КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПЛЕКС ЦИНКА С АМИНОКИСЛОТОЙ И ГАЛОГЕНИДОМ Российский патент 2017 года по МПК A61K8/27 A61K8/44 A61K8/20 A61Q11/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эрозия эмали зубов включает деминерализацию и повреждение структуры зуба в результате воздействия кислоты из небактериальных источников. Первоначально эрозия формируется в эмали зубов, и, если этот процесс не остановить, может достигнуть нижележащего дентина. Эрозия зубов может быть вызвана или усиливаться содержащими кислоту продуктами и напитками, воздействием хлорированной воды из бассейна и регургитацией желудочного сока. Эмаль зуба является отрицательно заряженной поверхностью, которая, естественно, имеет тенденцию притягивать положительно заряженные ионы, например ионы водорода и кальция, при этом отталкивая отрицательно заряженные ионы, такие как фторид-ионы.

Повышенную чувствительность дентина определяют как острую, локализованную зубную боль в ответ на физическую стимуляцию поверхности дентина, такую как термическая (горячая или холодная), осмотическая, тактильная комбинация термической, осмотической и тактильной стимуляции подвергающегося воздействию дентина. Воздействие на дентин, которое обычно происходит из-за смещения десен или потери эмали, часто приводит к повышенной чувствительности. Дентинные канальцы открываются на поверхности и имеют высокую корреляцию с повышенной чувствительностью дентина. Дентинные канальцы ведут из пульпы в цемент. Когда поверхностный цемент корня зуба разрушается, дентинные канальцы подвергаются воздействию внешней окружающей среды. Открытые дентинные канальцы обеспечивают путь для передачи потока жидкости к нервам пульпы, передача индуцируется изменениями температуры, давления и ионных градиентов.

В то время как в предшествующем уровне техники описано применение различных композиций для ухода за полостью рта для лечения повышенной чувствительности дентина, кариеса зубов, эрозии эмали и деминерализации, до сих пор существует потребность в дополнительных композициях и способах, которые обеспечивают более высокую эффективность такого лечения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время было обнаружено, что ионы цинка могут образовывать растворимый комплекс с аминокислотой. Комплекс, включающий цинк и аминокислоту, и необязательно анион и/или кислород, образует растворимый катионный фрагмент, который, в свою очередь, может образовывать соль с галогенидом или другим анионом. При объединении в композиции этот комплекс обеспечивает эффективную концентрацию ионов цинка для эмали, тем самым защищая от эрозии, снижая бактериальную колонизацию и образование биопленки и обеспечивая повышенный блеск зубам. Кроме того, в процессе использования композиция обеспечивает осадок, который может закрыть дентинные канальцы, тем самым снижая чувствительность зубов. В то же время, обеспечивая эффективную доставку цинка, по сравнению с композициями с нерастворимыми солями цинка, композиции, содержащие комплекс цинка с аминокислотой, не демонстрируют плохое вкусовое ощущение и ощущение во рту, плохую доставку фторида и плохое пенообразование и чистку, ассоциированную с обычными продуктами для ухода за полостью рта на основе цинка с использованием растворимых солей цинка.

В одном конкретном варианте осуществления комплекс цинка с аминокислотой является комплексом цинк-лизин-HCl, например, новым комплексом, обозначаемым ZLC, который может быть образован из смеси оксида цинка и гидрохлорида лизина. ZLC имеет химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- и может существовать в растворе в виде катиона ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺) и аниона хлора, или может представлять собой твердую соль, например, в кристаллической форме, необязательно в форме моно- или дигидрата.

Таким образом, изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, например, к композициям жидкости для полоскания полости рта, геля для ухода за полостью рта или средства для ухода за зубами, которые содержат комплекс цинка с аминокислотой, например, комплекс цинк-лизин-хлорид, такой как ZLC. Композиции могут необязательно дополнительно содержать источник фторида и/или дополнительный источник фосфата. Композиции могут входить в состав подходящего средства для ухода за полостью рта, например, основы обычной зубной пасты, геля для ухода за полостью рта и жидкости для полоскания рта, например, содержащих одно или несколько абразивных веществ, поверхностно-активных веществ, вспенивающих веществ, витаминов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, противомикробных веществ, консервантов, ароматизаторов и/или красителей.

Изобретение также относится к способам применения композиций по изобретению для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, чистки зубов, уменьшения биопленки, образуемой бактериями, и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей, и уменьшения повышенной чувствительности дентина, включающим нанесение композиции по изобретению на зубы.

Кроме того, изобретение относится к способам получения композиций по изобретению, включающим объединение источника ионов цинка (например, ZnO), аминокислоты (например, основной аминокислоты, например, аргинина или лизина) и, необязательно, источника галогенида, например, объединение оксида цинка и гидрохлорида лизина в водном растворе, например, при мольном соотношении Zn:аминокислота, составляющем 1:1-1:3, например, 1:2, и Zn:галогенид, когда присутствует, 1:1-1:3, например, 1:2; необязательное выделение образованного таким образом ионного комплекса в виде твердого вещества; и смешивание с основой геля для ухода за полостью рта.

Дополнительные области применения настоящего изобретения станут очевидными из подробного описания изобретения, следующего далее. Следует понимать, что подробное описание изобретения и конкретные примеры, описывающие предпочтительный вариант осуществления изобретения, представлены только с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующее описание предпочтительного(ых) варианта(ов) носит только лишь иллюстративный характер и никоим образом не предназначено для ограничения изобретения, его применения или использований.

Таким образом, изобретение относится, в первом варианте осуществления, к композиции для ухода за полостью рта (композиция 1), содержащей цинк в комплексе с аминокислотой;

например:

1.1. Композиция 1, в которой аминокислота выбрана из лизина, глицина и аргинина, в свободной форме или в форме орально приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, в форме гидрохлорида.

1.2. Композиция 1 или 1.1, в которой аминокислота представляет собой основную аминокислоту, например, аргинин или лизин, в свободной форме или в форме орально приемлемой соли.

1.3. Любая из вышеуказанных композиций, дополнительно содержащая галогенид в ионной ассоциации с цинком или аминокислотой.

1.4. Любая из вышеуказанных композиций, в которой мольное отношение Zn:аминокислота составляет от 3:1 до 1:5, например, приблизительно 1:2, а мольное отношение Zn:галогенид, когда присутствует, составляет от 3:1 до 1:3, например, приблизительно 1:2.

1.5. Любая из вышеуказанных композиций, в которой комплекс цинк-аминокислота образуется, в целом или частично, in situ после нанесения композиции.

1.6. Любая из вышеуказанных композиций, в которой комплекс цинк-аминокислота образуется, полностью в целом или частично, in situ после получения композиции.

1.7. Любая из вышеуказанных композиций, в которой аминокислотой является лизин.

1.8. Любая из вышеуказанных композиций, в которой цинк присутствует в количестве от 0,05 до 10% по массе композиции, необязательно, по меньшей мере, 0,1, по меньшей мере, 0,2, по меньшей мере, 0,3, по меньшей мере, 0,4, по меньшей мере, 0,5, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3 или, по меньшей мере, 4 до 10% по массе композиции, например, приблизительно 1-3%, например, приблизительно 2-2,7% по массе.

1.9. Любая из вышеуказанных композиций, в которой аминокислота присутствует в количестве, составляющем от 0,05 до 30% по массе композиции, необязательно, по меньшей мере, 0,1, по меньшей мере, 0,2, по меньшей мере, 0,3, по меньшей мере, 0,4, по меньшей мере, 0,5, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, по меньшей мере, 5, по меньшей мере, 10, по меньшей мере, 15, по меньшей мере, 20 до 30% по массе, например, приблизительно 1-10% по массе.

1.10. Любая из вышеуказанных композиций, в которой мольное отношение цинка к аминокислоте составляет от 2:1 до 1:4, необязательно от 1:1 до 1:4, от 1:2 до 1:4, от 1:3 до 1:4, от 2:1 до 1:3, от 2:1 до 1:2 или от 2:1 до 1:1, например, приблизительно 1:2 или 1:3.

1.11. Любая из вышеуказанных композиций, содержащая галогенид в ионной ассоциации с цинком и аминокислотой, в которой галогенид выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и их смесей.

1.12. Любая из вышеуказанных композиций, в которой комплекс цинк-аминокислота представляет собой комплекс цинк-лизин-хлорид (например, (ZnLys₂Cl)⁺Cl^- или (ZnLys₃)²⁺Cl₂) или цинк-аргининхлорид.

1.13. Любая из вышеуказанных композиций, в которой комплекс цинка с аминокислотой представляет собой комплекс цинка с хлоридом лизина, например, ZLC, например, комплекс цинка с хлоридом лизина, имеющий химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-, или в растворе в виде катиона (например, [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺) и аниона хлорида, или в форме твердой соли, например, кристаллической форме, необязательно в форме моно- или дигидрата.

1.14. Любая из вышеуказанных композиций в форме зубной пасты, геля, жидкости для полоскания рта, порошка, крема, стоматологической полоски или жевательной резинки.

1.15. Любая из вышеуказанных композиций в орально приемлемой основе, например, основе жидкости для полоскания рта, геля или средства для ухода за зубами.

1.16. Любая из вышеуказанных композиций в форме средства для ухода за зубами, например, в которой комплекс цинк-аминокислота присутствует в эффективном количестве, например, в количестве, составляющем 0,5-4% по массе цинка, например, приблизительно 1-3% по массе цинка, в основе средства для ухода за зубами.

1.17. Любая из вышеуказанных композиций в форме средства для ухода за зубами, в которой основа средства для ухода за зубами содержит абразивное вещество, например, эффективное количество абразива на основе диоксида кремния, например, 10-30%, например, приблизительно 20%.

1.18. Любая из вышеуказанных композиций в форме жидкости для полоскания рта, например, в которой комплекс цинк-аминокислота присутствует в эффективном количестве, например, в количестве, составляющем 0,5-4% по массе цинка, например, приблизительно 1-3% по массе цинка.

1.19. Любая из вышеуказанных композиций, дополнительно содержащая эффективное количество источника фторид-ионов, например, обеспечивающего от 50 до 3000 частей на миллион фторида.

1.20. Любая из вышеуказанных композиций, дополнительно содержащая эффективное количество фторида, например, в которой фторид представляет собой соль, выбранную из фторида олова, фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, фторида амина (например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид), фторида аммония, фторида титана, гексафторсульфата и их сочетаний.

1.21. Любая из предшествующих композиций, содержащая эффективное количество одной или нескольких фосфатных солей щелочного металла, например, натриевых, калиевых или кальциевых солей, например, выбранных из двухосновного фосфата щелочного металла и пирофосфатных солей щелочного металла, например, фосфатных солей щелочных металлов, выбранных из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дигидрата дикальцийфосфата, пирофосфата кальция, пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, триполифосфата натрия, а также смеси любых двух или более этих соединений, например, в количестве, составляющем 1-20%, например, 2-8%, например, приблизительно 5% по массе композиции.

