СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАЧАЛЬНОЙ КАТАРАКТЫ Российский патент 2009 года по МПК A61F9/00 A61K38/17 A61K35/44 A61P27/02 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения начальной катаракты.

Катаракта является одной из наиболее частых причин снижения зрения, при этом количество больных с возрастной, осложненной и травматической катарактой увеличивается с каждым годом. В настоящий момент в лечении катаракты доминирует радикальный хирургический метод [Копаева В.Г. // Глазные болезни: Учебник / Под ред. В.Г.Копаевой. - М.: Медицина, 2002. - С.245-268]. Причем в большинстве своем показанием к нему уже является субъективный дискомфорт пациента, даже если острота зрения с коррекцией достигает 0,8-0,9. Терапевтическое лечение отошло на второй план. До сих пор нет лекарства, эффект действия которого мог бы сравниться с операцией. Поэтому продолжается поиск лекарственных препаратов, способных оказывать приемлемое терапевтическое воздействие.

Условно их можно разделить на три большие группы.

1. Неорганические соли.

2. Органические соединения.

3. Синтетические препараты.

Нарушение синтеза белков и их распад, нарушение тканевого дыхания, дефицит витаминов - все это вызвало необходимость использовать в лечении макроэргические соединения в составе комбинированных капель - «вицин», «витаиодурол», аминосоединения - «таурин», «цистеин», глутатион, аминогуанидин [Zhang W., Chen С. A study on the prevention of selenite cataract with taurine // Zhonghua. Yan. Ke. Za. Zhi. - 1998. - V.34, №3. - P.208-210]. Последний, помимо строительной функции, способствует инактивации Са-зависимых протеаз.

Свободные тиоловые группы, ЭДТА способны предотвращать действие хинонов и тяжелых металлов [David L.L., Shearer T.R. Calcium-activated proteolysis in the during selenite cataractogenesis // Invest Ophtalmol Vis Sci. - 1984. - V.25, №11. - P.1275-1283] на белки хрусталика. Примером этого является цистеин, таким же эффектом обладают синтетические препараты «квинакс» и «каталин», помимо этого они способны ингибировать процессы ПОЛ. Антиоксидантный эффект присущ и N-ацетилкарназину [Chasovnikova L.V. Formazyuk V.E., Sergienko V.I., Boldyrev A.A., Severin S.E. The antioxidative properties of carnosine and other drugs // Biochem. Int. - 1990. - V.20,№6. - P.1097-1103].

Природные антиоксиданты: витамины С, Е [Simsek М., Naziroglu М., Erding A. Moderate exercise with a dietary vitamin С and E combination protects against streptozotocin-induced oxidative damage to the kidney and lens in pregnant rats // Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2005. - V.113, №1. - P.53-59], курантил, венорутин, таурин, куркумин и другие вещества способны блокировать перекисное окисление и быть эффективными в лечении сенильной, диабетической, лучевой катарактах. Хотя некоторые авторы считают их лечебное действие недостаточным, например при диабетической катаракте, т.к. отсутствуют механизмы, направленные на блокирование фермента альдозредуктазы.

Расшифровка одного из главных патогенетических звеньев диабетической катаракты привело к использованию ингибиторов альдозоредуктазы в качестве антикатарактальных средств. Это кверцитин [Mears А.В., Fransworth P.N. Diminished sugar cataractogenesis by quercetin // Exp. Eye Res. - 1979. - Vol.28, №6. - P.709-716] и другие препараты. Механизм их действия связан с блокированием этого фермента и невозможностью утилизации глюкозы в сахороспирт сорбитол, который, в свою очередь, изменяет осмотическое равновесие в хрусталике, что приводит к помутнению линзы.

Проводились попытки включения белков хрусталика в антикатарактальные средства для активации иммунного ответа и последующего лизиса помутнения [Shropshire R.F., Ginsberg J.R., Jacobi M. The nonsurgical treatment of cataract // Science. - 1952. - V.116, №3011. - P.276-278]. Дальнейшего распространения они не получили.

