Новые глазные капли для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K31/4178 A61P27/12 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, а именно к созданию новых патогенетически обоснованных глазных капель для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты, и касается нового применения известного химического соединения, а именно ондансетрона гидрохлорида дигидрата (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид дигидрат) (Патент Великобритании 2153821).

Известно, что ондансетрона гидрохлорида дигидрат (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид дигидрат) (Патент Великобритании 2153821), проявляющий свойства антагониста 5-НТ₃-рецепторов серотонина, обладает антиэметической активностью (Европейский Патент 0226266) и применяется в качестве регулятора двигательной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта при тошноте и рвоте различного происхождения.

Проведенным исследованием установлено, что предлагаемый состав новых антикатарактальных глазных капель, основным действующим компонентом которого является ондансетрона гидрохлорида дигидрат, обладает по сравнению с широко известными антикатарактальными глазными каплями ("OFTAN-Catachrom", "Quinax") превосходящей по эффективности способностью улучшать оптические свойства помутневшего хрусталика. Современная медицина располагает важными сведениями о пластичности фенотипа клеток хрусталика в условиях формирования разных видов его возрастного помутнения (Корсакова Н.В., Сергеева В.Е., Петров СБ. "Иммуно-гистохимический анализ клеток хрусталика в условиях формирования разных видов возрастной катаракты у человека" // Морфология. - С.-Пб.: Эскулап, 2007. - Т.132. - №5. - С. 47-51; Korsakova N.V., Sergeeva V.E., Petrov S.B. "Immnohistochemical analysis of lens cells on formation of different types of age-related cataract in humans" // Neuroscience and behavioral physiology. - New York: Springer New York, 2008. - Vol.38. - N.9. - P. 887-890). Эти сведения согласуются с данными многих исследователей, изучающих процесс трансформации фенотипа клетки - фундаментальный процесс, который управляет морфогенезом в многоклеточном организме и протекает под влиянием ряда внешних и внутренних факторов (Saika S., Miyamoto T., Tanaka S. et al. "Response of lens epithelial cells to injury: role of lumican in epithelial mesenchymal transition" // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - V. 44. - N.5. - P. 2094-2102; Synder A, Omulecka A. et al. "A study of human lens epithelial cells by light and electron microscopy and by immunohistochemistry in different types of cataracts" // Klin Oczna. - 2002. - V. 104. - N. 5-6. - P. 369-373). Общеизвестно, что фенотипические характеристики клеток во многом определяются количественным и качественным присутствием нейро-медиаторных биогенных аминов. При проведенном исследовании выявлены принципиальные отличия биоаминного профиля хрусталика в условиях формирования разных видов возрастной катаракты у человека (Корсакова Н.В., Сергеева В.Е. "Особенности биоаминного профиля хрусталика в условиях формирования разных видов возрастной катаракты у человека" // Офтальмохирургия. - Москва, 2007. - №3. - С. 44-47). Формирование ядерного вида возрастной катаракты отличает значительное, более чем в 3 раза, увеличение преимущественно уровня серотонина. Таким образом, выявлены важные отличия биоаминной обеспеченности процессов формирования возрастной корковой и ядерной катаракты, инициирующие различные изменения фенотипа клеток хрусталика и влекущие за собой изменения его оптических свойств. Перечисленные факты свидетельствуют о необходимости выработки дифференцированного подхода к терапии и профилактике разных видов возрастной катаракты у человека.

Цель: разработка состава новых высокоэффективных патогенетически обоснованных глазных капель для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида.

Сущность: включение в состав новых антикатарактальных глазных капель антагониста серотониновых рецепторов для дифференцированного воздействия на биоаминную обеспеченность и фенотип клеток хрусталика в условиях формирования возрастной катаракты ядерного вида.

Положительный эффект: значительное повышение эффективности лечения, доступность и снижение затрат государственного финансирования на лечебно-профилактические мероприятия возрастной катаракты, в том числе за счет снижения числа нуждающихся в хирургическом лечении.