1.22. Любая из вышеуказанных композиций, содержащая буферные вещества, например, буфер - фосфат натрия (например, одноосновный фосфат натрия и фосфат динатрия).

1.23. Любая из вышеуказанных композиций, содержащая увлажнитель, например, выбранный из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, ксилитола и их смесей, например, содержащая, по меньшей мере, 20%, например, 20-40%, например, 25-35% глицерина.

1.24. Любая из предшествующих композиций, содержащая одно или несколько поверхностно-активных веществ, например, выбранных из анионных, катионных, цвиттер-ионных и неионных поверхностно-активных веществ и их смесей, например, содержащая анионное поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, выбранное из лаурилсульфата натрия, натриевого эфира лаурилсульфата и их смесей, например, в количестве, составляющем от приблизительно 0,3% до приблизительно 4,5% по массе, например, 1-2% лаурилсульфата натрия (SLS); и/или цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество, например, бетаиновое поверхностно-активное вещество, например, кокамидопропилбетаин, например, в количестве, составляющем от приблизительно 0,1% до приблизительно 4,5% по массе, например, 0,5-2% кокамидопропилбетаина.

1.25. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая модифицирующее вязкость количество одной или нескольких полисахаридных смол, например, ксантановой камеди или каррагенана, загустителя - диоксида кремния, а также их сочетания.

1.26. Любая из предшествующих композиций, содержащая жевательные полоски или фрагменты.

1.27. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая вкусовое вещество, ароматизирующее вещество и/или красящее вещество.

1.28. Любая из вышеуказанных композиций, содержащая эффективное количество одного или нескольких антибактериальных агентов, например, содержащая антибактериальный агент, выбранный из галогенированного дифенилового эфира (например, триклозан), растительных экстрактов и эфирных масел (например, экстракт розмарина, чайный экстракт, экстракт магнолии, тимол, ментол, эвкалиптол, гераниол, карвакрол, цитраль, хинокитол, катехин, метилсалицилат, эпигаллокатехин-галлат, эпигаллокатехин, галловую кислоту, экстракт мисуака, экстракт облепихи), бигуадиновых антисептиков (например, хлоргексидин, алексидин или октенидин), четвертичных аммониевых соединений (например, хлорид цетилпиридиния (СРС), хлорид бензалкония, хлорид тетрадецилпиридиния (ТРС), хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC)), фенольных антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, повидон-иода, делмопинола, салифтора, ионов металлов (например, соли цинка, например цитрат цинка, олова, соли меди, соли железа), сангвинарина, прополиса и окислительных средств (например, перекись водорода, забуференный пероксиборат или пероксикарбонат натрия), фталевой кислоты и ее солей, моноперфталевой кислоты и ее солей и сложных эфиров, аскорбилстеарата, олеилсаркозина, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифенбромида, делмопинола, октапинола и других производных пиперидина, препаратов ницина, хлоритных солей, а также смесей любых из вышеуказанных веществ; например, включая триклозан или хлорид цетилпиридиния.

1.29. Любая из вышеуказанных композиций, содержащая антибактериально-эффективное количество триклозана, например, 0,1-0,5%, например, приблизительно 0,3%.

1.30. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая отбеливающий агент, например, выбранный из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, гипохлоритов и их сочетаний.

1.31. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая пероксид водорода или источник перекиси водорода, например, перекись мочевины или пероксидную соль или комплекс пероксида (например, такие как соли пероксифосфатов, пероксикарбонатов, перборатов, пероксисиликатов или персульфатов; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксид карбоната натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия).

1.32. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая агент, который препятствует или предотвращает присоединение бактерий, например, солброл или хитозан.

1.33. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая источник кальция и фосфата, выбранный из (i) кальциево-силикатных комплексов, например, фосфосиликатов кальция натрия, и (ii) комплексов кальция с белком, например, казеин фосфопептид-аморфный фосфат кальция.

1.34. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая растворимую соль кальция, например, выбранную из сульфата кальция, хлорида кальция, нитрата кальция, ацетата кальция, лактата кальция, а также их сочетаний.

1.35. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая физиологически или орально приемлемую соль калия, например, нитрат калия или хлорид калия, в количестве, эффективном для снижения чувствительности дентина.

1.36. Любая из вышеуказанных композиций, дополнительно содержащая анионный полимер, например, анионный синтетический полимерный поликарбоксилат, например, где анионный полимер выбран из сополимеров малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью 1:4-4:1; например, в которой анионный полимер представляет собой сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом (PVM/MA), имеющий среднюю молекулярную массу (M.W.) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000, например, от приблизительно 300000 до приблизительно 800000, например, где анионный полимер составляет приблизительно 1-5%, например, приблизительно 2% от массы композиции.

1.37. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая освежитель для полости рта, ароматизирующее вещество или вкусовое вещество.

1.38. Любая из вышеуказанных композиций, в которой рН композиции является приблизительно нейтральным, например, от рН 6 до рН 8, например, приблизительно рН 7.

1.39. Любая из вышеуказанных композиций в форме жидкости для полоскания полости рта, в которой аминокислота представляет собой лизин, и цинк и лизин образуют комплекс цинк-лизин-хлорид, имеющий химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-, в таком количестве, которое обеспечивает 0,5-2%, например, приблизительно 1% цинка по массе, и дополнительно содержит увлажнитель, например сорбит, пропиленгликоль и их смеси, например, в количестве, составляющем 10-25%, например, приблизительно 15-20%, неионное поверхностно-активное вещество, например, полоксамер, например, в количестве, составляющем 0,1-1%, и подсластитель, ароматизаторы и воду, например, жидкость для полоскания рта, содержащая

Ингредиенты % масс Сорбит 3-7%, например, приблизительно 4% ZLC Для обеспечения 0,5-2% Zn, например, приблизительно 1% Zn Пропиленгликоль 5-10%, например, приблизительно 7% Полоксамер, например, Полоксамер 407 0,1-1%, например, приблизительно 0,4% Глицерин 5-10%, например, приблизительно 7,5% Ароматизатор и/или подсластитель 0,01-1%, например, приблизительно 0,1% Деионизированная вода 70-85%, например, приблизительно 80%

1.40 Любая из вышеуказанных композиций в форме геля для ухода за полостью рта, в которой аминокислота представляет собой лизин, и цинк и лизин образуют комплекс цинк-лизин-хлорид, имеющий химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-, в таком количестве, которое обеспечивает 0,1-2%, например, приблизительно 0,5%, цинка по массе, и дополнительно содержит увлажнитель, например, сорбит, пропиленгликоль и их смеси, например, в количестве, составляющем 45-65%, например, приблизительно 50-60%, загустители, например, производные целлюлозы, например, выбранные из карбоксиметилцеллюлозы (CMC), триметилцеллюлозы (TMC) и их смесей, например, в количестве, составляющем 0,1-2%, подсластитель и/или ароматизаторы и воду, например, гель для ухода за полостью рта, содержащий

Ингредиенты % масс Сорбит 40-60%, например, 50-55% ZLC Для обеспечения 0,1-2% Zn, например, приблизительно 0,5% Zn Карбоксиметилцеллюлоза(CMC) и триметилцеллюлоза (TMC) 0,5-1%, например, приблизительно 0,7% Ароматизатор и/или подсластитель 0,01-1% Пропиленгликоль 1-5%, например, приблизительно 3,00%

1.1. Любая из вышеуказанных композиций для применения для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, чистки зубов, уменьшения биопленки, образуемой бактериями, и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей, и уменьшения повышенной чувствительности дентина.

Изобретение также относится к способам для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, чистки зубов, уменьшения биопленки, образуемой бактериями, и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей и уменьшения повышенной чувствительности дентина, включающим нанесение эффективного количества композиции по изобретению, например, любой композиции 1 и последующих, на зубы, и необязательно с последующей промывкой водой или водным раствором, достаточной, чтобы вызвать осаждение оксида цинка из композиции.

Изобретение дополнительно относится к способу получения композиции для ухода за полостью рта, содержащей комплекс цинка с аминокислотой, например, любой композиции 1 и последующих, включающему объединение источника ионов цинка с аминокислотой, в свободной форме или в форме соли (например, объединение оксида цинка с гидрохлоридом лизина), в водной среде, необязательное выделение образованного таким образом комплекса в форме твердой соли и объединение комплекса с основой средства для ухода за полостью рта, например, основой средства для ухода за зубами или средства для полоскания полости рта.

Например, в различных вариантах осуществления изобретение относится к способам (i) снижения повышенной чувствительности зубов, (ii) снижения накопления зубного налета, (iii) снижения или подавления деминерализации и содействия реминерализации зубов, (iv) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (v) снижения или подавления воспаления десен, (vi) содействия заживления язвы или ран в полости рта, (vii) снижения уровней вырабатывающих кислоту бактерий, (viii), повышения относительных уровней некариесогенных и/или не образующих зубной налет бактерий, (ix) снижения или подавления образования кариеса, (х) рудуцирования, восстановления или ингибирования предкариозных поражений эмали, например, обнаруживаемых с помощью количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электрического мониторинга кариеса (ЕСМ), (xi) лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xii) чистки зубов и полости рта, (xiii) уменьшения эрозии, (xiv) отбеливания зубов, (xv) уменьшения образования зубного камня и/или (xvi) содействия оздоровлению организма в целом, включая лечение сердечно-сосудистых заболеваний, например, путем снижения потенциала системного инфицирования через ткани полости рта, включающих применение любой из композиций 1 и последующих, как описано выше, к полости рта человека, нуждающегося в таком лечении, например, один или несколько раз в день. Кроме того, изобретение относится к композициям 1 и последующим для использования в любом из этих способов.

Кроме того, изобретение обеспечивает применение цинка и аминокислоты для получения композиции для ухода за полостью рта, содержащей комплекс цинка с аминокислотой.

Дополнительно, изобретение относится к использованию комплекса цинка с аминокислотой, например, комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты, например, комплекса цинк-лизин-хлорид, для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, чистки зубов, уменьшения биопленки, образуемой бактериями, и зубного налета, уменьшения воспаления десен, подавления развития кариеса и образования полостей и/или снижения повышенной чувствительности дентина.

Не желая быть связанными теорией, полагают, что образование комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты протекает через образование галогенида цинка при координации аминокислотных остатков вокруг центрального цинка. Используя, в качестве примера, взаимодействие ZnO с гидрохлоридом лизина в воде, цинк может взаимодействовать с лизином и/или лизином HCl с образованием прозрачного раствора комплекса Zn-лизин-хлорид (ZnLys₃Cl₂), в котором Zn⁺⁺ находится в центре октаэдра, скоординированном двумя атомами кислорода и двумя атомами азота в экваториальной плоскости, образованной двумя карбоновыми кислотами лизина и аминогруппами, соответственно. Цинк также скоординирован с третьим лизином через свой азот и карбоксильный кислород в апикальном положении геометрии металла.

