаколата (88,0 мг, 0,35 ммоль), дихлорид 1,1-бис (дифенилфосфин)ферроцен палладия (II) (8 мг) и ацетат калия (98,0 мг, 1,00 ммоль) добавили в раствор 4-бромметилсульфонилбензола (79,0 мг, 0,33 ммоль) в диметилформамиде (1 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 80 мин в атмосфере аргона при 120°С. Затем добавили (Z)-2-бpoм-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил] этилакрилат (100,0 мг, 0,33 ммоль), дихлорид 1,1-бис(дифенилфосфин)ферроцен палладия (II) (10 мг) и 2 моль/л водного раствора кислого карбоната натрия (1 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 80°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавили воду. Провели экстрагирование этилацетатом, органические слои промывали сначала водой, а затем - насыщенным солевым раствором. Промытый органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток отделили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1). В результате было получено указанное в заглавии соединение (39,3 г).
Контрольный пример 25
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-(тиозол-2-ил)акриламид
(Сравнительное соединение 1)
[Химическая формула 65]
Используя полученный на первой стадии контрольного примера 1 [(1β,3β,4β)-3,4-дигидроксициклопентил]метилбензоат, для того, чтобы синтезировать иодид (1β,3α,4α)-(3,4-дифтор-циклопентил)метил-трифенилфосфония, были проведены такие же реакции, как на 2-7 стадиях контрольного примера 1. Далее для получения указанного в заглавии соединения были осуществлены превращения из примеров 1-5.
Контрольный пример 26
(Е)-3-[(3α,4β)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метил-сульфонил)фенил]-Н-(тиозол-2-ил)акриламид
(сравнительное соединение 2), и
(Е)-3-[3β,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метил-сульфонил)фенил]-N-(тиозол-2-ил)акриламид
(сравнительное соединение 3)
[Химическая формула 66]
Используя [(1α,3α,4β)-3-фтор-4-гидроксициклопентил]метил бензоат, полученный на третьей стадии контрольного примера 1, была проведена стереоинверсия гидроксильной группы, основанная на реакции Mitsunobu. После этого осуществили такое же фторирование, как на четвертой стадии контрольного примера 1. Затем образовавшийся продукт был подвергнут гидролизу эфирной группы и оксидированию гидроксиметильной группы для превращения этого продукта в карбоновую кислоту. Указанную карбоновую кислоту конденсировали с (S)-4-фенилоксазолидиноном, затем диастеремер отделили, а асимметричные вспомогательные группы удалили. Полученный продукт восстановили до метанольного соединения. В целях получения указанного в заглавии соединения были проведены реакции из шестой и последующих стадий контрольного примера 1.
Аналитический пример 1
Измерение активности глюкокиназы (GK)
Определение активности GK проводили не непосредственным измерением количества глюкоза-6-фосфата, полученного с помощью ферментативной реакции, а путем измерения количества NADH, полученного по спаренной реакции глюкоза-6-дегидрогеназа.
Получение рекомбинанта GK
Клонирование GK печени человека и GK поджелудочной железы человека, а также получение рекомбинантных белков
ПЦР-клонирование проводили, используя последовательности GK печени человека (получено из GeneBank номер NM 033507), а также последовательности GK поджелудочной железы человека (номер 000162). Процесс проводили с использованием Pyrobest ДНК-полимеразы с кДНК печени человека и кДНК поджелудочной железы человека в качестве темплат. Экспрессию энзимов проводили в растворимой форме в E.coli в качестве Гис-слитых белков (меченных в Гис-остатками у С-терминала. Указанные клетки E.coli обработали ультразвуком и отцентрифуговали, а супернатант собрали. Собранный супернатант очищали аффинной хроматографией на хелате металла.
После очистки ферменты хранили при - 80°С в 12,5 мМ HEPES (pH 7,3), 75 мМ КСl, 0,5 мМ MgCl2, 0,5 мМ DTT, 2,5 мМ glucobe и 50% глицероле.
