ИНГИБИТОР, СОДЕРЖАЩИЙ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК A61K35/00 C07D471/04 A61K31/437 

[1] Данная заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая CN 201910400013.0, поданной 14 мая 2019 г., заявке на патент Китая CN 201910615987.0, поданной 9 июля 2019 г., заявке на патент Китая CN 201910816375.8, поданной 30 августа 2019 г., заявке на патент Китая CN 201910895078.7, поданной 20 сентября 2019 г., заявке на патент Китая CN 202010177893.2, поданной 13 марта 2020 г. Настоящее раскрытие ссылается на полный текст вышеупомянутых заявок на патент Китая.

Область техники

[2] Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств, конкретно относится к ингибитору, содержащему бициклическое производное, к способу его получения и его применению.

Уровень техники

[3] Белок RET (перестроенный во время трансфекции) кодируется протоонкогеном RET, расположенным на хромосоме 10, и представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного киназного домена. Лиганды RET представляют собой лиганды (GFL) семейства нейротрофических факторов, происходящих из глиальной клеточной линии (GDNF), такие как GDNF, нейротурин (NRTN), артемин (ARTN), персефин (PSPN), и активация рецептора также требует комбинированного действия корецептора семейства GFRα, при этом GFL и GFRα образуют димер, связывающийся с RET и рекрутирующий его в богатый холестерином мембранный участок, причем белок RET подвергается димеризации и аутофосфорилированию, за счет чего обеспечивается активация последующих RAS-MAPK и PI3K-AKT, РКС и других сигнальных путей. RET играет важную роль в развитии почек и энтеральной нервной системы во время эмбрионального развития; он также важен для гомеостаза нейроэндокринных, гемопоэтических и мужских половых клеток, а также других тканей.

[4] Нарушение функции белка RET приводит к возникновению многих заболеваний. Недостаточность функции белка RET во время процессов развития может привести к ряду врожденных заболеваний, таких как болезнь Гиршпрунга (HSCR), врожденные аномалии почек и мочевых путей (CAKUT) и т.д. Активирующие мутации белка RET, в том числе точечные мутации и слияние белков RET, вызванные перестройкой хромосом, также связаны с возникновением многих заболеваний. Слияние RET в основном встречается у 1-2% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) и 5-10% пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы, в то время как мутации RET в основном встречаются в 60% случаев медуллярной карциномы щитовидной железы, а активирующие мутации белка RET обнаруживаются во многих других опухолях, таких как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, рак кишечника и хронический миеломоноцитарный лейкоз костного мозга.

[5] Хотя существует большая клиническая потребность, современный способ лечения с применением RET-мишеней все еще крайне ограничен, при этом в отличие от ALK, EGFR и других таргетных лекарственных средств, которые достигли отличной эффективности в клинической практике, в настоящее время не существует одобренных таргетных лекарственных средств, направленных на RET-мишени. На сегодняшний день в качестве клинических лекарственных средств в основном используются мультикиназные ингибиторы (MKI), такие как вандетиниб и кабозантиниб, при этом данные мультикиназные ингибиторы характеризуются недостатками, связанными с сильными побочными эффектами и низкой эффективностью вследствие плохой селективности, и они не способны обеспечить преодоление проблем, связанных с устойчивостью к лекарственному средству, которые возникают во время лечения.

[6] Спрос на лекарственные средства, направленные на RET, привлек большое количество национальных и зарубежных фармацевтических компаний к разработке лекарственных средств, специфически направленных на RET, наиболее известными из которых являются LOXO-292 от Loxo Oncology, которое вступило в фазу I/II клинических испытаний, и BLU-667 от Blueprint, которое также вступило в фазу I клинических испытаний. Оба этих таргетных лекарственных средства показали очень хорошую эффективность и безопасность в доклинических испытаниях у пациентов с активирующими мутациями RET, а также в доклиническом скрининге активности они обеспечивали преодоление возможных мутаций, приводящих к устойчивости к лекарственному средству, что, как ожидается, в будущем предоставит больше вариантов лечения видов рака с мутациями, активирующими RET.

[7] В настоящее время не имеется специфичных таргетных лекарственных средств, направленных на RET-мишени, и в их наличии существует большая клиническая потребность. Ингибиторы RET с более высокой селективностью, лучшей активностью, большей безопасностью и способностью преодолевать мутации, приводящие к устойчивости к лекарственному средству, имеют потенциал в лечении различных видов рака и имеют широкие перспективы на рынке.