Использовались в лечении НПВС (аспирин, парацетамол, ибупрофен). Эффект их действия объясняется способностью предотвращать агрегацию белков за счет стабилизации заряда кристаллинов, а также способности ингибирования альдозоредуктазы и предотвращения накопления сорбитола при диабетической катаракте [Harding J.J. Pharmacological treatment strategies in age-related cataracts // Drugs. Aging. - 1992. - V.2, №4. - P.287-300]. Имеются данные и об антиоксидатной функции аспирина.

Суммируя приведенные данные, можно сделать вывод, что большинство известных антикатарактальных препаратов воздействуют на хрусталик либо по принципу «заместительной терапии», то есть имеется дефицит вещества или микроэлемента и он восполняется, либо как антиоксидантное средство. Лекарственных препаратов, действующих целенаправленно на репаративный отдел хрусталика нет. Поэтому представляется интересным разработка и исследование средств, влияющих на процессы регенерации в хрусталике.

Профилактика и лечение начальной формы катаракты в хрусталике является актуальной проблемой, поскольку хирургическое лечение не всегда возможно и показано, а лицам с начальными формами катаракты необходимо сохранение высокого и качественного зрения, что особенно существенно среди работающей части пациентов, а также для пожилых людей, чья активность ограничена.

Таким образом, поиск лекарственных средств продолжается и идет в различных направлениях.

При воздействии свободных радикалов происходит структурная дезорганизация мембран хрусталиковых волокон, агрегация белков за счет окисления остатков метионина и цистеина (дисульфидное связывание) [Truscott R.J.W., Augestenyn R.С. Oxidative changes in human lens proteins during senile nuclear cataract formation // Biochem. Boiphys. Acta. - 1977. - Vol.492, №1. - Р.43-53]. При воздействии ультрафиолета в диапазоне волн 280-400 нм происходит фотохимическое окисление ароматических аминокислот, прежде всего триптофана, приводящее к ковалентному связыванию белков и способствующее их агрегации (недисульфидное связывание) [Finley E.L., Busman М., Dillon J., Crouch R.K., Schey K.L. Identification of photooxidation sites in bovine alpha-crystallin // Photochem. Photobiol. - 1997. - V.66, №5. - P.635-641]. К последнему типу связывания белков относятся процессы, в которых участвуют ионы Ca²⁺. Последние инициируют работу протеаз, вызывающих деструкцию многих функционально значимых белков. Показано, что независимо от причин возникновения катаракты при развитии данной патологии уровень кальция в хрусталике возрастает в несколько раз, причем повышение его в четыре раза приводит к снижению в два раза активности К⁺-Na⁺ - зависимой АТФазы [Tang D., Borchman D., Yappert M.C., Vrensen G.F.J.M., Rast V. Influence of age, diabetes, and cataract on calcium, lipid-calcium, and protein-calcium relationships in human lenses // IOVS. - 2003. - V.44, №5. - P.2059-2066]. Результатом развития данных процессов является нарушение электролитного баланса и изменение осмотического статуса хрусталика, нарушение синтеза белка, транспорта различных веществ через мембраны, в том числе питательных, снижение уровня циклических нуклеотидмонофосфатов и нарушение процессов регуляторной трансдукции [Highthower K.R., Hind D. Cytotoxic effects of calcium on sodium-potassium transport in the mammalian lens // Curr. Eye Res. - 1982-1983. - V.2, №4. - P.239-246].

При катарактогенезе происходит модификация липидного состава: увеличивается содержание холестерина, но уменьшается количество ненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов. Отмечено также снижение в хрусталике общего количества белка за счет уменьшения его синтеза, активации протеолиза, но в то же время происходит снижение уровня глутатиона и других антиоксидантов - витаминов Е, С, каротинов [Поздняк Н.И. Роль метаболических нарушений хрусталика в патогенезе возрастной катаракты и обоснование принципов консервативного лечения: Дис.… д-ра мед. наук. - Минск, 1989. - С.17-23].

