ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к пиразоло[3,4-c]пиридинам для лечения расстройств, опосредованных ингибиторами Pim-киназ (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), и, таким образом, полезным в качестве терапевтических средств против рака. Настоящее изобретение относится также к композициям, в частности, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также к способам их применения, как в отдельности, так и в комбинации, для лечения различных форм рака и гиперпролиферативных расстройств, а также к способам применения этих соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с ними патологических состояний.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Pim-киназы представляют собой семейство трех близкородственных сериновых и треониновых протеинкиназ, кодируемых генами Pim-1, Pim-2 и Pim-3, Названия генов происходят из фразы Proviral insertion (Провирусная Инсерция), Moloney, часто встречающиеся инсерционные сайты для мышиного вируса Moloney, причем такие инсерции приводят к сверхэкспрессии Pim-киназ, а также к de novo T-клеточным лимфомам или к резкому ускорению онкогенеза в трансгенной модели Myc-стимулированной лимфомы (Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). В этих экспериментах был выявлен синергизм с онкогеном c-Myc, и это позволяет предположить, что ингибирование Pim-киназ может быть терапевтически полезным.
Генетика мыши дает основание полагать, что вызов антагонизма Pim-киназ может характеризоваться приемлемым профилем безопасности; нокаутированные Pim-1 -/-; Pim-2 -/-, Pim-3 -/- мыши жизнеспособны, хотя и имеют несколько меньшие размеры, по сравнению с их однопометниками дикого типа (Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154). Эти три гена дают шесть изоформ белка, включая домен протеинкиназы, очевидно, не содержащих распознаваемых регуляторных доменов. Все эти шесть изоформ представляют собой постоянно активные протеинкиназы, которым не требуется пост-трансляционная модификация для активации, поэтому Pim-киназы регулируются, прежде всего, на уровне транскрипции (Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7). Экспрессия Pim-киназ особо активно индуцируется цитокинами и рецепторами факторов роста, при этом Pims являются прямой транскрипционной мишенью для Stat-белков, включая Stat3 и Stat5. Например, Pim-1 необходима для др130-опосредованного сигнала пролиферации Stat3 (Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19).
Pim-киназы участвуют в пролиферации клеток и механизмах выживания, в параллель сигнальному пути PI3k/Akt/mTOR (Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Действительно, некоторые мишени фосфорилирования PI3k-пути, включая Bad и eIF4E-BP1, представляют собой регуляторы клеточного роста и апоптоза, и также являются мишенью фосфорилирования для Pim-киназ (Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27). Pim-киназы могут воздействовать на выживание клеток, поскольку фосфорилирование Bad повышает активность BcI-2 и, таким образом, способствует выживанию клеток. Аналогично, фосфорилирование eIF4E-BP1 посредством mTOR или Pim-киназ является причиной угнетения eIF4E, вызывая трансляцию mRNA и клеточный рост. Кроме того, было обнаружено, что Pim-1 стимулирует протекание клеточного цикла за счет фосфорилирования CDC25A, р21 и Cdc25C (Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp.45-55.
Pim-киназы демонстрируют синергизм в трансгенных мышиных моделях с c-Myc-стимулированными и Akt-стимулированными опухолями (Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Pim-киназы принимают участие в преобразовании активности онкогенов, выявленных при остром миелолейкозе (AML), включая FIt3-ITD, BCR-abI и TeI-Jak2. Экспрессия этих онкогенов в клетках BaF3 приводит к активации экспрессии Pim-1 и Pim-2, что вызывает IL-3-независимый рост, а последующее ингибирование Pim приводит к апоптозу и задержке клеточного роста (Adam et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35). Сверхэкспрессия и дисрегуляция Pim также отмечались как частое явление при многих гемопоэтических видах рака, включая лейкозы и лимфомы (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5; Hiittmann et al. (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82), а также при множественной миеломе (Claudio et al. (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86). Была показана сверхэкспрессия Pim-1 и ее корреляция с прогрессированием рака простаты (Cibull et al. (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6). Экспрессия Pim-1 в мышиных моделях возрастает с прогрессированием заболевания (Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9). Сообщалось, что Pim-1 является наиболее активно сверхэкспрессируемой mRNA в субпопуляции образцов опухоли простаты человека, имеющих c-Myc-индуцированный опознавательный мотив гена (Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38). Было также показано, что Pim-3 сверх-экспрессируется и играет функциональную роль при раке поджелудочной железы и в печеночноклеточной карциноме (Li et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18).
Помимо применения в качестве терапевтических и диагностических средств при онкологии, Pim-киназы могут играть важную роль в нормальном функционировании иммунной системы, и ингибирование Pim-киназ может представлять собой терапевтическое средство для ряда различных иммунологических патологий, включая воспаление, аутоиммунные состояния, аллергию и иммунную супрессию для трансплантации органов (Aho et al. Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting Τ helper type 1, but not Τ helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116(1) pp. 82-8).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к пиразоло[3,4-c]пиридинам для лечения расстройств, опосредованных Pim-киназами (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), представляющим собой ингибиторные соединения формулы I.
Соединения формулы I имеют следующую структуру:
включая их стероизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители, включая R1 и R2, имеют значение, раскрытое в данном описании.
Одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или эксципиент. Такая фармацевтическая композиция может дополнительно включать второй хемотерапевтический агент.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, включающий объединение соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, выбранным из следующих: рак, иммунное расстройство, сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, воспаление, метаболические/эндокринные функциональные расстройства и нервные расстройства, опосредованные Pim-киназой. Этот способ дополнительно включает введение еще одного терапевтического агента, выбранного из хемотерапевтического агента, противовоспалительного агента, иммуномодулирующего агента, нейротропного фактора, агента для лечения сердечно-сосудистого заболевания, агента для лечения заболевания печени, антивирусного агента, агента для лечения расстройств крови, агента для лечения диабета и агента для лечения иммунодефицитных расстройств.
Настоящее изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного Pim-киназой, включающий: a) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I; и b) инструкцию по применению.
Настоящее изобретение включает соединение формулы I для применения в качестве лекарственного средства, а также для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из следующих: рак, иммунное расстройство, сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, воспаление, метаболические/эндокринные функциональные расстройства и нервные расстройства, и опосредованного Pim-киназой.
Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения рака, иммунного расстройства, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических/эндокринных функциональных расстройств и нервных расстройств, причем действие такого лекарственного средства опосредовано Pim-киназой.
Настоящее изобретение включает способы получения соединения формулы I.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ВОПЛОЩЕНИЯ
Далее будет дана более детальная ссылка на конкретные воплощения настоящего изобретения, примеры которых приведены в сопровождающих структурах и формулах. Поскольку настоящее изобретение будет описано совместно с пронумерованными воплощениями, следует понимать, что они приведены не с целью ограничения настоящего изобретения данными воплощениями. Напротив, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все варианты, модификации и эквиваленты, которые можно включить в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники доступны многие способы и материалы, сходные или равнозначные описанным в данном тексте, которые можно применять при воплощении настоящего изобретения. Настоящее изобретение ни коим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае если один или более включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается или противоречит настоящей заявке, включая, без ограничения, определенные термины, употребление терминов, описанных методик и т.п., то преимущество имеет данная Заявка.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин "алкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный моновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12), причем указанный алкильный радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных ниже. В другом воплощении, алкильный радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C1-C8) или от одного до шести атомов углерода (C1-C6). Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-СН(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-СН(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-С(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-СН(CH3)СН(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-СН(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-СН(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-С(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-СН(CH3)СН(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-СН(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-С(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(CH2CH3)СН(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(CH3)2СН(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.
Термин "алкилен", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12), причем указанный алкиленовый радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных ниже. В другом воплощении алкиленовый радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C1-C8) или от одного до шести атомов углерода (C1-C6). Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения, метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-) и т.п.
Термин "алкенил" обозначает моновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp2 двойную связь, причем указанный алкенильный радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных в данном тексте, и включает радикалы, имеющих ориентацию "цис" и "транс" или, иначе, ориентацию "E" и "Z". Примерами являются, без ограничения, этиленил, или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.
Термин "алкенилен" обозначает двухвалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp2 двойную связь, причем указанный алкениленовый радикал может на выбор и независимо содержать один или более заместителей, описанных в данном тексте, и включает радикалы с ориентацией "цис" и "транс" или, иначе, с ориентацией "Е" и "Z". Примерами являются, без ограничения, этиленилен или винилен (-CH=CH-), аллил (-CH2CH=CH-) и т.п.
Термин "алкинил" обозначает линейный или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, включающий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp тройную связь, при этом алкинильный радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных в данном тексте. Примерами являются, без ограничения, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и т.п.
Термин "алкинилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, включающий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp тройную связь, причем алкиниленовый радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных в данном тексте. Примерами являются, без ограничения, этинилен (-C≡C-), пропинилен (пропаргилен, -CH2C≡С-) и т.п.
Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" обозначают моновалентное неароматическое, насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, включающее от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12) в моноциклическом кольце или от 7 до 12 атомов углерода в бициклическом кольце. Бициклические карбоциклы, включающие от 7 до 12 атомов, могут быть организованы, например, как бицикло- [4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] системы; бициклическое карбоциклы, включающие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть организованы как бицикло- [5.6] или [6.6] системы или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро-группы также входят в объем данного определения. Примеры моноциклических карбоциклов включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Карбоциклические группы возможно содержат независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.
Термин "арил" обозначает моновалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C6-C20), полученный за счет удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Некоторые арильные группы обозначены в примерах структур как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных производных бензола, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, индалила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арильные группы возможно содержат независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.
"Арилен" обозначает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C6-C20), полученный удалением двух атомов водорода от двух атомов углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Некоторые ариленовые групп обозначены в примерах структур как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включает, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных производных бензола, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, индалилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Ариленовая группа возможно содержит один или более заместителей, описанных в данном тексте.
Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" в данном тексте употребляются равнозначно и обозначают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. содержащий одну или более двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическое радикал, включающий от 3 до примерно 20 кольцевых атомов, из которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, причем один или более кольцевых атомов возможно содержит независимо один или более заместителей, описанных ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, O, P и S) или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из Ν, O, P и S), например: бицикло [4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] системы. Гетероциклы описаны в следующих изданиях: Paquette, Leo Α.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, параграфы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин "гетероциклил" включает также радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, без ограничения, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил, хинолизинил и N-пиридил мочевины. Спиро-группы также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены оксо- (=O) группой, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы, раскрытые в данном тексте возможно содержат независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.
Термин "гетероарил" обозначает моновалентный ароматический радикал, включающий 5-, 6- или 7-членные кольца и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-20 атомов, включая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно содержит независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.
Гетероциклические или гетероарильние группы могут быть присоединены через атом углерода (углерод-связанные) или азота (азот-связанные), где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положениям 2, 3, 5 или 6 пиразина, положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положениям 2 или 3 азиридина, положениям 2, 3 или 4 азетидина, положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
В качестве примера, но не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или β-карболина.
Термины "лечить" и "лечение" обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупредительные меры, где целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, таких как развитие или распространение рака. В целях настоящего изобретения, предпочтительные или желаемые клинические эффекты включают, без ограничения, облегчение симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, приостановка или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссия (частичная или полная), как поддающиеся, так и не поддающиеся обнаружению. "Лечение" может также означать удлинение срока жизни, по сравнению с ожидаемым сроком жизни в отсутствие лечения. К нуждающимся в лечении относятся субъекты, которые уже испытывают указанное состояние или расстройство, а также субъекты, которые предрасположены к такому состоянию или расстройству, или субъекты, у которых следует предотвратить указанное состояние или расстройство.
Фраза "терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, облегчает или снимает один или более симптомов конкретного заболевание, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или задерживает проявление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном тексте. В случае рака такое терапевтически эффективное количество лекарство может снижать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метостаз опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли; и/или в некоторой степени облегчать один или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от того, в какой мере данное лекарство способно предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При терапии рака эффективность можно определить, например, путем оценки времени до момента прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения скорости отклика (RR).
Термин "рак" обозначает или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, не-мелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак перитонеальной полости, печеночно-клеточный рак, рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишки, рак эндометрия или рак маточных труб, рак слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, пенильную карциному, а также рак головы и шеи.
"Хемотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака, независимо от механизма его действия. Классы хемотерапевтических агентов включают, без ограничения: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды - веретенные яды, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Хемотерапевтические агенты включают соединения, применяемые в "прицельной терапии" и стандартной хемотерапии. Примеры хемотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (флорурацил, 5-флорурацил, CAS No. 51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина(II), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью Джерси), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло-[4.3.0]-нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.
Дополнительные примеры хемотерапевтических агентов включают: оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU 1248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), эверолимус (AFINITOR®, Novartis), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (без кремофора), композиции наночастиц на основе альбумина, содержащие паклитаксел (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), абиратерон (ZYTIGA®, Johnson & Johnson), тиотепа и циклофосфамид (CYTOKCAH®, NEOSAR®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая его синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелесин, карзелесин и бизелесин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая его синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутреобин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил мустард; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, например ендииновые антибиотики (такие как калихеамицин, калихеамицин гамма 1I, калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромопротеиновые ендииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанидин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитадин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; препараты, угнетающие функцию коры надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бистантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазоне; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (NAVELBINE®); нованторон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из приведенных выше веществ.
Примеры хемотерапевтических агентов также включают следующие: дексаметазон, тиоТЕПА, доксорубицин, винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид, преднизон, мелфалан, леналидомид, бортезомиб, рапамицин и цитарабин.
В понятие "хемотерапевтический агент" включены также: (i) противогормональные агенты, действие которых заключается в регуляции или ингибировани действия гормона на опухоли, например анти-эстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогенов (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий продукцию эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(S)-имидазолы, аминоглететимид, MEGASE® (мегестерол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолан-нуклеозид-цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липид-киназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, задействованных в пролиферации аномальных клеток, например, РКС-альфа, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как геннотерапевтические вакцины, например ALLOVECTI®N, LEUVECTIN® и VAX ID®; PROLEUKIN® rlL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) анти-ангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из перечисленных выше веществ.
Понятие "хемотерапевтический агент" включает также терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2С4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным препаратом, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве хемотерапевтических агентов в сочетании с ингибиторами PI3K по настоящему изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Термин "метаболит" представляет собой продукт, синтезируемый в ходе метаболизма в организме конкретного соединения или его соли. Метаболиты можно идентифицировать с помощью принятых методик, известных в данной области техники, а их активности можно определять с помощью тестов, например таких, которые здесь описаны. Такие продукты могут образовываться в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.вводимого соединения. Таким образом, настоящее изобретение включает метаболиты соединения по настоящему изобретению, в т.ч. соединения, получаемые способом, включающим введение в контакт соединения формулы I по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
Термин "листок-вкладыш" обозначает инструкцию, которая обычно вложена в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, содержащую информацию о назначении, способах применения, дозировке, введению, противопоказаниях и/или особых указаниях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
Термин "хиральный" обозначает молекулы, которые невозможно совместить с их зеркальным отображением, а термин "ахиральный" обозначает молекулы, которые совместимы со своим зеркальным отображением.
Термин "стереоизомеры" обозначает соединения, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.
Термин "диастереомер" обозначает стереоизомер с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные характеристики и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделять с помощью аналитических методов высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.
Термин "энантиомеры" обозначает два стереоизомерных соединения, которые представляют собой несовместимые зеркальные отображения друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном тексте, в общем и целом соответствуют принятым в литературе: S.Р. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; Eliel, E. и Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические, или хиральные центры и, соответственно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, без ограничения, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, например рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. В описании оптически активного соединения префикс D и L или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы по ее хиральному центру(ам). Префиксы d и I или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света данным соединением, при этом (-) или I означает, что такое соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для заданной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер может быть обозначен также как энантиомер, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров обозначают как рацемическая смесь, или рацемат, который можно получить, если химическая реакция или процесс не являются стереоселективными или стереоспецифичными. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" обозначают эквимолярную смесь двух энантиомерных молекул, не обладающую оптической активностью.
Термин "таутомер" или "таутомерная форма" обозначает структурные изомеры с различной энергией, которые превращаются друг в друга через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (известные также как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения за счет миграции протона, например кето-енольную и имин-енаминовую изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные превращения за счет перераспределения некоторых связывающих электронов.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль", используемое в данном тексте, обозначает фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли соединений по настоящему изобретению. Примеры солей включают, без ограничения, сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, иодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, кислотные фосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты "мезилаты", этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфоната и пальмоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоаты)). Термин «фармацевтически приемлемая соль» может охватывать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть любой органической или неорганической частицей, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более чем один заряженный атом в своей структуре. В примерах, где частью фармацевтически приемлемой соли являются несколько заряженных атомов, возможно присутствие нескольких противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может включать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, например глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, например лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, например аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, например бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, например п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и т.п.
Если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или т.п. Наглядные примеры подходящих солей включают, без ограничения, органические соли, полученные при участии аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные при участии натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Выражение "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что данное вещество или композиция должны быть химически и/или токсилогически совместимыми с другими ингредиентами, включенными в лекарственную форму и/или млекопитающим, которого лечат с их помощью.
Термин "сольват" обозначает ассоциат или комплекс одной или более молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, без ограничения, воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термины "соединение по настоящему изобретению", "соединения по настоящему изобретению" и "соединения формулы I" включают соединения формулы I и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, а также их пролекарства.
Подразумевается, что любая формула или структура, приведенная в данном тексте, включая соединения формулы I, представляет также гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений и их смеси.
Подразумевается также, что любая формула или структура, приведенная в данном тексте, включая соединения формулы I, представляет немеченые формы, равно как и изотопно-меченые формы таких соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном тексте, за исключением того, что один или более атомов замещен атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, 2H (дейтерий, D), 3H (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Сюда включены различные изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например, которые содержат радиоактивные изотопы, такие как 3H, 13C и 14C. Такие изотопно-меченые соединения могут быть полезны в метаболических исследованиях, кинетических исследованиях реакций, методах детектирования или методов визуализации, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая исследования распределения в ткани лекарственного вещества или субстрата, или в радиоактивном лечении пациентов. Меченые или замещенные дейтерием терапевтические соединения по настоящему изобретению могут обладать улучшенными DMPK-характеристиками (метаболизм и фармакокинетика лекарственного вещества), в отношении распределения, метаболизма и выведения (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, могут давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенное время полужизни in vivo или сниженные требования по дозировке. 18F-меченое соединение может быть полезным для PET- или SPECT-исследований. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и его пролекарства можно в общем случае получить, проводя процедуры, раскрытые в схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены легкодоступным изотопно-меченым реагентом немеченого изотопом реагента. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2H или D) может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенное время полужизни in vivo или сниженные требования по дозировке или улучшение в терапевтическом индексе. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривают как заместитель в соединении формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определить с помощью фактора изотопного обогащения. Подразумевается, что в соединениях по настоящему изобретению любой атом, не обозначенный специально как конкретный изотоп, представляет любой стабильный изотоп этого атома. Если не указано иное, если положение обозначено, в частности, как "H" или "водород", подразумевается, что в данном положении находится водород в его распространенным в природе изотопном составе. Таким образом, подразумевается, что в соединениях по настоящему изобретению любой атом, в частности, обозначенный как дейтерий (D), представляет дейтерий.
СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[3,4-C]ПИРИДИНА
Настоящее изобретение предлагает соединения пиразоло[3,4-c]пиридина формулы I и их содержащие фармацевтические композиции, которые потенциально полезны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, которые можно модулировать с помощью Pim-киназ.
Соединения формулы I имеют следующую структуру:
а также их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 выбирают из -CN, -CH2CN, -CH2CONH2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NHCONH2, С3-С12-карбоциклила, С2-С20-гетероциклила, C1-C20-гетероарила, -(C1-C20-гетероарил)-(C1-C20-гетероарила), -(C1-C20-гетероарил)-(C2-C20-гетероциклила), -(C2-C20-гетероарил)-O-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил)-O-(C1-C12-алкилен)-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил)-NR3-(C2-C20-гетероциклила) и -(C1-C20-гетероарил)-NR3-(C1-C12-алкилен)-(C2-C20-гетероциклила);
R2 выбирают из C1-C12-алкила, С3-С12-карбоциклила, C2-C20-гетероциклила, C1-C20-гетероарила, C6-C20-арила, -(C6-C20-арил)-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C12-алкилен)-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C12-алкилен)-NR3(С2-С20-гетероциклила), -(C1-C12-алкилену-NR3-(C1-C12-алкилен)-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил)-(C1-C20-гетероарила), -(C1-C20-гетероарил)-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил)-(C2-C20-гетероциклил)-(C2-C20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил)-NR3-(С2-С20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил)-(C1-C12-алкилен)-(C2-С20-гетероциклила), -(C1-C20-гетероарил-NR3-(C1-C12-алкилен)-(С2-С20-гетероциклила) и -(C1-C20-гетероарил)-NR3-(C1-C12-алкилен)-(C1-C20-гетероарила);
R3 независимо выбран из Η и C1-C12-алкила, возможно содержащего в качестве заместителя F, Cl, CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 и -S(O)2CH3;
где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителя одну или более групп, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -СН(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CHCH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2CONH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила и морфолина.
Примеры воплощений соединения формулы I включают такие, где R1 представляет собой C1-C20-гетероарил.
Примеры воплощений формулы I соединения включают такие, где R1 выбирают из следующих структур:
где волнистая линия обозначает место присоединения.
Примеры воплощений соединений формулы I включают такие, где R1 выбирают из -CN, -CH2CN, -CH2CONH2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2 и -NHCONH2.
Примеры воплощений соединений формулы I включают такие, где R2 представляет собой C1-C20-гетероарил.
Примеры воплощений соединений формулы I включают такие, где R2 представляет собой -(C1-C20-гетероарил)-(C2-C20-гетероциклил).
Примеры воплощений соединений формулы I включают такие, где R2 выбирают из следующих структур:
где волнистая линия обозначает место присоединения; и
R4 выбирают из F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -СН(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CHCH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2CONH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила и морфолина; и
n равно 0, 1 или 2.
Примеры воплощений соединений формулы I включают соединения, имеющие структуру формулы Ia:
где R4 выбирают из F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -СН(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CHCH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2CONH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила и морфолина; и
n равно 0, 1 или 2.
Примеры воплощений соединений формулы I включают соединения, имеющие структуру формулы Ib:
где
R3 выбирают из H, C3-C12-карбоциклила и C1-C12-алкила, где карбоциклил и алкил возможно содержат в качестве заместителя F, Cl, CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(ОН)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3 и -S(O)2CH3; и
n равно 0, 1 или 2.
Примеры воплощений соединений формулы I включают соединения, имеющие структуру формулы Ic:
где
R4 выбирают из F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -СН(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CHCH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2CONH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила и морфолина; и
n равно 0, 1 или 2.
ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Определение активности соединения формулы I по отношению к Pim-киназе можно осуществить различными прямыми и непрямыми способами. Конкретные примеры соединений, описанные в данном тексте, анализировали на предмет их связывающей активности Pim-киназ, включая изоформы Pim-1, Pim-2 и Pim-3, (Пример 901) и in vitro активности против опухолевых клеток (Пример 902). Некоторые типичные соединения по настоящему изобретению имели значения IC50 Pim-связывающей активности менее чем примерно 1 микромоль (мкМ). Некоторые соединения по настоящему изобретению имели значения EC50, по результатам исследования активности на опухолевых клетках, менее чем примерно 1 микромоль (мкМ).
Примеры соединений формулы I в Табл. 1 были получены, охарактеризованы и исследованы на ингибирование Pim-киназы способами по настоящему изобретению и имеют ниже следующие структуры и соответствующие названия (ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Кеймбридж, Массачусетс). 
Соединения по настоящему изобретению исследовали на предмет их способности ингибировать активность Pim-киназы и их биологических эффектов на рост клеток, как описано ниже в Примерах 901 и 902. Соединения формулы I, имеющие Ki/IC50/EC50 менее чем 1 мкМ в анализах, описанных в Примерах 901 и 902, могут быть терапевтически полезными в качестве ингибиторов Pim-киназ (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3).
Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I и/или его сольваты, гидраты и/или соли и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение включает также композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I и/или его сольваты, гидраты и/или соли и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно включающую второй хемотерапевтический агент, например такой, как описанные в данном тексте. Предложенные композиции полезны для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак у млекопитающих (например, у человека). Например, предложенные соединения и композиции полезны для лечения множественной миеломы, лимфомы, острого миелолейкоза, рака простаты, рака молочной железы, печеночноклеточной карциномы, рака поджелудочной железы и/или колоректального рака у млекопитающих (например, у человека).
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I его и/или сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними. Например, настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы, лимфомы, острого миелолейкоза, рака простаты, рака молочной железы, печеночноклеточной карциномы, рака поджелудочной железы и/или колоректального рака у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними.
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, например таким, как описанные в данном тексте. Например, настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы, лимфомы, острого миелолейкоза, рака простаты, рака молочной железы, печеночноклеточной карциномы, рака поджелудочной железы и/или колоректального рака у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, например, таким, как описанные в данном тексте.
Настоящее изобретение включает способ лечения лимфомы у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей, или композиции с ними, в отдельности или в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, таким как терапевтическое средство - антитело против B-клеток (например, ритуксан и/или дацетузумаб), гемцитабин, кортикостероиды (например, преднизолон и/или дексаметазон), хемотерапевтические коктейли (например, CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) и/или ICE (ифосфамид, цитоксан, этопозид)), комбинация биопрепаратов и хемотерапевтического препарата (например, Rituxan-ICE, Dacetuzumab-Rituxan-ICE, R-Gem и/или D-R-Gem), ингибитор Akt, ингибитор PI3K (например GDC-0941 (Genentech) и/или GDC-0980 (Genentech)), рапамицин, ингибитор MEK (GDC-0973), ингибитор BcI-2 (ABT-263) и конъюгат антитела к лимфоме с лекарственным препаратом (например, конъюгат антитела анти-С022 с лекарственным препаратом, включая, без ограничения, анти-CD22-vcMMAE и/или анти-CD79b-конъюгат антитела с лекарственным препаратом, включая, без ограничения, анти-CD79b-vcMMAE).
Настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в отдельности или в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, таким как мелфалан, талидомид, леналидомид, помолидамид, кортикостероиды, дексаметазон, преднизолон и бортезомиб или другие протеасомные ингибиторы.
Настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы, хронического лимфолейкоза (CLL) или острого миелолейкоза (AML) у млекопитающих (например, у человека) включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в отдельности или в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, таким как цитарабин (araC), антрациклины (например, даунорубицин и/или идарубицин), терапевтические средства - анти-миелоидные антитела (например, SGN-33), конъюгаты лекарственного препарата с анти-миелоидным антителом (например, MYLOTARG®).
Настоящее изобретение включает способ лечения хронического лимфолейкоза (CLL) у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в отдельности или в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, таким как флударабин, циклофосфамид, терапевтические средства с антителом против B-клеток (например, Rituxan и/или Dacetuzumab).