Содержание изобретения

[8] Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, представленного общей формулой (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, при этом структура соединения, представленного общей формулы (I), является следующей:

[9] где

[10] каждый из X₁-X₆ независимо выбран из С, N, CR₅, CR_aaR_bb или NR_aa;

[11] L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_m-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

[12] кольцо А выбрано из гетероциклила, арила или гетероарила;

[13] кольцо В выбрано из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[14] R₁ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(=NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, тио, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_dd, -(CH₂)_n1OR_dd, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1C(O)R_dd, -(CH₂)_n1C(O)OR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_dd)(CH₂)_n2R_ee, -(CH₂)_n1NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1P(O)R_ddR_ee, -(CH₂)_n1C(O)NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1NR_ddC(O)R_ee или -(CH₂)_n1NR_ddS(O)_mR_ee;

[15] R₂ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, галогена, амино, оксо, тио, нитро, циано, гидроксила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[16] R₃ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, галогена, амино, оксо, тио, нитро, циано, гидроксила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[17] или любые два смежных или несмежных R₃ соединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[18] R4 выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_cc, -(CH₂)_n1OR_cc, -(СН₂)_n1S(СН₂)_n2R_cc, -(CH₂)_n1C(O)R_cc, -(CH₂)_n1C(O)OR_cc, -(CH₂)_n1S(O)_mR_cc, -(CH₂)_n1S(O)(=NR_cc)(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1NR_ccR_dd, -(CH₂)_n1P(O)R_ccR_dd, -(CH₂)_n1C(O)NR_ccR_dd, -(CH₂)_n1NR_ccC(O)R_dd или -(CH₂)_n1NR_ccS(O)_mR_dd;

[19] R5 выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[20] каждый из R_aa, R_bb, R_cc, R_dd и R_ee независимо выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидроксила, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галоген ал кокси, галогена, циано, нитро, гидроксила, амино, оксо, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[21] или любые два из R_aa, R_bb, R_cc, R_dd и R_ee соединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галоген алкокси, галогена, циано, нитро, гидроксила, амино, оксо, имина, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[22] х равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[23] у равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[24] z равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

[25] m равняется 0, 1 или 2;

[26] n1 равняется 0, 1, 2 или 3; и

[27] n2 равняется 0, 1, 2 или 3.

[28] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (I) дополнительно представлена общей формулой (II):

[29] где

[30] кольцо С выбрано из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[31] R₆ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[32] R₇ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(-NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, тио, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_dd, -(CH₂)_n1OR_dd, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1C(O)R_dd, -(CH₂)_n1C(O)OR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_dd)(CH₂)_n2R_ee, -(CH₂)_n1NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1P(O)R_ddR_ee, -(CH₂)_n1C(O)NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1NR_ddC(O)R_ee или -(CH₂)_n1NR_ddS(O)_mR_ee;

[33] p равняется 0, 1, 2 или 3;

[34] w равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

[35] кольцо А, кольцо В, X₁-X₅, L, R₂-R₃, R_aa-R_ee, у, z, n1, n2 и m определены в общей формуле (I).

[36] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (III):

[37] где

[38] X₃ выбран из N или CR₅;

[39] R₅ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)S(CH₂)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[40] кольцо А, кольцо В, кольцо С, Х₃, L, R₂, R₃, R₆-R₇, R_aa-R_bb, р, у, 2, w, n1, n2 и m определены в общей формуле (II).

[41] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (IV):

[42] где

[43] R₈ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[44] q равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

[45] кольцо В, кольцо С, Х₁-Х₅, L, R₃, R₆-R₇, х, z и w определены в общей формуле (II).

[46] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (V):

[47] где

[48] каждый из M₁ и М₂ независимо выбран из CR_aa или N;

[49] R₉ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[50] s равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[51] кольцо А, кольцо В, Х₁-Х₅, L, R₂, R₃, R₇, R_aa, R_bb, p, y, z, n1, n2 и m определены в общей формуле (II).

[52] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (VI):

[53] где

[54] каждый из G₁ и G₂ независимо выбран из CR_aa или N;

[55] R₁₀ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[56] или любые два смежных или несмежных R₁₀ соединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[57] t равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

[58] кольцо А, кольцо С, X₁-X₅, L, R₁, R₂, R₆-R₇, R_aa, р, у и w определены в общей формуле (II).

[59] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (VII):

[60] где

[61] кольцо В, кольцо С, Х₃, L, R₆, R₇, р и w определены в общей формуле (III);

[62] Е, R₃, R₈, z и q описаны в общей формуле (IV).

[63] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (VIII):

[64] где

[65] L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_m-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

[66] каждый из G₁ и G₂ независимо выбран из CR_aa или N;

[67] R₄ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_cc, -(CH₂)_n1OR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_cc, -(CH₂)_n1C(O)R_cc, -(CH₂)_n1C(O)OR_cc, -(CH₂)_n1S(O)_mR_cc, -(CH₂)_n1S(O)(=NR_cc)(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1NR_ccR_dd, -(CH₂)_n1P(O)R_ccR_dd, -(CH₂)_n1C(O)NR_ccR_dd, -(CH₂)_n1NR_ccC(O)R_dd или -(CH₂)_n1NR_ccS(O)_mR_dd;