Наиболее распространенными средствами консервативного лечения катаракты в мире и в нашей стране являются: глазные капли "Quinax", включающие средство натрия азапентацен полисульфонат и воду (Дудина Е.И. "Фармакотерапия возрастной катаракты" // Медицинский реферативный журнал. - М., 1989. - №6. - С. 10. - Реферат №530); а также глазные капли "OFTAN-Catachrom", включающие цитохром С, аденозин, никотинамид, бензалкония хлорид, натрия сукцинат гексагидрат, сорбит, буферные и антисептические вещества, воду для инъекций (Машковский М.Д. "Лекарственные средства". - М., Медицина, 1988. - Т. 2. - С. 67).

Однако известные глазные капли для лечения катаракты обладают недостатками: вызывают побочные действия в виде аллергических реакций у части пациентов (Машковский М.Д. "Лекарственные средства". - М., Медицина, 1986. - T. 2. - С. 99); не позволяют достичь стойкого клинического улучшения остроты зрения пациентов с катарактой (Дудина Е.И. "Фармакотерапия возрастной катаракты" // Медицинский реферативный журнал. - М., 1989. - №6. - С. 10. - Реферат №530). Кроме того, глазные капли "OFTAN-Catachrom" содержат одним из основных компонентов цитохром С, не проникающий через роговицу, что ставит под сомнение его эффективность для лечения помутнений хрусталика (Formazyuk V.E. et al. "Anticataract druge transport across the cornea into the lens: the possible routes and molecular mechanisms" // In 3rd International Cataract Epidemiology Symposium. Satelite Meeting, March 15-16. - Singapore, 1990. - P. 45). Важно отметить, что ни одни из существующих на сегодняшний день антикатарактальных глазных капель не учитывают значительные отличия патогенеза разных видов возрастной катаракты, а следовательно, оставляют без внимания и патогенетически обоснованную необходимость дифференцированного терапевтического воздействия на клетки катарактально измененного хрусталика.

Таким образом, в настоящее время из доступных источников патентной и научной литературы глазные капли для дифференцированного консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида, основанные на применении антагонистов серотониновых рецепторов, не известны.

Предлагаемый состав глазных капель основан на важных отличиях нейротрофической обеспеченности процессов формирования разных видов возрастной катаракты (Корсакова Н.В., Сергеева В.Е. "Особенности биоаминного статуса хрусталика в условиях формирования разных видов возрастной катаракты у человека" // Офтальмохирургия. - М., 2007. - №3. - С. 44-47), которые свидетельствуют о закономерных проявлениях возрастной инволюции симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы и диктуют необходимость дифференцированного подхода к профилактике и терапии возрастной катаракты в зависимости от ее вида.

Задача изобретения: разработать состав новых доступных высокоэффективных глазных капель для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида, позволяющих производить патогенетически обоснованное воздействие на биоаминную обеспеченность и фенотип клеток хрусталика.

Предложен состав новых глазных капель для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида, разработанный для дифференцированной коррекции биоаминной обеспеченности и фенотипа клеток хрусталика, где в качестве активного антикатарактального компонента лекарственной формы для местного лечения заболеваний глаз применяют раствор антагониста серотониновых рецепторов (ондансетрона гидрохлорида дигидрат) при следующих соотношениях компонентов:

Натрия хлорид - 4,1 мг

Натрия дигидрофосфат (моногидрат) - 4,6 мг

Натрия гидрофосфат (безводный) - 4,74 мг

Бензалкония хлорид - 0,2 мг

Ондансетрона гидрохлорида дигидрат - 0,002-0,2 мг

Вода для инъекций - 1,0 мл.

Предлагаемый состав глазных капель позволяет предложить практическому здравоохранению и отечественной фарминдустрии принципиально новый вид высокоэффективных, доступных глазных капель для терапии и профилактики возрастной катаракты ядерного вида, учитывающих патогенетически обоснованную необходимость именно дифференцированного подхода к лечению разных видов возрастной катаракты, что значительно повысит качество лечения и снизит затраты государственного финансирования на лечебно-профилактические мероприятия возрастной катаракты, в том числе за счет снижения числа нуждающихся в хирургическом лечении.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.