В другом варианте осуществления катион цинка представляет собой комплексы с двумя аминокислотными остатками и двумя остатками хлорида. Например, если аминокислота представляет собой лизин, комплекс имеет формулу [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-. В этом комплексе катион Zn скоординирован двумя лизиновыми лигандами с двумя атомами N из групп NH₂ и атомами O из карбоксильных групп в экваториальной плоскости. Это показывает деформированную квадратно-пирамидальную геометрию с апикальным положением, занимаемым атомом Cl^-. Эта новая структура приводит к возникновению фрагмента положительного катиона, с которым анион Cl^- объединен с образованием ионной соли.

Возможны другие комплексы цинка и аминокислоты, а точная форма зависит, частично, от мольных соотношений исходных соединений, например, если присутствует ограниченный галогенид, комплексы, лишенные галогенида, могут образовывать, например, ZnOLys₂, имеющие пирамидальную геометрию, с экваториальной плоскостью, которая аналогична для указанного выше соединения (Zn связан с двумя атомами кислорода и двумя атомами азота от различных лизинов), в которой вершину пирамиды занимает атом O.

Смеси комплексов и/или структуры дополнительных комплексов, например, включающие несколько ионов цинка, исходя из структуры цинка, возможны и включены в объем настоящего изобретения. Когда комплексы находятся в твердой форме, они могут образовывать кристаллы, например, в гидратированной форме.

Независимо от точной структуры комплекса или комплексов, тем не менее, взаимодействие цинка и аминокислоты преобразует нерастворимый оксид цинка или соли цинка в хорошо растворимый комплекс при приблизительно нейтральном рН. Однако с повышением разбавления в воде комплекс диссоциирует, и ион цинка превращается в нерастворимый оксид цинка. Эта динамика является неожиданной - обычно ионные композиции становятся более растворимыми при более сильном разведении, а не менее, - и это облегчает осаждение осадка цинка на зубах после введения, в присутствии слюны и с полосканием. Такое осаждение закрывает дентильные канальцы, тем самым снижая гиперчувствительность, а также доставляет цинк к эмали, что уменьшает кислотную эрозию, биопленку и образование зубного налета.

Следует понимать, что вместо лизина, показанного в вышеприведенной схеме, могут быть использованы другие аминокислоты. Кроме того, следует понимать, что, хотя цинк, аминокислота и необязательно галогенид, могут первоначально быть в виде исходных веществ или в виде ионного комплекса, может быть некоторая степень равновесия для того, чтобы количество вещества, которое фактически находится в комплексе, в отличие от количества в форме предшественника, могло варьироваться в зависимости от конкретных условий композиции, концентрации веществ, рН, присутствия или отсутствия воды, присутствия или отсутствия других заряженных молекул и так далее.

Активные вещества могут быть доставлены в виде любого средства для ухода за полостью рта, такого как, например, зубная паста, гель, жидкость для полоскания рта, порошок, крем, полоски, жевательная резинка или любое другое средство, известное в данной области.

Если активные вещества доставляются в виде жидкости для полоскания полости рта, человек, желая получить положительные эффекты, полощет концентрированным раствором, и естественное разведение концентрированного раствора слюной будет инициировать осаждение цинка. Альтернативно, человек может смешивать концентрированный раствор с соответствующим количеством водного разбавителя и полоскать смесью.

В другом варианте осуществления смесь получают и без промедления переносят в каппу, например, каппу, которую заполняют отбеливающими гелями, и человек может носить каппу в течение эффективного периода времени. Зубы, которые находятся в контакте со смесью, будут подвергаться обработке. Для использования с каппой смесь может быть в форме жидкости с низкой вязкостью или геля.

В другом варианте осуществления концентрированный раствор или смесь концентрированного раствора с водой наносится на зубы в гелевой композиции, например, при использовании которой, для эффективной обработки, гель может оставаться на зубах в течение длительного периода времени.

В другом варианте осуществления активное вещество доставляется в зубной пасте. В процессе чистки активное вещество разбавляется слюной и водой, что приводит к осаждению и образованию осаждений и окклюдирующих частиц.

Скорость осаждения из композиции можно модулировать путем регулирования концентрации комплекса в концентрированном растворе и изменения соотношения концентрированного раствора и воды. Более разбавленная формула приводит к более быстрому осаждению и, таким образом, является предпочтительной в случае, когда требуется быстрая обработка.

Положительные эффекты композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению являются многочисленными. Обеспечивая ионы цинка и цинксодержащие соединения, которые могут высвобождать ионы цинка в полости рта, композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению обеспечивают антимикробные, препятствующие образованию зубного налета, препятствующие воспалению десен, подавляющие неприятный запах, противокариозные и препятствующие образованию зубного камня эффекты. Окклюдирующие частицы и поверхностные осаждения являются соединениями, содержащими цинк (в частности, ZnO), а также другие производные цинка, которые могут высвобождать ионы цинка в полости рта и обеспечивать различные описанные выше положительные эффекты. Другие положительные эффекты включают, но ими не ограничиваются, препятствующее прикреплению, подавляющее воспаление периодонта и препятствующее потере костной массы действие, а также способствующее заживлению ран действие.

Вторым положительным эффектом является противоэрозионные свойства ионов цинка, которые образуют противоэрозионные осаждения на поверхностях зубов путем окисления и гидролиза. Поверхностные осаждения, а также окклюдирующие частицы могут вступать во взаимодействие и нейтрализовывать кислоты, тем самым защищая поверхность зубов от эрозионного действия кислот. При этом, чем большая поверхность осаждения/окклюзии обработана, тем более эффективным является обработка, и, соответственно, предпочтительными являются цинк-аргинин и цинк-лизин. Также отмечается, что, когда поверхностные осаждения и окклюдирующие частицы нейтрализуют кислоты, полезные ионы цинка и аминокислоты (ниже) могут высвобождаться, обеспечивая иные, чем противоэрозионный, положительные эффекты ухода за полостью рта.

Третий положительный эффект представляет собой противочувствительный эффект в результате окклюзии. Окклюзия канальцев дентина приводит к снижению чувствительности.

Четвертый положительный эффект представляет собой положительный эффект, связанный с аминокислотами. Окклюдирующие частицы и поверхностные осаждения содержат соответствующие аминокислоты, такие как аргинин и лизин. Эти аминокислоты обеспечивают несколько положительных эффектов. Например, основные аминокислоты приводят к увеличению рН зубного налета и могут обеспечить противокариозные положительные эффекты.

Композиция может включать комплекс цинка с галогенангидридом аминокислоты и/или его предшественниками. Предшественники, которые могут взаимодействовать in situ с водой с образованием комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты, включают (i) цинк и гидрогалогенид аминокислоты, или (ii) хлорид цинка и аминокислоту, или (iii) источник ионов цинка, аминокислоту и галогензамещенную кислоту, или (iv) сочетания (i), (ii) и/или (iii). В одном варианте осуществления комплекс цинка с галогенангидридом аминокислоты может быть получен при комнатной температуре путем смешивания предшественников в растворе, таком как вода. Образование in situ обеспечивает простоту получения композиции. Вместо первоначального получения комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты, могут быть использованы предшественники. В другом варианте осуществления образование, допускающее использование воды, комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты из предшественника происходит при контакте слюны и/или воды для полоскания с композицией после применения.

Комплекс цинка с галогенангидридом аминокислоты представляет собой водорастворимый комплекс, образованный из соли добавления галогенводородной кислоты к цинку (например, хлорида цинка) и аминокислоты, или из галогенводородной соли аминокислоты (например, гидрохлорид лизина) и источника ионов цинка, и/или из сочетания всех трех компонентов: галогензамещенной кислоты, аминокислоты и источника ионов цинка.

Примеры аминокислот включают, но ими не ограничиваются, обычные природные аминокислоты, например: лизин, аргинин, гистидин, глицин, серин, треонин, аспарагин, глутамин, цистеин, селеноцистеин, пролин, аланин, валин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. В некоторых вариантах осуществления аминокислота представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту, например, глицин.

Как видно из приведенных ниже примеров, осаждение цинка из комплекса при разбавлении водой является наиболее заметным, когда комплекс образован из основной аминокислоты. Таким образом, в тех случаях, когда осаждение при разбавлении является желательным, основная аминокислота может быть предпочтительной. В некоторых вариантах осуществления, соответственно, аминокислота представляет собой основную аминокислоту. Под "основной аминокислотой" подразумеваются природные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, а также любая основная аминокислота, имеющая карбоксильную группу и аминогруппу в молекуле, которая является водорастворимой и обеспечивает водный раствор с рН приблизительно 7 или выше. Соответственно, основные аминокислоты включают, но ими не ограничиваются, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли или их сочетания. В конкретных вариантах осуществления аминокислотой является лизин. В других вариантах осуществления аминокислотой является аргинин.

Галогенидом может быть хлор, бром или йод, наиболее типично хлор. Кислотно-аддитивную соль аминокислоты и галогензамещенную кислоту (например, HCl, HBr или HI) иногда называют в настоящем документе как гидрогалогенид аминокислоты. Таким образом, одним из примеров гидрогалогенида аминокислоты является гидрохлорид лизина. Другим примером является гидрохлорид глицина.

Источником ионов цинка для сочетания с галогенангидридом аминокислоты, или с аминокислотой, необязательно, плюс галогензамещенной кислотой, в этом случае может быть, например, оксид цинка или хлорид цинка.

В конкретных вариантах осуществления количество комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты в композиции составляет от 0,05 до 10% по массе композиции. В конкретных вариантах осуществления предшественники, например, цинк и гидрогалогенид аминокислоты, присутствуют в таких количествах, что, когда объединены в комплекс цинка с галогенангидридом аминокислоты, комплекс цинка с галогенангидридом аминокислоты будет присутствовать в количестве, составляющем от 0,05 до 10% по массе композиции. В любом из этих вариантов количество комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты может быть изменено для получения желаемого результата, например, средства для ухода за зубами или жидкости для полоскания рта. В других вариантах осуществления количество комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты составляет, по меньшей мере, 0,1, по меньшей мере, 0,2, по меньшей мере, 0,3, по меньшей мере, 0,4, по меньшей мере, 0,5, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3 или, по меньшей мере, 4 до 10% по массе композиции. В других вариантах осуществления количество комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты меньше чем 9, меньше чем 8, меньше чем 7, меньше чем 6, меньше 5, меньше чем 4, меньше чем 3, меньше чем 2, меньше чем 1, меньше чем 0,5 до 0,05% по массе композиции. В других вариантах осуществления количества составляют от 0,05 до 5%, от 0,05 до 4%, от 0,05 до 3%, от 0,05 до 2%, от 0,1 до 5%, от 0,1 до 4%, от 0,1 до 3%, от 0,1 до 2%, от 0,5 до 5%, от 0,5 до 4%, от 0,5 до 3% или от 0,5 до 2% по массе композиции.