[68] R₇ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(-NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1(CO₂)R_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, тио, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_dd, -(CH₂)_n1OR_dd, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1C(O)R_dd, -(CH₂)_n1C(O)OR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_dd)(CH₂)_n2R_ee, -(CH₂)_n1NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1P(O)R_ddR_ee, -(CH₂)_n1C(O)NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1NR_ddC(O)R_ee или -(CH₂)_n1NR_ddS(O)_mR_ee;

[69] R₈ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[70] R₉ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[71] R₁₀ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[72] или любые два смежных или несмежных R₁₀ соединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

[73] R₁₁ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[74] t равняется 0, 1, 2 или 3;

[75] z равняется 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6;

[76] p равняется 0, 1, 2 или 3;

[77] q равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и

[78] s равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

[79] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (IX):

[80] где

[81] X₃, L, R₇ и p определены в общей формуле (III);

[82] R₈ и q описаны в общей формуле (IV);

[83] М₁, М₂, R₉ и s определены в общей формуле (V);

[84] G₁, G₂, R₁₀ и t определены в общей формуле (VI).

[85] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (IX), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (X):

[86] где

[87] G₂ выбран из CR_aa или N;

[88] М₂ выбран из CR_aa или N;

[89] L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_m-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

[90] R₇ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1 (CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C≡C)_n1 (CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1 (CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(=NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, тио, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_dd, -(CH₂)_n1OR_dd, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1C(O)R_dd, -(CH₂)_n1C(O)OR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_dd, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_dd)(CH₂)_n2R_ee, -(CH₂)_n1NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1P(O)R_ddR_ee, -(CH₂)_n1C(O)NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1NR_ddC(O)R_ee или -(CH₂)_n1NR_ddS(O)_mR_ee;

[91] R₉ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[92] R₁₀ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[93] или любые два смежных или несмежных R₁₀ соединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[94] Rn выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[95] каждый из R_aa, R_bb, R_cc, R_dd и R_ee независимо выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидроксила, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидроксила, амино, оксо, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[96] или любые два из R_aa, R_bb, R_cc, R_dd и R_ee соединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидроксила, амино, оксо, имина, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

[97] s равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[98] t равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и

[99] р равняется 0, 1, 2 или 4.

[100] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (X), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (X) дополнительно представлена общей формулой (XI) и (XI-A):

[101] где

[102] R₁₂ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[103] R₁₃ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(=NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb, где алкил, дейтерированный алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного дейтерированного алкила, замещенного или незамещенного галогеналкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного цианоалкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного галогеналкокси, галогена, замещенного или незамещенного амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, тио, имино, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH₂)_n1R_dd, -(CH₂)_n1OR_dd, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_dd, -(CH₂)_n1C(O)R_dd, -(CH₂)_n1C(O)OR_dd, -(CH₂)_n1S(O)_mR_dd, -(CH₂)_n1S(O)(=NR_dd)(CH₂)_n2R_ee, -(CH₂)_n1NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1P(O)R_ddR_ee, -(CH₂)_n1C(O)NR_ddR_ee, -(CH₂)_n1NR_ddC(O)R_ee или -(CH₂)_n1NR_ddS(O)_mR_ee;

[104] R₁₂ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[105] каждый из R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -(CH₂)_n1OR_aa;

[106] L, R₁₁, R_aa-R_ee, n1, n2 и m определены в общей формуле (X).

[107] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (II) дополнительно представлена общей формулой (XII):

[108] где

[109] L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_m-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

[110] каждый из M₁ и M₂ независимо выбран из CR_aa или N;

[111] каждый из X₁ и Х₂ независимо выбран из С, CR_aa или N;

[112] R₃ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

[113] R₉ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1 S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[114] R₁₁ выбран из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -(CH₂)_n1C(O)OR_aa, -(CH₂)_n1S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_mR_bb;

[115] z равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[116] s равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[117] R₁₂-R₁₄, R_aa-R_ee, n1, n2 и m определены в общей формуле (XI).

[118] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (I) дополнительно представлена общей формулой (IX-A):

[119] где

[120] L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_m-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-,

[121] предпочтительно -CH₂-, -CD₂-, -О- или -NHC(O)-;

[122] G₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, CH или ССН₃;

[123] M₁ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, СН или ССН₃;

[124] М₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N или СН;

[125] R₉ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси,

[126] дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила или -(CH₂)_n1OR_aa;

[127] предпочтительно водорода, галогена, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси или -OR_aa;

[128] наиболее предпочтительно водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дейтерированного метокси или циклопропокси;

[129] R₁₇ выбран из С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, 5-12-членного гетероарила или -(CH₂)_n1(CR_aaR_bb)R_cc, где С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6алкокси, С_2-6алкинил, 3-12-членный гетероциклил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, гидроксила, циано, оксо, тио, амино, имино, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6цианоалкила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила;

[130] каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила или -(CH₂)_n1OR_aa, предпочтительно водорода или метила;

[131] или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, предпочтительно азетидинил;

[132] каждый из R_aa, R_bb и R_cc независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила или С_6-14арила, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил и С_6-14арил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

[133] или любые два из R_aa, R_bb и R_cc необязательно соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

[134] n1 равняется 0, 1 или 2;

[135] n2 равняется 0, 1 или 2;

[136] m равняется 0, 1 или 2; и

[137] s равняется 0, 1, 2 или 3.