Настоящее изобретение включает способ лечения хронического миелоидного лейкоза (CML) у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в отдельности или в комбинации со вторым хемотерапевтическим агентом, таким как ингибитор BCR-abl (например, иматиниб, нилотиниб и/или дазатиниб).
Настоящее изобретение включает способ лечения миелодиспластических заболеваний (MDS) и миелопролиферативных расстройств, включая истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ET) или миелофиброз (MF), у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или композиции с ними, в отдельности или в комбинации.
Настоящее изобретение включает способ применения соединений по настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организмов млекопитающих или связанных патологических состояний.
Введение соединения по настоящему изобретению (здесь и далее -"действующее вещество(а)") можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединения к месту воздействия. Такие способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую инъекцию или инфузию), местное введение, ингаляцию и ректальное введение.
Количество вводимого действующего вещества будет зависеть от субъекта, которому проводят лечение, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. При этом эффективная доза находится в интервале примерно от 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно примерно от 1 примерно 35 мг/кг/сутки, одной дозой или разделенными дозами. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять примерно от 0,05 до 7 г/сутки, предпочтительно примерно от 0,05 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях более приемлемым будет уровень дозировки, который находится ниже нижнего предела указанного интервала, а в других случаях можно применять более высокие дозы без оказания какого-либо вредного воздействия, при условии что такие более высокие дозы сначала разделяют на несколько небольших доз для введения в течение суток.
Действующее вещество можно применять в мототерапии или в комбинации с одним или более хемотерапевтических агентов, например таких, которые описаны в данном тексте. Такое совместное лечение можно проводить путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения.
Такая фармацевтическая композиция быть, например, в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, раствор, суспензия для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензия или эмульсия для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозиториев. Указанная фармацевтическая композиция может быть в виде лекарственных форм со стандартной дозировкой, подходящих для однократного введения точных доз. Такая фармацевтическая композиция включает стандартный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.п.
Примеры лекарственных форм для парентерального введения включают растворы или суспензии соединений формулы I в стерильных водных растворах, например, водные растворы пропиленгликоля или декстрозы. Такие дозированные лекарственные формы по желанию можно подходящим образом забуферивать.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Такие фармацевтические композиции по желанию могут включать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Таким образом, в случае перорального введения, таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно применять вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, а также со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и камедь. Кроме того, для таблетирования часто бывают полезны лубриканты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. В этом случае предпочтительные материалы включают лактозу, или молочный сахар, и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения предпочтительны водные суспензии или эликсиры, действующее вещество в них можно объединять с различными посластителями и ароматизаторами, пигментами или красящими веществами и, по желанию, эмульгирующими или суспендирующими агентами, совместно с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы изготовления различных фармацевтических композиций с заданным количеством действующего вещества известны или очевидны специалистам в данной области техники. Например, можно обратиться к следующему источнику: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).
ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
Соединения формулы I по настоящему изобретению можно вводить любым путем, приемлемым для состояния, на которое направлено лечение. Подходящие пути включают пероральное, парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное), трансдермальное, ректальная, назальное, местное (включая трансбуккальное и сублингвальное), вагинальное, внутрибрюшинное, внутрилегочное и интраназальное. В целях местного иммуносупрессивного лечения указанные соединения можно вводить внутрь пораженных тканей, включая перфузию, или иным образом обеспечивая контакт графта с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный путь введения может меняться в зависимости, например, от состояния реципиента. Если соединение вводят перорально, его можно включать в лекарственную форму, представляющую собой пилюлю, капсулу, таблетку, и т.п., вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Если соединение вводят парентерально, его можно включать в лекарственную форму вместе с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем в виде инъецируемой лекарственной формы со стандартной дозировкой, как описано подробнее ниже.
Доза для лечения пациента-человека может находится в интервале примерно от 10 мг до примерно 1000 мг соединения формулы I. Типичная доза может составлять примерно от 100 мг до примерно 300 мг соединения. Дозу можно вводить один раз в сутки (QID), два раза в сутки (BID) или более часто, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение конкретного соединения. Кроме того, на дозировку и схему введения могут повлиять факторы токсичности. При пероральном введении пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать внутрь ежедневно или менее часто в течение определенного периода времени. Схему лечения можно повторять в течение нескольких терапевтических циклов.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, состояний и/или расстройств, включая, без ограничения, таких, которые характеризуются сверхэкспрессией Pim-киназ, например киназ Pim-1, Pim-2 и Pim-3. Соответственно, еще один аспект настоящего изобретения включает способы лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые можно вылечить или предотвратить путем ингибирования Pim-киназ. В одном воплощении данный способ включает введение млекопитающему, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении пациента-человека лечат с помощью соединения формулы I и фармацевтически приемлемых носителя, адъюванта или основы, причем указанное соединение формулы I присутствует в таком количестве, в котором он измеримо ингибирует активность Pim-киназв.
Типы рака, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, включают, без ограничения, рак молочной железы, яичников, шейки матки, простаты, семенников, урогенитального тракта, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, кожи, кератоакантому, рак легких, эпидермоидный рак, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак, аденокарциному легкого, рак костей, толстой кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фоликуллярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и желчной протоки, рак почек, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, «волосатые клетки», рак ротовой полости и глотки (оральный), губ, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, толстой и прямой кишки, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболеваний или состояний, описанных в данном тексте у млекопитающих, например, человека, страдающих таким заболеванием или состоянием. Предложено также применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения таких заболеваний и состояний, описанных в данном тексте, у теплокровных животных, например у млекопитающих, например человека, страдающих таким расстройством.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
В целях применения соединения формулы I для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая человека, такое соединение, как правило, включают в лекарственную форму в соответствии с принятой фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Согласно данному аспекту настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Типичную лекарственную форму изготавливают путем смешения соединения формулы I и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, воски, водорастворимые и/или поддающиеся разбуханию полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, вода и т.п. Выбор конкретного используемого носителя, разбавителя или эксципиента зависит от назначения и цели, для которой применяется соединение по настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают исходя из растворителей, которые признаны специалистами в данной области техники как безопасные (GRAS) для введения млекопитающим. В целом, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с ней. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG 400, PEG 300) и т.п. и их смеси. Лекарственные формы могут также включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, лубрикантов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ для производственного процесса, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для обеспечения надлежащей формы лекарственного препарата (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции с ним) или вспомогательного средства при изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Лекарственные формы можно изготовить с помощью принятых процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения формулы I, например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно приводят в лекарственные формы, чтобы обеспечить легко контролируемую дозировку лекарственного вещества и сделать возможным соблюдение пациентом предписанной схемы лечения.
Фармацевтическая композиция (или лекарственная форма) для применения может быть упакована различным образом, в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного вещества. В общем случае, изделие, предназначенное для распространения, включает контейнер, в котором содержится лекарственная композиция в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Такой контейнер может также включать систему с индикацией вскрытия, чтобы предотвратить неосторожный доступ к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер включает на своей поверхности ярлык, который описывает содержимое контейнера. Такой ярлык может также включать соответствующие предостережения.
Фармацевтические композиции соединения по настоящему изобретению можно изготавливать для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы I, имеющее желаемую степень чистоты, можно по выбору смешивать с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), в виде лиофилизированной композиции, измельченного порошка или водного раствора. Композицию можно процессировать путем смешивания при комнатой температуре при подходящем значении pH и желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые не являются токсичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. Значение pH для композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в диапазоне примерно от 3 до примерно 8. Композиция в ацетатном буфере при pH 5 является приемлемым воплощением.
Соединение по настоящему изобретению для применения, описанного в данном тексте, предпочтительно является стерильным. В частности, композиции, предназначенные для введения in vivo, должны быть стерильными. Такую стерилизацию легко осуществить путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны.
Соединение обычно можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизованной композиции или в виде водного раствора.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие соединение формулы I, приводят в лекарственную форму, дозируют и вводят, т.е. устанавливают количества, концентрации, схемы, курс, основы и пути введения, в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, на которое направлено лечение, конкретное млекопитающее, которому проводят лечение, клиническое состояние конкретного пациента, причина расстройства, сайт доставки агента, способ введения, схема введения и другие факторы, известные лечащим врачам. На "терапевтически эффективное количество" соединения, которое необходимо ввести, будут влиять эти обстоятельства, и оно представляет собой минимальное количество, которое необходимо для предотвращения, облегчения или лечения расстройств, опосредованных фактором свертывания крови. Такое количество предпочтительно меньше такого количества, которое токсично для организма хозяина или делает организм хозяина существенно более подверженным кровотечениям.
В общем случае предполагают, что исходное фармацевтически эффективное количество соединения формулы I, вводимое парентерально за одну дозу, находится в интервале примерно 0,01-100 мг/кг, в частности примерно от 0.1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, при этом начальный используемый диапазон соединения обычно составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются не токсичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмоний хлорид; гексаметоний хлорид; бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты можно также включать в приготовленные микрокапсулы, например, с помощью технологии коацервации или межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли-(метилметакрилатные) микрокапсулы, соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственных веществ (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях. Подобные технологии раскрыты в следующем издании: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Можно изготавливать препараты с пролонгированным высвобождением соединения формулы I. Подходящие примеры препаратов с пролонгированным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение формулы I, которые имеют форму профилированных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц с пролонгированным высвобождением включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (US 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, недеградируемый этиленвинилацетат, деградируемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролид-ацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксибутановой кислоты.
Подобные композиции включают те, которые подходят для способов введения, детально описанных в данном тексте. Такие композиции в целях удобства можно предоставлять в виде лекарственной форме со стандартной дозировкой, и ее можно изготавливать любым способом, хорошо известным в данной области фармации. Технологии и композиции в общем описаны в следующем издании: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составлен из одного или более вспомогательных ингредиентов. В целом, композиции изготавливают путем однородного и тщательного приведения в ассоциат активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченным твердым носителем, или и с тем, и другим, и затем при необходимости формование продукта.
Композиции соединений формулы I, подходящие для перорального введения, можно изготавливать в виде разделенных единиц, таких как пилюли, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения формулы I.
Спрессованные таблетки можно изготавливать путем прессования в подходящем аппарате активного ингредиента в легкосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготавливать путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Такие таблетки можно при желании покрывать оболочкой или наносить на них риску и возможно приводить в лекарственную форму таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из нее активного ингредиента.
Таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры можно изготавливать для перорального применения. Композиции соединения формулы I, предназначенные для перорального применения, можно изготавливать любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, с тем чтобы получить препарат с приятным вкусом и запахом. Допускается изготовление таблеток, содержащих активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для изготовления таблеток. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или камедь; и лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки можно изготавливать без оболочки или покрывать оболочкой с помощью известных технологий, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить расщепление и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, можно применять материал, обеспечивающий пролонгирование, например глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, в отдельности или вместе с воском.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например, рта и кожи, предпочтительно используют композиции в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% вес/вес. При изготовлении лекарственной формы в виде мази, активные ингредиенты можно применять как с парафиновой, так и с водорастворимой основами для мазей. Как вариант, можно изготавливать крем, включающий активные ингредиенты, с основой для крема типа «масло в воде».
По желанию, водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, включающий две или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Композиции для местного применения могут по желанию включать соединение, которое повышает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей дермального всасывания включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может включать известные ингредиенты известным образом. Несмотря на то, что такая фаза может содержать только эмульгатор, она предпочтительно включает смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или с обоими материалами (жиром и маслом). Предпочтительно гидрофильный эмульгатор содержится вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Он предпочтительно включает также и масло, и жир. Совместно такие эмульгатор(ы) (со стабилизатором(ами) или без него) образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск совместно с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую основу для мази, которая составляет маслянистую диспергированную фазу композиции крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в изготовлении лекарственных форм по настоящему изобретению включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии соединения формулы I содержат действующие вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагантовая камедь и гуммиарабик, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеаратом), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанолом), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида (например, полиоксиэтилена сорбитана моноолеата). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил- п-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматизатор и один или более подсластитель, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции соединения формулы I могут быть в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или маслянистая суспензия. Такую суспензию можно приводить в лекарственную форму способами, известными в данной области техники, с помощью подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может представлять собой также стерильный инъецируемый раствор или суспензию в не-токсичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле, или его можно изготавливать в виде лиофилизированного порошка. К приемлемым основам и растворителям, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно стандартным образом применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. В этих целях можно применять нелетучее масло любой марки, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при изготовлении инъецируемых препаратов также можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно объединить с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет меняться в зависимости от реципиента, которому проводят лечение, и конкретного способа введения. Например, композиции с постоянным высвобождением, предназначенные для перорального введения человеку, могут содержать приблизительно от 1 до 1000 мг действующего вещества, объединенного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя, которое может изменяться в пределах примерно от 5 до примерно 95% от всей композиции (вес:вес). Такую фармацевтическую композицию можно изготавливать таким образом, чтобы легко можно было отмерять определенное количество для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента в миллилитре раствора, с тем чтобы можно было осуществить вливание подходящего объема при скорости примерно 30 мл/ч.
Композиции, которые подходят для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Композиции, подходящие для местного введения в глаз, включают также глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водный растворитель для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в такой композиции в концентрации примерно от 0,5 до 20% вес/вес, например приблизительно от 0,5 до 10% вес/вес, например приблизительно 1,5% вес/вес.
Композиции, подходящие для местного введения через рот, включают леденцы, содержащие активный ингредиент на вкусовой основе, обычно на основе сахарозы и камеди или трагаканта; пастилки, включающие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь; и ополаскиватели для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев на подходящей основе, включающей, например, какао масло или салицилат.
Композиции, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0.1 до 500 микрон (включая размер частиц в диапазоне между 0.1 и 500 микрон, с пошаговым увеличением микрон, например 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.п.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой ход или путем ингаляции через рот, с тем чтобы обеспечить проникновение в альвеолярные мешочки. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно изготавливать стандартными способами, и они могут быть доставлены совместно с другими терапевтическими агентами, например соединениями, которые по настоящее время применяются для лечения или профилактики расстройств, таких как описанные ниже.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники.
Композиции можно упаковывать в контейнеры с однократной дозировкой или несколькими дозами, например герметизированные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем добавления только стерильного жидкого носителя, например воды для инъекции, непосредственно перед использованием. Подготовленные для немедленного приема растворы для инъекций и суспензии изготавливают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные стандартные лекарственные формы представляют собой формы, которые содержат суточную дозу или единицу суточной части дозы, как изложено выше в данном тексте или подходящую долю такой дозы активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает ветеринарные композиции, включающие по меньшей мере один активный ингредиент, раскрытый выше, совместно с ветеринарным носителем, соответственно. Ветеринарные носители представляют собой материалы, полезные для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые в других отношениях инертны или приемлемы в ветеринарии, и совместимы с активным ингредиентом. Такие ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или другим желаемым путем.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединения формулы I можно применять в отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболеваний или расстройств, описанных в данном тексте, такие как гиперпролиферативные расстройства (например, рак). В конкретных воплощениях соединение формулы I присутствует в комплексе в фармацевтической комбинированной композиции или в схеме лечения в виде комбинированной терапии, со вторым соединением, которое обладает анти-гиперпролиферативными свойствами или которое полезно для лечения гиперпролиферативного расстройства (например, рака). Второе соединение в фармацевтической комбинированной композиции или схеме лечения предпочтительно обладает комплементарной активностью по отношению к соединению формулы I, с тем чтобы они не оказывали друг на друга нежелательный эффект. Такие соединения надлежащим образом присутствуют в комбинации в таком количестве, которое эффективно для предназначенных целей. В одном воплощении композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы I в комбинации с хемотерапевтическим агентом, например, описанным в данном тексте.
Комбинированную терапию можно проводить по одновременной или последовательной схеме. При последовательном введении комбинацию можно вводить в два или более приемов. Комбинированное введение включает совместное введение, в виде раздельных композиции или единой фармацевтической композиции, и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно имеется период времени, в течение которого оба (или все) активные агенты одновременно проявляют свою биологическую активность.
Подходящие дозировки любых из выше указанных совместно вводимых агентов представляют собой такие дозировки, которые применяются в настоящее время, и их можно снижать благодаря комбинированному действию (синергичности) новых представленных агентов и других хемотерапевтических агентов или препаратов.
Комбинированная терапия может давать эффект "синергии" и демонстрировать "синергичность", т.е. эффект, который достигается при совместном использовании активных ингредиентов, больший, чем сумма эффектов, которые получают при раздельном применении этих соединений. Синергический эффект может быть достигнут, когда активными ингредиентами являются: (1) объединенные в композиции и совместно вводимые или доставляемые одновременно в комбинированной, стандартной лекарственной форме; (2) доставляемые путем чередования или параллельно в виде отдельных композиций; или (3) по некоторой другой схеме. Если доставка осуществляется в терапии чередования, синергический эффект может быть достигнут, если соединения вводят или доставляют последовательно, например, разными инъекциями в отдельных шприцах, отдельных пилюлях или капсулах или раздельных инфузиях. В целом, в ходе терапии чередования, эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. серийно, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
В частном воплощении анти-раковой терапии соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, можно комбинировать с другим хемотерапевтическими, гормональными или агентами-антителами, например, такими, которые описаны в данном тексте, равно как и в сочетании с хирургией и радиотерапией. Таким образом, способы комбинированной терапии по настоящему изобретению включают введение по меньшей мере одного соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и применение по меньшей мере одного другого способа лечения рака. Количество соединения(ий) формулы I и другого фармацевтически активного хемотерапевтического агента(ов) и относительное распределение по срокам введения, выбирают так, чтобы достичь желаемый эффект комбинированной терапии.
МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
В объем настоящего изобретения включены также in vivo метаболические продукты формулы I, описанные в данном тексте. Такие продукты могут возникать, например, в следствие окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, энзиматического расщепления и т.п.вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы I, в т.ч. соединения, которые образуются в процессе, включающем введение в контакт соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для образования его метаболического продукта.
Метаболиты обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченых (например, 14C или 3H) изотопов соединений по настоящему изобретению, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, например крысе, мыши, морской свинке, обезьяне или человеку, выжидания достаточного времени для протекания метаболизма (обычно примерно от 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Такие продукты можно легко выделить, поскольку они являются мечеными (остальные продукты выделяют с использованием антител, которые способны связывать эпитопы, сохранившиеся в метаболите). Структуру метаболита определяют стандартным способом, например, с помощью анализа MS, LC/MS или ЯМР. В целом, анализ метаболитов проводят таким же образом, как и стандартные исследования метаболизма лекарственных веществ, хорошо известные специалистам в данной области техники. Продукты метаболизма, если они не обнаруживаются иным образом in vivo, могут быть полезны в диагностических исследованиях для терапевтического дозирования соединения по настоящему изобретению.
ИЗДЕЛИЕ
В другом воплощении настоящего изобретения предложено изделие, или "набор", включающий материалы, полезные для лечения заболеваний и расстройств, описанных выше. Такой набор включает контейнер, содержащий соединение формулы I. Набор может дополнительно включать ярлык или инструкцию по применению на контейнере или вместе с ним. Термин "инструкция по применению" обозначает информацию для пользователя, включаемую в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которая содержит информацию о показаниях к применению, способах применения, дозировке, введению, противопоказаниях и/или особых указаниях, касающихся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.п. Такой контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Такой контейнер может содержать соединение формулы I или II или его композицию, которая эффективна для лечения указанного состояния, и может включать стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет или флакон с внутривенным раствором, содержащий затвор, который можно протыкать иглой для подкожных инъекций). По меньшей мере один активный агент в композиции представляет собой соединение формулы I. На ярлыке или в инструкции по применению указано, что данная композиция применяется для лечения состояния по выбору, например рака. Кроме того, на ярлыке или в инструкции по применению может быть указано, что пациент, которого предполагается лечить, должен иметь такое расстройство, как гиперпролиферативное расстройство, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или случай. В одном воплощении на ярлыке или в инструкции по применению указано, что композицию, включающую соединение формулы I, можно применять для лечения расстройства, вызванного аномальным ростом клеток. На ярлыке или в инструкции по применению может быть также указано, что данную композицию можно применять для лечения других расстройств. Как вариант или помимо этого, данное изделие может дополнительно включать второй контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), забуференный фосфатами физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие материалы, которые желательны с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Такой набор может дополнительно включать указания по введению соединения формулы I и, если она присутствует, второй фармацевтической композиции. Например, если такой набор включает первую композицию, включающую соединение формулы I, и вторую фармацевтическую композицию, этот набор может дополнительно включать указания по одновременному, последовательному или раздельному введению первой и второй фармацевтических композиций пациенту, который в этом нуждается.
В другом воплощении такие наборы подходят для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает несколько дозировочных единиц. Такие наборы могут включать панель, содержащую дозировки, сообразные с предполагаемым применением. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и они широко используются для упаковки фармацевтических дозированных лекарственных форм. По желанию, может прилагаться вспомогательное средство для запоминания, например в виде чисел, букв или других пометок или со вложенным календарем, на котором обозначены дни в схеме лечения, когда можно вводить дозы.
В одном воплощении набор может включать (а) первый контейнер с соединением формулы I, содержащимся в нем; и возможно (b) второй контейнер со второй фармацевтической композицией, содержащейся в нем, при этом вторая фармацевтическая композиция включает второе соединение, обладающее анти-гиперпролиферативной активностью. В другом варианте или дополнительно, набор может дополнительно включать третий контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), забуференный фосфатами физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие материалы, желательные с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В других частных воплощениях, где предложенный набор включает композицию формулы I и второй терапевтический агент, такой набор может включать контейнер для хранения раздельных композиций, такой как разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги, при этом отдельные композиции могут также содержаться в едином, неразделенном контейнере. Как правило, такой набор включает указания по введению раздельных компонентов. Форма набора, в частности, имеет преимущество, если отдельные компоненты предпочтительно вводят в виде различных лекарственных форм (например, пероральной и парентеральной), вводят с различным интервалом дозирования или если лечащий врач рекомендует титрование комбинируемых индивидуальных компонентов.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
Соединения формулы I можно синтезировать путями синтеза, которые включают процедуры, аналогичные тем, которые хорошо известны в области химии, в частности, в свете представленного здесь описания, и способами для других гетероциклов, описанными в следующих источниках: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky и Rees, Elsevier, 1997, например Том 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41: 1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12): 1328-31, (1990), каждый из которых явным образом включен в настоящее описание посредством ссылки. Исходные вещества, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Милуоки, Висконсин), или их легко можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области техники (например, получение способами, описанными в общем виде в литературе: Louis F. Fieser, Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.); или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (которое также открыто для доступа через он-лайн базу данных Бельштейна).
Превращения синтетической химии и методики использования защитных групп (введение и снятие защитной группы) полезны для синтеза соединений формулы I, и необходимые реагенты и промежуточные продукты известны в данной области техники и включают, например, те, которые описаны в литературе: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G.M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), и их последующие издания.
Соединения формулы I можно получать по отдельности или в виде библиотеки соединений, включающей по меньшей мере 2, например от 5 до 1000 соединения или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы I можно получить с помощью комбинаторного подхода «расщепления и смешивания» или с помощью множества параллельных синтезов, применяя как химию фазы раствора, так и твердой фазы, способами, известными специалистам в данной области техники. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена библиотека соединений, включающая по меньшей мере 2 соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
В Общих процедурах и Примерах представлены примеры способов для получения соединений формулы I. Специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать другие синтетические пути для синтеза соединений формулы I. Несмотря на то, что конкретные исходные вещества и реагенты представлены и обсуждены в Фигурах, Общих Процедурах и Примерах, их можно легко заместить другими исходными веществами и реагентами с получением различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие приведенные в качестве примера соединения, полученные описанными способами, можно дополнительно модифицировать в свете содержания настоящей Заявки, используя известные химические процессы, хорошо известные специалистам в данной области техники.
При получении соединений формулы I может понадобиться защита труднодоступных функциональных групп (например, первичные или вторичные амины) промежуточных продуктов. Необходимость в такой защите будет варьироваться в зависимости от природы труднодоступных функциональных групп и условий синтеза. Подходящие амино-протекторные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флюоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите легко определит специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение описано в следующем издании: Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
В способах получения соединений формулы I может оказаться полезным отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты на каждой стадии или последовательности стадий разделяют и/или очищают до желаемой степени гомогенности стандартными способами в данной области техники. Как правило, такое разделение включает мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число методов, включая, например: методы жидкостной хроматографии и приборы для обращенно-фазной и нормальнофазной; эксклюзионной; ионообменной; хроматографии высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабную аналитическую; псевдодвижущегося слоя (SMB), а также препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, равно как и методы мелкомасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным таким образом, чтобы он связывал или иным образом обеспечивал отделяемость желаемого продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, например активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среда или т.п.В другом варианте реагенты могут представлять собой кислоты, если вещества имеют основную природу; основания, если вещества имеют кислотную природу; связывающие реагенты, например антитела; связывающие белки; селективные хелаторы, например краунэфиры; реагенты для жидкостно-жидкостной экстракции (LIX) и т.п. Выбор подходящих способов разделения зависит от природы задействованного вещества, например от точки кипения и молекулярного веса при дистилляции и сублимации, от присутствия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, от стабильности веществ в кислотных и основных средах в мультифазной экстракции и т.п.
Диастереомерные смеси можно разделять на индивидуальные диастереомеры, основываясь на различии их физико-химических свойств, способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или дробная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять переведением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем проведения реакции с подходящим оптически активным веществом (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры можно также разделять с помощью хиральной колонки для ВЭЖХ.
Единственный стереоизомер, например, энантиомер, в существенной мере очищенный от его стереоизомера, можно получить перерастворением рацемической смеси способом, таким как образование диастереомеров с помощью оптически активных растворяющих агентов (Eliel, Ε., Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С.H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделять и выделять любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем дробной кристаллизацией или другими способами, (2) получение диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение этих диастереомеров и переведение чистых стереоизомеров и (3) разделение в существенной мере чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См. следующие источники: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
В соответствии со способом (1), диастереомерные соли можно получить реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметрическими соединениями, несущими кислотные функциональные группы, например представляющими собой карбоновую кислоту или сульфоновую кислоту. Такие диастереомерные соли можно получить в целях разделения путем дробной кристаллизации или ионной хроматографии. В целях разделения оптических изомеров аминосоединений, для получения диастереомерных солей можно применять добавление хиральной карбоновой или сульфоновой кислоты, такой как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота.
В другом варианте, в соответствии со способом (2), субстрат, который нужно разделить, вводят в реакцию с одним энантиомером хирального соединения с получением диастереомерной пары (Е. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения можно получить в ходе реакции асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментилпроизводные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных эфиров, например ментилового эфира, например, (-) ментилхлорформиата, в присутствии основания или эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата, рацемической смеси и анализ спектра 1H ЯМР на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47: 4165). Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделять и выделять с помощью нормально- и обращенно-фазной хроматографии, следуя процедурам для разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). В соответствии со способом (3), рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделять хроматографией с использованием хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513: 375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различать способами, которые применяются для различения других хиральных молекул с асимметрическим атомом углерода, такими как оптическое вращение и циркулярный дихроизм.
ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ
На Схеме 1 представлен общий синтез соединений 13. 4-R1-замещенный 6-азаиндазол 5 можно получить в ходе трехстадийного синтеза, исходя из 2-бром-4-метил-5-нитропиридина 1. Введение группы R1 реакцией Сузуки, с последующим восстановлением нитрогруппы и окислительного образования индазольного кольца дает соединение 5. Последующие иодирование и введение защитной SEM-группы могут давать смесь региоизомеров 7a и 8a. Альтернативой SEM-группе могут служить другие подходящие защитные группы, такие тетрагидропиран, Boc и т.п.Присоединение группы R2 можно проводить либо за счет прямой реакции Сузуки, Бухвальда или Гольдберга, либо исходя из реагентов олова 7b и 8b с помощью реакции Стилле. Дополнительную модификацию группы R2 можно провести либо прямой реакцией SnAr, либо реакцией Бухвальда. Соединения 13 можно получить из смеси 11 и 12 с помощью кислотных, основных или фторированных реагентов в подходящем растворителе.
Схема 1
Схема 2 описывает общий синтез соединения 20. 5-Бром-6-азаиндазол 15 можно получить из 2-бром-4-метил-5-аминопиридина 14 окислительной циклизацией, как описано в литературе: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, (1980), 2398-2404; Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15/6: 2441-2452. Соединение 17 можно получить иодированием соединения 15, с последующей защитой тетрагидропирана. Соединение 18 можно синтезировать из соединения 17 региоселективной реакцией Сузуки, Стилле или Бухвальда. Соединение 19 можно получить из соединения 18 прямой реакцией SnAr, Сузуки или Бухвальда. Соединение 20 можно получить из соединения 19 путем удаления тетрагидропирановой защитной группы с помощью кислоты. Вместо тетрагидропирана можно использовать другие альтернативные защитные группы, например SEM и Boc.
Схема 2
ПРИМЕРЫ
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
Пример 1
4-метил-5-нитро-2,3'-бипиридин
К раствору 2-бром-4-метил-5-нитропиридина (217 г, 1 моль) в DMF (2000 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5 г), насыщенный раствор Na2CO3 (200 мл) и пиридин-3-илбороновую кислоту (147 г; 1,2 моль). Смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 6 ч при 100°C. После охлаждения растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением 4-метил-5-нитро-2,3'-бипиридина (172 г; 80%).
Пример 2
4-метил-2,3'-бипиридин-5-амин
Смесь 4-метил-5-нитро-2,3'-бипиридина (215 г; 1 моль), Pd/C (10 г; 10%) и MeOH (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч при10 атм в атмосфере водорода. По окончании реакции смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением 4-метил-2,3'-бипиридин-5-амина в виде желтого твердого вещества (152 г; 82%).
Пример 3
5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К раствору 4-метил-2,3'-бипиридин-5-амина (185 г; 1 моль) в AcOH (27 л) добавляли водный раствор NaNO2 (82 г; 1,2 моль, 100 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. По окончании реакции растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением 5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде желтого твердого вещества (98 г; 50%).
Пример 4
3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
5-(Пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (196 г; 1 моль) растворяли в 1000 мл DMF. Добавляли КОН (112 г; 2 моль). Перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли l2 (303 г; 1,2 моль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором Na2S2O5 с последующим добавлением воды (5 л). Полученное твердое вещества фильтровали и промывали водой с получением 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде желтого твердого вещества (290 г; 90%).
Пример 5
3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин и 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-2-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-c]пиридин.
К раствору 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (100 г; 0,31 моль) в CH2Cl2 (500 мл) добавляли DIPEA (120 г; 0,93 моль) и SEM-Cl (77 г; 0,46 моль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением смеси 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде белого твердого вещества (50 г; 35%).
Пример 6
5-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К раствору 6-бром-4-метилпиридин-3-амина (7,76 г; 0,0415 моль) в уксусной кислоте (412,8 мл; 7,260 моль) добавляли нитрит натрия (2,87 г; 0,0416 моль) в 4,0 мл воды (Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 2441-2452). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и выстаивали при комнатной температуре (КТ) в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли с помощью EtOAc, а затем промывали с помощью NaHCO3 и солевого раствора. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией (DCM/MeOH), элюировали с помощью 5% MeOH) с получением 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (выход 79,1%).
Пример 7
5-бром-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Раствор, содержащий 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (168,0 г; 848,4 ммоль) и NIS (286,3 г; 1,27 моль) в DMF (1,2 л) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой и 5% раствором Na2S2O5. Неочищенный продукт высушивали в высоком вакууме в течение ночи с получением 5-бром-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина.
Пример 8
5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К раствору бром-иод-азаиндазола (50 г; 154,36 ммоль) в метиленхлориде (500 мл) добавляли дигидропиран (28,57 г; 339,59 ммоль) и TsOH (2,06 г; 10,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение ночи. Анализ с помощью LCMS показал, что реакция завершена, и реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3, Органический слой высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле с получением 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (40 г; 71%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 9
Бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Смесь 2,0 г (4,90 ммоль) 5-бром-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 2,0 г (5,17 ммоль) 2-фтор-6-трибутилстаннанилпиридина и 566,4 мг (0,4902 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 45 мл толуола дегазировали и нагревали при 120°C в течение 24 часов. Прозрачный раствор концентрировали в вакууме; кристаллический остаток смешивали с 30 мл этилового эфира и перемешивали в течение 20 мин. Полученный желтый осадок отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали на воздухе с получением бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина. Выход 1,356 г (71%). ESI MS m/z = 377,0, 378,9 (дуплет, М+1).
Пример 10
3-(6-Фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Смесь 1,356 г (3,60 ммоль) 5-бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 3,445 г; (16,80 ммоль) пинаколинового эфира 3-пиридинбороновой кислоты и 0,457 г (0,560 ммоль) хлорида 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) и 7,2 мл 1,0 Μ карбоната цезия в воде в 60 мл ацетонитрила дегазировали и нагревали в герметично закрытом стеклянном флаконе при 95°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали через Celite® и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перерастворяли в дихлорметане, органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали на колонке с 80 г силикагеля, элюировали 3-4% метанолом в дихлорметане. Объединенные фракции концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью 7 мл холодного метанола и фильтровали с получением 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина. Выход 1,147 г (85%). ESI MS m/z = 376.1 (М+1).
Пример 11
5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
К раствору 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (100 мг; 0,5 ммоль) в DME:EtOH (5:1,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг), насыщенный раствор Na2CO3 (1 мл) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (116 мг; 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при микроволновом облучении в течение 60 мин при 150°C. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (40 мг; 43%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,17 (s, 1Н), 8,98 (s, 1Н), 8.17 (m, 3H), 8,05 (d, J=1,5, 1Н). ESI MS m/z = 186.1 (М+1).
Пример 12
5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (Р2-040)
К раствору 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (100 мг; 0,5 ммоль) в DME:EtOH (5:1,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг), насыщенный раствор Na2CO3 (1 мл) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (116 мг; 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при микроволновом облучении при 150°C в течение 60 мин. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: ЕА:PE=1:1) с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (20 мг; 22%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,05 (s, 1Н), 8,24 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 6,89 (s, 1Н). ESI MS m/z = 186.1 (М+1).
ТАБЛИЦА 1. СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I
Пример 101
3-метил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 101
Стадия 1: 5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К раствору 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 6 (100 мг; 0,5 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг), насыщенный раствор Na2CO3 (1 мл) и пиридин-3-илбороновую кислоту (74 мг; 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 16 ч при 80°C. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением 5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (59 мг; 60%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 9,17(s, 1Н), 9,09 (s, 1Н), 8,52 (d, J=3,5, 1Н), 8,44 (q, J=7, 2, 1Н), 8,29 (d, J=5, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,53 (q, J=9,5, 5,5, 1H). ESI MS m/z = 197.1 (M+1).
Стадия 2: 3-бром-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (1 г), бром (1,33 г) и воду (40 мл) перемешивали в течение 1 ч. Подщелачивали 20% раствором гидроксида натрия и доводили pH до 7 добавлением уксусной кислоты, в результате чего получали 3-бром-IH-пиразоло[3,4-c]пиридин (1,1 г; 67%). ESI MS m/z = 275 (М+1).
Стадия 3: к раствору 90 мг (0,6 ммоль) 9-метокси-9-бора-бицикло[3,3,1]нонана в 5 мл безводного тетрагидрофурана добавляли по каплям 0,37 мл (0,6 ммоль) 1 н раствор метиллития в диэтиловом эфире. Перемешивали в течение нескольких минут, после чего добавляли смесь 3-бром-IH-пиразоло[3,4-c]пиридина (0,16 г; 0,6 ммоль) и 10 мг (0,015 ммоль) бис(трифенилфосфин) палладия(II) дихлорида в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при микроволновом облучении при 150°C в течение 15 минут. После фильтрации через Celite® и концентрирования в вакууме остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, PE / этилацетат 1:1) с получением 47 мг соединения 101 (37%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,34 (d, J=2, 1Н), 9,09 (s, 1Н), 8,57 (dd, J=4,5, 1,5, 1H), 8,48 (d, J=7,5, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,51 (q, J=8, 5, 1H), 2,60 (s, 3H). ESI MS m/z = 211,1 (M+1).
Пример 102
3-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 102
Стадия 1: 1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)этанол
В 3-х горловую колбу на 1000 мл вносили 2-бром-5-фторпиридин (8,80 г; 50 ммоль) и THF (200 мл) при -78°C, с последующим добавлением по каплям LDA (20,0 мл; 50 ммоль, 2,5 М). Перемешивали при -78°C в течение 4 ч, затем по каплям, с помощью шприца добавляли ацетальдегид (3,1 мл; 55 ммоль). Содержимое снимали с холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью H2O (150 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Содержимое экстрагировали этиловым эфиром (3 × 150 мл), объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Неочищенный продукт пропускали через короткую колонку с силикагелем (элюент: 3:1 PE/EtOAc) с получением 1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)этанола в виде белого твердого вещества (9,5 г; 86%). ESI MS m/z = 220 (М+1).
Стадия 2: 1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)этанон
В герметично закрытой колбе на 350 мл растворяли 1-(2-бром-5-фтор-4-пиридинил)этанол (9,4 г; 42,3 ммоль) в 60 мл сухого CHCl3. Затем к этому раствору при перемешивании добавляли оксид марганца(IV) (14,7 г; 169 ммоль). Колбу с содержимым при интенсивном перемешивании герметично закрывали и нагревали при 95°C в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры черную гетерогенную смесь фильтровали вакуумом через слой Celite®, и этот фильтровальный слой промывали с помощью CH2Cl2 (10 мл). Полученный фильтрат желтого цвета концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 9:1 РЕ/EtOAc) с получением 1-(2-бром-5-фторпиридин-4-ил)этанона в виде бледно-желтого масла (8,2 г; 88%). ESI MS m/z = 218 (М+1).
Стадия 3: 5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
В герметично закрытой колбе на 150 мл; содержащий 50 мл сухого этиленгликоля, растворяли 1-(2-бром-5-фтор-4-пиридинил)этанон (8,2 г; 37,6 ммоль). Затем по каплям, с помощью шприца добавляли безводный гидразин (1,24 мл; 39,5 ммоль). Продолжали перемешивать светло-желтую смесь, герметично закрывали и нагревали при 165°C. Через 3,5 ч прекращали нагревание полученной оранжево-коричневой реакционной смеси. После охлаждения до комнатной температуры содержимое вливали при перемешивании в 300 г смеси лед/вода (1:1), при этом выпадал твердый осадок. Перемешивали в течение 10 мин, после чего собирали полученный грязно-белый осадок. Это твердое вещество высушивали в вакууме и получали 5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин в виде грязно-белого твердого вещества (7,9 г; 99%). ESI MS m/z = 212 (М+1).
Стадия 4: к раствору 5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (106 мг; 0,5 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг), насыщенный раствор Na2CO3 (1 мл) и 1H-пиразол-4-илбороновую кислоту (67 мг; 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в атмосфере аргона при микроволновом облучении в течение 1 ч при 150°C. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением соединения 102 (15 мг; 15%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,88 (s, 1Н), 8.16 (m, 2Н), 8,00 (s, 1Н), 2,61 (s, 3H); ESI MS m/z = 200,1 (M+1).
Пример 103
3-метил-5-(1H-пиразол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 103
К раствору 5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 102 (106 мг; 0,5 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг), насыщенный раствор Na2CO3 (1 мл) и 1H-пиразол-3-илбороновую кислоту (67 мг; 0,6 ммоль). Эту смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 16 ч при 80°C. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением соединения 103 (15 мг; 15%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,96 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 6,90 (d, J=1,5, 1Н), 2,65 (s, 3H). ESI MS m/z = 200,1 (M+1).
Пример 115
3-метил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 115
В реакционные флаконы для микроволнового облучения вносили 5-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (296 мг; 1,0 ммоль), пиримидин-5-бороновую кислоту (185 мг; 1,5 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорид (81,7 мг; 0,1 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (1,5 мл; 1,5 ммоль), 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (1,5 мл; 1,5 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 130°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали и остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью 0-5% MeOH в DCM с помощью 1% NH4OH с получением 3-метил-5-(пиримидин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (281,9 мг; 95,45%).
Раствор 3-метил-5-(пиримидин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (281,2 мг; 0,9521 ммоль) в 4,0 Μ растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл; 60 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 115 в виде грязно-белого твердого вещества (73,30 мг; 37%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,39 (s, 1Н), 9,50 (s, 2Н), 9,18 (s, 1Н), 9,11 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,56 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 2,60 (s, 3H); ESI MS m/z = 212,1 (М+1).
Пример 116
3-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 116
К раствору 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 4 (161 мг; 0,5 ммоль) в DME:EtOH (5:1,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг), насыщенный раствор Na2CO3 (1 мл) и фенилбороновую кислоту (74 мг; 0,6 ммоль). Смесь нагревали в аргоне при микроволновом облучении при 135°C в течение 60 мин. После охлаждения растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (подвижная фаза: EA:PE = 1:1) с получением соединения 116 (82 мг; 60%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,33 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 8,56 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 2Н), 8.12-8.10 (m, 2Н), 7,57-7,44 (m, 4Н); ESI MS m/z = 273,7 (M+1).
Пример 117
3-(2-фторфенил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 117
В соответствии со способом, описанным в Примере 116, 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин из Примера 4 и 2-фторфенилбороновую кислоту превращали в соединение 117 в виде желтого твердого вещества (86 мг; 56%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,32 (s, 1Н), 9,25 (s, 1Н), 8,59-8,58 (m, 1Н), 8,48-8,47 (m, 1Н), 8,35 (s, 1Н), 7,94-7,91 (m, 1Н), 7,59-7,54 (m, 4Н); ESI MS m/z = 291,7 (M+1).
Пример 118
3-метил-5-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 118
В соответствии со способом, описанным в Примере 115, и исходя из 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразина, получали соединение 118 в виде грязно-белого твердого вещества (3,10 мг; 13%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,42 (s, 1Н), 9,56 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 9,11 (s, 1Н), 8,73-8,70 (m, 2Н), 8,64 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 2,61 (s, 3H); ESI MS m/z = 212,1 (M+1).
Пример 122
5-(3-фторфенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 122
В атмосфере азота к 6 мл диоксана добавляли 5-бром-3-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин из Примера 102 (0,21 г; 1 ммоль), 3-фторфенилбороновую кислоту (0,28 г; 2 ммоль), PdCl2(dppf) (87 мг; 0,1 ммоль) и 2 Μ раствор Na2CO3 (2 ммоль, 1 мл). Эту суспензию нагревали при микроволновом облучении при 130°C в течение 1 ч. Охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью SGC (EtOAc/петролейный эфир: 1/1) с получением 79 мг (34%) соединения 122 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, COCl3): δ 9,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 2,67 (s, 3H). ESI MS m/z = 229 (M+1).
Пример 123
5-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 123
К смеси 5-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (90,0 мг; 0,304 ммоль), 5-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (128,6 мг; 0,9124 ммоль) и хлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (37,2 мг; 0,0456 ммоль) в ацетонитриле (2,86 мл; 54,7 ммоль) добавляли 1,0 Μ раствор ацетата калия в воде (0,456 мл) и 1,0 Μ раствор карбоната натрия в воде (0,456 мл). Реакционную смесь облучали микроволнами при 125°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем смесью этил ацетат/гептан с получением 5-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, который растворяли в 12 Μ HCl (1,30 мл; 15,6 ммоль) и метаноле (13,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ (комнатной температуре) в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем проводили ВЭЖХ с получением соединения 123 (27,9 мг; выход 40,2%). ESI MS m/z = 229,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (s, 1Н), 9,08 (s, 1Н), 8,62-8,49 (m, 2Н), 8,47-8,30 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).
Пример 126
5-(пиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 126
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 159, проводили реакцию 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, и после этого полученный продукт вводили в реакцию в условиях сочетания Сузуки, как описано в Примере 10, с пинаколиновым эфиром 3-пиридинбороновой кислоты и снимали защиту, как описано в Примере 131. Получали смесь в виде основания и очищали ее кристаллизацией из этилацетата с получением 56 мг (33%) соединения 126 в три стадии. ESI MS m/z 341,1 (М+1).
Пример 127
3-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 127
Во флакон для микроволнового облучения вносили трет-бутил-5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-1-карбоксилат (53 мг; 0,17 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (70,6 мг; 0,34 ммоль), ацетат калия (205,5 мг; 2,09 ммоль), карбонат цезия (166,0 мг; 0,51 ммоль) и бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (13,9 мг; 0,017 ммоль). Добавляли DMF (2,6 мл) и воду (0,5 мл). Через эту смесь пропускали азот в течение 15 минут, и флакон закрывали. Реакционную смесь облучали микроволнами при 125°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и разбавляли водой и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: 50-100% этилацетат в гептане, а затем 0-30% метанолом в этилацетате) с получением соединения 127 в виде пены (26,0 мг; 71,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,08 (широкий s, 1Н), 8,90 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 3,88 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). LC/MS: m/z 214,1 [M+1].
Пример 129
3-(2-фторфенил}-5{1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 129
Стадия 1: 3-(2-Фторфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
В соответствии со способом, описанным в Примере 133, с использованием 2-фторбензилбороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты, получали 3-(2-фторфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин в виде пены (50,7% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,15 (s, 1Н), 7,97 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 7,90-7,81 (m, 2Н), 7,45 (ddd, J=7,3, 6,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=9,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 5,90 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,06 (dd, J=11,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3H), 3,87-3,76 (m, 1Н), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,19 (d, J=9,5 Гц, 2H), 1,89-1,68 (m, 3H). LC/MS: m/z 378,3 [M+1].
Стадия 2: В соответствии со способом, описанным в Примере 133, 3-(2-фторфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин вместо 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина превращали в соединение 129, в виде белого твердого вещества (69,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,95 (broad s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,54 (dd, J=13,2, 6,2 Гц, 1H), 7,47-7,35 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). LC/MS: m/z 294,0 [M+1].
Пример 131
3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 131
К смеси 120 мг (0,32 ммоль) 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 10 в 3 мл метанола добавляли 12 мл 4н HCl в диоксане. Эту смесь перемешивали в течение 8 часов и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали этиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали, промывали этиловым эфиром и высушивали. Указанное выше твердое вещество диспергировали в 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Твердое основание собирали, промывали водой и высушивали в высоком вакууме в течение 24 часов с получением 95 мг соединения 131 (90%). ESI MS m/z 292,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,32-9,21 (m, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,61 (dd, J=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,42 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,21-8,06 (m, 1Н), 7,55 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,53 (s, 1Н), 6,28 (s, 1Н).
Пример 132
6-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2(1H)-он 132
Смесь 58,2 мг (0,200 ммоль) 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина нагревали в 15 мл 1н водной HCl в течение 4 часов. Полученный продукт кристаллизовался при охлаждении. Осадок собирали, промывали водой и высушивали в высоком вакууме с получением соединения 132. Выход 48 мг (83%). ESI MS m/z 290,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,18 (s, 1Н), 9,54 (s, 1Н), 9,26 (s, 1Н) 9,15 (s, 1Н), 8,94 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 1H).
Пример 133
5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 133
Стадия 1: 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
В колбу, высушенную в сушильном шкафу, вносили 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (2,0 г; 4,90 ммоль), фенилбороновую кислоту (627,5 мг; 5,15 ммоль) и бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (200,14 мг; 0,24 ммоль). Добавляли дегазированный ацетонитрил (53 мл), а затем 1,0 Μ водный раствор карбоната натрия (7,4 мл) и 1,0 Μ водный раствор ацетата калия (7,4 мл). Реакционную смесь дегазировали в атмосфере Ν2 еще в течение 5 минут и перемешивали при 80°C в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, делили между EtOAc и водой и слои разделяли. Органический слой промывали водой (3 раза) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: 0-60% этилацетат в гептане) с получением 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде твердого вещества (1,45 г; 82,47%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (m, 2Н), 7,55-7,48 (m, 2Н), 7,48-7,41 (m, 1Н), 5,86 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,80 (ddd, J=12,3, 8,9, 3,8 Гц, 1H), 2,54 (qd, J=9,0, 5,5 Гц, 1H), 2,24-2,11 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 3H). LC/MS: m/z 274,1 (des-THP) [M+1].
Стадия 2: 5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Во флакон для микроволнового облучения вносили 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (500 мг; 1,39 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (435,6 мг; 2,09 ммоль), ацетат калия (205,5 мг; 2,09 ммоль), карбонат натрия (221,9 мг; 2,09 ммоль) и бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (108,3 мг; 0,13 ммоль). Добавляли дегазированный ацетонитрил (10,5 мл) и воду (2,6 мл). Через эту смесь пропускали азот в течение 15 минут, и флаконы закрывали. Реакционную смесь облучали микроволнами при 125°C в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и разбавляли водой и с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: 60-100% этилацетат в гептане, а затем 0-30% метанол в этилацетате) с получением 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-фиридина в виде пены (340,0 мг; 67,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,15 (s, 1Н), 8,07-7,94 (m, 5Н), 7,54 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,45 (t, J=7,4 Гц, 1H), 5,88 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 4,06 (dd, J=11,8, 4,0 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86-3,76 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 1Η), 2,19 (d, J=10,8 Гц, 2H), 1,89-1,67 (m, 3H). LC/MS: m/z 378,3 [M+1].
Стадия 3: к раствору 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (54,5 мг; 0,152 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли при перемешивании 6 Μ HCl в воде. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Легколетучий растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество перерастворяли в EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. В результате кристаллизации из DCM-гептана получали соединение 133 в виде твердого вещества (40 мг; 95,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,71 (уширенный s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,3 Гц, 3H), 7,55 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,44 (t, J=7,4 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H). LC/MS: m/z 276.1 [M+1].
Пример 136
3-(2-фторфенил)-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 136
В трубку для микроволнового облучения, содержащую 5-бром-3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (376 мг; 1 ммоль), 1H-пиразол-4-илбороновую кислоту (224 мг; 2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (50 мг, 0,0625 ммоль), насыщенный раствор Na2CO3 (0,5 мл) и DME/EtOH (5 мл/0,5 мл), обучали микроволнами при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения добавляли этилацетат. Смесь дважды промывали водой (2×20 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали 50% этилацетатом в гептане с получением 3-(2-фторфенил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде белого твердого вещества (300 мг; 82%. ESI MS m/z = 364 (М+1), который обрабатывали смесью HCl/диоксан (4 мл; 3 моль/л) и перемешивали в течение ночи. Неочищенный продукт извлекали фильтрацией и промывали небольшим количеством диоксана. Его дополнительно очищали в ходе препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью 5-95% CH3CN в водном растворе 10 мМ NH4HCO3 с получением соединения 136 в виде белого твердого вещества (180 мг; 72%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Н), 8.16 (s, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,38 (m, 2Η). ESI MS m/z = 280 (M+1).
Пример 137
3-фенил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 137
В соответствии со способом, описанным в Примере 136, проводили реакцию между 1Н-пиразол-4-илбороновую кислотой и 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-c]пиридином, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 137 в виде желтого твердого вещества (26 мг; 23%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,9 (s, 1Н), 9,05 (s, 1H), 8,37-8,09 (m, 5Η), 7,56 (m, 1H), 7,44 (m, 1Η).
Пример 138
3-(2-фторфенил)-5-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 138
В соответствии со способом, описанным в Примере 136, проводили реакцию между пиримидин-5-илбороновой кислотой и 3-(2-фторфенил)-5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 138 в виде белого твердого вещества (25 мг; 25%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 14,2 (s, 1Н), 9,51 (s, 2H), 9,28 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,92 (mt, 2Η), 7,59 (t, 2H), 7,41 (t, 1H). ESI MS m/z = 292 (M+1).
Пример 142
3-фенил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 142
Следуя процедурам, описанным в Примерах 146 и 131, проводили реакцию между 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 1,2,4-триазолом с получением соединения 142 в виде белого твердого вещества (20 мг; 27%) в две стадии. ESI MS m/z 263,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,32 (s, 1Н), 9,36 (s, 1Н), 9,09 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 8,38 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 8,30 (s,1H), 8,07-8,00 (m, 2Н), 7,60 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,48 (t, J=7,4 Гц, 1H).
Пример 143
N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин 143
Смесь 56,3 мг (0,150 ммоль) 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и 1,0 мл (15,0 ммоль) 1,2-этилендиамина нагревали при 160°C в течение 30 мин. Смесь смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой 3 раза, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток нагревали в смеси 4 Μ хлороводороде в 6 мл диоксана и 2 мл конц. хлороводородной кислоты при 60°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали в высоком вакууме и обрабатывали этиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этиловым эфиром с получением соединения 143, выход 37,5 мг (56%) в две стадии. ESI MS m/z 332,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,27 (s, 1Н), 9,57 (s, 1Н), 9,30 (s, 1Н), 9,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 9,11 (s, 1Н), 8,90 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,23 (s, 3H), 8.11 (dd, J=7,9, 5,6 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 3,75 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,17 (dd, J=11,4, 5,7 Гц, 2Н).
Пример 144
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин 144
Смесь 56,3 мг (0,150 ммоль) 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (211 мг; 0,90 ммоль) бензилпиперидин-4-илкарбамата в 1,0 мл диметилсульфоксида нагревали при 100°C в течение 24 часов. Эту смесь смешивали с водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, 1% водной лимонной кислотой, вода, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток нагревали в смеси 4 Μ хлороводорода в 6 мл диоксане и 2 мл конц. хлороводородной кислоты при 60°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали в высоком вакууме и обрабатывали этиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этиловым эфиром с получением соединения 144. Выход 13,7 мг (19%) в две стадии. ESI MS m/z 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,17 (s, 1Н), 9,41 (s, 1Н), 9,29 (s, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,93 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 8,87 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8.14 (s, 3H), 8,07-7,99 (m, 1Н), 7,76-7,69 (m, 1Н), 7,51 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,52 (d, J=13,3 Гц, 3H), 3,40 (s, 2Н), 3,12 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,08 (d, J=10,1 Гц, 2Н), 1,66 (dt, J=12,0, 8,5 Гц, 2Н).