Пример 1

Исследование влияния антагонистов серотониновых рецепторов на катарактогенез и оптические свойства хрусталика проведено на материале лабораторных крыс. Хрусталики с сохраненной капсулой, удаленные интракапсулярно, культивируют в течение 8 суток in vitro. Новые глазные капли для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида предлагаемого состава (натрия хлорид - 4,1 мг, натрия дигидрофосфат (моногидрат) - 4,6 мг, натрия гидрофосфат (безводный) - 4,74 мг, бензалкония хлорид - 0,2 мг, ондансетрона гидрохлорида дигидрат - 0,002-0,2 мг, вода для инъекций - 1,0 мл) добавляют в среду культивирования. Помутнение хрусталиков in vitro вызывают с помощью изменения концентрации ионов кальция в среде культивирования или добавления в нее пероксида водорода.

Проводят следующие серии опытов:

№1 - питательная среда 199;

№2 - питательная среда 199+Н₂О₂;

№3 - питательная среда 199+Н₂О₂ + новые глазные капли;

№4 - питательная среда 199+CaCl₂;

№5 - питательная среда 199+CaCl₂ + новые глазные капли.

За указанный период времени в хрусталиках, культивируемых в питательной среде без добавления повреждающих агентов, полностью сохраняются их прозрачность и морфология.

В серии №1 помутнения хрусталиков не наблюдают в течение всего периода культивирования.

В сериях №2 и 4 (действие повреждающих агентов) на 3-4 сутки культивирования наблюдают формирование выраженного помутнения хрусталиков по ядерному и корковому типу соответственно.

В сериях №3 и 5 (совместное действие повреждающего агента и новых глазных капель) наблюдают практически полное сохранение прозрачности хрусталиков и уменьшение его оптической плотности по сравнению с сериями №2 и 4 (в 4 и 3,7 раза соответственно).

Данные оценки степени помутнения хрусталиков в различных сериях, полученные с помощью визуального наблюдения при биомикроскопии, полностью совпадают с результатами фотометрического исследования хрусталиков после их культивирования in vitro. Результаты свидетельствуют о том, что добавление в среду культивирования новых глазных капель для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида предлагаемого состава способствует поддержанию прозрачности хрусталиков практически на уровне интактных (серия №1), а по сравнению с сериями №2, 4 (действие повреждающих агентов) значительно улучшает оптические свойства помутневших хрусталиков, снижая оптическую плотность в 4 и 3,7 раза соответственно.

Пример 2

Исследование влияния глазных капель "Офтан-Катахром" на катарактогенез и оптические свойства хрусталика проведено на материале лабораторных крыс. Хрусталики с сохраненной капсулой, удаленные интракапсулярно, культивируют в течение 8 суток in vitro. Глазные капли "Офтан-Катахром", содержащие активные вещества цитохром С, аденозин и никотинамид в конечной концентрации 0,135, 0,4 и 4 мг/мл соответственно, добавляют в среду культивирования. Помутнение хрусталиков in vitro вызывают с помощью изменения концентрации ионов кальция в среде культивирования или добавления в нее пероксида водорода.

Проводят следующие серии опытов:

№1 - питательная среда 199;

№2 - питательная среда 199+H₂O₂;

№3 - питательная среда 199+H₂O₂ + глазные капли "Офтан-Катахром";

№4 - питательная среда 199+CaCl₂;

№5 - питательная среда 199+CaCl₂ + глазные капли "Офтан-Катахром".

За указанный период времени в хрусталиках, культивируемых в питательной среде без добавления повреждающих агентов, полностью сохраняются их прозрачность и морфология. В серии №1 помутнения хрусталиков не наблюдают в течение всего периода культивирования.

В сериях №2 и 4 (действие повреждающих агентов) на 3-4 сутки культивирования наблюдают формирование выраженного помутнения хрусталиков по ядерному и корковому типу соответственно.

В сериях №3 и 5 (совместное действие повреждающего агента и глазных капель "Офтан-Катахром") наблюдают формирование умеренно выраженного помутнения хрусталика и некоторое улучшение его оптических свойств в 1,7 и 3,7 раза по сравнению с сериями №2 и 4 соответственно.

Данные оценки степени помутнения хрусталиков в различных сериях, полученные с помощью визуального наблюдения при биомикроскопии, полностью совпадают с результатами фотометрического исследования хрусталиков после их культивирования in vitro. Результаты демонстрируют, что добавление в среду культивирования глазных капель "Офтан-Катахром" способствует некоторому уменьшению оптической плотности помутневших хрусталиков в 1,7 и 3,7 раза по сравнению с хрусталиками, культивируемыми в среде с добавлением только катарактогенных агентов (серия №2, 4).