[138] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (I) дополнительно представлена общей формулой (IX-B):

[139] где

[140] М₃ выбран из связи, -О-, -S-, -NH- или -NCH₃-;

[141] каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила, предпочтительно водорода или метила;

[142] или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, предпочтительно С_3-6циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома кислорода, атома азота или атома серы, более предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксетанил, азетидинил, бицикло[1,1,1]пентан или 1-имино-1-оксотиопиран, где С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, гидроксила, циано или С_1-6гидроксиалкила;

[143] R₂₀ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила;

[144] предпочтительно водорода, циано или амино;

[145] каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила или -(CH₂)_n1OR_aa, предпочтительно водорода или метила;

[146] или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G₂ образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, предпочтительно азетидинил;

[147] r равняется 0, 1 или 2;

[148] L, G₂, M₁, M₂, R₉ и s определены в общей формуле (IX-A).

[149] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом каждый из R₁₈ и R₁₉ в общей формуле (IX-B) независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила, предпочтительно водорода, метила, этинила, амино, циано или гидроксила;

[150] или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, предпочтительно С_3-6циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома кислорода, атома азота или атома серы, более предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиран, бицикло[1,1,1]пентан или 1-имино-1-оксотиопиран, где С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, галогена, гидроксила, циано, С_1-6 гидроксиалкила и -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb;

[151] R₂₀ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила, предпочтительно водорода, метила, этинила, амино, циано или гидроксила.

[152] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом общая формула (X) дополнительно представлена общей формулой (XIII):

[153] где

[154] R₁₁ выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила;

[155] выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -O(CH₂)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc или

[156] каждый из R_aa, R_bb и R_cc независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила;

[157] каждый из R^c и R^d независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила;

[158] или R^c и R^d вместе с соседним атомом углерода образуют С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила;

[159] каждый из M₁ и М₂ независимо выбран из -N- или -СН-;

[160] R₁₆ выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила;

[161] каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, С_2-6алкенила или С_2-6алкинила;

[162] k представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

[163] n1 представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;

[164] m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3.

[165] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (XIII), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, где

[166] R₁₁ выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано или С_1-3 алкила;

[167] R₁₃ выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-3алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-3 галогеналкокси, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, -OCH₂CR_aaR_bbR_cc или

[168] каждый из R_aa, R_bb и R_cc независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-3 галогеналкокси, С_2-4алкенила или С_2-4алкинила;

[169] каждый из R^c и R^d независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-3алкила, дейтерированного С_1-3алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, дейтерированного С_1-3 алкокси или С_1-3 галогеналкокси;

[170] или R^c и R^d вместе с соседним атомом углерода образуют С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного C_1-3алкокси, С_1-3галогеналкокси;

[171] M₁ представляет собой -N-, М₂ представляет собой -СН-, или представляет собой -СН-, М₂ представляет собой -N-;

[172] R₁₆ выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-3алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-3 алкокси или С_1-3 галогеналкокси;

[173] каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, дейтерия или галогена.

[174] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом общая формула (I) дополнительно представлена общей формулой (X):

[175] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6залкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-6залкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-3галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-6-членного гетероарила, предпочтительно гидроксила или метила;

[176] R₉ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного C_1-3алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-6залкокси, дейтерированного С_1-6залкокси, С_1-3 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-4алкенила или С_2-4алкинила;

[177] s равняется 0, 1, 2 или 3.

[178] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и при этом в общей формуле (IX-B) выбран из

[179] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом соединение дополнительно представлено общей формулой (IX-C):

[180] где

[181] каждый из R₂₁ и R₂₂ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила, -(CH₂)_n1C(O)R_aa или -(CH₂)_n1R_aa;

[182] или R₂₁ и R₂₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, где 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, С_1-6алкила или С_1-6 гидроксиалкила;

[183] предпочтительно азетидинила, пирролидинила, 2-азаспиро[3.3]гептана или пиперидинила, где азетидинил, пирролидинил, 2-азаспиро[3.3]гептан или пиперидинил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, гидроксила или гидроксиалкила;

[184] каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила или -(CH₂)_n1OR_aa, предпочтительно водорода или метила;

[185] или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, предпочтительно азетидинил;

[186] L, G₂, M₁, М₂, R₉, R_aa, s и n1 определены в общей формуле (IX-A).