В конкретных вариантах осуществления цинк присутствует в количестве, составляющем от 0,05 до 10% по массе композиции. В других вариантах осуществления количество цинка, по меньшей мере, 0,1, по меньшей мере, 0,2, по меньшей мере, 0,3, по меньшей мере, 0,4, по меньшей мере, 0,5, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3 или, по меньшей мере, 4 до 10% по массе композиции. В других вариантах осуществления количество цинка составляет менее 9, меньше чем 8, меньше, чем 7, меньше чем 6, меньше чем 5, меньше чем 4, меньше чем 3, меньше чем 2, меньше чем 1, меньше чем 0,5 до 0,05% по массе композиции. В других вариантах осуществления количества составляют от 0,05 до 5%, от 0,05 до 4%, от 0,05 до 3%, от 0,05 до 2%, от 0,1 до 5%, от 0,1 до 4%, от 0,1 до 3%, от 0,1 до 2%, от 0,5 до 5%, от 0,5 до 4%, от 0,5 до 3% или от 0,5 до 2% по массе композиции.

В конкретных вариантах осуществления гидрогалогенид аминокислоты присутствует в количестве, составляющем от 0,05 до 30% по массе. В других вариантах осуществления количество составляет, по меньшей мере, 0,1, по меньшей мере, 0,2, по меньшей мере, 0,3, по меньшей мере, 0,4, по меньшей мере, 0,5, по меньшей мере, 1, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3, по меньшей мере, 4, по меньшей мере, 5, по меньшей мере, 10, по меньшей мере, 15, по меньшей мере, 20 до 30% по массе. В других вариантах осуществления количество составляет меньше чем 30, меньше чем 25, меньше чем 20, меньше чем 15, меньше чем 10, меньше чем 5, меньше чем 4, меньше чем 3, меньше чем 2, или меньше чем 1 до 0,05% по массе композиции.

В случае, когда вещества-предшественники присутствуют, они предпочтительно присутствуют приблизительно в таких мольных соотношениях, которые требуются для получения желаемого комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты, хотя избыток одного или другого вещества может быть желательным в определенной композиции, например, для того, чтобы сбалансировать рН относительно других компонентов композиции, чтобы обеспечить дополнительное количество антибактериального цинка или чтобы обеспечить аминокислотный буфер. Однако предпочтительно, чтобы количество галогенида было ограничено, поскольку ограничения уровня галогенида в некоторой степени стимулируют взаимодействие между цинком и аминокислотой.

В некоторых вариантах осуществления суммарное количество цинка в композиции составляет от 0,05 до 8% по массе композиции. В других вариантах осуществления суммарное количество цинка составляет, по меньшей мере, 0,1, по меньшей мере, 0,2, по меньшей мере, 0,3, по меньшей мере, 0,4, по меньшей мере, 0,5 или, по меньшей мере, 1 до 8% по массе композиции. В других вариантах суммарное количество цинка в композиции составляет меньше, чем 5, меньше, чем 4, меньше, чем 3, меньше, чем 2 или меньше, чем 1% до 0,05% по массе композиции.

В конкретных вариантах осуществления мольное отношение цинка к аминокислоте составляет, по меньшей мере, 2:1. В других вариантах осуществления мольное отношение составляет, по меньшей мере, 1:1, по меньшей мере, 1:2, по меньшей мере, 1:3, по меньшей мере, 1:4, 2:1-1:4, 1:1-1:4, 1:2-1:4, 1:3-1:4, 2:1-1:3, 2:1-1:2, 2:1-1:1 или 1:3. Ожидается, что при значении больше, чем 1:4, цинк будет полностью растворяться.

В конкретных вариантах осуществления композиция является безводной. При безводном состоянии присутствует меньше, чем 5% по массе воды, необязательно меньше, чем 4, меньше, чем 3, меньше, чем 2, меньше, чем 1, меньше, чем 0,5, меньше, чем 0,1-0% по массе воды.

В случае присутствия в безводной композиции предшественников, например, TBZC и гидрогалогенид аминокислоты в значительной степени не взаимодействуют с образованием комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты. При контакте с достаточным количеством воды, которая может быть в виде слюны и/или воды, используемой для полоскания полости рта в процессе или после нанесения композиции, предшественники будут потом взаимодействовать с образованием комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты, затем, при дальнейшем разбавлении, будет происходить осаждение цинксодержащего осадка на зубы.

Носитель относится ко всем другим веществам в композиции, за исключением комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты или его предшественников. Количество носителя соответствует количеству для достижения 100% путем добавления к массе комплекса цинка с галогенангидридом аминокислоты, включая любых предшественников.

Активные вещества: Композиции по изобретению могут содержать различные агенты, которые эффективны для защиты и повышения прочности и целостности эмали и структуры зубов и/или для уменьшения бактерий и ассоциированного кариеса и/или заболевания десен, включая или в дополнение к комплексам цинк-аминокислота-галогенид. Эффективная концентрация активных ингредиентов, используемых в настоящем документе, будет зависеть от конкретного используемого агента и системы доставки. Понятно, что, например, зубную пасту, обычно, при использовании разбавляют водой, в то же время жидкости для полоскания полости рта, как правило, не разбавляют. Таким образом, эффективная концентрация активного компонента в зубной пасте обычно будет в 5-15× выше, чем требуется для жидкости для полоскания полости рта. Концентрация будет также зависеть от конкретной выбранной соли или полимера. Например, в случае, когда активный агент представлен в форме соли, противоион будет оказывать влияние на массу соли таким образом, что если противоион тяжелее, то требуется больше соли по массе, чтобы обеспечить такую же концентрацию активного иона в конечном продукте. Аргинин, если присутствует, может присутствовать в количестве от, например, приблизительно 0,1 до приблизительно 20% масс (выраженные как вес свободного основания), например, приблизительно от 1 до приблизительно 10% масс для обычных потребителей зубной пасты или приблизительно от 7 до приблизительно 20% масс для профессионального или предписанного лечебного средства. Фторид, если присутствует, может присутствовать в количестве, например, приблизительно от 25 до приблизительно 25000 частей на миллион, например, приблизительно от 750 до приблизительно 2000 частей на миллион для обычных потребителей зубной пасты или от приблизительно 2000 до приблизительно 25000 частей на миллион для профессионального или предписанного лечебного средства. Уровни антибактериальных агентов будут меняться аналогичным образом, с уровнями, используемыми в зубной пасте, составляющими, например, приблизительно от 5 до приблизительно 15 раз больше, чем используется в жидкости для полоскания полости рта. Например, зубная паста с триклозаном может содержать приблизительно 0,3% масс триклозана.

Источник фторид-ионов: Композиции для ухода за полостью рта могут дополнительно содержать один или несколько источников фторид-ионов, например, растворимые фторидные соли. Широкое разнообразие веществ, обеспечивающих фторид-ионы, может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в композициях по настоящему изобретению. Примеры подходящих веществ, обеспечивающих фторид-ионы, можно найти в патенте США № 3535421, Briner et al.; в патенте США № 4885155, Parran, Jr. et al., и в патенте США № 3678154, Widder et al. Типичные источники фторид-ионов включают, но ими не ограничиваются, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид амина, фторид аммония и их сочетания. В конкретных вариантах осуществления источник фторид-иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. В конкретных вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта по изобретению может также содержать источник фторид ионов или компонент, обеспечивающий фтор, в количествах, достаточных для обеспечения от приблизительно 25 частей на миллион до приблизительно 25000 частей на миллион фторид-ионов, как правило, по меньшей мере, приблизительно 500 частей на миллион, например, приблизительно от 500 до приблизительно 2000 частей на миллион, например, от приблизительно 1000 до приблизительно 1600 частей на миллион, например, приблизительно 1450 частей на миллион. Соответствующий уровень фторида будет зависеть от конкретного применения. Зубная паста для обычного бытового использования, как правило, имеет от приблизительно 1000 до приблизительно 1500 частей на миллион, в случае детской зубной пасты - несколько меньше. Средство для ухода за зубами или покрытие для профессионального применения может иметь до приблизительно 5000 или даже приблизительно 25000 частей на миллион фторида. Источники фторид-ионов могут добавляться к композициям по изобретению при уровне от приблизительно 0,01% масс до приблизительно 10% масс в одном варианте осуществления и от приблизительно 0,03% масс до приблизительно 5% масс, и в другом варианте осуществления приблизительно от 0,1% масс до приблизительно 1% масс по массе от композиции в другом варианте осуществления. Массы фторидных солей, для обеспечения соответствующего уровня фторид-ионов, очевидно, будут зависеть от массы противоиона в соли.

Аминокислоты: В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат аминокислоту. В конкретных вариантах осуществления аминокислота может быть основной аминокислотой. Под "основной аминокислотой" подразумеваются природные основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и гистидин, а также любая основная аминокислота, имеющая карбоксильную группу и аминогруппу в молекуле, которая является водорастворимой и обеспечивает водный раствор с рН приблизительно 7 или выше. Соответственно, основные аминокислоты включают, но ими не ограничиваются, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановую кислоту, диаминопропионовую кислоту, их соли или их сочетания. В конкретном варианте осуществления основные аминокислоты выбраны из аргинина, цитруллина и орнитина. В конкретных вариантах осуществления основная аминокислота представляет собой аргинин, например, L-аргинин или ее соль.

В различных вариантах осуществления аминокислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 0,5% масс до приблизительно 20% масс от общей массы композиции, приблизительно от 0,5% масс до приблизительно 10% масс от общей массы композиции, например, приблизительно 1,5% масс, приблизительно 3,75% масс, приблизительно 5% масс или приблизительно 7,5% масс от общей массы композиции в случае средства для ухода за зубами или, например, приблизительно 0,5-2% масс, например, приблизительно 1% в случае жидкости для полоскания рта.

Абразивные материалы: Композиции по изобретению, например композиция 1 и последующие, включают абразивные материалы на основе диоксида кремния и могут содержать другие абразивные материалы, например, абразивный материал на основе фосфата кальция, например, трикальцийфосфат (Ca₃(PO₄)₂), гидроксиапатит (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) или дигидрат дикальцийфосфата (CaHPO₄·2H₂O, также здесь иногда указывается как DiCal) или пирофосфат кальция; абразивный материал на основе карбоната кальция; или абразивные материалы, такие как метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный оксид алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие вещества или их сочетания.