Измерение GK-активности
Анализ проводили при 25°С с использованием плоскодонной пластинки на 96 ячеек. Смесь для инкубации готовили таким образом, чтобы результирующая смесь содержала: 25 мМ буферный раствор HEPES (pH 7,1), 25 мМ КСl, 2 мМ MgCl2, 5 мМ D-глюкозу, 1 мМ ATP, 1 мМ NAD, 1 мМ дитиотрейтол, 5 ед./мл G6PDH, 0,1% BSA, GK, а также испытуемое соединение или 50% ДМСО.
Испытуемое соединение заранее растворили в ДМСО, и 2 мкл приготовленного раствора добавили к 20 мкл раствора, содержащего раствор HEPES (pH 7,1), КС1, MgCl2, D-глюкозу, ATP, NAD и дитиотрейтол. Затем для инициирования реакции в эту смесь добавили 18 мкл раствора, содержащего G6PDH, BSA и рекомбинант GK. GK добавляли таким образом, чтобы в присутствии ДМСО рост поглощения за 1 мин составлял от 0,002 до 0,03. После инициирования реакции измеряли рост поглощения при 340 нм, процесс проводили в течение 15 мин на SPECTRAmax спектрофотометре, и активность оценивали, фиксируя увеличение активности в течение первых 10 мин.
При добавлении соединений 1А, 26А, 27А, 31А, 44А, 49А, 1B, 2В, 4В, 31В, 38В, 41В, 53В, 21В и 26В по настоящему изобретению в количестве 10 мкМ выявилось, что при активировании клеток печени рост GK должен составить 200% или более по сравнению с ячейками, не содержащими указанные соединения. В частности, в соединении 1А по настоящему изобретению величина ЕС50 оказалась равной 1 мкМ или менее. С другой стороны, для сравнительных соединений 1-3 оказалось, что индивидуальные значения ЕС50 должны быть выше 10 мкМ.
Аналитический пример 2
Анализ гипогликемической активности
Влияние исследуемых соединений на уровни глюкозы измеряли в крови ICR мышей (мужские особи в возрасте 7-9 недель). Каждое из соединений растворяли в смеси Gelucire 44/14 (торговая марка) и ПЭГ 400 (60:40) и вводили животным перорально в течение 2 ч (30 мг/кг, 10 мл/кг). Кровь отбирали из каудальной вены сразу после введения соединений (исходное значение, а потом - спустя 0,5, 2 и 4 ч после введения. Для отбора проб использовали специальные пробирки, покрытые этлендиаминтетраацетатом калия. В целях получения плазмы проводили центрифугирование (4°С, 3,600 × g, 3 мин).
Каждый из образцов разбавили 5-кратным объемом физиологического раствора, уровень глюкозы в крови измеряли с помощью Glucose СII-Test Wako. Более конкретно, образцы и стандартный раствор глюкозы (100 мл/дл) (полученный путем разбавления стандартного глюкозного раствора (200 мг/дл) двукратным количеством физиологического раствора) поместили в ячейки плоскодонной пластины на 96 ячеек в количестве 100 мкл/ячейка. В каждую из ячеек было добавлено по 150 мкл красящего реагента. Для проявления окраски пластинки отставили на 5 мин при 37°С. Оптическую плотность при длине волны 505 нм измеряли с помощью En Vision2103 Multilabel Reader (торговая марка). Для каждого образца определяли соотношение роста уровня глюкозы относительно исходного значения и вычисляли рост восстановления глюкозы (среднее определяемых соотношений).
Было обнаружено, что в соединениях 1А, 26А, 27А, 31А, 44А, 1В, 2В, 11В, 12В, 21В, 26В, 62А, 31В, 79В, 103В, 108В, 4В, 38В, 53В, 46А, 58А и 41В по настоящему изобретению рост уровня глюкозы составляет 35% или более. В частности, соединение 1А по настоящему изобретению имело рост уровня глюкозы, который, как было показано, составлял 50% или более. С другой стороны, в каждом из сравнительных соединений 1-3 рост указанного уровня составлял менее 3%.