[187] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом каждый из R₂₁ и R₂₂ в общей формуле (IX-C) независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галоген алкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила, -(CH₂)_n1C(O)R_aa или -(CH₂)_n1Raa;

[188] или R₂₁ и R₂₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, где 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, С_1-6алкила и С_1-6гидроксиалкила;

[189] предпочтительно азетидинила, пирролидинила, 2-азаспиро[3.3]гептана или пиперидинила, где азетидинил, пирролидинил, 2-азаспиро[3.3]гептан или пиперидинил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, циано, гидроксила или гидроксиалкила.

[190] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом в общей формуле (IX-C) выбран из

[191] где каждый из R₂₆ и R₂₇ независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, С_1-6гидроксиалкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила;

[192] предпочтительно водорода, гидроксила, циано, С_1-6алкила или С_1-3 гидроксиалкила;

[193] более предпочтительно водорода, гидроксила, пиано, метила или гидроксиизопропила.

[194] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения L выбран из -СН₂-, -CD₂-, -О-, -S-, -C(O)NH- или -NHC(O)-;

[195] G₂ выбран из -N-, -СН- или -ССН₃-;

[196] M₁ выбран из -N-, -СН- или -ССН₃-;

[197] М₂ выбран из -N или - СН-.

[198] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом соединение дополнительно представлено общей формулой (IX-D):

[199] где

[200] R₂₃ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, С_1-6 гидроксиалкила, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила, -(CH₂)_n1C(O)R_aa или -(CH₂)_n1R_aa,

[201] предпочтительно гидроксила, циано или С_1-6 гидроксиалкила;

[202] L, G₂, M₁, M₂, M₃, R₉, R_aa, s и n1 определены в общей формуле (IX-A).

[203] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, при этом R₂₃ в общей формуле (IX-D) выбран из гидроксила, циано, С_1-6 гидроксиалкила или -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb.

[204] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, каждое соединение, представленное общей формулой, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль,

[205] при этом кольцо А выбрано из следующих групп:

[206]

[207] кольцо В выбрано из следующих групп:

[208]

[209] кольцо С выбрано из следующих групп:

[210]

[211] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, каждое соединение, представленное общей формулой, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль,

[212] при этом L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-,

-(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_m(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-,

-(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

[213] предпочтительно -(CH₂)₂-, -(CD₂)₂-, -O-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH₃), -NHC(O)- или -O(CH₂)₂-;

[214] R₁ выбран из водорода, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, оксо, С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, 5-12-членного гетероарила, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mC(O)NHR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(-NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2CR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_2-6алкинил, 3-12-членный гетероциклил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6Цианоалкила, С_1-6алкокси, галогена, гидроксила, амино, циано, оксо, тио, имино, С_3-8циклоалкила и 3-12-членного гетероциклила;

[215] R₂ выбран из водорода или галогена;

[216] R₃ выбран из водорода, С_1-6алкила или амино; или любые два смежных или несмежных R₃ соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила;

[217] R₄ выбран из C_1-6алкила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила, где С_1-6алкил, С_6-10арил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb или -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb;

[218] R₅ выбран из циано, -C(O)NR_aaR_bb или -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb;

[219] R₆ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена, амино, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb или -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb;

[220] R₇ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, оксо, С₂-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, 5-12-членного гетероарила, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc,

-(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mC(O)NHR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc,

-(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(-NR_aa)(CH₂)_mR_bbb,

-(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH2_)n1NR_aa(CH₂)_n2CR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, где С_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкинил, 3-12-членный гетероциклил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6Цианоальсила, С_1-6алкокси, галогена, гидроксила, амино, циано, оксо, тио, имино, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила;

[221] R₈ выбран из водорода или галогена;

[222] R₉ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa;

[223] R₁₀ выбран из водорода, С_1-6алкила или амино;

[224] или любые два смежных или несмежных R₁₀ соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила;

[225] R_n выбран из циано, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb или -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb;

[226] R₁₂ выбран из водорода, С_1-6 алкила или галогена;

[227] R_n выбран из C_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, 5-12-членного гетероарила, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C-C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mC(O)NHR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(=NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2R_aa, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2CR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb или -(CH₂)_n1S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_2-6алкинил, 3-12-членный гетероциклил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, гидроксила, тио, имино, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6цианоалкила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила;

[228] R₁₄ выбран из водорода или галогена;

[229] R₁₅ выбран из водорода или галогена;

[230] R₁₆ выбран из водорода, алкокси или -OR_aa;

[231] каждый из R_aa, R_bb и R_cc независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила или С_6-14арила, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил и С_6-14арил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6 гидроксиалкила;

[232] или любые два из R_aa, R_bb и R_cc необязательно соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила.

[233] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного общей формулой (IX-A), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:

[234] при этом реакцию сочетания проводят с использованием соединения общей формулы (IX-A1) и соединения общей формулы (IX-А2) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-A), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

[235] где

[236] X₁ выбран из галогена; предпочтительно фтора, хлора, брома или йода; более предпочтительно брома.