Таким образом, ключевая роль в патогенезе катарактообразования отводится перекисному окислению липидов и нарушению Са⁺²-опосредуемых процессов (нарушению гомеостаза ионов Са⁺²). Известен способ лечения катаракты (RU 2071316, приоритет от 05.08.93 г.), включающий использование глазных капель на основе пептида карнозина (дипептид-бета-аланил-L-гистидин).

Однако данный способ не обеспечивает достаточную эффективность в лечении катаракты, поскольку выступает лишь в роли антиоксиданта. Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий использование глазных капель на основе полисульфата азапентацена «Квинакс». Данный препарат является восстановителем SH-групп направленного действия. Однако при использовании данного способа происходит уменьшение оптической плотности только в заднекапсулярных слоях, а в ядерных слоях наоборот происходит увеличение оптической плотности в течение 36 месяцев, что усугубляет процесс ядерной катаракты, а кроме того требует длительного курса лечения (до 1,5 лет).

Задача предлагаемого изобретения состоит в создании эффективного способа лечения начальной катаракты.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является частичное рассасывание и предупреждение прогрессирования катаракты. Технический результат достигается за счет восстановления структуры хрусталиковых волокон и внуриклеточных белков хрусталика с помощью раствора низкомолекулярной фракции пептидов, полученных из хрусталиков позвоночных в определенном режиме.

Известно вещество, обладающее антикатарактальным действием (RU 2315607, 21.01.2008), представляющее собой раствор регуляторных пептидов, которые запускают каскад реакций, при этом, попадая в хрусталик через тканевую жидкость, активируют метаболические процессы в эпителии хрусталика, что в свою очередь приводит к восстановлению упорядоченной структуры волокон хрусталика и внутриклеточных белков кристаллинов. Используют нейтральный раствор низкомолекулярной фракции пепидов, полученных из фракции кислых белков, выделенных путем фракционирования в 100% растворе сульфата аммония, тканевого экстракта хрусталиков позвоночных (Вилензин) в виде инстилляций в конъюнктивальную полость в 9, 12 и 17 часов по 2 капли в оба глаза 2 раза с интервалом в 5 минут курсом длительностью 2-6 месяцев с перерывом 10 дней каждые 30 дней, который обладает отличным механизмом действия, основанным на активации обменных процессов в эпителии хрусталика, а также на восстановлении упорядоченности конформации молекул внутриклеточных белков кристаллинов и макрострутуры расположения волокон хрусталика. Соответствующий режим закапывания с интервалом в 5 минут выбран, поскольку в первый раз при закапывании происходит вымывание значительного количества препарата с образующейся слезой, а при повторном закапывании происходит проникновение вещества в тканевую жидкость. Перерывы каждые 30 дней следует делать для того, чтобы обменные процессы в хрусталике не были все время в состоянии активной стимуляции и чтобы сам организм мог после запуска препаратом продолжать поддерживать высокий уровень метаболизма без ингибирования активации собственных обменных процессов по механизму обратной связи. Выбранное время суток для инстилляции соответствует наибольшей активности обменных процессов в хрусталике и соответственно лучшему терапевтическому действию препарата в данное время суток. Нами используются эндогенные пептиды (Вилензин), выделенные из хрусталиков глаз позвоночных животных. Данные пептиды характеризуются следующими свойствами: высокая кальций-связывающая активность; устойчивость к воздействию химических и физических факторов; они действуют в сверхмалых дозах (СМД), соответствующих 10^-12-10^-15 мг/мл; вторичная структура данных пептидов характеризуется преимущественным содержанием β-структур и статистического клубка. Изучение физико-химических свойств пептидов хрусталика продемонстрировало способность их молекул в водных растворах участвовать в образовании устойчивых наночастиц. На наш взгляд, эти данные позволяют поставить вопрос о связи между таким своеобразным состоянием в растворах данных пептидов хрусталика и проявлением ими биологической активности в СМД. В этом аспекте следует отметить, что многие вещества при переходе в состояние наноразмерных частиц начинают проявлять новые уникальные свойства. Данные пептиды локализованы в межклеточном пространстве капсулярного эпителия, который играет принципиальную роль в гомеостазе этой структуры глаза, в частности ответственен за процессы волокнообразования в хрусталике. Эпителий капсулы является клеточным источником регенерации в хрусталике, т.к. именно здесь наиболее интенсивно идут процессы клеточной пролиферации и дифференцировки. Результаты, полученные при исследовании локализации эндогенных пептидов в хрусталике, указывают на возможность участия их в этих процессах. Это предположение нашло полное подтверждение при исследовании специфической биологической активности пептидов хрусталика, в котором было продемонстрировано их протекторное свойство.