Другие абразивные полирующие материалы на основе диоксида кремния, используемые в настоящем описании, а также другие абразивные материалы обычно имеют средний размер частиц в диапазоне между приблизительно 0,1 и приблизительно 30 мкм, приблизительно от 5 до приблизительно 15 микрон. Абразивные материалы на основе диоксида кремния могут представлять собой осажденный диоксида кремния или гели, содержащие диоксид кремния, например, ксерогели, содержащие диоксид кремния, описанные в патенте США № 3538230, Pader et al., и патенте США № 3862307, Digiulio. Конкретные ксерогели, содержащие диоксид кремния, продаются под торговым названием Syloid® от фирмы W.R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Материалы на основе осажденного диоксида кремния включают материалы, реализуемые на рынке фирмой J.M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent®, включая диоксид кремния под названием Zeodent 115 и 119. Эти абразивные материалы на основе диоксида кремния описаны в патенте США № 4340583, Wason. В конкретных вариантах осуществления абразивные материалы, используемые в практике композиций для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, имеющий коэффициент маслоемкости меньше, чем приблизительно 100 см³/100 г диоксида кремния, и в диапазоне приблизительно от 45 см³/100 г до приблизительно 70 см³/100 г диоксида кремния. Коэффициент маслоемкости измеряют с использованием метода ASTA Rub-Out D281. В конкретных вариантах осуществления диоксиды кремния представляют собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц от приблизительно 3 мкм до приблизительно 12 мкм и от приблизительно 5 до приблизительно 10 микрон. Абразивные материалы на основе диоксида кремния с низким коэффициентом маслоемкости, используемые, в частности, в практике настоящего изобретения, продаются под торговым названием Sylodent XWA® от фирмы Davison Chemical Division W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA®, гидрогель, содержащий диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния с содержанием воды 29% по массе, имеющих средний диаметр, составляющий от приблизительно 7 до приблизительно 10 микрон, с коэффициентом маслоемкости меньше, чем приблизительно 70 см³/100 г диоксида кремния, является примером абразивного материала на основе диоксида кремния с низким коэффициентом маслоемкости, используемым в практике настоящего изобретения.

Пенообразующие вещества: Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут включать вещества, увеличивающие количество пены, которая образуется в процессе чистки полости рта щеткой. Иллюстративные примеры веществ, которые увеличивают количество пены, включают без ограничения полиоксиэтилен и определенные полимеры, включая без ограничения полимеры альгината. Полиоксиэтилен может увеличить количество пены и густоту пены, генерируемой компонентом-носителем для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также общеизвестен как полиэтиленгликоль ("PEG") или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для настоящего изобретения, имеют молекулярную массу от приблизительно 200000 до приблизительно 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса составляет от приблизительно 600000 до приблизительно 2000000, а в другом варианте осуществления - от приблизительно 800000 до приблизительно 1000000. Polyox® является торговым названием полиоксиэтилена с высокой молекулярной массой, выпускаемого компанией Union Carbide. Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве, составляющем от приблизительно 1% до приблизительно 90%, в одном варианте осуществления от приблизительно 5% до приблизительно 50%, а в другом варианте осуществления от приблизительно 10% до приблизительно 20% по массе компонента-носителя для ухода за полостью рта композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. В случае если пенообразующее вещество присутствует в композиции для ухода за полостью рта, его количество (то есть однократная доза) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,9% по массе, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5% по массе и в другом варианте осуществления - от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,2% по массе.

Поверхностно-активные вещества: Композиции, используемые в изобретении, могут содержать анионные поверхностно-активные вещества, например:

i. водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моносульфированного моноглицерида жирных кислот гидрированного кокосового масла, например, N-метил-N-кокоил таурат натрия, сульфат натрия, кокомоноглицерид,

ii. высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия,

iii. высшие алкиловые эфиры сульфатов, например, формулы CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, в которой m представляет собой 6-16, например, 10, n равно 1-6, например, 2, 3 или 4, и Х представляет собой Na или К, например, лаурет-2-сульфат натрия (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na),

iv. высшие алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия),

v. высшие алкилсульфонаты, такие как лаурилсульфоацетат натрия (сульфоацетат додецилнатрия), сложные эфиры высших жирных кислот 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (N-2-этиллаурат сульфацетамид калия) и лаурилсаркозинат натрия.

Под "высшим алкилом" подразумевается, например, С_6-30 алкил. В конкретных вариантах осуществления анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и эфира лаурилсульфата натрия. Анионное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве, которое эффективно, например, >0,01% масс композиции, но не в концентрации, которая была бы раздражающей для ткани полости рта, например, <10%, и оптимальные концентрации зависят от конкретного состава и конкретного поверхностно-активного вещества. Например, концентрации, используемые в растворе для полоскания полости рта, обычно составляют порядка одной десятой концентрации, используемой для зубной пасты. В одном варианте осуществления анионное поверхностно-активное вещество присутствует в зубной пасте в количестве от приблизительно 0,3% до приблизительно 4,5% масс, например, приблизительно 1,5%. Композиции по изобретению могут необязательно содержать смеси поверхностно-активных веществ, например, содержащих анионные поверхностно-активные вещества и другие поверхностно-активные вещества, которые могут быть анионными, катионными, цвиттер-ионными или неионными. В целом, поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, которые являются целесообразно устойчивыми по широкому диапазону величин pH. Поверхностно-активные вещества более подробно описаны, например, в патенте США № 3959458, Agricola et al., в патенте США № 3937807, Haefele, и в патенте США № 4051234, Gieske et al. В конкретных вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают растворимые в воде соли алкилсульфатов, имеющие от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода в алкильном радикале, и растворимые в воде соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, имеющие от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия и кокосовые моноглицеридсульфонаты натрия являются примерами анионных поверхностно-активных веществ этого типа. В конкретном варианте осуществления композиция по изобретению, например композиция 1 и последующие, содержит лаурилсульфат натрия.

Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5,0%, в другом варианте осуществления - от приблизительно 0,3% до приблизительно 3,0%, а в другом варианте осуществления - от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,0% по массе от всей композиции.

Вещества, предупреждающие появление зубного камня: В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат вещество, предупреждающее образование конкрементов (предупреждение образования зубного камня). Подходящие вещества, предупреждающие образование конкрементов, включают без ограничения фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), гексаметафосфатные соли, тригидрат цитрата цинка, полипептиды, полиолефиновые сульфонаты, полиолефиндифосфонаты. Таким образом, изобретение может включать фосфатные соли. В конкретных вариантах осуществления эти соли представляют собой фосфатные соли щелочного металла, то есть соли, полученные из гидроксидов щелочных металлов или гидроксидов щелочноземельных металлов, например, натриевые, калиевые или кальциевые соли. Используемый в настоящем документе термин "фосфат" охватывает орально приемлемые моно- и полифосфаты, например, P_1-6 фосфаты, например, мономерные фосфаты, такие как одноосновный, двухосновный или трехосновный фосфат; димерные фосфаты, такие как пирофосфаты; и мультимерные фосфаты, например, гексаметафосфат натрия. В конкретных примерах выбранный фосфат выбран из двухосновного фосфата щелочного металла и пирофосфатных солей щелочного металла, например, выбран из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дигидрата дикальцийфосфата, пирофосфата кальция, пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, триполифосфата натрия и смеси любых двух или более этих соединений. В конкретном варианте осуществления, например, композиции содержат смесь пирофосфата тетранатрия (Na₄P₂O₇), пирофосфата кальция (Ca₂P₂O₇) и двухосновного фосфата натрия (Na₂HPO₄), например, в количестве приблизительно 3-4% двухосновного фосфата натрия и приблизительно 0,2-1% каждого из пирофосфатов. В другом варианте осуществления композиции содержат смесь пирофосфата тетранатрия (TSPP) и триполифосфата натрия (STPP) (Na₅P₃O₁₀), например, в количествах TSPP приблизительно 1-2% и STPP приблизительно 7-10%. Такие фосфаты предусмотрены в количестве, эффективном для уменьшения эрозии эмали, для облегчения чистки зубов и/или для уменьшения накопления зубного камня на зубах, например, в количестве, составляющем 2-20%, например, приблизительно 5-15% по массе композиции.

Ароматизирующие вещества: Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать ароматизирующее вещество. Ароматизаторы, которые используются в практике настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества. Примеры эфирных масел включают масла мяты, перечной мяты, грушанки, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также можно использовать такие химические вещества, как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах осуществления используются масла мяты перечной и мяты колосковой. Ароматизатор может быть включен в композицию для ухода за полостью рта в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% по массе, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5% по массе.

Полимеры: Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать дополнительные полимеры для регулирования вязкости композиции или повышения растворимости других ингредиентов. Такие дополнительные полимеры включают полиэтиленгликоли, полисахариды (например, производные целлюлозы, например карбоксиметилцеллюлоза, или полисахаридные смолы, например ксантановая смола или каррагинановая смола). Кислые полимеры, например полиакрилатные гели, могут быть представлены в форме их свободных кислот или частично или полностью нейтрализованных растворимых в воде солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или аммония.

Могут присутствовать загустители на основе диоксида кремния, которые образуют полимерные структуры или гели в водной среде. Следует обратить внимание, что эти загустители на основе диоксида кремния физически и функционально отличаются от абразивных материалов на основе диоксида кремния в форме частиц, также присутствующих в композициях, поскольку загустители на основе диоксида кремния очень тонко измельчены и обеспечивают незначительное, или вообще не обеспечивают, абразивное воздействие. Другие загустители представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксиэтилцеллюлоза натрия. Природные смолы, такие как карайя, гуммиарабик и смола трагаканта, также могут быть включены. Коллоидный алюмосиликат магния также может быть использован в качестве компонента композиции загустителя для дополнительного улучшения текстуры композиции. В конкретных вариантах осуществления используются загустители в количестве, составляющем от приблизительно 0,5% до приблизительно 5,0% по массе от всей композиции.

Композиции по изобретению могут содержать анионный полимер, например, в количестве, составляющем от приблизительно 0,05 до приблизительно 5%. Такие агенты, обычно хорошо известные для использования в средстве для ухода за зубами, хотя и не для этого конкретного применения, используемого в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 5188821 и 5192531; и включают синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты, такие как сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым мономером с этиленовой ненасыщенностью 1:4-4:1, предпочтительно метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид, имеющий молекулярную массу (М.W.) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000, наиболее предпочтительно от приблизительно 30000 до приблизительно 800000. Такие сополимеры доступны, например, как Gantrez, например, AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (М.W. 250000) и предпочтительно S-97 Pharmaceutical Grade (М.W. 700000), доступные от ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Усиливающие агенты, когда присутствуют, находятся в количестве в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 3% масс. Другие рабочие полимеры включают полимеры, такие как сополимеры 1:1 малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последний выпускается, например, в виде продукта компании Monsanto EMA № 1103, M.W. 10000, и EMA Grade 61, и сополимеры 1:1 акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, простым изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пиролидоном. Соответствующими, обычно, являются полимеризованные олефин- или этиленненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную межуглеродную олефиновую двойную связь и, по меньшей мере, одну карбоновую группу, то есть кислоту, содержащую олефиновую двойную связь, которая легко функционирует при полимеризации ввиду ее присутствия в мономерной молекуле или в альфа-бета положении относительно карбоновой группы, или в виде части концевой метиленовой группировки. Иллюстрациями таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангелиновая, умбеллиновая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризуемые с такими карбоновыми мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и тому подобные. Сополимеры содержат достаточное количество групп солей карбоновой кислоты для растворимости в воде. Еще один класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их соли, в частности, где полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, имеющая молекулярную массу от приблизительно 1000 до приблизительно 2000000, описанная в патенте США № 4842847, выданном 27 июня 1989 г. Zahid. Другой используемый класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, содержащие части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, как описано в патенте США № 4866161, Sikes et al.