[237] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного общей формулой (IX-B), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:

[238] при этом реакцию проводят с использованием соединения общей формулы (IX-B1) и соединения общей формулы (IX-B2) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-B), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

[239] где

[240] R₂₈ выбран из галогена, -В(ОН)₂ или сложного эфира борной кислоты;

предпочтительно фтора, хлора, брома, йода, -В(ОН)₂ или

[241] R₂₉ выбран из галогена, борной кислоты или сложного эфира борной кислоты; предпочтительно фтора, хлора, брома, йода, -В(ОН)₂ или

[242] если R₂₈ представляет собой галоген, то R₂₉ выбран из борной кислоты или сложного эфира борной кислоты;

[243] если R₂₈ выбран из борной кислоты или сложного эфира борной кислоты, то R₂₉ представляет собой галоген.

[244] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного общей формулой (IX-B), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:

[245] при этом реакцию проводят с использованием соединения общей формулы (IX-B3) и соединения общей формулы (IX-B4) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-B), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

[246] где

[247] М₃ выбран из связи, -О-, -S-, -NH- или -NCH₃-;

[248] R₃₀ выбран из галогена, гидроксила; предпочтительно фтора, хлора, брома, йода или гидроксила; более предпочтительно брома или гидроксила;

[249] Pg выбран из водорода, галогена или защитной группы для гидроксильной группы, и галоген предпочтительно представляет собой фтор, хлор, бром или йод;

[250] если Pg представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, он выбран из метила, трет-бутила, трифенила, метилового эфира метилсульфида, 2-метоксиэтоксиметилового эфира, метоксиметилового эфира, n-метоксибензилового эфира, пивалоила, бензилового эфира, метоксиметила, триметилсилила, тетрагидрофуранила, трет-бутилдисилила, ацетила, бензоила или n-толуолсульфонила; предпочтительно n-толуолсульфонила;

[251] если М₃ представляет собой -О-, то Pg выбран из водорода или защитной группы для гидроксильной группы.

[252] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного общей формулой (IX-C), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:

[253] при этом реакцию проводят с использованием соединения общей формулы (IX-C1) и соединения общей формулы (IX-C2) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-B), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

[254] где

[255] Х₂ выбран из галогена; предпочтительно фтора, хлора, брома или йода; более предпочтительно брома.

[256] Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного общей формулой (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает следующие стадии:

[257] где

[258] каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С_6-10арила или 5-12-членного гетероарила;

[259] или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, предпочтительно С_3-6циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома кислорода, атома азота или атома серы, более предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксетанил, азетидинил, бицикло[1,1,1]пентан или 1-имино-1-оксотиопиран, где С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, гидроксила, циано и С_1-6гидроксиалкила;

[260] предпочтительно каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода, метила или гидроксила.

[261] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, представленного любой общей формулой, и его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.

[262] Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительный вариант осуществления, относящийся к применению соединения, представленного любой общей формулой, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции в получении лекарственных препаратов, относящихся к ингибитору RET.

[263] Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительный вариант осуществления, относящийся к применению соединения, представленного общей формулой (I), и его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции для получения лекарственных препаратов для лечения и/или предупреждения немелкоклеточного рака легкого, фибросаркомы, опухоли поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной опухоли щитовидной железы, саркомы мягких тканей, солидной опухоли с высокой степенью злокачественности, опухоли молочной железы и опухоли толстой кишки и других родственных заболеваний.

[264] Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения соединения, представленного общей формулой (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции для получения лекарственных препаратов для лечения и/или предупреждения немелкоклеточного рака легкого, фибросаркомы, опухоли поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной опухоли щитовидной железы, саркомы мягких тканей, солидной опухоли с высокой степенью злокачественности, опухоли молочной железы и опухоли толстой кишки и других родственных заболеваний.

[265] Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения немелкоклеточного рака легкого, фибросаркомы, опухоли поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной опухоли щитовидной железы, саркомы мягких тканей, солидных опухолей с высокой степенью злокачественности, опухолей молочной железы, опухолей толстой кишки и других родственных заболеваний, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства на его основе, его сольвата, гидрата или производного, млекопитающему.

[266] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ относится, например, к лечению и/или предупреждению немелкоклеточного рака легкого, фибросаркомы, опухоли поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной опухоли щитовидной железы, саркомы мягких тканей, солидной опухоли с высокой степенью злокачественности, опухоли молочной железы, а также к лечению опухоли толстой кишки и других родственных заболеваний.

[267] Способы лечения, представленные в данном документе, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, включающих заболевания, связанные с приливами жара в период менопаузы, у млекопитающих. Способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства на его основе, его сольвата, гидрата или производного млекопитающему.

Подробное описание изобретения

[268] Если не указано иное, термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.

[269] Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, наиболее предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно неограничивающие примеры низшего алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.д. Алкил может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители могут быть замещены в любой доступной точке присоединения, при этом заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующих групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила или карбоксилата; в настоящем изобретении предпочтительны алкил, замещенный метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, галогеналкилом, дейтерированный алкил, алкоксизамещенный алкил и алкил, замещенный гидроксилом.