Пример 146
5-(1H-имидазол-1-ил)-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 146
Смесь 100,0 мг (0,2791 ммоль) 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина, 47,51 мг (0,6979 ммоль) 1H-имидазола, 53,16 мг (0,2791 ммоль) иодида меди(I), 30,04 мкл (0,2791 ммоль) Ν,Ν'-диметилэтилендиамина и 363,8 мг (1,116 ммоль) карбоната цезия в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревали при 120°C в течение 48 часов. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в высоком вакууме и остаток делили между этилацетатом и водой. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 4 г силикагеля, 5-(1H-имидазол-1-ил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин элюировали градиентом этилацетата в гептане. Выход 67 мг (69%). ESI MS m/z 346.1 (М+1).
В результате снятия защитной группы в 5-(1Н-имидазол-1-ил)-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридине (67 мг; 0,193 ммоль) получали 60 мг неочищенной гидрохлоридной соли продукта, которую очищали обращенно-фазной ВЭЖХ градиентом MeOH в воде с помощью 0,1% NH4OH с получением 25 мг (49%) соединения 146 в виде белого твердого вещества. ESI MS m/z 262,0 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 13,89 (s, 1H), 9,05 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,59 (s,1H), 8,34 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8,09 (t, J=1,3 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,46 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H).
Пример 149
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 149
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом с получением соединения 17 мг соединения 149 (15% в две стадии). ESI MS m/z 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,24 (s, 1Н), 9,49 (s, 1Н), 9,30 (s, 1Н), 9,10 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,36 (s, 3H), 8,21-8.12 (m, 1Н), 7,78-7,72 (m, 1Н), 7,56 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,49 (d, J=11,3 Гц, 2H), 3,53-3,44 (m, 3H), 3,35 (m, 1Н), 3,22 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,95 (m, 1Н).
Пример 150
3-фенил-5-(пиримидин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 150
В соответствии со способом, описанным в Примере 136, проводили реакцию между пиримидин-5-илбороновой кислотой и 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 150 в виде желтого твердого вещества (25 мг; 25%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,59 (s, 1Н), 9,26 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8.18 (d, 2Η), 7,57 (t, 2H), 7,47 (t, 1H). ESI MS m/z = 274 (M+1).
Пример 156
3-(1H-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 156
Стадия 1: 3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 159, проводили реакцию между 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридином и 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразолом, и после этого полученный продукт вводили в реакцию сочетания Сузуки, как описано в Примере 10, с использованием пинаколинового эфира 3-пиридинбороновой кислоты. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола в DCM с получением 236 мг (54%) 3-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в две стадии. ESI MS m/z 437,1 (М+1).
Стадия 2: 3-(1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Смесь 234 мг (0,54 ммоль) 3-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 3,0 мл (32 ммоль) 1,4-циклогексадиена и 400 мг 20% гидроксида палладия на угле нагревали до температуры флегмы в течение 8 часов. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме с получением 106 мг (31%) 3-(1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в три стадии. ESI MS m/z 347,1 (М+1).
Стадия 3: проводили удаление защитной группы из 3-(1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, как описано в Примере 229, после чего продукт очищали обработкой этиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением 24 мг (7%) соединения 156 в четыре стадии. ESI MS m/z 263,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,70 (s, 1Н), 9,37 (d, J=8,3 Гц, 1Н),9,22 (s, 1Н), 8,94-8,84 (m, 2Н), 8,48 (s, 2Н), 8.19-8.11 (m, 1Н).
Пример 158
1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-амин 158
Стадия 1: трет-бутил 1-(5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Раствор 3,5-дибромпиридина (0,400 г; 1,69 ммоль), 4-(N-Вос-амино)-пиперидина (0,238 г; 1,19 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (54 мг; 0,059 ммоль), гас-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (73,9 мг; 0,119 ммоль) и трет-бутоксида натрия (114 мг; 1,19 ммоль) в толуоле (16,9 мл) нагревали при 85°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, а затем промывали с помощью EtOAc. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки Isco (EtOAc/Hep элюировали при 40%) с получением трет-бутил-1-(5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата (320 мг; выход 75,6%). ESI MS m/z = 357,1 (М+1).
Стадия 2: трет-бутил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
Раствор трет-бутил 1-(5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата (0,120 г; 0,337 ммоль;), биспинаколинового эфира бороната (0,13 г; 0,50 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) хлорида (13,75 мг; 0,01684 ммоль) и ацетата калия (99,17 мг; 1,010 ммоль) в 1,4-диоксане (5,00 мл) продували азотом, а затем нагревали при 85°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный трет-бутил-1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат использовали на следующей стадии. ESI MS m/z = 404,1 (М+1).
Стадия 3: трет-бутил 1-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
5-Бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (0,0736 г; 0,180 ммоль), трет-бутил 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат (0,080 г; 0,20 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорид (0,0221 г; 0,0270 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3,00 мл) с последующим добавлением 1,0 Μ ацетата калия в воде (0,270 мл) и 1,0 Μ карбоната натрия в воде (0,270 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. После фильтрации неочищенное вещество выпаривали и очищали на колонке с силикагелем (EtOAc/Hep, элюировали при 75%EtOAc) с получением трет-бутил-1-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата (45 мг; выход 45%). ESI MS m/z = 558.1 (М+1).
Стадия 4: трет-бутил-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамат
К смеси трет-бутил-1-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата (45,0 мг; 0,0807 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (29,8 мг; 0,242 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) хлорида (9,888 мг; 0,01211 ммоль) в ацетонитриле (1,01 мл; 19,4 ммоль) добавляли 1,0 Μ ацетат калия в воде (0,121 мл) и 1,0 Μ карбонат натрия в воде (0,121 мл). Реакционную смесь облучали микроволнами 125°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата.
Стадия 5: к раствору трет-бутил-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-илкарбамата в метиленхлориде (1,00 мл; 15,6 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (0,3109 мл; 4,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, а затем очищали с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 158 (10 мг; выход 33%). ESI MS m/z = 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,39 (s, 1Н), 9,24 (s, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,61-8,52 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 3,85 (d, J=13,0 Гц, 2H), 2,98-2,76 (m, 3H), 1,91-1,81 (m, 2Н), 1,42 (dd, J=20,7, 10,2 Гц, 2H).
Пример 159
N1-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин 159
Стадия 1: 5-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 10, проводили реакцию между 5-бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом, и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента EtOAc в гептане с получением 68 мг (45%) 5-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина. ESI MS m/z 381,1 (М+1).
Стадия 2: 3-(6-Фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Смесь 68 мг (0,18 ммоль) 5-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 2,0 мл (21 ммоль) 1,4-циклогексадиена и 300 мг 10% палладия на угле в 8 мл этанола нагревали до температуры флегмы в течение 24 часов. Смесь фильтровали через Celite®, фильтрат концентрировали в вакууме с получением 70 мг (100%) 3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина. ESI MS m/z 383,1 (М+1).
Стадия 3: 3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и пиперазином, и после этого снимали защиту, как описано в Примере 131, полученную рацемическую смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 30 мг (20%) 3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина. ESI MS m/z 365,1 (М+1).
Стадия 4: 3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Смесь 0,408 г (1,00 ммоль) 5-бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 0,162 г; (1,15 ммоль) пинаколинового эфира 3-пиридинбороновой кислоты и 0,817 г (0,10 ммоль) 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) хлорида и 1,2 мл 1,0 Μ карбоната цезия в воде в 12 мл ацетонитрила дегазировали и нагревали в герметично закрытом стеклянном сосуде при 95°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением 3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина.
Стадия 5: в соответствии со способом, описанным в Примере 143, проводили реакцию между 3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и 1,2-этилендиамином и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 32 мг (64%) соединения 159. ESI MS m/z 332,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,38 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 8,60 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 8,53 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,25 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 6,67 (s, 1Н), 2,78 (s, 2Н).
Пример 160
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 160
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 3-(2-фторпиридин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-пиперидин-4-илкарбаматом, после чего снимали защиту, как описано в Примере 229, полученную смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 50 мг (59%) соединения 160. ESI MS m/z 372,1 (М+1).
Пример 161
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 161
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом. Реакционную смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 20,0 мг (20%) соединения 161 в две стадии. ESI MS m/z 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,30 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,48 (m, 1Н), 7,66 (s, 1Н) 7,53 (m, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 6,87 (d, J=8,5 Гц,1Н), 4,37 (m, 1Н), 4,29 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 3,06-2,97 (m, 1Н), 2,79 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 1,94 (m, 1Н), 1,80 (m, 1Н), 1,61 (d, J=9,5 Гц,1Н), 1,34 (m, 1Н).
Пример 162
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 162
В соответствии со способом, описанным в Примере 143, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и пиперазином и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 42 мг (78%) соединения 162. ESI MS m/z 358.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,24 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=6,7 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,17 (s, 2H).
Пример 163
3,5-бис(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 163
3,5-бис(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин в метаноле обрабатывали с помощью 4М HCl в 1,4-диоксане при 50°C в течение 3 ч. Легколетучий растворитель выпаривали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 163 в виде белого твердого вещества (34,2%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,35 (s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.10 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). LC/MS: m/z 280,0 [M+1].
Пример 165
(1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанамин 165
В соответствии со способом, описанным в Примере 158, трет-бутил-(1-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метилкарбамат превращали в соединение 165. ESI MS m/z = 386.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,37 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,55 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,06 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1Н), 7,51 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 6.13 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (m, 4Н), 2,62 (dd, J=25,8, 13,5 Гц, 2Н), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,21 (dd, J=10,6 Гц, 2Н).
Пример 168
(R)-(1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамин 168
В соответствии со способом, описанным в Примере 158, трет-бутил-((3R)-1-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)метилкарбамат превращали в соединение 168. ESI MS m/z = 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,39 (d, J=1,7 Гц, 1H), 9,24 (s, 1Н), 8,70-8,52 (m, 4Н), 8,03 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,59-3,45 (m, 4Η), 2,81 (d, J=7,1 Гц, 2H), 2,20-2,12 (m, 1Н), 1,87-1,74 (m, 1Н).
Пример 169
1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)азепан-4-амин 169
В соответствии со способом, описанным в Примере 158, трет-бутил-1-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)азепан-4-илкарбамат превращали в соединение 169. ESI MS m/z = 386,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,38 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,64-8,49 (m, 4Η), 8,21 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,76-3,65 (m, 1H), 3,66-3,57 (m, 1Η), 3,56-3,43 (m, 2Н), 3,04 (dd, J=14,6, 9,5 Гц, 1H), 2,12-2,00 (m, 1Н), 2,01-1,90 (m 1Н), 1,83-1,59 (m, 2Н), 1,53-1,37 (m, 1Н), 1,25-1,15(m, 1Н).
Пример 170
N-(пиперидин-4-ил)-5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-амин 170
В соответствии со способом, описанным в Примере 158, трет-бутил-4-(5-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-3-иламино)пиперидин-1-карбоксилат превращали в соединение 170. ESI MS m/z = 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,37 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,23 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,56-8,47 (m, 3H), 8,05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 5,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,99 (d, J=12,5 Гц, 2H), 2,60 (t, J=11,0 Гц, 2H), 1,95 (d, J=10,6 Гц, 2H), 1,30 (dd, J=19,6, 10,8 Гц, 2H).
Пример 172
3-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 172
Стадия 1: 3-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Во флакон для микроволнового облучение вносили 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (29,4 мг; 0,093 ммоль), 2-(2-фтор-5-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (35,0 мг; 0,139 ммоль), ацетат калия (13,6 мг; 0,14 ммоль), карбонат натрия (14,7 мг; 0,14 ммоль) и бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (7,5 мг; 9,2E-3 ммоль). Добавляли дегазированные ацетонитрил (0,8 мл) и воду (0,3 мл). Через эту смесь пропускали азот в течение 15 минут, и флакон закрывали. Реакционную смесь облучали микроволнами при 125°C в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и разбавляли водой и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: от 10 до 100% этилацетат в гептане) с получением 3-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде пены (37,3 мг; 98,9%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,81 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=5,5, 3,2 Гц, 1H), 7,15 (t, J=9,4 Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 1Н), 5,86 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 4,07-3,98 (m, 1Н), 3,93 (s, 3H), 3,86-3,74 (m, 4Н), 2,64-2,47 (m, 1Н), 2,16 (d, J=9,7 Гц, 2H), 1,83-1,66 (m, 3H). LC/MS: m/z 408,2 [М+1].
Стадия 2: к смеси 3-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (37,0 мг; 0,09 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли при перемешивании 6 Μ раствор HCl в воде (0,66 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 суток. Легколетучий растворитель выпаривали в вакууме и неочищенное вещество разбавляли в этилацетате (~30 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате обработки смесью эфир-гептан получали соединение 172 в виде твердого вещества (15,3 мг; 52,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,88 (s, 1Н), 9,06 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (t, J=9,6 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=5,7, 3,2 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). LC/MS: m/z 324,0 [M+1].
Пример 173
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 173
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (S)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбаматом, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 173 в виде белого твердого вещества (71,7% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,59 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,34 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,67-7,60 (m, 1Н), 7,42 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,46 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,21 (d, J=12,7 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 2Η), 2,00-1,92 (m, 2Н), 1,88-1,77 (m, 2Н), 1,67-1,52 (m, 2Н), 1,39-1,28 (m, 1Н). LC/MS: m/z 375,1 [M+1].
Пример 174
1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин 174
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-пиперидин-4-илкарбаматом, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 174 в виде белого твердого вещества (36,8% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,54 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,4, 7,5 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,37 (d, J=13,1 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,51-3,20 (m, 3H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,96-2,83 (m, 1H), 1,87 (d, J=9,9 Гц, 2H), 1,45-1,27 (m, 2H). LC/MS: m/z 375,1 [M+1].
Пример 175
3-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 175
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 159, проводили реакцию между 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилатом, и после этого полученный продукт вводили в реакцию сочетания Сузуки, как описано в Примере 10, с пинаколиновым эфиром 3-пиридинбороновой кислоты. Смесь продуктов очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола в DCM с получением 230 мг (75%) трет-бутил-4-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в две стадии. ESI MS m/z 530,2 (М+1).
Стадия 2: в результате удаления защитной группы, после проведения процедуры, описанной в Примере 229, из трет-бутил-4-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата и очистки в ходе обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH, получали 42 мг (21%) соединения 175. ESI MS m/z 346.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 13,75 (s, 1Н), 9,44 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 8,61-8,56 (m, 3H), 4,36-4,26 (m, 1H), 3,09 (d, J=12,3 Гц, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,05-1,87 (m, 4H).
Пример 176
3,5-ди(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 176
В трубку для микроволнового облучения добавляли 5-бром-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (100 мг; 0,31 ммоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (343 мг; 2,79 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (24 мг; 0,03 ммоль), карбонат натрия (131 мг; 1,24 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), этанол (0,5 мл) и воду (0,5 мл). Через трубку продували азот в течение 2 минут и нагревали в микроволновом шкафу Biotage при 160°C в течение 1 ч. Растворитель отгоняли, и неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, элюировали с помощью 15% CH3CN в водном 10 мМ NH4HCO3 с получением соединения 176 в виде бледно-желтого твердого вещества (30 мг; 28%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 14,1 (s, 1H), 9,44 (s, 1Η), 9,37 (s, 3H), 9,26 (s, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,67-8,66 (m, 1Н), 8,60-8,59 (m, 2Н), 8,56-8,54 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,52-7,51 (m, 1H). ESI MS m/z = 274 (M+1).
Пример 177
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 177
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбаматом, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 177 в виде белого твердого вещества (59,5% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 1Η), 7,42 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,47 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,22 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,04-2,90 (m, 1Н), 2,81-2,66 (m, 2Н), 2,01-1,92 (m, 2Н), 1,88-1,74 (m, 2Н), 1,56-1,52 (m, 2Н), 1,37-1,27 (m, 1Н). LC/MS: m/z 375,1 [М+1].
Пример 178
2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамид 178
Стадия 1: этил-2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 10, проводили реакцию между 5-бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и этил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетатом, и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента EtOAc в гептане с получением 100 мг (56%) этил-2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата. ESI MS m/z 451,1 (М+1).
Стадия 2: 2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Смесь 100 мг (0,22 ммоль) этил-2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата и 1 мл 1 Μ водного раствора гидроксида лития в 6 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и нейтрализовали до pH 5 осторожным добавлением 1 н водной HCl. Продукт собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали в высоком вакууме с получением 82 мг (85%) 2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты. ESI MS m/z 423,0 (М+1).
Стадия 3: 2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислотой и хлоридом аммония с получением 60 мг (75%) 2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида. ESI MS m/z 422,2 (М+1).
Стадия 4: смесь 60 мг (0,142 ммоль) 2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида и 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме, остаток перемешивали с 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и перекристаллизовывали из метанола с получением 35 мг (26%) соединения 178 за 4 стадии. ESI MS m/z 338,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,02 (s, 1Н), 9,10 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8.17-8,09 (m, 2Н), 7,99 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,20 (dt, J=5,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,84 (s, 2Н).
Пример 182
(1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанамин 182
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-пиперидин-4-илметилкарбаматом, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 182 в виде белого твердого вещества (63% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (s, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,63 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,50 (d, J=12,1 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,99 (t, J=12,5 Гц, 2H), 2,53-2,44 (m, 4Н), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,58 (s, 1H), 1,31-1,18 (m, 2Η). LC/MS: m/z 389,2 [M+1].
Пример 183
6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)пиридин-2-амин 183
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилатом, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 183 в виде белого твердого вещества (55% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,01 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,50 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,44-3,34 (m, 4H), 2,99 (d, J=12,2 Гц, 2H), 2,55-2,44 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,27-1,09 (m, 2H). LC/MS: m/z 389,2 [M+1].
Пример 184
5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 184
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, из 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина удаляли защитную группу с получением соединения 184 в виде твердого вещества (52,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,85 (s, 1Н), 9,08 (s, 1Н), 8,66 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7,98 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,90 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). LC/MS: m/z 357,1 [M+1].
Пример 185
5-(фуран-3-ил)-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 185
В соответствии со способом, описанным в Примере 176, проводили реакцию между пиримидин-5-илбороновой кислотой и 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 185 в виде белого твердого вещества (25 мг; 28%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,00 (s, 1Н), 8.17 (t, 1H), 8.14 (t, 1H), 8,03 (t, 2H), 7,06-7,60 (m, 3H), 7,45 (t, 1Η), 7,05 (s, 1H). ESI MS m/z = 262 (M+1).
Пример 186
3-(1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 186
Стадия 1: трет-бутил-4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор 630,8 мг (2,5 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидина в 5 мл THF добавляли по каплям к смеси 388 мг (2,0 ммоль) 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана, 538 мг (2,5 ммоль) трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата и 0,62 мл (2,5 ммоль) трибутилфосфина в 6 мл тетрагидрофурана при 0°C. Эту смесь перемешивали в течение 18 часов. Осадок отфильтровывали и промывали этиловым эфиром. Фильтрат смешивали с 50 мл воды и экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагелем, элюировали градиентом MeOH 0-4% в DCM с получением 0,43 г (55%) трет-бутил-4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата. ESI MS m/z 392,1.
Стадия 2: Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 159, проводили реакцию между 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилатом. После этого продукт вводили в реакцию сочетания Сузуки с пинаколиновым эфиром 3-пиридинбороновой кислоты, как описано в Примере 10, и снимали защиту, как описано в Примере 229. Смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 25 мг (14%) соединения 186 в три стадии. ESI MS m/z 360,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 9,44 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 9,15 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 8,64-8,54 (m, 4Н), 8.17 (s, 1Н), 7,53 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,08 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,91 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 2,41 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 1,98 (s, 1Н), 1,45 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 1,18-1,05 (m, 2Н).
Пример 187
3-(6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 187
В соответствии со способом, описанным в Примере 143, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и гомопиперазина, получали соединение 187 и лиофилизировали из воды, с получением 42 мг (78%) продукта. ESI MS m/z 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) · 9,58 (s, 1Н), 9,44 (s, 1Н), 9,36 (s, 2Н), 9,31 (s, 1Н), 9,11 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,94 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,23-8.15 (m, 1Н), 7,73 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,89 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,43 (d, J=21,5 Гц, 2Н), 3,27-3,17 (m, 2Н), 2,24 (s, 2Н).
Пример 188
1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 188
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-азепан-4-илкарбаматом. В продукте снимали защиту с получением соединения 188 в виде белого твердого вещества (47,1% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,60 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,02-3,86 (m, 4Η), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,75-3,55 (m, 3H), 2,93-2,85 (s, 1Н), 2,10-1,93 (m, 2Н), 1,89-1,56 (m, 3H), 1,45-1,31 (m, 1Н); 2 протона не видны. LC/MS: m/z 389,2 [М+1].
Пример 189
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 189
Стадия 1. трет-бутил-(3R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Смесь 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (50,0 мг; 0,13 ммоль) и (R)-3-(Boc-амино)пирролидина (246.1 мг; 1,32 ммоль) в DMSO (2,6 мл) в запаянной трубке перемешивали при 95°C в атмосфере N2 в течение 3 суток. Охлажденную реакционную смесь разбавляли в смеси 1:1 эфир-этилацетат. Органический слой промывали 10% водной лимонной кислотой до pH ~4-5, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: метанол в этилацетате, от 0 до 20%) с получением трет-бутил-(3R)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамата в виде пены (61,4 мг; 85,3%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,11 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,05 (уширенный s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,62-7,50 (m, 2Н), 6,37 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 5,86 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,07-3,95 (m, 4Η), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,84-3,69 (m, 3H), 3,63-3,51 (m, 1Н), 2,64-2,49 (m, 1Н), 2,37 (td, J=13,6, 7,7 Гц, 1Н), 2,17 (d, J=9,8 Гц, 2Н), 2,11-2,01 (m, 1Н), 1,89-1,68 (m, 3H), 1,46 (s, 9Н). LC/MS: m/z 545,3 [М+1].
Стадия 2: к раствору трет-бутил-(3R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамата (60,0 мг; 0,12 ммоль) в безводном DCM (5,0 мл) и метаноле (2,5 мл) добавляли при перемешивании 4М HCl в 1,4-диоксане (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере N2 в течение 18 ч. Легколетучий растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество перерастворяли в DMSO (1 мл) и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 189 в виде белого твердого вещества (25,5 мг; 58,4%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Η), 8,71 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,59 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81-3,64 (m, 4Н), 3,63-3,52 (m, 2Н), 2,17 (dt, J=12,3, 6,5 Гц, 2H), 1,88-1,75 (m, 2Н). LC/MS: m/z 361,1 [M+1].
Пример 191
(R)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 191
Раствор, содержащий 3-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (0,070 г; 0,00019 моль) и (R)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамат (0,224 г; 0,00112 моль) в диметил-сульфоксиде (1,40 мл; 0,0197 моль), нагревали при 95°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой, затем фильтровали и промывали водой. Неочищенный продукт высушивали в высоком вакууме в течение ночи с получением трет-бутил-(3R)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата, который растворяли в метиленхлориде (1,4 мл; 0,022 моль) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,2 мл; 0,0093 моль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем проводили обращено-фазную ВЭЖХ с получением соединения 191 (50,6 мг; выход 73%). ESI MS m/z = 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,40 (d, J=1,7 Гц, 1H), 9,18 (s, 1Н), 8,88 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,60-8,53 (m, 3H), 8,21 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=7,7, 5,1 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=23,6, 12,1 Гц, 2H), 2,88 (dd, J=17,5, 7,2 Гц, 2H), 2,73-2,56 (m, 2Н), 1,89 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,73 (d, J=13,5 Гц, 1H), 1,47 (dd, J=24,5, 12,1 Гц, 1H), 1,25 (ddd, J=16,2, 12,6, 4,0 Гц, 1H).
Пример 193
3-(1H-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 193 Смесь 3-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (29,36 мг; 0,08476 ммоль) в 4,0 Μ растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 193 в виде грязно-белого твердого вещества (10,2 мг; 45,9%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,71 (s, 1Н), 13,14 (s, 1Н), 9,23 (d, J=31,1 Гц, 2H), 8,72-8,55 (m, 2Н), 8,43 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,53 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 6,84 (s, 1Н); ESI MS m/z = 263,0 (M+1).
Пример 194
5-(пиридин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 194
В трубку для микроволнового облучения вносили 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин из Примера 4 (100 мг; 0,31 ммоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (190 мг; 1,55 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (50 мг; 0,06 ммоль), карбонат натрия (131 мг; 1,24 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (2 мл), этанол (0,3 мл) и воду (0,3 мл). Через трубку пропускали азот в течение 2 минут и нагревали в микроволновом шкафу Biotage при 160°C в течение 1 ч. Растворитель отгоняли, и неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, элюировали с помощью 15% CH3CN в водном 10 мМ растворе NH4HCO3 с получением соединения 194 в виде белого твердого вещества (18 мг; 21%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,44 (s, 1Н), 9,28 (s, 1Н), 8,76-8,73 (m, 3H), 8,62-8,59 (m, 2Н), 8.19 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H). ESI MS m/z = 274 (M+1).
Пример 196
(S)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 196
В соответствии со способом, описанным в Примере 191, 3-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 196. ESI MS m/z = 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 6 9,40 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 9,18 (s, 1Н), 8,87 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,62-8,50 (m, 3H), 8,21 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=23,4, 12,0 Гц, 2H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,90 (d, J=9,1 Гц, 1H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,55-1,37 (m, 1H), 1,33-1,17 (m, 1H).
Пример 197
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 197
В соответствии со способом, описанным в Примере 191, 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 197. ESI MS m/z = 386.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25-9,17 (m, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,38 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,99-3,89 (m, 1Н), 3,86-1,77 (m, 1Н), 3,74-3,56 (m, 1Н), 2,98-2,83 (m, 1Н), 2,08-1,96 (m, 2Н), 1,92-1,54 (m, 3H), 1,47-1,34 (m, 1H).
Пример 200
6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-М-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин 200
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилатом, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 200 в виде белого твердого вещества (5,4% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,97 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,47 (s, 2Н), 8.12 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,55 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,69 (m, 1Н), 4,41-4,32 (m, 1Н), 3,99 (s, 3H), 3,52-3,43 (m, 2Н), 3,12 (dd, J=16,9, 6,7 Гц, 2H), 2,44-2,33 (m, 2Н), 1,97-1,85 (m, 2Н). LC/MS: m/z 375,1 [M+1].