Для изучения специфической активности пептидов хрусталика были применены экспериментальные модели катарактогенеза in vitro и in vivo, различающиеся по механизму развития патологического процесса и отражающие наиболее часто встречаемые типы катаракт у человека: травматическая, некоторые формы сенильной катаракты, диабетическая и др. Была впервые разработана экспериментальная модель катарактогенеза in vitro, в основе которой лежит механизм нарушения электролитного баланса в хрусталике позвоночных животных - аналог диабетической катаракты человека. На данных экспериментальных моделях катарактогенеза у позвоночных животных in vitro и in vivo было проведено исследование пептидов хрусталика и впервые было показано, что они в СМД тормозят развитие катаракт, в основе которых лежит нарушение работы Са⁺² - зависимых ферментных систем, а также систем перекисного окисления липидов. Кроме того, было показано протекторное действие пептидов хрусталика на развитие осмотической катаракты, вызванной нарушением ионного гомеостаза в хрусталике. Данная экспериментальная модель, на наш взгляд, может отражать некоторые этапы патогенетического развития диабетической катаракты у человека.

На модели травматической катаракты in vivo была продемонстрирована способность пептидов тормозить развитие воспалительных процессов в тканях глаза, а также препятствовать образованию полной катаракты. Экспериментально установленный факт отсутствия биологического эффекта пептидов хрусталика на модели лучевой катаракты указывает, на наш взгляд, на его способность участвовать в регуляторных процессах, контролирующих работу основных ферментных систем хрусталика, но не влияющего на процессы восстановления в хромосомном аппарате клеток. Эти данные способствуют более конкретному пониманию механизма, лежащего в основе биологического действия пептидов хрусталика, которые осуществляют тонкую настройку процессов органно-тканевого гомеостаза.

Для данных пептидов «Вилензин» было показано полное отсутствие острой и хронической токсичности, иммунотоксичности, тератогенности и аллергенности, отсутствие при его применении каких-либо побочных неблагоприятных реакций со стороны отдельных тканей глаза и организма в целом. На основании полученных данных при исследовании пептидов хрусталика и нового офтальмологического препарата «Вилензин», разработанного на его основе, можно предположить, что данное лекарственное средство может занять определенную нишу среди антикатарактальных препаратов.

В отличие от карнозина и квинакса - препаратов однонаправленного действия, препарат «Вилензин» обладает многонаправленным действием, проявляя одновременно и антиоксидантные свойства и являясь восстановителем SH-групп, и, что самое важное, воздействует на эпителий хрусталика.

Способ осуществляют следующим образом. В конъюнктивальную полость закапывают нейтральный раствор низкомолекулярной фракции пептидов, полученных из фракции кислых белков, выделенных путем фракционирования в 100% растворе сульфата аммония, тканевого экстракта хрусталиков позвоночных (Вилензин), в виде инстилляций в конъюктивальную полость в 9, 12 и 17 часов по 2 капли в оба глаза 2 раза с интервалом в 5 минут курсом длительностью 2-6 месяцев с перерывом 10 дней каждые 30 дней, который обладает отличным механизмом действия, основанным на активации обменных процессов в эпителии хрусталика, а также на восстановлении упорядоченности конформации молекул внутриклеточных белков кристаллинов и макрострутуры расположения волокон хрусталика.

Способ лечения начальной катаракты характеризуется следующими примерами.

Пример 1.

Больная Б., 45 лет. Диагноз. Начальная кортикальная катаракта, миопический астигматизм обоих глаз. Жалобы на снижение зрения в последние 8 лет, закапывала витаминные капли, эффекта не наблюдала. Острота зрения до лечения:

правый глаз=0,09 со сф. - 5,0^Dcy1-1,5^Da×175°=0,7;

левый глаз=0,35c-0,5^Dcy1-1,5^Da×30°=0,9-1,0.