Вода: Композиции для ухода за полостью рта могут содержать значительное количество воды. Вода, используемая в получении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, должна быть деионизированной и свободной от органических примесей. Количество воды в композиции включает свободную воду, которую добавляют, плюс то количество, которое введено с другими веществами.

Увлажнители: В конкретных вариантах осуществления в композиции для ухода за полостью рта желательно также включать увлажнитель для предотвращения затвердевания композиции при воздействии воздуха. Некоторые увлажнители могут также придавать желаемую сладость или аромат композициям средств для ухода за зубами. Подходящие увлажнители включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих увлажнителей. В одном из вариантов осуществления изобретения основным увлажнителем является глицерин, который может присутствовать в количестве больше, чем 25%, например, 25-35% приблизительно до 30%, 5% или меньше от количества других увлажнителей.

Другие необязательные ингредиенты: Помимо описанных выше компонентов варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать различные необязательные ингредиенты средства для ухода за зубами, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но ими не ограничиваются, адгезивы, вспенивающие агенты, ароматизаторы, подсластители, дополнительные агенты, препятствующие образованию зубного налета, абразивные вещества и красители. Эти и другие необязательные компоненты дополнительно описаны в патенте США № 5004597, Majeti; патенте США № 3959458, Agricola et al., и патенте США № 3937807, Haefele, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

Если не указано иное, все процентные содержания компонентов композиции, указанных в настоящем описании, приведены по массе от всей композиции или массы композиции, принятой за 100%.

Если иное не указано, ингредиенты для применения в композициях и композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются косметически приемлемыми ингредиентами. Под "косметически приемлемым" подразумевается подходящий для использования в композиции для местного нанесения на кожу человека. Косметически приемлемый наполнитель, например, является наполнителем, который подходит для наружного применения в количествах и концентрациях, предусмотренных в композиции по настоящему изобретению, и включает, например, наполнители, которые "в целом признаны безопасными" (GRAS) Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США.

Представленные в настоящем документе составы и композиции описаны и заявлены со ссылкой на свои ингредиенты, как это обычно принято в данной области техники. Как будет очевидно специалисту в данной области, ингредиенты, в некоторых случаях, могут взаимодействовать друг с другом, так что истинный состав конечной композиции может не соответствовать в точности перечисленным ингредиентам. Таким образом, следует принять во внимание, что изобретение включает продукт с сочетанием перечисленных ингредиентов.

Как используется по всему документу, диапазоны используются как сокращение для описания всех значений, которые находятся в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве границы диапазона. Кроме того, все ссылки, приведенные в настоящем документе, включены в настоящее описание путем отсылок к ним в полном объеме. В случае противоречия определения в настоящем описании и определения в приведенной ссылке преимущество имеет настоящее описание.

Если не указано иное, все проценты и количества, приведенные здесь и где-либо еще в настоящем описании, следует понимать как относящиеся к процентам по массе. Установленные количества основаны на активной массе вещества.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Общая реакция для образования ZLC является следующей:

ZnO + 2(Лизин·HCl) → [Zn(Лизин)₂Cl]Cl·2H₂O (ZLC).

2:1 мольное соотношение суспензии ZnO:Лизин·HCl получали с перемешиванием при комнатной температуре в течение приблизительно 12 часов. Смесь центрифугировали. 1 мл супернатанта переносили в ампулу для ЯМР-спектроскопии. Ампулу для ЯМР-спектроскопии помещали в закрытую пробирку, заполненную этанолом для роста кристаллов. Через неделю формировался образец бесцветных кубических кристаллов. Кристаллическую структуру кристалла ZLC определяли посредством рентгеноструктурного анализа. Размер этой сложной молекулы составляет 1,7 нм × 7,8 нм × 4,3 нм. В этом комплексе катион Zn скоординирован двумя лигандами - лизина с двумя атомами азота из группы NH₂ и атомами кислорода из карбоксильных групп в экваториальной плоскости. Это показывает деформированную квадратно-пирамидальную геометрию с апикальным положением, занимаемым атомом Cl^-. Эта новая структура приводит к возникновению фрагмента положительного катиона, с которой анион Cl^- объединен с образованием ионной соли.

Лабораторный синтез чистого порошкообразного ZLC: 2 моля лизин HCl растворяли в 1000 мл дионизированной воды при перемешивании при комнатной температуре, 1 моль твердого ZnO медленно добавляли к раствору лизин HCl при перемешивании и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи (около 12 часов). Суспензию центрифугировали при высокой скорости в течение 15 минут. Супернатант медленно выливали в EtOH. Незамедлительно образовывался осадок. Для получения 1 г порошка необходимо было примерно 5-8 мл этанола. Растворитель EtOH с порошком фильтровали и получали порошок кремового цвета. Порошок помещали в печь для сушки при 50°C, и выход продукта составлял 88%. PXRD (порошковая рентгеновская дифракция) подтверждала чистоту порошкообразного ZLC по сравнению с кристаллическим ZLC.

Пример 2

Четыре 500 г партии жидкости для полоскания рта, которые содержали NaF, ZLC, ZnCl₂ и ZnO в качестве активного ингредиента, объединяли в композиции с ингредиентами, представленными в таблице 1. Целью данного исследования являлось сравнение прозрачности образцов с различными активными веществами. Мутность оценивали в процентах путем пропускания света через раствор с помощью анализатора стабильности дисперсных систем TurbiScan®. Чем выше процент пропускания, тем более прозрачным является раствор. Таким образом, меньший процент передачи предполагает, что раствор является более непрозрачным. Концентрация ионов цинка в растворе ZLC составляла 25300 частей на миллион, как показал анализ ICP (с индуктивно-связанной плазмой), что соответствует примерно 17% масс активных веществ ZLC в растворе. Концентрацию ионов цинка во всех партиях устанавливали на одном и тем же уровне, т.е. 1,01% масс. В числе четырех партий партия, которая имеет ZnO в качестве активного ингредиента, имеет молочно-белый цвет, с пропусканием 0%, в то время как другие три образца были прозрачными, как деионизированная вода (таблица 2).

Таблица 1 Жидкость для полоскания рта, содержащая NaF Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 5,5 27,5 27,51 Фторид натрия 0,05 0,25 0,25 Na сахарин 0,02 0,1 0,1 Пропиленгликоль 7 35 35 Полоксамер 407 0,4 2 2,01 Лимонная кислота 0,02 0,1 0,1 Калий сорбит 0,05 0,25 0,25 Глицерин 7,5 37,5 37,5 Ароматизатор с привкусом перечной мяты 0,1 0,5 0,5 Деионизированная вода 79,36 396,8 396,8 Всего 100 500 500,02

Жидкость для полоскания рта, содержащая ZnCl₂ Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 5,5 27,5 27,5 ZnCl₂ 47,97% Zn 2,11 10,55 10,56 Na сахарин 0,02 0,1 0,1 Пропиленгликоль 7 35 34,98 Полоксамер 407 0,4 2 2 Лимонная кислота 0,02 0,1 0,1 Калий сорбит 0,05 0,25 0,25 Глицерин 7,5 37,5 37,48 Ароматизатор с привкусом перечной мяты 0,1 0,5 0,48 Деионизированная вода 77,3 386,5 386,88 Всего 100 500 500,33 Zn% 1,01 Жидкость для полоскания рта, содержащая ZnO Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 5,50 27,5 27,55 ZnO 80,34% Zn 1,26 6,3 6,28 Na сахарин 0,02 0,1 0,1 Пропиленгликоль 7 35 34,98 Полоксамер 407 0,4 2 2,02 Лимонная кислота 0,02 0,1 0,1 Калий сорбит 0,05 0,25 0,25 Глицерин 7,5 37,5 37,52 Ароматизатор с привкусом перечной мяты 0,1 0,5 0,52 Деионизированная вода 78,15 390,75 390,62 Всего 100 500 499,94 Zn% 1,01 Жидкость для полоскания рта, содержащая ZLC Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 5,5 27,5 27,49 ZLC 2,53% Zn 40 200 200

Na сахарин 0,02 0,1 0,1 Пропиленгликоль 7 35 35,01 Полоксамер 407 0,4 2 2 Лимонная кислота 0,02 0,1 0,1 Калий сорбит 0,05 0,25 0,25 Глицерин 7,5 37,5 37,5 Ароматизатор с привкусом перечной мяты 0,1 0,5 0,5 Деионизированная вода 39,41 197,05 196,98 Всего 100 500 499,93 Zn% 1,01

Таблица 2 Деионизированная вода NaF MW ZLC MW ZnCl₂ MW ZnO MW pH 5,89 4,79 7,18 3,49 7,03 Мутность (% пропускания) 88,68% 88,40% 86,23% 89,03% 0,0016%

Все партии оригинальных жидкостей для полоскания рта разводили кратно 2-ум, 4-ем, 8-ми, 16-ти и 32-ум. Измерения мутности выполняли после того, как подготавливали все растворы, и тщательно встряхивали. Данные непрозрачности образцов приведены в таблице 3, 4, 5 и 6 для разведений жидкости для полоскания рта, содержащей NaF, ZLC, ZnCl₂ и ZnO соответственно. По мере разбавления образца ZLC жидкости для полоскания рта наблюдали осаждение, но мутность других образцов не изменялась.

Таблица 3 2× 4× 8× 16× 32× Мутность (% пропускания) 89,85% 88,90% 88,44% 88,77% 88,61%

Таблица 4 2× 4× 8× 16× 32× pH 7,46 7,67 7,86 7,80 7,94 Мутность (% пропускания) 86,73% 85,99% 60,50% 59,61% 23,21%

Таблица 6 2× 4× 8× 16× 32× Мутность (% пропускания) 0% 0% 0% 0% 0%

Для исследования стабильности образцы разбавленной ZLC жидкости для полоскания рта помещали в 37°С нагревательный аппарат и оставляли в течение выходных (около 60 часов). Результаты показаны в таблице 7. Осаждение могло наблюдаться, начиная с 4-кратного разведения. Наибольшее количество осадков обнаруживали при 16-кратном разведении. Оригинальная партия, однако, была по-прежнему стабильна и не демонстрировала осаждение даже через 60 часов.