Аналитический пример 3
Зависимость дозировки исследуемых соединений на усиление секреции инсулина при гипогликемии
Влияние исследуемых соединений на уровне глюкозы измеряли в крови ICR мышей (мужские особи в возрасте 7-9 недель). Каждое из соединений растворяли в смеси Gelucire 44/14 (торговая марка) и ПЭГ 400 (60:40) и вводили животным перорально в течение 2 ч (30 мг/кг, 10 мл/кг). Кровь отбирали из каудальной вены сразу после введения соединений (исходное значение, а потом - спустя 0,5, 2 и 4 ч после введения). Для отбора проб использовали специальные пробирки, покрытые этлендиаминтетраацетатом калия. В целях получения плазмы провели центрифугирование (4°С, 3,600 × g, 3 мин).
Каждый из образцов разбавили 5-кратным объемом физиологического раствора, уровень глюкозы в крови измеряли с помощью Glucose СII-Test Wako. Более конкретно, образцы и стандартный раствор глюкозы (100 мл/дл) (полученный путем разбавления стандартного глюкозного раствора (200 мг/дл) двукратным количеством физиологического раствора) поместили в ячейки плоскодонной пластины на 96 ячеек в количестве 100 мкл/ячейка. В каждую из ячеек было добавлено по 150 мкл красящего реагента. Для проявления окраски пластинки отставили на 5 мин при 37°С. Оптическую плотность при длине волны 505 нм измеряли с помощью En Vision2103 Multilabel Reader (торговая марка).
Для каждой точки вычислили площадь под кривой0,5-4 ч (Glucose AUC0,5-4 ч, исходя из уровня глюкозы в крови.
Концентрацию инсулина вычисляли, используя неразбавленный раствор каждого из образцов, процесс проводили с помощью специального набора. Исходя из уровня инсулина в крови вычисляли площадь под кривой0,5-4 ч.
Аналитический пример 4
Влияние аномальной толерантности к глюкозе у мышей с тяжелой формой диабета
Указанное исследование на мышах с тяжелой формой диабета проводилось по методу Fyfe (Diabetologia, 2007 Jur, 510 (6), 1277-87). Исследование проводили на мужских особях мышей в возрасте 7-недель. Каждое соединение растворяли в смеси Gelucire 44/14 и ПЭГ 400 (60:40), и вводили животным перорально после 16-20-часового периода голодания. Гликемическую нагрузку осуществляли введением раствора глюкозы в дозе 5 г/кг, проводимого спустя 1 ч после введения лекарственного раствора. Забор крови проводили из каудальной вены за 1 ч до введения лекарственного раствора, перед гликемической загрузкой, а также спустя 0,25, 0,5, 1, 2 и 4 ч после указанной загрузки. Для отбора проб плазмы использовались специальные пробирки, покрытые этилендиаминтетраацетатом калия. Каждый образец был разбавлен физиологическим раствором в 10 раз. Уровень глюкозы в крови измеряли с помощью специального набора Glucose СII Kit. Уровень глюкозы в интервале 0,25-4 ч спустя после гликемической нагрузки вычислялся как «уровень глюкозы в крови после гликемической нагрузки».
ЕС50 и ED50 вычисляли, используя концентрацию крови в исследуемых соединениях (Сmах) и объем дозы. Вычисления проводили на основании скорости уменьшения глюкозы в крови для каждой группы, они представляют собой индекс эффективности лекарственных средств, при условии, что для контрольной группы эти величины были приняты равными нулю.