[270] Термин «алкилиден» означает, что один атом водорода алкильной группы дополнительно замещен, например: «метилен» относится к -СН₂-, «этилен» относится к -(СН₂)₂-, и «пропилен» относится к -(СН₂)₃-, «бутилен» относится к -(СН₂)₄- и т.д. Термин «алкенил» относится к алкилу, как определено выше, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такому как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.д. Алкенил может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующих групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио.

[271] Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю, при этом циклоалкильное кольцо содержит от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктанил и т.д.; полициклический циклоалкил включает спиро-, конденсированные и мостиковые циклоалкилы, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил и циклогептил.

[272] Термин «спироциклоалкил» относится к полициклической группе, которая имеет один общий атом углерода (называемый спиро-атомом) между 5-20-членными моноциклическими кольцами, которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Предпочтительны 6-14-членные, более предпочтительны 7-10-членные. В соответствии с числом общих спиро-атомов между кольцами спироциклоалкил классифицируется на моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или по ли спироциклоалкил, предпочтительно моноспироциклоалкил и биспироциклоалкил. Более предпочтителен 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкилов включают

[273] также включают спироциклоалкил, в котором моноспироциклоалкил и гетероциклоалкил имеют общий спиро-атом, при этом неограничивающие примеры включают

[274] Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую смежную пару атомов углерода с другими кольцами в системе, где одно или более колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Предпочтительны 6-14-членные, более предпочтительны 7-10-членные. В соответствии с числом содержащихся колец он может бьть классифицирован на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический алкил. Неограничивающие примеры конденсированных циклоалкилов включают

[275] Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два общих атома углерода, которые не являются непосредственно соединенными, они могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Предпочтительны 6-14-членные, более предпочтительны 7-10-членные. В соответствии с числом содержащихся колец он может быть классифицирован на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический. Неограничивающие примеры алкила с мостиковыми кольцами включают

[276] Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, при этом неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептанил и т.д. Циклоалкил может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующий групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила или карбоксилата.

[277] Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов в кольце, где один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода, С(О), S(O)(=NH) или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но при этом не включая кольцевую часть -О-О-, -O-S- или -S-S-, и оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод. Он предпочтительно содержит от 3 до 12 атомов в кольце, где от 1 до 4 атомов в кольце представляют собой гетероатомы; более предпочтительно содержит от 3 до 8 атомов в кольце; наиболее предпочтительно содержит от 3 до 8 атомов в кольце. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают оксетан, триметиленсульфид, азетидин, тетрагидропиранил, азепанил, пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил и т.д., предпочтительно оксетан, триметиленсульфид, азетидин, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1-имино-1-оксотиопиран, азепанил, пиперидинил и пиперазинил. Полициклический гетероциклил включает спиро-, конденсированный и мостиковый гетероциклил; при этом спиро-, конденсированный и мостиковый гетероциклил необязательно присоединены к другим группам посредством одинарной связи или соединены с другим циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом посредством любых двух или более атомов в кольце. Гетероциклил может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп, независимо выбранных из водорода, алкила, гидрокси алкила, амино, имино, циано, оксо, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила.

[278] Термин «спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклической группе, имеющей один общий атом (называемый спиро-атомом) между 5-20-членными моноциклическими кольцами, при этом один или более атомов в кольце выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород, S(O) (=NH) или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод. Он может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Предпочтительны 6-14-членные, более предпочтительны 7-10-членные. В соответствии с числом общих спиро-атомов между кольцами спирогетероциклил классифицируется на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, предпочтительно моноспирогетероциклил и диспирогетероциклил. Более предпочтителен 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклила включают

[279] Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую смежную пару атомов с другими кольцами в системе, одно или более колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов, при этом один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Предпочтительны 6-14-членные, более предпочтительны 7-10-членные. В соответствии с числом содержащихся колец конденсированный гетероциклил может быть классифицирован на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно бициклический или трициклический и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают

[280] Термин «мостиковый гетероциклил» относится к полициклической гетероциклической группе, в которой любые два кольца имеют два общих атома, которые не являются непосредственно соединенными, он может содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов, при этом один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Предпочтительны 6-14-членные, более предпочтительны 7-10-членные. В соответствии с числом содержащихся колец он может быть классифицирован на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический.

Неограничивающие примеры мостикового гетероциклила включают

[281] Гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил, при этом неограничивающие примеры включают

[282] Гетероциклил может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующих групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила или карбоксилата.

[283] Термин «арил» относится к 6-14-членной полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической группе (то есть кольца имеют смежную пару атомов углерода) с сопряженной системой π-электронов, предпочтительно 6-10-членной, такой как фенил и нафтил. Более предпочтителен фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо, при этом неограничивающие примеры включают

[284] Арил может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующих групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила или карбоксилата.