Пример 202
(S)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 202
В соответствии со способом, описанным в Примере 191, 3-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 202. ESI MS m/z = 358.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,41 (s, 1Н), 9,17 (s, 1Н), 8,89 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,62-8,54 (m, 3H), 8,20 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,66-3,56 (m, 3H), 3,52-3,44(m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H).
Пример 203
(R)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 203
В соответствии со способом, описанным в Примере 191, 3-(6-фторпиридин-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 203. ESI MS m/z = 358.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,41 (s, 1Н), 9,17 (s, 1Н), 8,89 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,62-8,52 (m, 3H), 8,20 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=7,5, 5,1 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,67-3,56 (m, 3H), 3,52-3,40 (m, 1Н), 3,22-3,10 (m, 1Н), 2,16-2,00 (m, 1Н), 1,81-1,68 (m, 1Н).
Пример 204
3-(пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 204 В трубку для микроволнового облучения вносили 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин из Примера 4 (120 мг; 0,37 ммоль), 2-(бутилдипентилстаннил)пиридин (168 мг,0,45 ммоль), Pd(PPh)3 (12 мг; 0,015 ммоль), LiCl (48 мг; 1,14 ммоль), CuI (12 мг; 0,06 ммоль) и 1,4-диоксан (0,3 мл). Через трубку пропускали азот в течение 2 минут и нагревали в микроволновом шкафу Biotage при 140°C в течение 15 минут. Растворитель отгоняли и неочищенный продукт очищали на обращенной фазе Combiflash, элюировали с помощью CH3CN (от 10% до 80%) в водном 0,5% растворе NH4OH с получением соединения 204 в виде бледно-розового твердого вещества (11 мг; 11%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,62-8,61 (m, 1H), 8,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,22 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H). ESI MS m/z = 274 (M+1).
Пример 205
3-(2-фтор-5-метилфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 205
В соответствии со способом, описанным в Примере 172, проводили реакцию между 2-фтор-5-метилфенилбороновой кислотой и 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин, и снимали защиту с получением соединения 205 в виде белого твердого вещества (21,3% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ (400 МГц, DMSO) δ 13,86 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). LC/MS: m/z 308,0 [M+1].
Пример 206
(S)-1-(6-(5-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 206
Раствор, содержащий 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (0,055 г; 0,14 ммоль) и (S)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамат (0,196 г; 0,979 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,840 мл; 11,8 ммоль), нагревали при 95°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт высушивали в высоком вакууме в течение ночи с получением трет-бутил-(3S)-1-(6-(5-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата, который растворяли в 1,4-диоксане (1,50 мл; 19,2 ммоль) и обрабатывали 4,0 Μ раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (2,50 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем проводили обращенно-фазную хроматографию с получением соединения 206 (37,8 мг; выход 69%). ESI MS m/z = 390,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,22 (s, 1Н), 9,18 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,60 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,32 (d, J=10,3 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,37-4,25 (m, 2Н), 3,08-2,96 (m, 1Н), 2,85-2,75 (m, 2Н), 2,00-1,88 (m, 1Н), 1,85-1,75 (m, 1Н), 1,68-1,56 (m, 1Н), 1,42-1,25 (m, 1Н).
Пример 208
5-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 208
В соответствии со способом, описанным в Примере 206, 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 208. ESI MS m/z = 376.1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,23 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 9,02 (s, 1Н), 8,61 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,23 (d, J=10,4 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,67-3,60 (m, 4Н), 2,94-2,86 (m, 4Н).
Пример 210
(R)-1-(6-(5-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 210
В соответствии со способом, описанным в Примере 206, 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(5-фторпиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 210. ESI MS m/z = 390,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,60 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,32 (d, J=10,4 Гц, 1H), 7,66 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,39-4,23 (m, 2Η), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,86-2,74 (m, 2Η), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,38-1,30 (m, 1H).
Пример 212
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 212
В соответствии со способом, описанным в Примере 206, 3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 212. ESI MS m/z = 351,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,66 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,13 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3,99-3,83 (m, 2Н), 3,80-3,60 (m, 2Н), 3,65-3,60 (m, 4Н), 3,00-2,92 (m, 4Н), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H).
Пример 213
5-(1H-имидазол-5-ил)-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 213
В соответствии со способом, описанным в Примере 204, проводили реакцию между 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-имидазолом и 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c] пиридином, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 213 в виде желтого твердого вещества (30 мг; 25%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,23 (s, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,66 (m, 1H). ESI MS m/z = 262 (M+1).
Пример 214
3-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 214 В соответствии со способом, описанным в Примере 204, проводили реакцию между 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразином и 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином, и в продукте удаляли защитную группу с получением соединения 214 в виде желтого твердого вещества (22 мг; 28%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,61 (s, 1Н), 9,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,05 (t, 2Η), 7,61 (t, 2H), 7,48 (t, 1H). ESI MS m/z = 274 (M+1).
Пример 215
3-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 215
Стадия 1: 5-бром-3-(1H-пиразол-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
В реакционный флакон для микроволнового облучения вносили 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (408,03 мг; 1,0 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновую кислоту (117,49 мг; 1,05 ммоль), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (81,66 мг; 0,1 ммоль), 1,00 Μ ацетат калия в воде (1,5 мл; 1,5 ммоль), 1,00 Μ карбонат натрия в воде (1,5 мл; 1,5 ммоль) и ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 минут. Добавляли еще 2 эквивалента 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты и продолжали нагревать при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 минут. Эту процедуру повторяли еще 2 раза. Смесь концентрировали, и остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью этилацетата в гептане (от 0 до 100%) с получением 5-бром-3-(1H-пиразол-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде грязно-белого твердого вещества (153,7 мг; 44%).
Стадия 2: 3-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Во флаконы для микроволнового облучения вносили 5-бром-3-(1Н-пиразол-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин в виде грязно-белого твердого вещества (153,7 мг 0,44 ммоль), 3-пиридилбороновую кислоту (81,62 мг; 0,66 ммоль), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (36.15 мг; 0,044 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (0,66 мл; 0,66 ммоль), 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (0,66 мл; 0,66 ммоль) и ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 130°C в течение 20 минут. Смесь концентрировали, и остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью 0-7% MeOH в DCM с помощью 1% ΝΗ4ΟΗ с получением 3-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (73,4 мг; 48%).
Стадия 3: трет-бутил-4-(3-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь 3-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (44,0 мг; 0,13 ммоль), 1-N-BOC-4-бромпиперидина (100,8 мг; 0,38 ммоль) и карбоната цезия (124,3 мг; 0,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100°C в течение 7 суток. Смесь концентрировали с получением трет-бутил-4-(3-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата, который использовали без очистки.
Стадия 4: трет-бутил-4-(3-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (17,0 мг; 0,032 ммоль) в диоксане(5 мл) обрабатывали 4,0 Μ хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл) в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 215 в виде грязно-белого твердого вещества (1,2 мг; 18%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,28 (s, 1Н), 9,19 (s, 1Н), 8,70-8,57 (m, 2Н), 8,44 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,30 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,59-7,51 (m, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 4,47 (s, 1Н), 3,22 (d, J=12,7 Гц, 2H), 2,82 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2,15 (d, J=11,5 Гц, 2H), 2,04 (d, J=9,0 Гц, 2H). ESI MS m/z = 346.1 (M+1).
Пример 216
3-(6-((15,45)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 216
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)-этиламином. В продукте снимали защиту с получением соединения 216 в виде белого твердого вещества (69,7% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,59 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,64 (уширенный s, 1H), 6,50 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,69 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,49-3,32 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,78 (d, J=9,1 Гц, 1H). LC/MS: m/z 373,1 [M+1].
Пример 217
N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-амин 217
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)-этиламином. В продукте снимали защиту с получением соединения 217 в виде белого твердого вещества (37,6% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,01 (s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,86 (s, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 6,49 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78-3,70 (m, 2Н), 2,92 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 1Н). LC/MS: m/z 386.1 [M+1].
Пример 218
3-(2-фторфенил)-5-(1H-имидазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 218
Стадия 1: 5-бром-3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
В трубку для микроволнового облучения вносили 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (300 мг; 0,74 ммоль), 2-фторфенилбороновую кислоту (134 мг; 0,96 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (60 мг; 0,07 ммоль), карбонат натрия (314 мг; 2,96 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (3 мл), этанол (0,3 мл) и воду (0,3 мл). Через трубку пропускали азот в течение 2 минут и нагревали в микроволновом шкафу Biotage при 145°C в течение 1 ч. Растворитель отгоняли, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюировали этилацетатом в петролейном эфире (от 20% до 95%) с получением 5-бром-3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде желтого масла (105 мг; 38%). ESI MS m/z = 377 (М+1).
Стадия 2: 3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
В круглодонную колбу на 100 мл вносили 5-бром-3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (150 мг; 0,40 ммоль), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-имидазол (222 мг; 0,80 ммоль), Pd(PPh3)4 (33 мг; 0,04 ммоль), CsF (152 мг, 1 ммоль), CuI (8 мг; 0,04 ммоль) и DMF (6 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Полученную смесь вливали в 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенный органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюировали с помощью CH3OH в CH2Cl2 (от 5% до 10%) с получением 3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде коричневого масла (100 мг; 84%). ESI MS m/z = 448 (М+1).
Стадия 3: в круглодонную колбу на 50 мл вносили 3-(2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (150 мг; 0,33 ммоль) и 4 н HCl-диоксан (5 мл). Эту смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Растворитель отгоняли. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, элюировали с помощью 35% CH3CN в водном 10 мМ растворе NН4НСО3 с получением соединения 218 в виде белого твердого вещества (20 мг; 21%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,93 (s, 1Н), 12,21 (s, 1Н), 9,05 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,86 (t, J=7,0, 1H), 7,71 (s,1H), 7,62 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,46 (t, J=10,0, 1H), 7,41 (t, J=7,5, 1H). ESI MS m/z = 280 (M+1).
Пример 219
3-(2-фторфенил)-5-(пиразин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 219
В соответствии со способом, описанным в Примере 218, и исходя из 3-(2-фторфенил)-5-(пиразин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, получали соединение 219 в виде бледно-розового твердого вещества (16 мг; 20%) в две стадии. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,60 (s, 1Н), 9,27 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 7,93-7,90 (m, 1Н), 7,60-7,56 (m, 1Н), 7,49 (t, J=8,0, 1H), 7,43 (t, J=8,0, 1H). ESI MS m/z = 292 (M+1).
Пример 222
(R)-1-(3-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)фенил)пиперидин-3-амин 222
Стадия 1: трет-бутил-(3R)-1-(3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)фенил)пиперидин-3-илкарбамат
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 172, проводили реакцию между (R)-трет-бутил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин-3-ил карбаматом и 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином с получением трет-бутил-(3R)-1-(3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)фенил)пиперидин-3-илкарбамата в виде твердого вещества (60%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,34 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,90-5,83 (m, 1Н), 4,09-4,00 (m, 2Н), 3,97 (s, 3H), 3,88-3,76 (m, 2Н), 3,67 (s, 1Н), 3,52 (s, 1Н), 3,17 (s, 1Н), 3,03 (s, 1Н), 2,64-2,52 (m, 1Н), 2,17 (d, J=10,1 Гц, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 5Η), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,41 (s, 9Η). LC/MS: m/z 558,2 [М+1].
Стадия 2: в соответствии со способом, описанным в Примере 189, из трет-бутил-(3R)-1-(3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)фенил)пиперидин-3-илкарбамата удаляли защитную группу с получением соединения 222 в виде твердого вещества (55,4%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,34-7,21(m, 3H), 6,70-6,65 (m, 1Н), 5,74 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,24 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,96 (d, J=12,3 Гц, 1H), 2,62 (t, J=11,4 Гц, 1H), 2,45 (d, J=10,7 Гц, 1H), 2,05-1,96 (m, 1Н), 1,82-1,73 (m, 1Н), 1,63-1,39 (m, 2H); 2 протона не видны. LC/MS: m/z 374,1 [М+1].
Пример 223
1-метил-4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пиперазин-2-он 223
В соответствии со способом, описанным в Примере 224, проводили реакцию между трет-бутил-(3S)-1-(6-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом и 1-метил пиперазин-2-оном и удаляли защитную группу, как описано в Примере 229. Смесь очищали лиофилизацией из воды и обработкой неочищенного продукта холодным метанолом. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением 52 мг (28%) соединения 223 в две стадии. ESI MS m/z 393,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,55 (s, 1H), 9,07 (s, 2Η), 8,81 (s, 1H), 7,73 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,95 (s, 2Η), 3,88 (m, 6Н), 3,48-3,44 (m, 2Н), 3,31 (s, 4Н), 2,91 (s, 3H).
Пример 224
1-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)мочевина 224
Стадия 1: трет-бутил-4-(6-(5-(3-трет-бутилуреидо)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 109 мг (0,2 ммоль) трет-бутил-4-(6-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата, 46,5 мг (0,40 ммоль) (1,1-диметилэтил)мочевины, 23 мг (0,040 ммоль) 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 130 мг (0,40 ммоль) карбоната цезия в 1 мл диоксана дегазировали и нагревали при 95°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли с помощью 10 мл дихлорметана и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали, указанное в заголовке соединение очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 86 мг (74%). ESI MS m/z 579,2 (М+1) трет-бутил-4-(6-(5-(3-трет-бутилуреидо)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 2: из трет-бутил-4-(6-(5-(3-трет-бутилуреидо)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата удаляли защитную группу, как описано в Примере 229, и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением соединения 17 мг (25%) соединения 224 в две стадии. ESI MS m/z 339,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 13,71-13,30 (s, 1Н), 8,93 (s, 1Н), 8,74 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 7,52 (m, 1Н), 7,41 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,34 (s, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 2,87 (d, J=4,7 Гц, 2Н).
Пример 225
3-циклопентенил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 225
Стадия 1: 3-циклопентенил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 159, проводили реакцию между 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом. Полученный продукт вводили в реакцию сочетания Сузуки с пинаколиновым эфиром 3-пиридинбороновой кислотой, как описано в Примере 10, и эту смесь очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 106 мг (61%) 3-циклопентенил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в две стадии. ESI MS m/z 347,3 (М+1).
Стадия 2: смесь 35 мг (0,10 ммоль) 3-циклопентенил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в 4 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 6 часов. Смесь концентрировали в вакууме, остаток делили между насыщенным водным раствором NaHCO3 и этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 10 мг (38%) соединения 225. ESI MS m/z 263,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 13,59 (s, 1Н), 9,39 (s, 1Н), 9,14 (s, 1Н), 8,53-8,600 (m, 3H), 7,50 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,88 (s, 1H), 2,91 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,64 (s, 2Н), 2,04-1,94 (m, 2Н).
Пример 226
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амин 226
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-азепан-3-илкарбаматом. В продукте удаляли защитную группу с получением соединения 226 в виде белого твердого вещества (58,6% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,04 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,64 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,18 (d, J=12 Гц, 1H), 4,13-4,06 (m, 1Н), 3,90 (s, 3H), 3,54 (m, 1Н), 3,36 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,32 (s, 1Н), 2,05-1,95 (m, 1Н), 1,84-1,69 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 1H); 2 протона не видны. LC/MS: m/z 389,2 [М+1]
Пример 227
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 227
Стадия 1: бензил-(4S)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамат
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между (S)-бензил-азепан-4-илкарбаматом и 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином с получением бензил-(4S)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата в виде твердого вещества (73,4%). LC/MS: m/z 607,3 [М+1].
Стадия 2: к раствору бензил-(4S)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата (70,0 мг; 0,13 ммоль) в DCM (5,0 мл) при-10°C добавляли по каплям 1 Μ раствор боронтрибромида в DCM (0,33 мл; 0,33 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры (КТ) и перемешивали при КТ в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество перерастворяли в DMSO (1 мл) и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 227 в виде белого твердого вещества (4,3 мг; 8,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,60 (t. J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 1Н), 3,74-3,58 (m, 2Н), 3,33-3,40 (m, 1Н), 2,95-2,85 (m, 1Н), 2,12-1,93 (m, 2Н), 1,86-1,58 (m, 3H), 1,56-1,33 (m, 2Н); 2 протона не видны. LC/MS: m/z 389,4 [М+1].
Пример 228
3-циклопентил-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 228
Стадия 1: 3-циклопентил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
Смесь 42 мг (0,12 ммоль) 3-циклопентенил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 2,0 мл (21 ммоль) 1,4-циклогексадиена и 100 мг 10% палладия на угле в 10 мл этанола нагревали до температуры флегмы в течение 48 часов, в ходе чего постепенно добавляли 1,4-циклогексадиен. Смесь фильтровали через Celite®, и полученный фильтрат концентрировали с получением 31 мг (76%) 3-циклопентил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина. ESI MS m/z 349,2 (М+1).
Стадия 2: из 3-циклопентил-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина удаляли защитную группу, как описано в Примере 229, и очищали путем обработки этиловым эфиром. Полученный продукт собирали фильтрацией с получением 9 мг (30%) соединения 228. ESI MS m/z 265,0 (М+1). 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO): 13,24 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,56 (d, J=4,2 Гц, 1H), 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 3,54 (dd, J=16,4, 8,2 Гц, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,00-1,63 (m, 6H).
Пример 229
4-амино-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид 229
Стадия 1: метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4-карбоксилата, проводили реакцию и продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента EtOAc в гептане с получением 241 мг (67%) метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата. ESI MS m/z 614,2 (М+1).
Стадия 2: 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Смесь 240 мг (0,39 ммоль) метил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата и 3 мл 1 Μ водного раствора гидроксида лития в 20 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и 2 часов при 60°C.Смесь концентрировали в вакууме, нейтрализовали до pH 5 осторожным добавлением 1 н водной HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением 150 мг (43%) 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в две стадии. ESI MS m/z 600,2 (М+1).
Стадия 3: трет-бутил-4-карбамоил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат
N,N,N-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат 45,6 мг; 0,120 ммоль) добавляли к смеси 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60,0 мг; 0,100 ммоль), хлорида аммония 21 мг (0,40 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,087 мл; 0,50 ммоль) в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Эту смесь перемешивали в течение 18 часов и концентрировали. Остаток делили между этилацетатом и 1% водной лимонной кислотой. Органические экстракты промывали водой, 5% водным раствором NaHCO3, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением трет-бутил-4-карбамоил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамата. Выход 47 мг (78%). ESI MS m/z 599,2 (М+1).
Стадия 4: смесь 45 мг (0,08 ммоль) трет-бутил-4-карбамоил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамата в 3 мл метанола и 12 мл 4н раствора HCl в диоксане перемешивали в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме, остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeCN в воде с 0,1% НСООН с получением 20 мг (43%) соединения 229. ESI MS m/z 415,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,22 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 8,94 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,40-8,32 (m, 4Н), 7,67 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,20 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,50 (t, J=11,4 Гц, 1H), 2,06 (td, J=13,0, 4,2 Гц, 1H), 1,48 (d, J=13,2 Гц, 1H).
Пример 232
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 232
Стадия 1: 3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
Во флаконы для микроволнового облучения вносили 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (49,10 мг; 0,11 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (33,19 мг; 0,16 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорид (8,68 мг; 0,011 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (0,16 мл; 0,16 ммоль), 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (0,16 мл; 0,16 ммоль) и ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 5 минут. Смесь концентрировали с получением 3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, который использовали без очистки.
Стадия 2: раствор 3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (43,22 мг; 0,1063 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 4,0 Μ раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 232 в виде грязно-белого твердого вещества (23,7 мг; 81%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,74 (s, 1Н), 9,33 (s, 1Н), 9,19 (s, 1Н), 8,67 (d, J=11,2 Гц, 2H), 8,56 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,01 (s, 3H). ESI MS m/z = 277,0 (M+1).
Пример 234
5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 234
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилатом. В продукте удаляли защитную группу с получением соединения 234 в виде белого твердого вещества (61% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (s, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,65 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (s, 4Н), 2,94 (s, 4Н); два протона не видны. LC/MS: m/z 361,1 [М+1].
Пример 235
2-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)ацетонитрил-235
Стадия 1: трет-бутил-4-(6-(5-(цианометил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Раствор 0,940 мл 1,6 Μ раствора н-бутиллития в гексане добавляли по каплям к 0,102 мл (1,95 ммоль) раствора ацетонитрила в тетрагидрофуране при-78°C. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли раствор 272 мг (0,500 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{6-[5-бром-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил]-пиридин-2-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты. Полученную коричневую смесь перемешивали в течение 30 мин при-50°C, и добавляли 2 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Смесь доводили до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 44 мг (17%) трет-бутил-4-(6-(5-(цианометил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата. ESI MS m/z 504,2 (М+1).
Стадия 2: из трет-бутил-4-(6-(5-(цианометил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата удаляли защитную группу, следуя процедуре, описанной в Примере 225, и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH, с получением 10,4 мг (6,5%) соединения 235 в две стадии. ESI MS m/z 320,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,34 (s, 1Н), 7,62 (dd, J=8,4, 4,1 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,98 (s, 1Н), 3,63 (s, 2Н), 2,92 (s, 2Н).
Пример 236
4-амино-N-метил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид 236
В соответствии со способом, описанным в Примере 229, и исходя из 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и метиламина, проводили реакцию и очищали продукт обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeCN в воде с 0,1% НСООН с получением 19 мг (24%) соединения 236 в две стадии. ESI MS m/z 429,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 13,95 (s, 1Н), 9,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,92 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,41 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7,72 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,96 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,49 (s, 1Н), 4,27 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,53 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3H), 2.29 (m, 2Н), 1,87-1,73 (m, 2Н).
Пример 237
(R)-2-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)этанамин 237 и
Пример 242
(S)-2-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)этанамин 242
В соответствии со способом, описанным в Примере 149, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и рацемата трет-бутил-2-(пиперидин-3-ил)этилкарбамата, получали соединения 237 и 242 и очищали их обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с последующим разделением с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) энантиомеров с получением 27 мг (14%) и 23 мг (12%).
ESI MS m/z 400,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,24 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,96 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,42 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,67 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (m, 1Н), 7,47 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,34 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 3,00 (m, 2Н), 2,83-2,76 (m, 2Н), 1,91-1,19 (m, 5Н).
ESI MS m/z 400,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,23 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 8,95 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,41 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,66 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,46 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,30 (t, J=10,7 Гц, 2Н), 3,02 (m, 2Н), 2,75-2,68 (m, 2Н), 1,88-1,17 (m, 5Н).
Пример 238
3-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пиридин-2-амин 238
Стадия 1: трет-бутил-4-(6-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 5-бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом, продукт обрабатывали этиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением 910 мг (80%) трет-бутил-4-(6-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата. ESI MS m/z 543,2 (М+1).
Стадия 2: следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 10, проводили реакцию между 5-бром-3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, и удаляли защитную группу, как описано в Примере 229, неочищенное вещество обрабатывали этиловым эфиром и собирали фильтрацией с получением 117 мг (81%) соединения 238. ESI MS m/z 373,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,25 (s, 1Н), 9,39 (s, 2Н), 9,25 (s, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,77 (s, 2Н), 8,45 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,11 (t, 1Н), 7,01 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 3,91 (s, 2Н), 3,28 (s, 2Н).
Пример 239
(1S,3R)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамин 239 и
Пример 245
(1S,3S)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамин 245
В соответствии со способом, описанным в Примере 143, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и смеси цис- и транс-циклогександиамина, получали соединения 239 и 245 и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с последующим разделением с помощью SFC энантиомеров, с получением 35 мг (29%) ESI MS m/z 386.1 (М+1) и 10 мг (8%).ESI MS m/z 386.1 (М+1).
Пример 240
3-(пиперазин-1-ил)-5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)бензонитрил 240
Следуя процедуре сочетания Сузуки, описанной в Примере 159, проводили реакцию между 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-4-(3-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилатом. Полученный продукт сочетали с пинаколиновым эфиром пиридинбороновой кислоты по Сузуки, как описано в Примере 10, и удаляли защитную группу, как описано в Примере 225, смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 37 мг (19%) соединения 240 в три стадии. ESI MS m/z 382,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,41 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 8,68-8,59 (m, 2Н), 8,55 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,26-3,23 (m, 4H), 2,87-2,81 (m, 4H).
Пример 241
1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин 241
Стадия 1: 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К смеси 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (3,3435 г; 7,3912 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл; 600 ммоль) в атмосфере аргона добавляли транс-дихлорбис(трифенилфосфин) палладий (II) (259,39 мг; 0,36956 ммоль), гексаметилдитин (1,6859 мл; 8.1303 ммоль) и хлорид лития (1,8800 г; 44,347 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре флегмы при 65°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Celite® и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью метанола в дихлорметане (от 0 до 6%) с получением 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде желтого масла (2,2541 г; 62,33%).
Стадия 2: 3-(5-хлор-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К раствору 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (1,3490 г; 2,7571 ммоль) и 6-бром-3-хлор-2-фторпиридина (696,23 мг; 3,3086 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл; 100 ммоль) в атмосфере аргона в трубке под давлением добавляли фторид цезия (837,64 мг; 5,5143 ммоль), хлорид палладия(II) (24,446 мг; 0,13786 ммоль), иодид меди(I) (52,510 мг; 0,27571 ммоль) и 1,000 Μ раствор три-трет-бутилфосфина в толуоле (275,71 мкл) при комнатной температуре. Трубку запаивали, и эту смесь нагревали при 45°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Celite®. Осадок на фильтре промывали этилацетатом; объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью EtOAc в гептане (от 0 до 100%) с получением 3-(5-хлор-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде желтого масла, которое отвердевало при стоянии.
Стадия 3: в трубку для реакций под давлением вносили 3-(5-хлор-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (103,4 мг; 0,2268 ммоль), 4-(N-Вос-амино)-пиперидин (136,24 мг; 0,6803 ммоль), 4-метилморфолин (249,30 мкл, 10 ммоль) и N-метилпирролидинон (3 мл). Смесь нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, промывали 3 раза водой. Органический слой высушивали над MgSO4 и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью EtOAc в DCM (от 0 до 100%) с получением трет-бутил-1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамата. Его растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и обрабатывали 4,0 Μ раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 241 в виде грязно-белого твердого вещества (8,7 мг; 19%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,24 (d, J=10,3 Гц, 2H), 8,99 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,42 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,99 (d, J=12,0 Гц, 2H), 3,09 (d, J=12,4 Гц, 3H), 1,94 (d, J=11,6 Гц, 2H), 1,56 (d, J=11,1 Гц, 2H). ESI MS m/z = 406.1 (M+1).