Аналитический пример 5
Тест на суппрессию потока гена специфических калиевых каналов сердца
Производилась регистрация постоянного потока гена специфических калиевых каналов сердца, проходящего через цельную мембрану клетки под напряжением, для этого использовали клетку НЕК 293, подвергнутую трансфекции геном специфических калиевых каналов сердца человека. Регистрацию проводили под зажимом на цельную клетку. Для подтверждения потока гена специфических калиевых каналов клетки периодически прикладывали деполяризационный потенциал, при этом потенциал мембран поддерживали равным -80 мВ. После стабилизации основного потока клетку промывали перфузатом, в котором в течение 10 мин было растворено исследуемое вещество. Воздействие исследуемых соединений на канал гена специфических калиевых каналов сердца оценивали на основе изменения хвостового потока, индуцируемого деполяризационным импульсом в +20 мВ в течение 1,5 с с последующим другим деполяризационным импульсом в -50 мВ в течение 1,5 с. Стимуляцию проводили однократно каждые 10 ч, а тест осуществлялся при 34°С. Абсолютное значение максимального хвостового потока определяли исходя из величины потока при поддерживаемом потенциале мембраны, а скорость изменения (скорость суппрессии) вычисляли спустя 10 мин после наложения максимального хвостового потока от сделанной ранее аппликации исследуемым веществом.
Во всех случаях для соединений 1А, 12А, 44А, 18В, 31В, 41В, 71В, 103В, 4В, 31А, 38В и 68В по настоящему изобретению при концентрации 30 мкМ поток гена специфических калиевых каналов сердца составлял 50% или менее.
Активаторы глюкокиназы по настоящему изобретению обладают очень высоким GK активирующим действием или гипогликемическим эффектом при очень незначительных побочных действиях (таких как удлинение Q-T интервала, относящегося к суппрессии потока гена специфических калиевых каналов сердца, а также инсулин-индуцируемая гипогликемия). Поэтому они полезны в качестве фармацевтических препаратов для лечения или предотвращения диабета, ожирения и подобных состояний.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ TRPM8 | 2011 |
|
RU2608109C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ | 1994 |
|
RU2127261C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНО ШЕСТИЧЛЕННЫЕ НАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОАЛИЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ DPP-IV ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ | 2016 |
|
RU2720488C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА | 2005 |
|
RU2470916C2 |
| Электрохимический способ получения производных тетрагидрохинолина, применение их в качестве фунгицидных средств и фунгицидные композиции на их основе | 2022 |
|
RU2784323C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ИМИНОПИРРОЛИДИНА | 2002 |
|
RU2270192C2 |
| ПИРРОЛО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2589053C1 |
| ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2673079C2 |
| НОВЫЕ ПИРИДАЗОНЫ И ТРИАЗИНОНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАРАЖЕНИЯ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА B | 2015 |
|
RU2664329C1 |
Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1). Соединение формулы (1) предназначено, в качестве активного ингредиента, для изготовления фармацевтического состава, обладающего эффектом по активированию глюкогиназы (GK) или гипогликемическим действием. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, представленным формулой (2), в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу. Технический результат - акриламидные соединения в качестве активатора глюкогиназы для лечения диабета. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 38 табл., 55 пр.
1. Соединение, представленное общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль,
[Химическая формула 1]
в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы, включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу и
А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6 амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил, замещенный метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы;
-(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу;
-C(O)O-C1-С6 алкильную группу;
а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или C1-С6алкилсульфонильную группу.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой C1-С6алкилсульфонильную группу.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой циклопропилсульфонильную группу.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой метилсульфонильную группу.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение представлено общей формулой (1а):
[Химическая формула 2]
(в которой R1, R2 и А определены выше).
7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанное соединение представлено общей формулой (1b):
[Химическая формула 3]
(в которой R1, R2 и А определены выше).