Назначен курс лечения препаратом «Вилензин» по следующей схеме: препарат инстиллировали в конъюнктивальную полость в 9, 12 и 17 часов по 2 капли в оба глаза 2 раза с интервалом в 5 минут курсом длительностью 3 месяца с перерывом 10 дней каждые 30 дней

Через три месяца выявлено уменьшение помутнений в кортикальных слоях хрусталика (по данным биомикроскопии), а также плотности вещества хрусталика (по данным У3-доплерографии от 85 у.е. до 69 у.е.), улучшение визуализации деталей глазного дна (по данным фоторегистрации на фундус-камере).

Острота зрения после лечения:

правый глаз=0,1 со сф. - 3,0^Dcy1-1,0^Dа×175°=0,8;

левый глаз=0,4с cy1-1,5^Da×30°=l,0.

Таким образом, при использовании препарата «Вилензин» у больной наблюдалось улучшение субъективных и объективных показателей зрения, что свидетельствует о частичном рассасывании катаракты и улучшении функции хрусталиков.

Пример 2.

Больной Н., 30 лет. Получил контузионную травму правого глаза пробкой от шампанского. Через 3 месяца после травмы отметил снижение зрения. Диагноз: начальная травматическая катаракта правого глаза, близорукость слабой степени обоих глаз. Показатели до лечения:

правый глаз=0,15 со сф. - 2,5^D=0,85;

левый глаз=0,2 со сф. - 2,5^D=0,9-1,0.

Клинически в правом глазу выявляются травматический мидриаз, помутнения в передних кортикальных слоях и передней капсуле хрусталика. Больному в течение 4 месяцев проводили лечение препаратом «Вилензин» по схеме: препарат инстиллировали в конъюктивальную полость в 9, 12 и 17 часов по 2 капли в оба глаза 2 раза с интервалом в 5 минут курсом длительностью 4 месяца с перерывом 10 ней каждые 30 дней. После лечения больной субъективно отмечает улучшение зрения, исчезновение «пелены» перед глазом. При биомикроскопии выявляются нежные «облачковидные» помутнения в кортикальных слоях по периферии, передняя капсула хрусталика прозрачная. По данным доплерографии плотность передней капсулы хрусталика - 87 у.е., что является нормой; плотность кортикальных слоев - 6 у.е. при норме 1-4 у.е. Острота зрения правого глаза с коррекцией = 0,9-1,0.

Таким образом, препарат «Вилензин» обладает антикатарактальным действием, что выражается в уменьшении плотности вещества хрусталика, а также площади помутнений; его применение приводит к соответствующему уменьшению степени миопии и хрусталикового астигматизма. Используемый препарат предупреждает прогрессирование катаракты, особенно травматического генеза, вызывает частичное или полное рассасывание помутнений в слоях хрусталика.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения начальной катаракты. Инстиллируют в конъюнктивальную полость нейтральный раствор низкомолекулярной фракции пептидов, полученных из фракции кислых белков тканевого экстракта хрусталиков позвоночных, выделенных путем фракционирования в 100% растворе сульфата аммония (Вилензин). Инстилляции осуществляют в 9, 12 и 17 часов по 2 капли в оба глаза 2 раза с интервалом в 5 минут курсом длительностью 2-6 месяцев с перерывом 10 дней каждые 30 дней. Способ позволяет обеспечить частичное рассасывание и предупреждение прогрессирования катаракты.

Способ лечения начальной катаракты, отличающийся тем что нейтральный раствор низкомолекулярной фракции пептидов, полученных из фракции кислых белков тканевого экстракта хрусталиков позвоночных, выделенных путем фракционирования в 100%-ном растворе сульфата аммония (Вилензин), инстиллируют в конъюнктивальную полость в 9, 12 и 17 ч по 2 капли в оба глаза 2 раза с интервалом в 5 мин курсом длительностью 2-6 месяцев с перерывом 10 дней каждые 30 дней.