Пример 243
1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амин 243
В реакционный флакон для микроволнового облучения вносили трет-бутил-1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамат из Примера 241 (72,1 мг; 0,113 ммоль), метил-бороновую кислоту (34,0 мг; 0,567 ммоль), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (9,25 мг; 0,0113 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (0,17 мл; 0,17 ммоль), 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (0,17 мл; 0,17 ммоль) и ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 минут. Добавляли еще 5 эквивалентов метилбороновой кислоты и продолжали нагревать при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 минут. Эту процедуру повторяли еще 2 раза. Смесь концентрировали с получением неочищенного трет-бутил-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамата, который растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и обрабатывали 4,0 Μ раствором хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 243 в виде грязно-белого твердого вещества (14,0 мг; 32%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,24 (d, J=17,9 Гц, 2H), 9,07 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,43 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,73 (d, J=11,9 Гц, 2H), 3,13 (s, 1Н), 3,01 (d, J=11,6 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (d, J=12,0 Гц, 2H), 1,68 (d, J=11,1 Гц, 2H). ESI MS m/z = 386,2 (M+1).
Пример 246
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 246
Стадия 1: бензил (4R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамат
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-бензил-азепан-4-илкарбаматом с получением бензил-(4R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата в виде твердого вещества (90,5%). LC/MS: m/z 607,3 [М+1].
Стадия 2: (4R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин
Во флакон для высокого давления на 5 мл вносили бензил-(4Я)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамат (110,0 мг; 0,18 ммоль), 1,4-циклогексадиен (102 мкл, 1,09 ммоль) в этаноле (8,3). Добавляли 10% Pd на угле (11,0 мг), и реакционную смесь трижды продували под вакуумом с помощью N2. Флакон герметично закрывали, реакционную смесь перемешивали при 100°C. Через 2 ч добавляли еще 10% Pd на угле (11,0 мг) и 1,4-циклогексадиен (102 мкл). Флакон повторно герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и слой сорбента промывали с помощью EtOAc (3 × 5 мл), MeOH (3 × 5 мл), DCM (3 × 5 мл) и в конце промывали с помощью EtOAc (3 × 5 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: 0-80% MeOH в EtOAc+1% Et3N) с получением (4R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина в виде твердого вещества (61,1 мг; 71,3%). LC/MS: m/z 473,3 [М+1].
Стадия 3: в соответствии со способом, описанным в Примере 189, из (4R)-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина удаляли защитную группу с получением соединения 246 в виде белого твердого вещества (52,1%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,03 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,55 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8.11 (s, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,66-7,56 (m, 1Н), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,97 (m, 1Н), 3,91 (s, 3H), 3,86-3,76 (m, 1Н), 3,76-3,58 (m, 3H), 2,93 (t, 1Н), 2,14-1,95 (m, 2Н), 1,86-1,60 (m, 3H), 1,42 (m, 1Н); 2 протона не видны. LC/MS: m/z 389,2 [М+1].
Пример 247
5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 247
Стадия 1: трет-бутил-4-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Во флакон, предназначенный для реакций при высоком давлении, помещали 3-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин ((84,1 мг; 0,21 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (197,5 мг; 0,64 ммоль), карбонат цезия (346,979 мг; 1,06494 ммоль;) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (1:1) (17,4 мг; 0,021 ммоль) и N,N-диметилформамид (2,5 мл). Через эту смесь пропускали азот в течение 15 минут, и сосуд герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 4 суток, охлаждали до КТ и разбавляли с помощью EtOAc. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite®. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюировали с использованием градиента Si-PPC, растворитель: метанол в этилацетате, от 0 до 20%), а также с помощью обращенно-фазной ВЭЖХ, с получением трет-бутил-4-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата в виде масла (40,4 мг; 35,0%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 8,72 (s, 1Η), 8,08 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,75 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,79 (s, 1Н), 5,87 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,23 (d, J=2,6 Гц, 2H), 4,07-3,96 (m, 1Н), 3,98 (s, 3H), 3,85-3,72 (m, 3H), 2,87 (s, 2Н), 2,66-2,52 (m, 1Н), 2,17 (d, J=9,2 Гц, 2H), 1,90-1,67 (m, 3H), 1,52 (s, 9Н). LC/MS: m/z 542,4 [М+1].
Стадия 2: трет-бутил-4-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Во флакон для микроволнового облучения помещали трет-бутил-4-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (40,0 мг; 0,074 ммоль), 1,4-циклогексадиен (69 мкл, 0,74 ммоль) и этанол (3,000 мл). Добавляли палладий (4,0 мг; 0,04 ммоль; 10% Pd на угле), и реакционную смесь трижды продували под вакуумом с помощью N2, завершая азотом, флаконы закрывали, и реакционную смесь облучали микроволнами при 120°C в течение 60 мин. Вносили дополнительное количество 10% палладия на угле (4,0 мг) и циклогексадиена (69 мкл), и реакционную смесь повторно облучали микроволнами 120°C в течение 60 минут. Эту процедуру повторяли (дважды) до тех пор, пока анализ LC/MS не показал отсутствие детектируемого количества исходное вещества. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite®. Слой сорбента промывали этилацетатом (3 × 5 мл), MeOH (3 × 5 мл), DCM (3 × 5 мл) и, наконец, промывали с помощью EtOAc (3 × 5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и высушивали в высоком вакууме с получением трет-бутил-4-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (27,7 мг; 69,0%). LC/MS: m/z 544,4 [М+1].
Стадия 3: в соответствии со способом, описанным в Примере 189, из трет-бутил-4-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата удаляли защитную группу с получением соединения 247 в виде твердого вещества (45,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,06 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,65 (s, 1Н), 8,37 (s, 2Н), 8,22 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,96 (s, 1Н), 7,87 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,36 (уширенный s, 1Н), 3,33 (уширенный s, 1Н), 3,10 (t, 1Н), 2,97 (t, 2Н), 2,11 (d, 2Н), 2,03 (m, 2Н). LC/MS: m/z 360,1 [М+1].
Пример 248
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 248
К бензил-(45)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамату (0,100 г; 0,166 ммоль) добавляли 2,0 Μ раствор хлороводорода в воде (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°C. Реакционную смесь концентрировали, затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 248 (6,9 мг; выход 11%). ESI MS m/z = 386,1 (М+1). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,22 (s, 1Н), 9,19 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,80-3,70 (m, 2Η), 3,60-3,55 (m, 2Н), 2,95-2,85 (m, 1Н), 2,10-1,96 (m, 2Н), 1,86-1,56 (m, 3H), 1,40 (m, 1Н).
Пример 249
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 249
Раствор, содержащий 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (0,075 г; 0,20 ммоль) и (R)-бензил-азепан-4-илкарбамат (0,298 г; 1,20 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,20 мл) нагревали при 95°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт высушивали в высоком вакууме в течение ночи с получением бензил-(4R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата, который растворяли в метиленхлориде (2,56 мл) при -10°C и медленно обрабатывали 1,00 Μ раствором боронтрибромида в метиленхлориде (0,600 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 7 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли в воде и промывали с помощью EtOAc. Водный слой подщелачивали до pH 11, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной хроматографией с получением соединения 249 (21 мг; выход 27%). ESI MS m/z = 386,1 (М+1). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,21 (d, J=12,7 Гц, 2H), 8,96 (s, 1Н), 8,59 (d, J=3,8 Гц, 1H), 8,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,00-3,78 (m, 2Η), 3,76-3,57 (m, 2Н), 2,89 (s, 1H), 2,00 (d, J=30,7 Гц, 2H), 1,85-1,55 (m, 3H), 1,44-1,31 (m, 1Н).
Пример 250
2-метил-1-(4-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол 250
В соответствии со способом, описанным в Примере 172, проводили реакцию между 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-олом и 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и удаляли защитную группу с получением соединения 250 в виде белого твердого вещества (40,7% в две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 13,39 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,16 (d, J=10,2 Гц, 2H), 8,10 (s, 1Н), 4,78 (s, 1Н), 4,13 (s, 2Н), 3,90 (s, 3H), 1,13 (s, 6Н). LC/MS: m/z 338,1 [M+1].
Пример 251
(1s,4s)-N1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин 251
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-(1s,4s)-4-аминоциклогексилкарбаматом. В полученном продукте удаляли защитную группу и очищали с получением соединения 251 в виде белого твердого вещества (41,4% в две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 9,01 (s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,46 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=14,4, 7,8 Гц, 2H), 4,12 (s, 1Н), 3,90 (s, 3H), 3,42 (s, 1Н), 2,87 (s, 1Н), 1,99-1,39 (m, 9Н); 1 протон не виден. LC/MS: m/z 389,2 [М+1].
Пример 252
5-(пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 252
К раствору 5-(пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (0,120 г; 0,236 ммоль) в метиленхлориде (3,030 мл; 47,28 ммоль) добавляли триэтилсилан (0,151 мл; 0,946 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3,642 мл; 47,28 ммоль). Эту смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ в DMF с получением соединения 252 (22,4 мг; выход 35,7%). ESI MS m/z = 266,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12,34 (s, 1Н), 9,30 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,90 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,53 (dd, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,50-8,42 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,47 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,63 (t, J=6,5 Гц, 4H), 1,99 (t, J=6,5 Гц, 4H).
Пример 253
2-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)ацетамид 253
Стадия 1: диэтил-2-(3-(6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)малонат
Смесь 218 мг (0,40 ммоль) трет-бутил о во го эфира 4-{6-[5-бром-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил]-пиридин-2-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 1,22 мл (8,02 ммоль) этилмалоната, 76 мг (0,40 ммоль) иодида меди(I), 654 мг (2,006 ммоль) карбоната цезия и 99 мг (0,80 ммоль) пиколиновой кислоты в 4,0 мл 1,4-диоксана дегазировали и затем нагревали в течение 24 часов при 100°C. Смесь фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток делили между этилацетатом и водой, после этого органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, 5% водной лимонной кислотой, водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 117 мг (47%) диэтил-2-(3-(6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)малоната. ESI MS m/z 623,3 (М+1).
Стадия 2: 2-(3-(6-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)уксусная кислота
Смесь диэтил-2-(3-(6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)малоната (117 мг (0,188 ммоль) и 0,5 мл 1 Μ водного раствора LiOH в 6 мл смеси метанол/THF (2:1) нагревали при 60°C в течение 1 ч. Смесь подкисляли 1 н водной HCl до pH <1 и перемешивали в течение 20 мин. Смесь концентрировали, остаток делили между этилацетатом и водой. Доводили pH этой смеси до 4 осторожным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением 2-(3-(6-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)уксусной кислоты (68 мг; 32% в две стадии. ESI MS m/z 523,4 (М+1).
Стадия 3: в соответствии со способом, описанным в Примере 229, 2-(3-(6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)уксусную кислоту превращали в амид, из которого удаляли защитную группу, как описано в Примере 225. Смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 7,3 мг (5,4%) соединения 253 в четыре стадии. ESI MS m/z 338,1 (М+1). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO): 13,70 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 7,64 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (s, 4H), 2,87 (s, 4H).
Пример 254
1-метил-3-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 254
Раствор 1-метил-3-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (0,140 г; 0,371 ммоль) в 4,00 Μ растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (3,00 мл) и 1,4-диоксана (3,00 мл; 38,4 ммоль) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 254 (16,9 мг; выход 15,4%). ESI MS m/z = 295,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 4,01-3,93 (m, 2Η), 3,64-3,53 (m, 2Н), 2,86 (s, 3H).
Пример 255
3-(5-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 255
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 1-метилпиперазина, соединение 255 получали в виде грязно-белого твердого вещества (11,0 мг; 29%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,30-9,20 (m, 2Н), 8,97 (s, 1Н), 8,61 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 3,54 (s, 4Н), 2,58 (s, 4Н), 2,29 (s, 3H); ESI MS m/z = 406,1 (M+1).
Пример 256
3,5-ди(пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 256 3-(Пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (67,6 мг; 0,189 ммоль) в 4,0 Μ растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и метаноле (5 мл; 100 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 256 в виде грязно-белого твердого вещества (20,8 мг; 40%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 14,04 (s, 1Н), 9,50 (s, 1Н), 9,19 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,84 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,72 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (qd, J=7,6, 1,7 Гц, 2H), 7,46-7,38 (m, 2Н); ESI MS m/z = 274,1 (M+1).
Пример 257
3-(5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 257
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 1-метилпиперазина, получали соединение 257 в виде грязно-белого твердого вещества (6,8 мг; 19%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 9,07 (s, 1Н), 8,61 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1Н), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 2,60 (s, 4Н), 2,31 (d, J=3,7 Гц, 6H); ESI MS m/z = 386,2 (M+1).
Пример 258
1-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пирролидин-2-он 258
В соответствии со способом, описанным в Примере 254, 1-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пирролидин-2-он превращали в соединение 258. ESI MS m/z = 280,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,20 (d, J=1,9 Гц, 1H), 9,09 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,66 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,57 (dd, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,37-8,31 (m, 1Н), 7,51 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 4,02 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,60 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,27-2,15 (m, 2Н).
Пример 259
1-метил-4-(3-фенил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-2(5Н)-он 259 Стадия 1: 4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)фуран-2(5H)-он
В сосуд, предназначенный для реакций при высоком давлении, вносили 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (400,0 мг; 1,12 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (79,0 мг; 0,11 ммоль) и безводный толуол (8,0 мл). Добавляли трибутилстаннанил-5H-фуран-2-он (437,5 мг; 1,17 ммоль), и реакционную смесь продували вакуумом и вновь заполняли азотом (3 раза). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до КТ и медленно вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (элюировали с использованием градиента Si-РРС, растворитель: этилацетат в гептане, от 0 до 100%) с получением 4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)фуран-2(5Н)-она в виде белого твердого вещества (130,0 мг; 32,2%). LC/MS: m/z 362,3 [М+1].
Стадия 2: 1-метил-5-(метиламино)-4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пирролидин-2-он
В сосуд, предназначенный для реакций при высоком давлении, вносили 4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)фуран-2(5Н)-он (120,0 мг; 0,33 ммоль) и 2 Μ раствор метиламина в метаноле (10 мл). Сосуд герметично закрывали, и гетерогенную реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 17 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до КТ. Легколетучий растворитель выпаривали в вакууме с получением масла. Это масло разводили в смеси 1:1 (об/об) DCM-эфир (~10 мл). Медленно добавляли гептан, до тех пор пока не осаждалось оранжевое твердое вещество, и осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в вакууме и высушивали с помощью высоковакуумного насоса с получением 1-метил-5-(метиламино)-4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пирролидин-2-она (104,8 мг; 77,8%) в виде пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,16 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,43 (t, J=7,3 Гц, 1H), 5,90-5,83 (m, 1Η), 4,66 (dd, J=5,4, 2,0 Гц, 1H), 4,09-4,01 (m, 1Н), 3,87-3,76 (m, 1Н), 3,59-3,52 (m, 1Н), 2,88 (s, 3H), 2,64-2,52 (m, 1Н), 2,40 (s, 3H), 2,20 (d, J=14,8 Гц, 2H), 1,91-1,68 (m, 6Н). LC/MS: m/z 406,3 [М+1].
Стадия 3: смесь 1-метил-5-(метиламино)-4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пирролидин-2-она (34,3 мг; 0,084 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3 мл) в запаянной трубке для реакций при высоком давлении перемешивали при 105°C в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли трифторуксусную кислоту на роторном испарителе. Полученное масло разбавляли этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (дважды), водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением Соединения 259 в виде белого твердого вещества (4,0 мг; 16,3%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,13 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,11 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,47 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,82 (s, 1Н), 6,68 (s, 1Н), 4,61 (s, 2Н), 2,99 (s, 3H). LC/MS: m/z 291,0 [М+1].
Пример 260
1-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиперидин-2-он 260
В соответствии со способом, описанным в Примере 254, 1-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиперидин-2-он превращали в соединение 260. ESI MS m/z = 294,1 (М+1).
Пример 261
3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 261
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 279, получали соединение 261 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 32%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,22 (s, 2Н), 8,97 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,38 (d, 1Н, J=6,4 Hz), 7,67-7,64 (t, 1H, J=6,4 Hz), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J=6, 4 Hz), 6,87 (d, 1H, J=6,8 Hz), 3,73 (s, 4H), 1,69 (s, 6H). ESI MS m/z = 356,4 (M+1).
Пример 262
1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 262
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и пиперидин-3-олом. В полученном продукте удаляли защитную группу и очищали с получением соединения 262 в виде белого твердого вещества (62,8% в две стадии). 1H ЯМР δ 13,68 (уширенный s, 1Н), 9,03 (s, 1H), 8,60 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,67-7,58 (m, 1Н), 7,42 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,04 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 4,59-4,49 (m, 1Н), 4,08 (d, J=13,1 Гц, 1Н), 3,89 (s, 3H), 3,65 (dt, J=14,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,05 (dd, J=17,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,91 (dd, J=12,4, 9,4 Гц, 1Н), 2,07-1,97 (m, 1Н), 1,91-1,78 (m, 1Н), 1,65-1,42 (m, 2H). LC/MS: m/z 376,1 [М+1].
Пример 263
1-метил-4-(3-фенил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пирролидин-2-он 263
В сосуд, предназначенный для реакций при высоком давлении, помещали 1-метил-5-(метиламино)-4-(3-фенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)пирролидин-2-он 259 (70,0 мг; 0,17 ммоль) и трифторуксусную кислоту (5 мл). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли триэтилсилан (0,50 мл). Сосуд повторно герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 75°C. Через 2 ч вносили дополнительное количество триэтилсилана (0,5 мл) при КТ, и реакционную смесь перемешивали в герметично закрытом сосуде при 95°C в течение 17 ч. Легколетучий растворитель выпаривали в вакууме. Полученное неочищенное масла растворяли в DMF (2 мл). Черный нерастворимый материал фильтровали и тщательно промывали метанолом (2 × 2 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, и неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 263 в виде белого твердого вещества (12,7 мг; 25,2%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,37 (уширенный s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,44 (d, J=7,4 Гц, 1H), 3,98-3,85 (m, 1Н), 3,75 (t, J=9,0 Гц, 1H), 3,53 (dd, J=9,3, 7,2 Гц, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,66 (dd, J=8,8, 2,9 Гц, 2H). LC/MS: m/z 293,1 [M+1].
Пример 264
(R)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 264
Стадия 1: (3R)-трет-бутил-3-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилат
К (R)-трет-бутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилату (61,2 мг; 0,30 ммоль) в безводном DMF (3 мл) добавляли гидрид натрия (40,5 мг; 1,01 ммоль, 60% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере N2 в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 3-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (40,0 мг; 0,10 ммоль) в безводном DMF (~1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (трижды). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюировали градиентом Si-PPC, растворитель: MeOH/ЕА от 0 до 60%) с получением (3R)-трет-бутил-3-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде пены (15,8 мг; 27,9%). LC/MS: m/z 560,4 [М+1].
Стадия 2: В соответствии со способом, описанным в Примере 189, из (3R)-трет-бутил-3-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилата удаляли защитную группу с получением соединения 264 в виде твердого вещества (19,1%). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,98 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 8,50 (s, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90-7,80 (m, 2Η), 6,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,54 (dd, J=13,0, 3,9 Гц, 1H), 3,48-3,42 (m, 1Н), 3,29-3,22 (m, 1Н), 3,20-3,09 (m, 1Н), 2,33-2,23 (m, 1Н), 2,19-2,06 (m, 2Н), 1,89-1,77 (m, 1Н); 1 протон не виден. LC/MS: m/z 376,1 [М+1].
Пример 265
(S)-1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 265
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из (S)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 265 в виде грязно-белого твердого вещества (8,4 мг; 25%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,49-8,42 (m, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,62 (s, 1Н), 3,90 (dd, J=33,6, 11,5 Гц, 2H), 2,91 (dd, J=13,2, 7,5 Гц, 2H), 2,85-2,75 (m, 1Н), 1,96 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,83 (s, 1Н), 1,74 (d, J=9,8 Гц, 2H), 1,36-1,24 (m, 1Н); ESI MS m/z = 406,2 (M+1).
Пример 266
(R)-1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 266
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из (R)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 266 в виде грязно-белого твердого вещества (55,1 мг; 58%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 9,22 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,59 (dd, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,48-8,43 (m, 1Н), 7,89 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,94 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,87 (d, J=12,1 Гц, 1H), 2,88 (dd, J=17,0, 6,1 Гц, 2H), 2,82-2,73 (m, 1Н), 1,95 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1,89-1,72 (m, 2Н), 1,31-1,22 (m, 1Н); ESI MS m/z = 406,2 (M+1).
Пример 267
4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)морфолин 267
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, получали соединение 267 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 32%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25(s, 1Н), 9,22 (s, 1Н), 8,93 (s, 1Н), 8,60-9,59 (m, 1Н), 8,39-8,37 (m, 1Н), 7,74-7,71 (t, 1Н), 7,57-7,54 (m, 2Н), 6,91 (d, 1Н, J=6, 8Hz),3,83-3,80 (m, 4H), 3,67-3,65 (m, 4H). ESI MS m/z = 358,4 (M+1).
Пример 268
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 268
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, получали соединение 268 в виде желтого твердого вещества (58 мг; 46%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,29(s, 1Н), 9,23 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (d, J=6,0, 1H), 7,69 (t, J=6,4, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,49 (d, J=5,6, 1H), 6,54 (d, J=6,4, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,88-3,68 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 1H). ESI MS m/z = 358,1 (M+1).
Пример 269
(S)-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанамин 269
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из (S)-пирролидин-3-илметанамина, получали соединение 269 в виде желтого твердого вещества (30 мг; 35%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,27 (s, 1Н), 9,20 (s, 1Н), 9,13 (s, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,43-8,41 (m, 1Н), 7,64-7,61 (s, 1Н), 7,54-7,52 (m, 1Н), 7,42-7,40 (m, 1Н), 6,46-6,45 (dj=6,4, 1Н), 3,81-3,80 (m, 2Н), 3,65-3,64 (m, 2Н), 3,14-3,13 (m, 2Н), 2,18-2,13 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,22 (s, 1H). ESI MS m/z = 374 (M+1).
Пример 270
(R)-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанамин 270
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из (R)-пирролидин-3-илметанамина, получали соединение 270 в виде желтого твердого вещества (34 мг; 36%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,28 (s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 9,15 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,42-8,41 (m, 1Н), 7,63-7,60 (s, 1Н), 7,54-7,52 (m, 1Н), 7,42-7,40 (m, 1Н), 6,46-6,45 (d, j=6,4, 1Н), 3,81-3,80 (m, 2Н), 3,65-3,64 (m, 2Н), 3,14-3,13 (m, 2Н), 2,19-2,17 (m, 2Н), 1,82-1,78 (m, 2Н), 1,24 (s, 1Н). ESI MS m/z = 374 (M+1).
Пример 271
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 271
Стадия 1: 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К смеси 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (GCP-P3-205-1) (200 мг; 0,44 ммоль) и 2-фтор-6-(трибутилстаннил)пиридина (206 мг; 0,53 ммоль) в 3 мл DMF добавляли TEA (1 мл); LiCl (56 мг; 1,32 ммоль), CuI (84 мг; 0,44 ммоль) и Pd(PPh3)4 (254 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C при микроволновом облучении в течение 1 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции смесь экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 50 мл солевого раствора и высушивали. Растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюировали с помощью этилацетата в гептане от 5% до 30%, с получением 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде желтого твердого вещества (148 мг; 80%). ESI MS m/z = 421,1 (М+1).
Стадия 2: (R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол
К смеси 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (200 мг; 0,5 ммоль) и (R)-пиперидин-3-ола (100 мг; 1,0 ммоль) в EtOH 5 мл добавляли 5 мл DIPEA. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 15 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюировали с помощью смеси гептан/этилацетат (от 5% до 30%) с получением (R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола в виде желтого масла, (163 мг; 65%). ESI MS m/z = 502,2 (М+1).
Стадия 3: к раствору (R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола (60 мг; 0,12 ммоль) в 5 мл диоксане добавляли 10% HCl (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью MeOH (от 40% до 80%) в водном 0,1% NH4OH с получением соединения 271 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 45%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,34-9,28 (m, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 8,62-8,58 (m, 1Н), 8,45 (d, J=6, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,60-1,56 (m, 1H), 1,52-1,45 (m, 1H). ESI MS m/z = 373,7 (M+1).
Пример 272
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 272
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, получали соединение 272 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 30%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,22-9,20 (m, 2Н), 8,94 (s, 1Н), 8,60-8,59 (m, 1Н), 8,39-8,38 (m, 1Н), 7,67-7,64 (m, 1Н), 7,56-7,53 (m, 1Н), 7,47-7,44 (m, 1Н), 6,90-6,89 (m, 1Н), 4,77-4,76 (m, 1Н), 4,22-4,19 (m, 2Н), 3,80-3,79 (m, 1Н), 3,42-3,39 (m, 1Н), 1,91-1,89 (m, 2Н), 1,51-1,49 (гл, 2Н). ESI MS m/z = 373,7 (M+1).
Пример 273
3-(6-(4,4'-бипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 273
В соответствии со способом, описанным в Примере 143, и исходя из 3-(6-Фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и 4,4'-бипиперидина, получали соединение 273 и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeCN в воде с 0,1% НСООН с получением соединения 25 мг (20%) в две стадии. ESI MS m/z 440,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,23 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 7,67 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,46 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (d, J=11,1 Гц, 2H), 2,97 (s, 2Н), 2,66 (s, 2Н), 1,88-1,71 (m, 4Н), 1,46 (s, 1Н), 1,31 (s, 5Н).
Пример 274
3-(6-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 274
В реакционный флакон для микроволнового облучения вносили 3-(5-хлор-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (387,1 мг; 0,8489 ммоль), метил-бороновую кислоту (254,1 мг; 4,245 ммоль), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (69,3 мг; 0,085 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (1,27 мл; 1,27 ммоль), 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (1,27 мл; 1,27 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 5 минут. Добавляли еще 5 эквивалентов метилбороновой кислоты и продолжали нагревать при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 минут. Эту процедуру повторяли еще один раз. Смесь концентрировали, и остаток очищали на силикагеле. элюировали с помощью EtOAc в гептане (от 0 до 100%) с получением 3-(6-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (311,7 мг; 84%).
3-(6-Фтор-5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и метиленхлориде (5 мл). К этому раствору добавляли трифторметансульфоновую кислоту (104,2 мкл, 1,18 ммоль) и триэтилсилан (18,1 мкл, 1,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 274 в виде грязно-белого твердого вещества (7,8 мг; 11%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,29-9,21 (m, 2Н), 8,81 (s, 1Н), 8,62 (dd, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,42 (dt, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 8,01-7,95 (m, 1Н), 7,55 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H); ESI MS m/z = 306,1 (M+1).
Пример 275
3-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин 275
Стадия 1: 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин
К смеси 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина (200 мг; 0,44 ммоль) и 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннана (159 мг; 0,48 ммоль) в 10 мл THF добавляли LiCl (112 мг; 2,64 ммоль) и Pd(PPh3)Cl2 (16 мг; 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в атмосфере аргона в течение 1 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции эту смесь выпаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюировали смесью CH2Cl2/CH3OH (9:1) с получением 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде прозрачного масла (188 мг; 87%). ESI MS m/z = 490,1 (М+1).