8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А представляет собой незамещенную гетероарильную группу или гетероарильную группу, имеющую монозамещение атомом галогена, C1-С6алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, C1-С6алкокси-группой, необязательно замещенную атомом галогена или гидроксильной группой, -(О)(СН2)С(O)O-C1-C6 алкильной группой, или -С(O)O-С1-С6 алкильной группой.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что А представляет собой группу, имеющую монозамещение атомом галогена, C1-С6 алкильной группой или C1-C6 гидроксиалкильной группой.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем А представляет собой группу, имеющую монозамещение C1-С6алкокси-группой, необязательно замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, или C1-С3алкокси-C1-С2алкокси-группу.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, включающей:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил)-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(+)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(-)-(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-[4-трет-бутилтиазол-2-ил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил1-N-(5-этилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-метоксипиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метокси-этокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метокси-пропокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этокси-этокси)пиразин-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-гидроксиэтилтио)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-2-(гидроксиэтокси)пиразин-2-ил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
диэтил 5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил-фосфонат,
диэтил (5-{(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)]акриламид}пиразин-2-ил)метилфосфонат,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентал]-N-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[6-(дифторметокси)бензо[d]тиазол-2-ил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метокси-этокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил]-2-(4-(метил-сульфонил)фенил)акриламид и
этил (Е)-2-{2-[(R)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил-окси}ацетат.
12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, включающей:
(Е)-2-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-фтортиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(+)-(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил)акриламид,
(-)-(E)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(E)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-N-(5-циклопропилпиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4a)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-этилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-метоксипиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(метилтио)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метилэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-этоксиэтокси)пиразин-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(метилтио)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)этокси]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-(гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{5-[(2R)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифтор-циклопентил]-N-{5-[(2S)-1,2-дигидроксиэтил]пиразин-2-ил}акриламид,
диэтил 5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил фосфонат,
диэтил 5-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}пиразин-2-ил метилфосфонат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(1-{[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-{1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-3-ил}акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(изоксазол-3-ил)акриламид,
(Е)-N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-дифторметокси)бензо[d]тиазол-2-ил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)акриламид,
1-метилэтил 2-{(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид}бензо[d]тиазол-6-карбоксилат,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-N-(5-бутокситиазол[5,4-b]пиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[5-(2-метоксиэтокси)тиазол[5,4-b]пиридин-2-ил]акриламид и
этил 2-{2-[(R)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]акриламид]тиазол[5,4-b]пиридин-5-илокси}ацетат.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, включающей:
(Е)-3-[(1,3,4)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид и
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(этилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, включающей:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид и
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(2-метоксиэтилсульфонил)фенил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид.
15. Соединение по любому из пп.1-5 или по любому из пп.8-14, отличающееся тем, что указанное соединение используют для лечения или предотвращения диабета субъекта путем введения указанному субъекту указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 0,01 до 1000 мг/кг массы тела/сутки.
16. Применение соединения по любому из пп.1-5 или по любому из пп.8-14 или его фармацевтически приемлемой соли в целях производства фармацевтического препарата для лечения или предотвращения диабета.
17. Фармацевтический состав, обладающий эффектом по активированию глюкокиназы (GK) или гипогликемическим действием, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (1) по пп.1-5 или по любому из пп.8-14, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый носитель.
18. Соединение, представленное общей формулой (2)
[Химическая формула 5]
(в которой R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу).
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой циклопропилсульфонильную группу.
20. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой метилсульфонильную группу.
21. Соединение, выбранное из группы, включающей:
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-2-(4-(метилсульфонил)фенил]-N-(пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-[1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-[1-дифторметил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-[5-(2-метоксиэтокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-(2-диметиламино)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-5-фтортиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-[-(4-метилтиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-метилпиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил]-N-(5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-((2-(пиперидин-1-ил)этил)тио)тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-(2-гидрокси-2-метилпропилокси)пиразин-2-ил)акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-(2-(диметиламино)этокси)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)акриламид,
(Е)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил)акриламид,
(Е)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил акриламид,
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-гидроксиметил)пиридин-2-ил)акриламид,
диэтил ((2-((Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-(((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)акриламидо)тиазол-5-ил)метил)фосфонат и
(Е)-2-(4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-((1α,3α,4α)-3,4-дифторциклопентил)-N-(5-((2-аминоэтил)тио)тиазол-2-ил)акриламид, или его фармацевтически приемлемая соль.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| ТРАНС-ОЛЕФИНОВЫЕ АКТИВАТОРЫ ГЛЮКОКИНАЗЫ | 2000 |
|
RU2245332C2 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