Таблица 7 0× 2× 4× 8× 16× 32× pH 7,16 7,48 7,65 7,82 7,85 7,95 Мутность (% пропускания) 86,16% 86,15% 8,33% 6,37% 0,14% 9,91%

По сравнению с партиями жидкости для полоскания рта, полученной с использованием ZnCl₂ и ZnO, только композиция с ZLC в качестве активного компонента могла образовывать прозрачный стабильный раствор, но формировать осадок при разбавлении. Эта композиция ZLC жидкости для полоскания рта имела нейтральное значение рН и была стабильна при температуре 37°С. ZLC обеспечивает композицию жидкости для полоскания рта, которая стабильна при длительном хранении, но осаждается при разбавлении раствора. Это образование нерастворимого осадка путем разбавления обеспечивает образование "пробок" в дентинных канальцах, приводя к снижению гиперчувствительности.

Пример 3

Композиция жидкости для полоскания рта из предыдущего примера, использующая ZLC в качестве активного ингредиента, не только показывает конкурентную прозрачность относительно существующего коммерческого продукта - жидкости для полоскания рта, которая содержит продукт NaF в качестве активного ингредиента, но также обладает способностью осаждения при разбавлении водой. Это уникальное свойство способствует эффектам снижения чувствительности и уменьшения образования полостей в зубах и, таким образом, представляет интерес с точки зрения использования ZLC в продукте - зубной пасте.

Гелеобразную зубную пасту для ухода за полостью рта, содержащую ZLC в качестве активного ингредиента, получали и сравнивали с другими композициями, содержащими ZnCl₂, ZnO и NaF. Только композиция, содержащая ZLC, показала конкурентную прозрачность, как существующая гелевая фаза, содержащая NaF. Свойство осаждения гелевой фазы ZLC также подвергали исследованию путем анализа реакции гидролиза, который показал, что при чистке зубов щеткой с зубной пастой, содержащей ZLC, нерастворимые частицы, сформированные во время чистки зубов, могут проникать в канальцы дентина и блокировать канальцы, обеспечивая эффект снижения чувствительности и сигнал потребителю.

Четыре партии гелевой фазы по 500 г, которые содержали NaF (контроль), ZLC, ZnCl₂ и ZnO в качестве активного ингредиента, объединяли в композиции с ингредиентами, представленными в таблице 8. Прозрачность образцов с различными активными ингредиентами сравнивали и путем разбавления оценивали данные осаждения гелевой фазы ZLC. Концентрация ионов цинка в растворе ZLC составляла 25300 частей на миллион, как показал анализ ICP, что соответствует примерно 17% масс активных веществ ZLC в растворе. Концентрацию ионов цинка в следующих партиях устанавливали на уровне 0,5% (вес/вес) уровня цинка.

Таблица 8 Гель для ухода за полостью рта, содержащий ZLC (2,53% Zn) Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 76,03 380,15 380,14

Водный раствор ZLC 2,53% Zn 20,00 100 100 Карбоксиметилцеллюлоза(CMC) и триметилцеллюлоза (TMC) 0,70 3,5 3,51 Na сахарин 0,27 1,35 1,35 Пропиленгликоль 3,00 15 15 Всего 100,00 500 500 %Zn 0,506 0,5060% Гель для ухода за полостью рта, содержащий ZnCl₂ (47,97% Zn) Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 80 400 399,99 ZnCl₂ 47,97% Zn 1,06 5,275 5,27 CMC TMC 0,70 3,5 3,5 Na сахарин 0,27 1,35 1,35 Пропиленгликоль 3 15 14,98 Деионизированная вода 14,98 74,875 74,91 Всего 100 500 500 %Zn 0,508 0,5056 Гель для ухода за полостью рта, содержащий ZnO (80,34% Zn) Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 80,2 401 400,99 ZnO 80,34% Zn 0,63 3,15 3,15 CMC TMC 0,70 3,5 3,5 Na сахарин 0,27 1,35 1,35 Пропиленгликоль 3 15 15 Деионизированная вода 15,2 76 75,99 Всего 100 500 499,98 %Zn 0,505 0,5062% Гель для ухода за полостью рта с NaF Ингредиенты % Дозировка (г) Фактически (г) Раствор сорбита 70% 80,2 401 401 NaF 0,76 3,8 3,79 CMC TMC 0,70 3,5 3,51

Na сахарин 0,27 1,35 1,35 Пропиленгликоль 3 15 15,01 Деионизированная вода 15,07 75,35 75,36 Всего 100 500 500,02

Для получения данных оптической плотности всех образцов использовали лямбда 25 UV/VIS спектрометр (PerkinElmer), с тем, чтобы сравнить прозрачность гелевой фазы между различными активными веществами. Оптическая плотность представляет собой логарифмический показатель количества света, который поглощается при прохождении через вещество. Поскольку частицы в геле поглощают свет, то чем больше частиц присутствует в растворе, тем больше света поглощается гелем. Таким образом, малое значение оптической плотности геля указывает на более высокую прозрачность. Оптическую плотность корректировали с помощью деионизированной (DI) воды в качестве контрольного раствора при длине волны источника света 610 нм. ZnO не растворялся и суспендировался в гелевой фазе, обеспечивая высокую оптическую плотность. Несмотря на то, что ZnCl₂ растворим в воде, гелевая фаза, содержащая ZnCl₂, являлась непрозрачной. Только гелевая фаза, объединенная в композиции с ZLC, образовывала гомогенный раствор и показывала конкурентную прозрачность, такую же, как гелевая фаза, объединенная в композиции с NaF. Оптическая плотность и рН всех образцов приведены в таблице 9.

Таблица 9 NaF ZLC ZnCl₂ ZnO Оптическая плотность 0,0344 0,1765 0,9204 2,4626 pH 7,63 7,37 5,25 8,30

Эксперимент разведения: Все партии оригинальной гелевой фазы разбавляли кратно 2-ум, 4-ем, 8-ми, 16-ти и 32-ум. Наблюдали снижение оптической плотности, поскольку NaF гель, ZnCl₂ гель и ZnO гель дополнительно разбавляли, и повышение оптической плотности в дополнительно разбавленном гелевом растворе ZLC. Это наблюдение подтверждает образование осадка при разбавлении геля ZLC водой. Значения рН 2-ух, 4-ех, 8-ми, 16-ти и 32-ух кратно разведенного гелевого раствора ZLC составляли 7,71, 7,91, 8,03, 8,12 и 8,14 соответственно.

Таблица 10 Активный ингредиент 2-кратное разведение 4-кратное разведение 8-кратное разведение 16-кратное разведение 32-кратное разведение NaF 0,0106 0,0104 0,0107 0,0075 0,0137 ZLC 0,1436 0,1887 0,1860 0,1336 0,2998 ZnCl₂ 0,7315 0,3700 0,1701 0,0570 0,0280 ZnO 2,4630 2,5340 2,1883 1,8638 1,0492

Вышеуказанные гели могут быть использованы отдельно или в зубной пасте, имеющей гелевую фазу и фазу абразивной пасты. ZLC в качестве активного ингредиента в гелевой фазе композиции зубной пасты сравнивали с партиями гелевой фазы, полученной с помощью ZnCl₂ и ZnO, и только композиция, содержащая ZLC в качестве активного ингредиента, демонстрировала конкурентную прозрачность и рН, который используется в коммерческом продукте (NaF в качестве активного ингредиента). Эксперимент разведения показал, что только гелевая фаза ZLC может образовывать нерастворимый осадок из прозрачного геля при его разбавлении. Образование нерастворимого осадка при разбавлении способствует образованию "пробок" в дентинных канальцах после использования этого типа зубной пасты, и, кроме того, это обеспечивает эффект белого осадка во время использования потребителем.

Пример 4

Для обеспечения потенциального антиаллергического положительного эффекта измеряли дентиновую окклюзию, получаемую посредством геля для ухода за полостью рта, содержащего ZLC, в сравнении с гелем для ухода за полостью рта без ZLC. Для измерения расхода жидкости через канальцы дентина использовали аппарат Flodec. В клеточном методе Pashley (например, Pashley DH, O'Meara JA, Kepler EE, et al. Dentin permeability effects of desensitizing dentifrices in vitro. J Periodontol. 1984; 55(9):522-525) использовали следующую процедуру, применяемую для измерения дентинной окклюзии с композицией для полоскания рта по S. Mello. При двух 10-минутных обработках 400 мкл образца наносили с помощью пипетки на дентиновые диски с 10-минутными интервалами. После каждой обработки диски промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS) и поток измеряли с помощью аппарата FLODEC, устройства, которое отслеживает положение мениска внутри капиллярной трубки для измерения небольших изменений объема. В таблице 11 показана средняя скорость потока геля для ухода за полостью рта, содержащего ZLC, и выраженное в процентах снижение скорости потока после нанесения образца.

Таблица 11 Средняя скорость потока (мкл/мин) геля для ухода за полостью рта, содержащего ZLC % снижения скорости потока Исходный уровень Обработка#2 Разница (от исходного уровня) Rep#1 7,51 3,47 4,05 53,87 Rep#2 13,02 7,20 5,82 44,68 Rep#3 25,74 19,79 5,95 23,13 Среднее значение 40,56 Стандартное отклонение 15,78

Как было показано выше, среднее процентное снижение скорости потока геля для ухода за полостью рта, содержащего ZLC, через канальцы дентина, после трех измерений, составляло приблизительно 41%.

В таблице 12 показана средняя скорость потока геля для ухода за полостью рта, не содержащего ZLC (контроль), и процентное снижение скорости потока после нанесения образца.

Таблица 12 Средняя скорость потока (мкл/мин) геля для ухода за полостью рта, не содержащего ZLC (контроль) % снижения скорости потока Исходный уровень Обработка#2 Разница (от исходного уровня) Rep#1 7,25 5,02 2,23 30,85 Rep#2 13,94 8,43 5,51 39,57 Rep#3 22,84 17,93 4,91 21,53 Среднее значение 30,65 Стандартное отклонение 9,02

Как было показано выше, среднее выраженное в процентах снижение скорости потока геля для ухода за полостью рта, не содержащего ZLC, через канальцы дентина, после трех измерений (контроль), составляло приблизительно 31%.

Гель для ухода за полостью рта, содержащий ZLC, показал направленно более высокую производительность по сравнению с гелем для ухода за полостью рта без ZLC (контроль) в гидравлической модели проводимости in-vitro с использованием аппарата FLODEC.

Пример 5

Подготавливали различные растворы ZLC для оценки своей эффективности в продуцировании видимых осаждений и/или флоккуляций, которые могут быть доставлены in situ на поверхность зубов или в дентинные отверстия, например, открытые канальцы.