Стадия 2: 3-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
К смеси 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметил-станнил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (250 мг; 0,51 ммоль) и 2-бром-5-метилпиридина (87 мг; 0,51 ммоль) в 10 мл DMF добавляли TEA (10 мл), LiCl (64 мг; 1,53 ммоль), CuI (97 мг; 0,51 ммоль) и Pd(PPh3)4 (294 мг; 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C при микроволновом облучении в течение 1 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции эту смесь экстрагировали с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 50 мл солевого раствора и высушивали. Растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюировали с помощью этилацетата в гептане (от 33% до 66%) с получением 3-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде прозрачного масла (115 мг; 54%). ESI MS m/z = 417,2 (М+1).
Стадия 3: К раствору 3-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (110 мг; 0,26 ммоль) в диоксане (5 мл), добавляли 10% HCl (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью CH3CN (от 40% до 80%) в водном 0,1% растворе NH4OH с получением соединения 275 в виде розового твердого вещества (32 мг; 42%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,28 (s, 1Н), 9,23(s, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 8,93 (s, 1Н), 8,65-8,60 (m, 2Н), 8,44-8,43 (m, 1H), 8,11 (d, 1 Η, J=6, 4Hz), 7,77 (d, 1 Η, J=6, 8Hz), 7,55-7,53 (m, 1Η), 3,32 (s, 3H). ESI MS m/z = 287,3 (M+1).
Пример 276
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 276
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин превращали в соединение 276 в виде желтого твердого вещества (24 мг; 25%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO&H2O) δ 9,13 (d, J=8,0, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, J=6,0, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,35 (d, J=5,6, 1H), 6,42 (d, J=6,8, 1H), 3,72-3,53 (m, 4H), 3,27 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,83 (s, 1H). ESI MS m/z = 358,1 (M+1).
Пример 277
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 277
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, и исходя из 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (GCP-P3-205-3), получали соединение 277 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 25%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,34-9,28 (m, 1Н), 9,21 (s, 1Н), 8,62-8,58 (m, 1Н), 8,45 (d, J=6, 1Ή), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,60-1,56 (m, 1H), 1,52-1,45 (m, 1H). ESI MS m/z = 373,7 (M+1).
Пример 278
(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанамин 278
Стадия 1: трет-бутил-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилкарбамат
К смеси 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 271 (211 мг; 0,5 ммоль) и трет-бутил-метил(пиперидин-4-ил)карбамата (213 мг; 1,0 ммоль) в DMF (5 мл), добавляли карбонат калия (138 мг; 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 15 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюировали с помощью этилацетата в гептане (от 5% до 30%) с получением трет-бутил-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилкарбамата в виде желтого масла (193 мг; 63%). ESI MS m/z = 615,34 (M+1).
Стадия 2: к раствору трет-бутил-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метилкарбамата (190 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 10% HCl (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью MeOH (от 40% до 80%) в водном 0,1% растворе NH4OH с получением соединения 278 в виде желтого твердого вещества (60 мг; 50%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) 9,23 (s, 2Н), 8,95 (s, 1Н), 8,61-8,60 (d, J=2,8, 1Н), 8,40-8,38 (m, 1Н), 7,68-7,65 (m, 1Н), 7,58-7,55 (m, 1Н), 7,48-7,46 (m, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 4,53-4,50 (d, J=10,4, 1H), 3,38-3,36 (m, 3H), 2,69-2,68 (d, J=4, 2H), 188-1,86 (d, J=8.3H), 1,32-1,30 (m, 3H). ESI MS m/z = 385,2 (M+1).
Пример 279
4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он 279
Стадия 1: 4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он
Смесь 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина из Примера 271 (211 мг; 0,5 ммоль) и пиперазин-2-она (100 мг; 1,0 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревали при 130°C в течение 16 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюировали с помощью ацетата в гептане (от 5% до 30%) с получением 4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-она в виде желтого масла (76 мг; 30%). ESI MS m/z = 501,23 (М+1).
Стадия 2: к раствору 4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-она (70 мг; 0,14 ммоль) в диоксане (5 мл), добавляли 10% HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, ход реакции отслеживали с помощью LCMS. По окончании реакции растворитель отгоняли, и неочищенное вещество очищали путем обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ, элюировали с помощью MeOH (от 40% до 80%) в водном 0,1% растворе NH4OH с получением соединения 279 в виде желтого твердого вещества (13 мг; 25%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,28 (s, 1Н), 9,13 (s, 1Н), 9,02 (s, 1Н), 8,58-8,53 (m, 2Н), 7,76-7,73(t, 1Н), 7,64-7,60 (m, 2Н), 6,88-6,87 (d, J=6,4, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,99-3,98 (t, J=4, 2H). ESI MS m/z = 371,15 (M+1).
Пример 280
N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пропаан-1,3-диамин 280
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и пропан-1,3-диамином, и в продукте снимали защитную группу с получением соединения 280 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 31%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,30 (s, 1Н), 9,22 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) 8,43-8,44 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H),7,38-7,40 (m, 1Н), 7,03 (s, 1H), 6,53 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,01 (t, J=1,2 Гц, 2H), 2,92 (m, 2Н), 2,50 (t, J=1,2 Гц, 2). ESI MS m/z = 346 (M+1).
Пример 281
3-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 281
В трубку для микроволнового облучения вносили 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин из Примера 4 (0,32 г; 1 ммоль), 2-(5,6-дигидро-4Н-пиран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,31 г; 1,5 ммоль), 2 Μ раствор Na2CO3 (2 ммоль, 1 мл), PdCl2(dppf) (87 мг; 0,1 ммоль) и диоксан (8 мл). Полученную суспензию продували с помощью N2 и нагревали при микроволновом облучении при 130°C в течение 1 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью SGC (Petrol/EtOAc: от 5/1 до 1/1) с получением соединения 281 в виде желтого твердого вещества (97 мг; 35%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,19 (d, J=1,2 Гц, 1H), 9,07 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,53-856 (m, 2H), 8,45 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 4,08-4,10 (m, 2H), 2,59-2,61 (m, 2H), 1,98-2,0 (m, 2H). ESI MS m/z = 279 (M+1).
Пример 282
2-(4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол 282
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и пиперазин-1-ил)этанолом, и в продукте снимали защитную группу с получением соединения 282 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 32%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,22 (s, 1Н), 8,94 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,40-8,38 (m, 1Н), 7,70-7,67 (m, 1Н), 7,57-7,55 (m, 1Н), 7,51-7,49 (m, 1Н), 6,90-6,88 (m, 1Н), 4,50 (s, 1Н), 3,69 (s, 4Н), 3,60-3,57 (m, 2Н), 2,62 (s, 1Н), 2,51-2,48 (m, 2Н). ESI MS m/z = 402,7 (M+1).
Пример 283
N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)бутан-1,4-диамин 283
В соответствии со способом, описанным в Примере 271, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и бутан-1,4-диамином, и в продукте снимали защитную группу с получением соединения 283 в виде желтого твердого вещества (20 мг; 28%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,19-9,21 (m, 1Н), 9,12-9,13 (m, 2H), 8,53-8,60 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H) 7,51-7,54 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1Η), 6,53 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,65 (t, J=1,2 Гц, 2H), 2,93 (t, J=1,2 Гц, 2H), 1,80-1,85 (m, 4Η). ESI MS m/z = 360 (M+1).
Пример 284
3-(4,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин 284
В соответствии со способом, описанным в Примере 281, проводили реакцию между 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином из Примера 4 и 2-(4,5-дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с получением соединения 284 в виде белого твердого вещества (0,1 г; 40%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 9,42 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,56-8,57 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 4,46-4,50 (m, 2H), 3,12-3,14 (m, 2H). ESI MS m/z = 265 (M+1).
Пример 285
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 285
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбаматом. В продукте удаляли защитную группу и очищали с получением соединения 285 в виде белого твердого вещества (41,6% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,62 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,45 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,28-4,12 (m, 3H), 2,98 (t, J=10,9 Гц, 1H), 2,82-2,72 (m, 2Н), 2,03-1,93 (m, 1Н), 1,86-1,77 (m, 1Н), 1,67-1,51 (m, 1Н), 1,42 (t, J=7,3 Гц, 3H), 1,38-1,26 (m, 1Н); 3 протона не видны. LC/MS: m/z 389,2 [М+1].
Пример 286
1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)пирролидин-3-амин 286
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-3-(трифторметил)-пирролидин-3-илкарбаматом. В полученном продукте удаляли защитную группу и очищали с получением соединения 286 в виде белого твердого вещества (47,3% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,02 (s, 1Н), 8,65 (s, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,65 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,51 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,91-3,86 (m, 4Н), 3,84-3,65 (m, 3H), 2,47 (s, 2Н), 2,38-2,27 (m, 1Н), 2,05 (dd, J=12,3, 6,1 Гц, 1H); 1 протон не виден. LC/MS: m/z 429,2 [М+1].
Пример 287
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 287
Стадия 1: 3-бром-2-фтор-6-иодпиридин
К раствору 2-фторпиридин-3-амина (5,00 г; 44,60 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли N-иодсукцинимид (11,04 г; 49,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь делили между EtOAc и водой. Органический слой высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью EtOAc в гептане (от 0 до 50%). Получали 2-фтор-6-иодпиридин-3-амин в виде темно-коричневого твердого вещества (8,8674 г; 83%). К охлажденной на льду смеси трет-бутил нитрита (356,8 мкл, 3,000 ммоль) и бромида меди(II) (536,0 мг, 2,400 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 2-фтор-6-иодпиридин-3-амин, полученный в виде темно-коричневого твердого вещества (476,0 мг; 2,000 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение ночи, нагревали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали. Остаток делили между Et2O и насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой высушивали над MgSO4 и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле элюировали с помощью EtOAc в гептане (от 0 до 20%). Получали 3-бром-2-фтор-6-иодпиридин в виде желтого твердого вещества (407,1 мг; 57%).
Стадия 2: 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
В атмосфере аргона к смеси 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-3-(триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина (239 мг; 0,489 ммоль) и 3-бром-2-фтор-6-иодпиридина (162,3 мг; 0,538 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл; 60 ммоль) добавляли фторид цезия (148 мг; 0,98 ммоль). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (56,482 мг; 0,048878 ммоль) и иодид меди(I) (18,618 мг; 0,097757 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Celite®. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле элюировали с помощью EtOAc в гептане (от 0 до 100%) с получением 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина в виде светло-желтого масла, которое отвердевало при стоянии (208,1 мг; 85%).
Стадия 3: в соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата, получали соединение 287 в виде грязно-белого твердого вещества (12,2 мг; 34%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,27 (s, 1Н), 9,22 (s, 1Н), 9,02 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=11,8, 7,2 Гц, 3H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,01-3,92 (m, 2Н), 3,64-3,51 (m, 3H), 2,10 (dt, J=12,0, 5,9 Гц, 1H), 1,82-1,72 (m, 1Н); ESI MS m/z = 358,2 (M+1).
Пример 288
1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 288
В соответствии со способом, описанным в Примерах 241, 243 и 287, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и пиперидин-4-ола, получали соединение 288 в виде грязно-белого твердого вещества (20,4 мг; 29%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,85 (s, 1Н), 9,25 (d, J=1,5 Гц, 1H), 9,20 (s, 1Н), 9,09 (s, 1Н), 8,61 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 4,73 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=8,7, 4,3 Гц, 1H), 3,61 (d, J=12,7 Гц, 2H), 3,06 (t, J=10,3 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (d, J=10,4 Гц, 2H), 1,65 (q, J=9,2 Гц, 2H); ESI MS m/z = 387,2 (M+1).
Пример 289
(S)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 289
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и (S)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 289 в виде грязно-белого твердого вещества (17,8 мг; 22,32%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,23 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,46 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=11,8, 7,1 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,92 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,84 (d, J=11,7 Гц, 1H), 2,89 (dt, J=16,9, 10,7 Гц, 2H), 2,82-2,75 (m, 1Н), 1,96 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,90-1,71 (m, 2Н), 1,27 (dd, J=20,9, 9,6 Гц, 1H); ESI MS m/z = 450,1 (M+1).
Пример 290
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 290
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 290 в виде грязно-белого твердого вещества (19,7 мг; 35,9%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (s, 1Н), 9,22 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=11,8, 7,1 Гц, 1H), 7,54 (ddd, J=12,7, 7,2, 4,0 Гц, 2H), 3,92 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,84 (d, J=12,1 Гц, 1H), 2,88 (d, J=12,9 Гц, 2H), 2,81-2,69 (m, 1Н), 1,95 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,90-1,69 (m, 2Н), 1,26 (dd, J=22,3, 7,8 Гц, 1H); ESI MS m/z = 450,1 (M+1).
Пример 291
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 291
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-пиперидин-3-ола гидрохлорида, получали соединение 291 в виде грязно-белого твердого вещества (11,0 мг; 29,9%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,24 (s, 1Н), 9,01 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,44 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 4,93 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,97 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,83 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=9,2, 4,8 Гц, 1H), 2,99-2,81 (m, 2Н), 2,02 (d, J=9,1 Гц, 1H), 1,88 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,72 (dd, J=22,7, 10,5 Гц, 1H), 1,39 (dd, J=22,0, 8,0 Гц, 1H); ESI MS m/z = 451,1 (M+1).
Пример 292
1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 292
В соответствии со способами, описанными в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и пиперидин-4-ола, получали соединение 292 в виде грязно-белого твердого вещества (9,50 мг; 26,8%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,26-9,20 (m, 2Н), 8,99 (s, 1Н), 8,61 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 4,75 (d, J=3,7 Гц, 1H), 3,91-3,71 (m, 3H), 3,18 (d, J=10,1 Гц, 2H), 1,96 (d, J=11,1 Гц, 2H), 1,65 (dd, J=18,8, 9,2 Гц, 2H); ESI MS m/z = 451,2 (M+1).
Пример 293
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 293
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-пирролидин-3-ола гидрохлорида, получали соединение 293 в виде грязно-белого твердого вещества (3,50 мг; 9,60%) в две стадии. ESI MS m/z = 437,1 (М+1).
Пример 294
1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 294
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и пиперидин-4-олом. В полученном продукте удаляли защитную группу и очищали с получением соединения 294 в виде белого твердого вещества (56,1% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,69 (уширенный s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,64 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 4,24-4,15 (m, 2Н), 3,91 (s, 3H), 3,6-3,76 (m, 1Н), 3,37-3,29 (m, 2Н), 1,97-1,86 (m, 2Н), 1,58-1,44 (m, 2Н). LC/MS: m/z 376,2 [М+1].
Пример 295
2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-1-он 295
Стадия 1: бензил-1-оксо-2-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат
Раствор, содержащий 3-иод-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсил ил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин (0,196 г; 0,434 ммоль), бензил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (0,250 г; 0,867 ммоль), Ν,Ν'-диметил-этилендиамин (0,103 мл; 0,954 ммоль), иодид меди(I) (0,0908 г; 0,477 ммоль) и карбонат цезия (0,311 г; 0,954 ммоль) в 1,4-диоксане (7,08 мл; 90,7 ммоль) перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке Isco (EtOAc/Hep, элюировали при 50% EtOAc) с получением бензил-1-оксо-2-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсил ил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (140 мг; выход 52,7%). ESI MS m/z = 613,1 (М+1).
Стадия 2: раствор бензил-1-оксо-2-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (0,140 г; 0,229 ммоль) в 2,00 Μ растворе хлороводорода в воде (16,2 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем проводили обращенно-фазную хроматографию с получением соединения 295 (21,2 мг; выход 26,5%). ESI MS m/z = 349,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,19 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,07 (s, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 8,57 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,97 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,92 (d, J=12,6 Гц, 2H), 2,63 (dd, J=21,4, 9,3 Гц, 2H), 2,20 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,74 (td, J=12,5, 4,1 Гц, 2H), 1,48 (d, J=13,0 Гц, 2H).
Пример 296
1-(пиперидин-4-илметил)-3-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он 296
Стадия 1: 1-ацетил-3-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло-[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он
Раствор, содержащий 5-бром-3-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (1,00 г; 2,45 ммоль), 1-ацетилимидазолидин-2-он (0,3768 г; 2,941 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,528 мл; 4,90 ммоль), иодид меди(I) (0,467 г; 2,45 ммоль) и карбонат калия (0,4064 г; 2,941 ммоль) в 1,4-диоксане (40,0 мл; 512 ммоль) перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке Isco (1% MeOH/EtOAc/Hep, элюировали при 55% EtOAc) с получением 1-ацетил-3-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (620 мг; выход 62%). ESI MS m/z = 408,1 (М+1).
Стадия 2: 1-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он
К раствору, содержащему 1-ацетил-3-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он (0,295 г; 0,722 ммоль), пинаколиновый эфир 3-пиридинбороновой кислоты (0,444 г; 2,17 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорид (0,0472 г; 0,0578 ммоль) в ацетонитриле (5,47 мл; 105 ммоль) добавляли 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (1,44 мл) и 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (1,44 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite®. Неочищенный продукт разводили в EtOAc, затем промывали водой и насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-она. ESI MS m/z = 365,2 (М+1).
Стадия 3: к раствору 1-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-она (0,120 г; 0,329 ммоль), растворенному в Ν,Ν-диметилформамиде (3,43 мл) и охлажденному до 0°C, добавляли NaH в масле (6:4, гидрид натрия:минеральное масло, 26,3 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°C. Добавляли трет-бутиловый эфир 4-бромметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,183 г; 0,659 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь гасили с помощью H2O, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои высушивали, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-((2-оксо-3-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата, который растворяли в 4,0 Μ растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (6,00 мл) и 1,4-диоксане (3,00 мл; 38,4 ммоль), перемешивали при КТ 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазной хроматографией с получением соединения 296 (11,6 мг; выход 9,3%). ESI MS m/z = 378,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,17 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н), 8,55 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,11 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,92 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2,42 (d, J=10,9 Гц, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,59 (d, J=11,8 Гц, 2H), 1,05 (dd, J=21,5, 9,9 Гц, 2H).
Пример 297
2-метил-1-(6-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол 297
В соответствии со способом, описанным в Примере 189, проводили реакцию между 3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 1-амино-2-метилпропан-2-олом. В полученном продукте удаляли защитную группу и очищали с получением соединения 297 в виде белого твердого вещества (87% в две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,62 (уширенный s, 1Н), 9,01 (s, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,63-6,56 (m, 2Η), 4,73 (s, 1Н), 3,89 (s, 3H), 3,56 (d, J=5,8 Гц, 2H), 1,25 (s, 6Н). LC/MS: m/z 364,2 [M+1].
Пример 298
(S)-1-(3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)мочевина 298
С помощью реакции Бухвальда-Хартвига, как описано в Примере 224, проводили реакцию между трет-бутил-(3S)-1-(6-(5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбаматом и (1,1-диметилэтил)мочевиной, и удаляли защитную группу, как описано в Примере 229. Смесь очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением соединения 20 мг (23%) соединения 298 в три стадии. ESI MS m/z 353,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,14 (s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,40 (s, 2Н), 7,63 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,48 (s, 2Н), 4,92 (d, J=11,4 Гц, 1H), 4,05 (d, J=12,9 Гц, 1H), 3,09 (m, 1Η), 2,94-2,77 (m, 2Н), 2,54 (s, 2Н), 2,05 (d, J=9,7 Гц, 1H), 1,84 (d, J=13,1, Гц, 1H), 1,64-1,42 (m, 2Н).
Пример 299
(1S,3R)-3-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)циклогексанамин 299
Стадия 1: трет-бутил-(1S,3S)-3-гидроксициклогексилкарбамат 
Раствор 0,5238 г (2,4 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 5 мл THF и 0,6 мл 4,0 Μ раствора гидроксида натрия в воде добавляли по каплям к раствору 230,3 мг (2,0 ммоль) (1S,3S)-3-аминоциклогексанола в 6 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды при 0°C. Эту смесь перемешивали в течение 18 часов, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением 434 мг (100%) трет-бутил-(1S,3S)-3-гидроксициклогексилкарбамата в виде кристаллического остатка.
Стадия 2: трет-бутил-(1S,3R)-3-(6-бромпиридин-2-илокси)циклогексилкарбамат
Раствор 0,473 мл (2,4 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата в 2 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям к смеси 454 мг (2,0 ммоль) трет-бутил-(1S,3S)-3-гидроксициклогексилкарбамата, 418 мг (2,40 ммоль) 2-бром-6-гидроксипиридина и 629,5 мг (2,4 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл тетрагидрофурана при 0-5°C.Эту смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь концентрировали, остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 222 мг (30%) трет-бутил-(1S,3R)-3-(6-бромпиридин-2-илокси)циклогексилкарбамата. ESI MS m/z 370,9 (М+1).
Стадия 3: трет-бутил-(1S,3R)-3-(6-(5{пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)циклогексилкарбамат
Смесь 147 мг (0,3 ммоль) 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-3-{триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина, 123 мг (0,33 ммоль) трет-бутил-(1S,3R)-3-(6-бромпиридин-2-илокси)циклогексилкарбамата, 109 мг (0,72 ммоль) фторида цезия, 35 мг (0,03 ммоль) тетракис(трифенил-фосфин)палладия(0) и 11,4 мг (0,06 ммоль) иодида меди(I) в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревали при 50°C в течение 2 часов (сочетание Стилле). Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 98 мг (53%) трет-бутил-(1S,3R)-3-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)циклогексилкарбамата. ESI MS m/z 617,5 (М+1).
Стадия 4: из трет-бутил-(1S,3R)-3-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)-циклогексилкарбамата удаляли защитную группу, как описано в Примере 225, и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 32 мг (61%) соединения 299. ESI MS m/z 387,2 (М+1). 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,26 (d, J=1,7 Гц, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,61 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,52 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,81-6,73 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,36-1,19 (m, 3H), 1,06-0,93 (m, 1H).
Пример 300
(R)-1-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амин 300
Стадия 1: 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
В соответствии со способом, описанным в Примере 299, проводили сочетание Стилле между 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2,4-дихлорпиримидином. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 60 мг (50%) 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-фиридина. ESI MS m/z 439,2 (М+1).
Стадия 2: В соответствии со способом, описанным в Примере 144, проводили реакцию между 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбаматом. В продукте удаляли защитную группу, как описано в Примере 225, и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 32 мг (63%) 300. ESI MS m/z 373,2 (М+1). 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO): 9,30 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (dd, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 8,45 (t, J=8,1 Гц, 2H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,71 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,61 (d, J=12,5 Гц, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 1,96 (d, J=11, Гц, 1H), 1,81 (d, J=13,4 Гц, 1H), 1,55 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,36 (td, J=12,2, 3,8 Гц, 1H).
Пример 301
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он 301
Стадия 1: 3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин
В соответствии со способом, описанным в Примере 299, проводили сочетания Стилле между 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2,6-дибромпиридином. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гептане с получением 81 мг (67%) 3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина. ESI MS m/z 482,2 (М+1).
Стадия 2: в соответствии со способом, описанным в Примере 224, проводили реакцию между 3-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и трет-бутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилатом. В продукте удаляли защитную группу, как описано в Примере 225, и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с использованием градиента MeOH в воде с 0,1% NH4OH с получением 8,0 мг (20%) 301 в две стадии. ESI MS m/z 372,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO); 14,08 (s, 1Н), 9,29 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 9,25 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,61 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,47-8,40 (m, 1H), 8,07-7,92 (m, 3H), 7,56 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,48 (s, 1Н), 4,22 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,56 (s, 2Н), 3,18 (t, J=5,4 Гц, 2H). m/z 372,1 (М+1).
Пример 302
2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)изоникотинамид 302
В соответствии со способом, описанным в Примере 299, проводили реакцию сочетания Стилле между 5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(триметилстаннил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и 2-бромизоникотинамидом. В продукте удаляли защитную группу, как описано в Примере 225, и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола в дихлорметане с получением 10 мг (21%) соединения 302 в две стадии. ESI MS m/z 317,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 14,16 (s, 1Н), 9,28 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 8,96 (s, 1Н), 8,94 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,62 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 8,45 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 7,80 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,55 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1Н).
Пример 303
1-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-3-илметил)имидазолидин-2-он 303
В соответствии со способом, описанным в Примере 296, 1-(5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-он превращали в соединение 303. ESI MS m/z = 364,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,17 (d, J=2,1 Гц, 1H), 9,05 (s, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,57 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 4,06-3,96 (m, 2Н), 3,69-3,60 (m, 2Н), 3,30 (dd, J=7,4, 3,5 Гц, 2H), 3,22-3,07 (m, 2Н), 3,00 (dd, J=17,3, 9,1 Гц, 1H), 2,77 (dd, J=11,0, 7,1 Гц, 1H), 1,98 (dt, J=12,7, 7,6 Гц, 1H), 1,57 (dt, J=20,3, 7,6 Гц, 1H).
Пример 305
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 305
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (S)-пирролидин-3-ола, получали соединение 305 в виде грязно-белого твердого вещества (17 мг; 20%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (s, 1Н), 9,18 (s, 1Н), 9,09 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,47 (q, J=7,6 Гц, 2H), 4,96 (s, 1Н), 4,43 (s, 1Н), 4,00-3,87 (m, 2Н), 3,75 (td, J=8,8, 3,9 Гц, 1H), 3,51 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,12-2,04 (m, 1Н), 1,97-1,88 (m, 1Н); ESI MS m/z = 373,2 (M+1).
Пример 306
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 306
В соответствии со способом, описанным в Примерах 241, 243, 287, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-пирролидин-3-ола гидрохлорида, получали соединение 306 в виде грязно-белого твердого вещества (25,5 мг; 35%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (s, 1Н), 9,18 (s, 1Н), 9,09 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,40 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,51-7,44 (m, 2Н), 4,96 (s, 1Н), 4,43 (s, 1Н), 4,00-3,88 (m, 2Н), 3,80-3,70 (m, 1Н), 3,51 (d, J=10,2 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 1Н), 1,93 (s, 1Н); ESI MS m/z = 373,2 (M+1).
Пример 307
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 307
В реакционный флакон для микроволнового облучения вносили (S)-Трет-бутил-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсил ил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (128,3 мг; 0,189 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (320 мкл, 1,9 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) хлорид (15,4 мг; 0,0189 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (0,28 мл; 0,28 ммоль), 1,00 M раствор карбоната натрия в воде (0,28 мл; 0,28 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 5 минут. Смесь концентрировали, и остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью EtOAc (от 0 до 100%) в гептане с получением (S)-трет-бутил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата (107 мг; 91%).
Полученный выше (S)-трет-бутил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (23,7 мг; 0,038 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и метиленхлориде (2 мл). К этому раствору добавляли трифторметансульфоновую кислоту (50 мкл, 0,6 ммоль) и триэтилсилан (30 мкл, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем ее концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 307 в виде грязно-белого твердого вещества (5,1 мг; 34%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,32 (d, J=1,9 Гц, 1H), 9,20 (s, 1Н), 9,11 (s, 1Н), 8,59 (d, J=3,8 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,96 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=17,7, 11,0 Гц, 1H), 5,88 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,38 (d, J=11,3 Гц, 1H), 3,77 (d, J=9,7 Гц, 1H), 3,58 (d, J=12,1 Гц, 1H), 2,92-2,82 (m, 2Н), 2,82-2,72 (m, 1Н), 1,95 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1,87-1,71 (m, 2Н), 1,25 (dd, J=19,0, 10,7 Гц, 1H); ESI MS m/z = 398,2 (M+1).