Пример 3

Исследование влияния глазных капель "Квинакс" на катарактогенез и оптические свойства хрусталика проведено на материале лабораторных крыс. Хрусталики с сохраненной капсулой, удаленные интракапсулярно, культивируют в течение 8 суток in vitro. Глазные капли "Квинакс", содержащие активное вещество натрия азапентацен полисульфонат в конечной концентрации 0,03 мг/мл соответственно, добавляют в среду культивирования. Помутнение хрусталиков in vitro вызывают с помощью изменения концентрации ионов кальция в среде культивирования или добавления в нее пероксида водорода.

Проводят следующие серии опытов:

№1 - питательная среда 199;

№2 - питательная среда 199+Н₂О₂;

№3 - питательная среда 199+Н₂О₂ + глазные капли "Квинакс";

№4 - питательная среда 199+CaCl₂;

№5 - питательная среда 199+CaCl₂ + глазные капли "Квинакс".

За указанный период времени в хрусталиках, культивируемых в питательной среде без добавления повреждающих агентов, полностью сохраняются их прозрачность и морфология. В серии №1 помутнения хрусталиков не наблюдают в течение всего периода культивирования.

В сериях №2 и 4 (действие повреждающих агентов) на 3-4 сутки культивирования наблюдают формирование выраженного помутнения хрусталиков по ядерному и корковому типу соответственно.

В сериях №3 и 5 (совместное действие повреждающего агента и глазных капель "Квинакс") наблюдают формирование умеренно выраженного помутнения хрусталика и некоторое улучшение оптических свойств хрусталика по сравнению с сериями №2 и 4 соответственно в 1,9 и 2,7 раза.

Данные оценки степени помутнения хрусталиков в различных сериях, полученные с помощью визуального наблюдения при биомикроскопии, полностью совпадают с результатами фотометрического исследования хрусталиков после их культивирования in vitro. Результаты свидетельствуют о том, что добавление в среду культивирования глазных капель "Квинакс" способствует некоторому уменьшению оптической плотности помутневших хрусталиков в 1,9 и 2,7 раза по сравнению с хрусталиками, культивируемыми в среде, содержащей только катарактогенные агенты (серии №2, 4).

Таким образом, предлагаемый состав новых глазных капель для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида обладает значительно более выраженным антикатарактальным действием.

Терапевтический эффект новых глазных капель для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида предлагаемого состава достигается следующим образом: в состав новых глазных капель для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида, разработанный для дифференцированной медикаментозной коррекции биоаминной обеспеченности и фенотипа клеток хрусталика, в качестве активного антикатарактального компонента лекарственной формы для местного лечения заболеваний глаз включают антагонист серотониновых рецепторов (ондансетрона гидрохлорида дигидрат).

Изобретение обладает новизной, соответствует требованиям изобретательского уровня и может найти широкое применение в офтальмологии, терапии и гериатрии.

В таблице приведены преимущества использования новых глазных капель для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида предлагаемого состава по сравнению с известными.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида. Глазные капли для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида содержат следующие компоненты: натрия хлорид - 4,1 мг, натрия дигидрофосфат (моногидрат) - 4,6 мг, натрия гидрофосфат (безводный) - 4,74 мг, бензалкония хлорид - 0,2 мг, ондансетрона гидрохлорида дигидрат - 0,002-0,2 мг и воду для инъекций - 1,0 мл. Использование изобретения обеспечивает высокоэффективные глазные капли для консервативного лечения и профилактики возрастной катаракты ядерного вида с учетом патогенетически обоснованной необходимости дифференцированного подхода к лечению разных видов возрастной катаракты. 1 табл., 3 пр.

Глазные капли для профилактики и лечения возрастной катаракты ядерного вида, отличающиеся тем, что в качестве активного антикатарактального компонента применяют антагонист серотониновых рецепторов, а именно ондансетрона гидрохлорида дигидрат, при следующем соотношении компонентов:

Натрия хлорид - 4,1 мг

Натрия дигидрофосфат (моногидрат) - 4,6 мг

Натрия гидрофосфат (безводный) - 4,74 мг

Бензалкония хлорид - 0,2 мг

Ондансетрона гидрохлорида дигидрат - 0,002-0,2 мг

Вода для инъекций - 1,0 мл