Чистый раствор ZLC получали путем: 1) взаимодействия 0,5 моль порошкообразного ZnO с 1 молем лизин HCl в 1 л воды при комнатной температуре в течение приблизительно 2 часов и 2) объединения супернатанта центрифугированием с последующей фильтрацией с использованием мембраны с диаметром ячейки 0,45 микрон. Чистый раствор имеет концентрацию цинка, равную 2,39% по массе, и рН приблизительно 7,03.

Эксперимент с разведением выполняли путем смешивания чистого раствора с деионизированной водой. Осуществляли кратное 2-ум, 4-ем, 6-ти, 7-ми, 8-ми, 10-ти, 12-ти, 16-ти, 20-ти, 24-ем, 28-ми и 32-ум разведение чистого раствора, что соответствовало начальной концентрации цинка 1,20%, 0,598%, 0,398%, 0,341%, 0,299%, 0,239%, 0,199%, 0,149%, 0,120%, 0,0996%, 0,0854%, 0,0747% по массе, соответственно. Разведенные образцы хранили при 37°C и контролировали скорости, при которых происходила флоккуляция/осаждение. Растворы с начальными концентрациями цинка, составляющими 0,149% и 0,199%, способны произвести некоторую видимую флоккуляцию в течение 30 минут от момента времени, когда концентрированный раствор смешивают с водой. Через один час после смешивания наблюдали видимую флоккуляцию в растворах с начальными концентрациями цинка, составляющими 0,0854-0,239%. Через полтора часа после смешивания наблюдали видимую флоккуляцию в растворах с начальными концентрациями цинка, составляющими 0,0747-0,239%. Через два часа после смешивания дополнительный образец с начальной концентрацией цинка, составляющей 0,299%, также показал наличие флоккуляции. Через, в общей сложности, 19 часов флоккуляцию и/или осаждение можно было наблюдать во всех образцах, кроме образца с начальной концентрацией цинка, составляющей 1,20%, а образцы с начальными концентрациями цинка, составляющими 0,0747-0,239%, демонстрировали самое большое количество осаждений.

Значения рН конечных разбавленных образцов подходят для применений по уходу за полостью рта. Образцы с начальными концентрациями цинка, составляющими 0,0747%, 0,0854%, 0,0996%, 0,120%, 0,149%, 0,199% и 0,239% масс, имели окончательное значение рН, составляющие 7,99, 8,13, 8,11, 7,97, 7,99, 6,80 и 6,70, соответственно. Эти величины рН находились в пределах диапазона от 5,5 до 10, который определяет подходящий диапазон композиций для ухода за полостью рта.

Цинк присутствует в осадках в основном в форме оксида цинка. Лизин присутствует в осадке в качестве его неотъемлемого компонента и/или в качестве примеси.

Пример 6

Конфокальные изображения демонстрировали эффективность ZLC в формировании поверхностных осаждений и окклюзии отверстий канальцев на поверхности дентина в условиях, когда может быть образован видимый осадок.

Анализ осаждения/окклюзии проводили с использованием срезов дентина человека и чистого раствора примера 5. Срезы дентина подготавливали резкой зуба человека на тонкие дентиновые срезы толщиной приблизительно 800 мкм, выбирая сторону для исследования, шлифованием указанной стороны для проведения анализа, используя абразивную бумагу с зернистостью приблизительно 600, полировкой указанной стороны для проведения анализа, используя ткань для полировки фирмы Buehler и оксид алюминия 5 мкм фирмы Buehler, травлением указанного дентинового среза в 1% (по массе) растворе лимонной кислоты в течение приблизительно 20 секунд, обработкой ультразвуком указанного дентинового среза в течение 10 минут и хранением указанного дентинового среза в фосфатном буферном солевом растворе (PBS, рН 7,4).

Для обработки чистый раствор разбавляли 16-кратно водой, получая обработанный раствор с начальной концентрацией цинка, составляющей приблизительно 0,149% по массе. Дентиновый срез погружали в обрабатывающий раствор в течение 1 часа при 37°C. Затем обработанный срез дентина удаляли из обрабатывающего раствора и промывали 4 раза, каждый раз с 1 мл PBS. Далее дентиновый срез сушили с помощью бумажной ткани и исследовали с помощью конфокального микроскопа в обоих режимах XYZ и XYZ. Последующие процедуры проводили аналогичным образом.

С помощью конфокальной микроскопии можно наблюдать прогрессивное осаждение и окклюзию. Первая обработка приводила к заметному осаждению. Вторая обработка приводила к полному покрытию поверхности, включая блокировку в значительной степени всех отверстий канальцев. Толщина поверхностных осаждений может составлять 10 мкм или больше. После третьей обработки наблюдали полное покрытие поверхности и полную блокировку отверстий канальцев. Толщина поверхностных осаждений может составлять 25 мкм или больше. Осаждения придают белый цвет поверхности дентина.

Поверхностные осаждения обеспечивают различные положительные эффекты, включая эффекты, которые обычно связаны с цинком и лизином, а также защиту от эрозии посредством нейтрализации осаждениями эрозирующих кислот, защиту от чувствительности путем блокировки канальцев и контролируемого высвобождения активных веществ в результате постепенного высвобождения цинка и лизина из осаждений, в частности, при воздействии кислоты.

Пример 7

Конфокальные изображения демонстрируют эффективность ZLC в создании поверхностных осаждений и окклюзии отверстий канальцев на поверхности дентина в условиях, когда не наблюдают видимого осаждения.

Срезы дентина, полученные в примере 6, многократно обрабатывали растворами ZLC с начальной концентрацией цинка 0,0747% по массе. Каждая обработка включала 32 мл разбавленного раствора (1 мл чистого раствора из примера 5 и 31 мл деионизированной воды). Обработку продолжали в течение 10 минут при 37°C, в течение которых осаждение не наблюдали невооруженным глазом. Срез дентина исследовали под конфокальным микроскопом после каждой обработки. После 4 последовательных обработок наблюдали значительное поверхностное осаждение. После 12 последовательных обработок наблюдали полный охват поверхности, без каких-либо признаков присутствия отверстий канальцев.

Таким образом, поверхностное осаждение и окклюзия канальцев может происходить в условиях, как с точки зрения степеней разбавления, так и длительности обработки, при которых не происходит видимого осаждения.

Пример 8

Получали исследуемое средство для ухода за зубами, содержащее цинк-лизин, 1450 частей на миллион фторид и фосфаты, как описано в таблице 13 (ниже).

Таблица 13 Ингредиент % масс PEG600 3 CMC-7 0,65 Ксантан 0,2 Сорбит 27 Глицерин 20 Сахарин 0,3 Пирофосфат тетранатрия 0,5 Пирофосфат кальция 0,25 Двухосновный фосфат натрия 3,5 Фторид натрия (для обеспечения 1450 частей на
миллион фторида) 0,32 Диоксид титана 0,5

Абразивный диоксид кремния 8 Загуститель диоксид кремния 8 ZLC 7 Лаурилсульфат натрия 1,5 Ароматизатор 1,2 Вода QS

Хотя изобретение было описано со ссылкой на конкретные примеры, включая, в настоящее время, предпочтительные способы осуществления изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что существуют многочисленные варианты и изменения вышеописанных систем и способов. Следует понимать, что могут быть использованы другие варианты осуществления, и структурные и функциональные модификации могут быть осуществлены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, объем изобретения должен толковаться широко, как изложено в прилагаемой формуле изобретения.

Группа изобретений относится к области средств для ухода за полостью рта и способу их применения. Предлагается композиция для ухода за полостью рта в виде зубной пасты, содержащая комплекс цинк-лизин-HCl, а также применение комплекса цинк-лизин-HCl для получения такой композиции в виде зубной пасты и способ лечения или уменьшения эрозии зубной эмали, ингибирования кариеса и образования полостей и/или уменьшения повышенной чувствительности дентина, включающий нанесение вышеуказанной композиции в виде зубной пасты на зубы. Предлагается также композиция, предназначенная для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, подавления развития кариеса и образования полостей, и/или снижения повышенной чувствительности дентина, содержащая комплекс цинк-лизин-HCl, который имеет химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Сl^- и может находиться или в растворе в виде катиона ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺) и аниона хлорида, или в форме твердой соли. Использование комплекса цинк-лизин-HCl обеспечивает эффективную концентрацию ионов цинка для эмали зубов и образование осадка, который может закрыть дентинные канальцы в процессе использования композиции, что достигается за счет высокой растворимости комплекса цинк-лизин-HCl в сочетании со способностью осаждения соединения цинка при разбавлении водой. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 13 табл., 8 пр.

1. Композиция для ухода за полостью рта в виде зубной пасты, содержащая комплекс цинк-лизин-HCl.

2. Композиция по п. 1, в которой комплекс цинк-лизин-HCl получают путем смешивания предшественников в воде при комнатной температуре, где предшественники выбраны из оксида цинка и гидрогалогенида лизина.

3. Композиция по п. 1, в которой комплекс цинк-лизин-HCl имеет химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Сl^- и может находиться или в растворе в виде катиона ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺) и аниона хлорида, или в форме твердой соли.

4. Композиция по п. 3, в которой комплекс цинк-лизин-HCl, находится в форме моно- или дигидрата.

5. Композиция по п. 1 в орально приемлемой основе для средства для ухода за зубами.

6. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая эффективное количество источника фторид-ионов.

7. Композиция по п. 1, содержащая орально приемлемую основу, включающую ингредиенты, выбранные из одного или нескольких абразивных веществ, буферных веществ, увлажнителей, поверхностно-активных веществ, загустителей, жевательных полосок или фрагментов, освежителей для полости рта, придающих вкус веществ, ароматизирующих веществ, красящих веществ, антибактериальных веществ, отбеливающих веществ, веществ, которые препятствуют или предотвращают прикрепление бактерий, источников кальция, источников фосфата, орально приемлемых солей калия, анионных полимеров и их сочетаний.

8. Композиция по п. 1, в которой значение рН композиции находится в диапазоне от 6 до 8.

9. Композиция по п. 1, предназначенная для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, подавления развития кариеса и образования полостей и/или снижения повышенной чувствительности дентина.

10. Композиция, предназначенная для снижения и ослабления кислотной эрозии эмали зубов, подавления развития кариеса и образования полостей, и/или снижения повышенной чувствительности дентина, содержащая комплекс цинк-лизин-HCl, который имеет химическую структуру [Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Сl^- и может находиться или в растворе в виде катиона ([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺) и аниона хлорида, или в форме твердой соли.

11. Композиция по п. 10, в которой комплекс цинк-лизин-HCl находится в форме моно- или дигидрата.

12. Применение комплекса цинк-лизин-HCl для получения композиции для ухода за полостью рта по п. 1.

13. Способ лечения или уменьшения эрозии зубной эмали, ингибирования кариеса и образования полостей и/или уменьшения повышенной чувствительности дентина, включающий нанесение композиции по любому из пп. 1-11 на зубы.