Пример 308
(S)-1-(3-(проп-1-ен-2-ил)-6-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 308
В соответствии со способом, описанным в Примере 307 и исходя из 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, получали соединение 308 в виде грязно-белого твердого вещества (6,7 мг; 43%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,21 (s, 1Н), 9,11 (s, 1Н), 8,59 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 5,23 (d, J=27,4 Гц, 2H), 4,00 (d, J=10,2 Гц, 1H), 3,83 (d, J=12,2 Гц, 1H), 2,76 (ddd, J=30,9, 18,3, 10,1 Гц, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93 (d, J=8,9 Гц, 1H), 1,82-1,62 (m, 2Н), 1,22 (dd, J=22,4, 7,9 Гц, 1H); ESI MS m/z = 412,2 (M+1).
Пример 309 (R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 309
В соответствии со способом, описанным в Примерах 241, 243, 287, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-пиперидин-3-ола гидрохлорида, получали соединение 309 в виде грязно-белого твердого вещества (18 мг; 34%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,87 (s, 1Н), 9,31 (d, J=1,7 Гц, 1H), 9,21 (s, 1Н), 9,11 (s, 1Н), 8,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 4,88 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,80-3,65 (m, 2Н), 3,53 (d, J=12,2 Гц, 1H), 2,84 (dt, J=20,1, 9,9 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (d, J=11,7 Гц, 1H), 1,86 (d, J=13,5 Гц, 1H), 1,77-1,63 (m, 1Н), 1,39 (dd, J=21,1, 8,2 Гц, 1H); ESI MS m/z = 387,2 (M+1).
Пример 310
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 310
В соответствии со способом, описанным в Примерах 241, 243, 287, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и (R)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 310 в виде грязно-белого твердого вещества (46 мг; 42%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,30 (s, 1Н), 9,22 (s, 1Н), 9,08 (s, 1Н), 8,61 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,45 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,32 (s, 2Н), 7,77 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,70 (s, 2Η), 2,90 (s, 2Н), 1,98 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,43 (s, 1H); ESI MS m/z = 386,3 (M+1).
Пример 311
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 311
В соответствии со способом, описанным в Примерах 241, 243, 287, проводили реакцию между 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-бензилазепан-4-илкарбаматом гидрохлоридом с получением (R)-бензил-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата, который растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и метиленхлориде (5 мл), и обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (5 экв.) и триэтилсиланом (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 311 в виде грязно-белого твердого вещества (31 мг; 28%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,23 (d, J=14,6 Гц, 2H), 8,99 (s, 1Н), 8,61 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (s, 1Н), 7,59 (ddd, J=14,0, 12,7, 6,2 Гц, 3H), 3,82 (dd, J=10,5, 5,8 Гц, 1H), 3,72 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,66-3,61 (m, 1Н), 3,55-3,50 (m, 2Н), 2,34 (s, 3H), 2,17 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,06-1,80 (m, 4Н), 1,72 (q, J=10,4 Гц, 1H); ESI MS m/z = 400,2 (M+1).
Пример 312
(S)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 312
Следуя процедурам, описанным в Примерах 241 и 287, проводили реакцию между 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и (S)-бензил-азепан-4-илкарбаматом с получением (S)-бензил-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата, который растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) и обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (5 экв.) и триэтилсиланом (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 312 в виде грязно-белого твердого вещества (21 мг; 37%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (s, 2Н), 8,91 (s, 1Н), 8,62 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 4,02 (d, J=15,1 Гц, 1H), 3,91-3,83 (m, 1Н), 3,78 (dd, J=11,6, 6,8 Гц, 1H), 3,69-3,58 (m, 1Н), 2,19 (s, 1Н), 1,99 (d, J=38,8 Гц, 4H), 1,71 (dd, J=21,2, 10,1 Гц, 1H); ESI MS m/z = 464,01 (M+1).
Пример 313
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 313
Следуя процедурам, описанным в Примерах 241 и 287, проводили реакцию между 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридином и (R)-бензил-азепан-4-илкарбаматом гидрохлоридом с получением (R)-бензил-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата, который растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и метиленхлориде (5 мл), и обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (5 экв.) и триэтилсиланом (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 313 в виде грязно-белого твердого вещества (14,2 мг; 25,5%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,24 (s, 2Н), 8,91 (s, 1Н), 8,61 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1Н), 8,03 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62-7,51 (m, 2Н), 4,00 (d, J=14,6 Гц, 2H), 3,90-3,81 (m, 2Н), 3,77 (dd, J=11,4, 6,7 Гц, 2H), 3,67-3,59 (m, 3H), 2,18 (s, 1Н), 1,98 (dd, J=31,3, 18,3 Гц, 4H), 1,75-1,59 (m, 1Н); ESI MS m/z = 464,01 (M+1).
Пример 314
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амин 314
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, проводили реакцию между 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридином и (S)-бензил-азепан-4-илкарбаматом с получением (S)-бензил-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-илкарбамата, который растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) и обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (5 экв.) и триэтилсиланом (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 314 в виде грязно-белого твердого вещества (34,1 мг; 30,5%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,25 (d, J=1,9 Гц, 1H), 9,21 (s, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,61 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,34 (s, 1Н), 7,63 (t, J=10,2 Гц, 1H), 7,59-7,53 (m, 1Н), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 1Н), 1,95 (dd, J=29,7, 7,9 Гц, 4H), 1,77-1,64 (m, 1Н); ESI MS m/z = 400,12 (M+1).
Пример 315
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 315
Следуя процедурам, описанным в Примерах 241, 243, 287, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (Sy-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 315 в виде грязно-белого твердого вещества (37 мг; 29%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,20 (s, 1Н), 9,13 (s, 1Н), 8,59 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 3,67 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,53 (d, J=11,9 Гц, 1H), 2,89 (dd, J=11,6, 7,5 Гц, 1H), 2,81 (t, J=10,3 Гц, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,84 (d, J=13,4 Гц, 1H), 1,75 (t, J=11,7 Гц, 1H), 1,24 (dt, J=12,0, 6,0 Гц, 1H); ESI MS m/z = 386,1 (M+1).
Пример 316
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 316
В реакционный флакон для микроволнового облучения вносили (R)-трет-бутил-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамат (124,5 мг; 0,1867 ммоль), метилбороновую кислоту (111,76 мг; 1,867 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II) хлорид (15,2 мг; 0,01876 ммоль), 1,00 Μ раствор ацетата калия в воде (0,28 мл; 0,28 ммоль), 1,00 Μ раствор карбоната натрия в воде (0,28 мл; 0,28 ммоль) и ацетонитрил (10 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 150°C в течение 5 минут. Смесь концентрировали и остаток очищали на силикагеле, элюировали с помощью EtOAc в гептане (от 0 до 100%) с получением (R)-трет-бутил-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамата (43,8 мг; 39%).
К (R)-трет-бутил-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-илкарбамату в MeOH (4 мл) добавляли 4,0 Μ раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 316 в виде грязно-белого твердого вещества (15,4 мг; 56,9%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,27 (d, J=1,7 Гц, 1H), 9,19 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 8,59 (d, J=3,8 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,51-7,43 (m, 2Н), 3,85 (dd, J=9,5, 5,6 Гц, 2H), 3,77 (dd, J=16,6, 7,1 Гц, 1H), 3,63-3,57 (m, 1Н), 3,43 (dd, J=9,6, 5,6 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (td, J=12,2, 5,9 Гц, 1H), 1,74 (dq, J=13,8, 7,1 Гц, 1H); ESI MS m/z = 372,2 (M+1).
Пример 317 (S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амин 317
В соответствии со способом, описанным в Примерах 241, 243, 287, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридина и (S)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата, получали соединение 317 в виде грязно-белого твердого вещества (11 мг; 38%) в три стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,27 (d, J=2,1 Гц, 1H), 9,18 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 8,59 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,49-7,43 (m, 2Н), 3,89-3,81 (m, 2Н), 3,81-3,73 (m, 1Н), 3,63-3,55 (m, 1Н), 3,45-3,41 (m, 1Н), 2,37 (s, 3H), 2,10 (td, J=12,3, 5,9 Гц, 1H), 1,74 (dq, J=14,0, 7,1 Гц, 1H); ESI MS m/z = 372,2 (M+1).
Пример 318
(S)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 318
В соответствии со способом, описанным в Примере 241, и исходя из 3-(5-бром-6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридина и (S)-пирролидин-3-ола, получали соединение 318 в виде грязно-белого твердого вещества (1,8 мг; 3,0%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,29-9,18 (m, 2Н), 9,00 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,75 (s, 1Н), 5,01 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,45 (s, 1Н), 4,11-4,00 (m, 2Н), 3,90-3,81 (m, 1Н), 3,63 (d, J=10,7 Гц, 1H), 2,06 (dd, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 1,95 (s, 1Н); ESI MS m/z = 437,1 (M+1).
Пример 327
(S)-1-(3-этил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 327
Круглодонную колбу, содержащую (S)-трет-бутил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (59,18 мг; 0,09426 ммоль) и гидроксид палладия на угле 20% (0,2:0,8; гидроксид палладия:черный уголь, 6,619 мг) в этаноле (30 мл), вакуумировали и подсоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали с получением (S)-трет-бутил-1-(3-этил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсил ил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата, который растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) и обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (83,4 мкл, 0,943 ммоль) и триэтилсиланом (150,6 мкл, 0,943 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 327 в виде грязно-белого твердого вещества (5,8 мг; 15%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (s, 1Н), 9,20 (s, 1Н), 9,13 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,60 (d, J=11,4 Гц, 2H), 2,86 (dt, J=20,8, 9,5 Гц, 2H), 2,70 (dd, J=18,0, 10,0 Гц, 2H), 1,95 (d, J=12,5 Гц, 1H), 1,84 (d, J=13,1 Гц, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,26 (t, J=7,5 Гц, 3H); ESI MS m/z = 400,2 (M+1).
Пример 328
(S)-1-(3-изопропил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амин 328
Круглодонную колбу, содержащую (S)-трет-бутил-1-(3-(проп-1-ен-2-ил)-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (60,50 мг; 0,09426 ммоль) и гидроксид палладия на угле 20% (0,2:0,8, гидроксид палладия:черный уголь, 6,619 мг) в этаноле (30 мл), вакуумировали и подсоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали с получением (S)-трет-бутил-1-(3-изопропил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамата, который растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) и обрабатывали трифторметансульфоновой кислотой (83,4 мкл, 0,943 ммоль) и триэтилсиланом (150,6 мкл, 0,943). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ с получением соединения 328 в виде грязно-белого твердого вещества (8,2 мг; 21%) в две стадии. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 9,22 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,61 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,32 (s, 1Н), 7,88 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,90 (d, J=9,1 Гц, 2H), 2,00 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,90 (d, J=13,4 Гц, 1H), 1,76 (dd, J=24,1, 11,0 Гц, 1H), 1,46-1,34 (m, 1Н), 1,25 (t, J=6,9 Гц, 6H); ESI MS m/z = 414,2 (M+1).
Пример 901
Активность связывания Pim-киназ
Ферменты PIM-1, PIM-2 и PIM-3 получали в виде белков слияния, экспрессируемых в бактериях, и очищали хроматографией на колонке IMAC (Sun, X., Chiu, J.F. и He, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2: 649-657). Флюоресцентно-меченые Pim-специфичные пептидные субстраты синтезировали на заказ компанией American Peptide Company (Sunnyvale, CA). Реакционный Буфер содержал 10 мМ HEPES, pH 7,2, 10 мМ MgCl2, 0,01% Tween 20, 2 мМ DTT. Останавливающий Буфер содержал 190 мМ HEPES, pH 7,2, 0,015% Brij-35, 0,2% Реагент для нанесения покрытия 3 (Coating Reagent 3) (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс), 20 мМ EDTA. Разделяющий Буфер содержал 100 мМ HEPES, pH 7,2, 0,015% Brij-35, 0,1% Реагент для нанесения покрытия 3, 1:200 Реагент для нанесения покрытия 8 (Coating Reagent 8) (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс), 10 мМ EDTA и 5% DMSO.
PIM-реакции проводили в конечном объеме 10 мкл на лунку в 384-луночном планшете. Стандартная ферментная реакционная смесь, инициируемая добавлением 5 мкл 2Х АТФ и тестового соединения к 5 мкл двухкратного фермента и FAM-пептида, содержала 20 пМ PIM-1, 50 пМ PIM-2 или 55 пМ PIM-3, 1 мкМ FAM-пептида и 10 мкМ АТФ в Реакционном Буфере. Инкубировали 90 минут при комнатной температуре, после чего реакцию фосфорилирования останавливали добавлением 10 мкл Останавливающего Буфера. Продукт и субстрат в каждой независимой реакционной смеси разделяли на 12-капиллярном микрожидкостном чипе (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс), осуществляли прогон на приборе Caliper LC3000® (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс). Разделение продукта и субстрата оптимизировали путем подбора напряжения и давления с помощью программного обеспечения Caliper's Optimizer software (Хопкинтон, Массачусетс). Применяли следующие условия разделения: нисходящее напряжение -500 B, восходящее напряжение -2150 B и скринирующем давлении -1,2 фунтов/кв. дюйм. Флюорофор в продукте и субстрате возбуждали при 488 нм и детектировали при 530 нм. Конверсию субстрата рассчитывали по электрофореграмме с помощью программного обеспечения HTS Well Analyzer (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс). Рассчитывали величины Ki для тестового соединения.
Пример 902
Исследование активности пролиферации клеток in vitro
Парентеральную линию BaF3 получали из банка DSMZ. Линии BaF3 трансифицировали с помощью генерированных PIM-1 или PIM-2. Мышиный IL-3 заказывали в R&D Systems. G418 заказывали в Clontech. Среды для парентеральной линии BaF3 содержали RPMI, 10% FBS, 2 мМ L-глутамин, 2 нг/мл mlL-3, Среды для линий BaF3 PIM1 и PIM2 содержали RPMI, 10% FBS, 2 мМ L-глутамин, 250 мкг/мл. Среды для линии MM1.S (клетки множественной миеломы) содержали RPMI, 10% FBS, 2 мМ L-глутамин.
BaF3, мышиная интерлейкин-3 зависимая про-B клеточная линия, парентеральные клетки, клетки BaF3 PIM1, клетки BaF3 PIM-2 и клетки MM1.S (множественной миеломы) высевали в количестве 2000/лунку, 5000/лунку, 5000/лунку и 10000/лунку, соответственно, на 384-луночном планшете, в объеме 45 мкл/лунку. Тестовое соединение добавляли в количестве 5 мкл/лунку. Клетки BaF3 (исходные и трансфицированные) инкубировали в течение ночи, а клетки MM1.S инкубировали в течение 72 часов при 37°C, 5% CO2. Добавляли Cell Titer Glo Reagent (Promega) в объеме 50 мкл/лунку, планшеты инкубировали в течение 30 минут и считывали их люминесценцию на приборе НТ Analyst. Рассчитывали величины IC50/EC50 для тестового соединения.
Примеры соединений по настоящему изобретению тестировали, как описано выше, и было обнаружено, что они имеют следующие величины Ki/IC50/EC50 в анализе активности пролиферации клеток in vitro.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АМИНОТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ | 2009 |
|
RU2552642C2 |
| Новые соединения пиридопиримидинона для модулирования каталитической активности гистонлизиндеметилаз (KDMS) | 2015 |
|
RU2684396C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНО ШЕСТИЧЛЕННЫЕ НАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОАЛИЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ DPP-IV ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ | 2016 |
|
RU2720488C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2004 |
|
RU2346938C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АМИЛОИДОМ ИЛИ АМИЛОИДПОДОБНЫМИ БЕЛКАМИ | 2007 |
|
RU2469026C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2003 |
|
RU2357967C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2478635C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАИНДАЗОЛА ИЛИ ДИАЗАИНДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МЕДИКАМЕНТА | 2012 |
|
RU2600976C2 |
| ИНГИБИТОР, СОДЕРЖАЩИЙ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2820948C2 |
| ИНГИБИТОРЫ mTOR КИНАЗЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С mTOR/PI3K/AKT ПУТЕМ МЕТАБОЛИЗМА | 2009 |
|
RU2546658C2 |
Объектом изобретения являются пиразоло[3,4-c]пиридины формулы I, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R1 и R2 имеют значения, раскрытые в формуле изобретения. Данные соединения полезны для ингибирования Pim-киназ и для лечения расстройств, таких как рак, опосредованных Pim-киназой. Раскрыты способы применения соединений формулы I для in vitro, in situ и in vivo диагностики, профилактики или лечения таких расстройств в клетках млекопитающих или связанных патологических состояний. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 328 пр.
1. Соединение, выбранное из формулы I:
и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 выбирают из следующих структур:
где волнистая линия обозначает место присоединения;
R2 выбирают из следующих структур:
где волнистая линия обозначает место присоединения; и
R4 выбирают из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CHCH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2CONH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила и морфолина; и
n равно 0, 1 или 2,
R3 представляет собой Н.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы Ic:
где
R4 выбирают из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CHCH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2CONH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2NH2, -NHCH2CH2CH2CH2NH2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, азепанила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, (пиперидин-4-ил)этила), пиранила, (пиперидин-4-илметила), морфолинометила и морфолина; и
n равно 0, 1 или 2,
3. Соединение, выбранное из:
3-метил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-метил-5-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-((5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-3-амина
(R)-1-((5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-3-амина
1-((5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-амина
(S)-1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-3-амина
1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-амина
N-((5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-амина
1-(6-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина
(S)-1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(3-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-3-амина
1-(пиперидин-4-ил)-N-((5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)метил)метанамина
3-метил-5-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-метил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(2-фторфенил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-метил-5-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(3-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(6-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(3-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-3-амина
3-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)бензамида
5-(пиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-4-амина
3-(2-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-(1-(3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамина
3-(6-фторпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2(1Н)-она
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)ацетонитрила
2-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)ацетонитрила
3-(2-фторфенил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-фенил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(2-фторфенил)-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)азепан-4-амина
(S)-(1-(3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамина
(R)-1-(3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил)пиперидин-3-амина
3-фенил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамина
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
2-(5-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)ацетонитрила
5-(1Н-имидазол-1-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина
(S)-3-(2-фторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-фенил-5-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пирролидин-3-амина
(S)-1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пирролидин-3-амина
3-(2-фторфенил)-5-(4-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-амина
1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-амина
N1-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамина
1-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3,5-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-(1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамина
(1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанамина
1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)азепан-4-амина
(1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанамина
(R)-(1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамина
1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)азепан-4-амина
N-(пиперидин-4-ил)-5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-амина
5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-амина
3-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
3-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3,5-ди(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
2-(4-(3-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида
(S)-1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)азепан-4-амина
(S)-1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-амина
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанамина
6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)пиридин-2-амина
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(фуран-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
(S)-1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-амина
(R)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-3-амина
3-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(пиридин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(2-фторфенил)-5-(4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с] пиридина
(S)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
5-(4-(азетидин-3-илокси)пиридин-3-ил)-3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-3-(2-фторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амина
(S)-3-(2-фторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
(R)-1-(5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
3-(пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(2-фтор-5-метилфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)пиридин-4-амина
5-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-3-(2-фторфенил)-5-(4-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-3-(2-фторфенил)-5-(4-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1Н-имидазол-5-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-амина
3-(2-фторфенил)-5-(1Н-имидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(2-фторфенил)-5-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(2-фторфенил)-5-(4-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина
(R)-1-(3-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)фенил)пиперидин-3-амина
1-метил-4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
1-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)мочевины
3-циклопентенил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амина
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
3-циклопентил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
4-амино-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамида
1-(6-(3-(2,6-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина
1-(6-(3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина
3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)ацетонитрила
4-амино-N-метил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамида
(R)-2-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)этанамина
3-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-2-амина
(1S,3R)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
3-(пиперазин-1-ил)-5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)бензонитрила
1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
(S)-2-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)этанамина
1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
(R)-1-(6-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиразин-2-ил)азепан-4-амина
(1R,3S)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
2-метил-1-(4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола
(1s,4s)-N1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина
5-(пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)ацетамида
1-метил-3-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-она
3-(5-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3,5-ди(пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пирролидин-2-она
1-метил-4-(3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-2(5Н)-она
1-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиперидин-2-она
3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
1-метил-4-(3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пирролидин-2-она
(R)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(3-хлор-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)морфолина
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
(S)-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанамина
(R)-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанамина
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола
3-(6-(4,4'-бипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(5-метилпиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанамина
4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-она
N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пропан-1,3-диамина
3-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанола
N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)бутан-1,4-диамина
3-(4,5-дигидрофуран-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)пирролидин-3-амина
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола
(S)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ола
1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола
2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декан-1-она
1-(пиперидин-4-илметил)-3-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)имидазолидин-2-она
2-метил-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ола
(S)-1-(3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)мочевины
(1S,3R)-3-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-илокси)циклогексанамина
(R)-1-(4-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-она
2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)изоникотинамида
1-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-(пирролидин-3-илметил)имидазолидин-2-она
(S)-3-амино-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-2-она
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ола
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ола
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(3-(проп-1-ен-2-ил)-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(S)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(R)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
(S)-1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-амина
(S)-1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ола
(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)метанамина
3-(3-(пиперазин-1-ил)пирролидин-1-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(3S,5R)-5-фтор-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-2-она
5-(3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)тиазола
(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-2-ил)метанамина
3-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-1-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пирролидин-2-она
N-(2-аминоэтил)-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиколинамида
(S)-1-(3-этил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(3-изопропил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
N-(азетидин-3-ил)-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиколинамида
1-метил-4-(3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
1-метил-4-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)этанамина
(S)-3-амино-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-она
4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
(4-аминопиперидин-1-ил)(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)метанона
N-(пиперидин-4-ил)-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиколинамида
5-(3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)тиазола
4-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1-метилпиперазин-2-она
(1R,3S)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
(1S,3R)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
(S)-1-(3-этинил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-3-метил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксамида
(S)-4-(3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
1-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
(R)-3-метил-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(3-(2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)тиазола
(S)-1-(6-(5-(тиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-1-(6-(5-(тиазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-метил-4-(3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиперазин-2-она
(1R,3R)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
(1S,3S)-N1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиридин-1-оксида
3-метил-1-(3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)имидазолидин-2,4-диона
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этанола
5-(3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)тиазола
5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)тиазола
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-бутил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(4-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-метил-4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-2(1Н)-она
5-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(R)-3-(3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)оксазолидин-2-она
3-метил-1-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)имидазолидин-2,4-диона
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(3-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)оксазолидин-2-она
(S)-3-(3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)оксазолидин-2-она
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-N-метилпиперидин-3-амина
5-(6-фторпиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(3-амино-2,2-диметилпропил)-5-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2(1Н)-она
(S)-1-(6-(5-(1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-метил-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
5-(5-метилпиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(3S,5R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5-фторпиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
4-(1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-1,1-диоксотиоморфолина
2-метил-1-(4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола
5-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
(S)-1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
(R)-1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила
(S)-3-(6-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила
4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)морфолина
3-(5-бром-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-бром-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(5-бром-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
4-(1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)пиперазин-2-она
3-(5-бром-6-(3,3-диметил-4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(3-бром-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
4-(1-(3-бром-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)пиперазин-2-она
3-(6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ола
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ола
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
4-(1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-1,1-диоксотиоморфолина
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)оксазолидин-2-она
5-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-амина
(R)-1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
4-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)морфолина
4-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)морфолина
3-(6-(4-фторпиперидин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
4-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола
(S)-3-метил-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
(R)-3-метил-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
4-(1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)пиперазин-2-она
4-(1-(3-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)пиперазин-2-она
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(6-(3,3-диметил-4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-этил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-метилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-винилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-метил-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(3-изопропил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
4-фтор-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
5-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
N-метил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-амина
5-(5-этилпиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
(S)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-метилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(6-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(6-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-(6,6-дифтор-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
4-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)морфолина
4-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)морфолина
(R)-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ола
цис-4-фтор-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
транс-4-фтор-1-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(3S,5R)-1-(3-бром-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5-фторпиперидин-3-амина
(3R,5R)-1-(3-бром-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5-фторпиперидин-3-амина
(3S,5R)-1-(3-бром-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-5-фторпиперидин-3-амина
3-(6-(1,4-диазепан-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(1R)-3-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексанамина
(1S)-3-(6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексанамина
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-3-ола
N1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,3-диамина
транс-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-4-фторпиперидин-3-амина
(4-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-2-ил)метанола
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-3-метилпиперидин-3-ола
цис-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-4-фторпиперидин-3-амина
(S)-1-(5-хлор-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
1-(4-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона
2-(4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетонитрила
1-((5-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)циклопропанкарбоксамида
1-((5-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)циклобутанкарбоксамида
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метоксипиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-этил-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-изопропилпиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-4-амина
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-N-метилпиперидин-3-амина
1-(5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)этанола
3-(4-циклопропилпиридин-2-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-циклопропил-6-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(S)-1-(3-циклопропил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
3-(6-(1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
2-(1,4-диазепан-1-ил)-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)изоникотинонитрила
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(5-(трифторметил)-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-этилпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-ола
(3S,5R)-5-фтор-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
2-(4-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола
5-(1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(2-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-4-ил)метанола
1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-6-карбонитрила
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-ола
(R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-ола
(S)-5-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(6-фтор-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(6-метилпиразин-2-ил)-3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(S)-1-(3-циклопропил-6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-изопропилпиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(3S,5R)-5-фтор-1-(3-метил-6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
(3S,5R)-1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)-3-метилпиридин-2-ил)-5-фторпиперидин-3-амина
(1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ил)метанола
(1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-1,4-диазепан-6-ил)метанола
N-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амина
1-(6-(5-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амина
3-этил-5-(3-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)пиримидин-4(3Н)-она
5-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина
(3R,5R)-5-фтор-1-(6-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-амина
1-(6-(5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амина
(S)-1-(6-(5-(1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амина
(R)-1-(6-(5-(1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-ил)азепан-3-амина
(R)-5-(1-(2-фторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(6-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина.
4. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, опосредованных Pim-киназой, включающая соединение по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или эксципиент.
| EP 1510516 A1, 02.03.2005 | |||
| DONG X et al | |||
| QSAR study of Akt/protein kinase B (PKB) inhibitors using support vector machine, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol | |||
| Приспособление для плетения проволочного каркаса для железобетонных пустотелых камней | 1920 |
|
SU44A1 |
| Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами | 1921 |
|
SU10A1 |
| Огнемет, работающий сжатым газом | 1925 |
|
SU4090A1 |
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛОПИРИДИНЫ, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2006 |
|
RU2375360C2 |