[285] Термин «гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов и от 5 до 14 атомов в кольце, где гетероатомы выбраны из кислорода, серы и азота. Гетероарил предпочтительно является 5-10-членным, более предпочтительно 5- или 6-членным, таким как имидазол, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил, пиридазинил и оксадиазол, предпочтительно триазолил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил, тиазолил; более предпочтительно триазолил, пирролил, тиофенил, тиазолил, пиримидинил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазол, пиридил, пиридазинил и оксадиазол. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо, при этом неограничивающие примеры включают

[286] Гетероарил необязательно может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующих групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила или карбоксилата.

[287] Термин «алкокси» относится к -О-(алкил) и -O-(незамещенный циклоалкил), где определение алкила является таким, как указано выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси необязательно может быть замещенным или незамещенным, если он замещен, то заместители предпочтительно представляют собой одну или более из следующих групп, которые независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, сульфгидрила, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила или карбоксилата.

[288] «Галогеналкил» относится к алкилу, замещенному одним или более атомами галогена, где алкил определен выше.

[289] «Галогеналкокси» относится к алкокси, замещенному одним или более атомами галогена, где алкокси определен выше.

[290] «Гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному одним или более гидроксилами, где алкил определен выше.

[291] «Алкенил» относится к алкенильной цепи, также известной как олефиновая группа, где алкенил может быть дополнительно замещен другими родственными группами, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, сульфгидрилом, гидроксилом, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксилом или карбоксилатом.

[292] «Алкинил» относится к (СН=С- или -С=С-), где алкинил может быть дополнительно замещен другими родственными группами, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, сульфгидрилом, гидроксилом, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксилом или карбоксилатом.

[293] «Гидроксил» относится к группе -ОН.

[294] «Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[295] «Амино» относится к -NH₂.

[296] «Циано» относится к -CN.

[297] «Нитро» относится к -NO₂.

[298] «Карбоксил» относится к -С(O)ОН.

[299] «THF» относится к тетрагидрофурану.

[300] «EtOAc» относится к этилацетату.

[301] «МеОН» относится к метанолу.

[302] «DMF» относится к N,N-диметилформамиду.

[303] «DIPEA» относится к диизопропилэтиламину.

[304] «ТЕА» относится к трифторуксусной кислоте.

[305] «MeCN» относится к ацетонитрилу.

[306] «DMA» относится к N,N-диметилацетамиду.

[307] «Et₂O» относится к диэтиловому эфиру.

[308] «DCE» относится к 1,2-дихлорэтану.

[309] «DIPEA» относится к N,N-диизопропилэтиламину.

[310] «NBS» относится к N-бромсукцинимиду.

[311] «NIS» относится к N-йодсукцинимиду

[312] «Cbz-Cl» относится к бензилхлорформиату.

[313] «Pd₂(dba)₃» относится к трис(дибензилиденацетон)дипалладию.

[314] «Dppf» относится к 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцену.

[315] «HATU» относится к гексафторфосфату 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония.

[316] «KHMDS» относится к гексаметилдисилазиду калия.

[317] «LiHMDS» относится к бистриметилсилиламиду лития.

[318] «MeLi» относится к метиллитию.

[319] «n-BuLi» относится к н-бутиллитию.

[320] «NaBH(OAc)₃» относится к триацетоксиборогидриду натрия.

[321] «X выбран из А, В или С», «X выбран из А, В и С», «X представляет собой А, В или С», «X представляет собой А, В и С» и все другие выражения выражают идентичные значения, что означает, что X может представлять собой любой из одного или более из А, В и С.

[322] Водород, описанный в настоящем изобретении, может быть заменен на его изотоп дейтерий, и любой атом водорода в вариантах осуществления соединений по настоящему изобретению также может быть заменен на атом дейтерия.

[323] «Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное позже событие или условие может иметь место, но не обязательно, и описание включает случаи, когда событие или условие имеет место или не имеет место. Например, «гетероциклическая группа, необязательно замещенная алкилом» означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и такое описание включает случай, когда гетероциклическая группа не замещена алкилом.

[324] «Замещенный» означает, что один или более атомов водорода в группе, предпочтительно не более 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители находятся только в своих возможных химических положениях, и специалист в данной области техники может определить (экспериментально или теоретически) возможные или невозможные замещения без чрезмерных усилий. Например, аминогруппа или гидроксил, содержащие свободный водород, могут быть нестабильными в сочетании с атомом углерода, имеющим ненасыщенную (например, олефиновую) связь.

[325] «Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или более из соединений, описанных в данном документе, или их физиологически/фармацевтически приемлемую соль или пролекарство на их основе и другие химические компоненты, и при этом другой компонент представляет собой, например, физиологически/фармацевтически приемлемый носитель и вспомогательное вещество. Целью фармацевтической композиции является способствование введению в организм, облегчение всасывания активного ингредиента и затем проявление его биологической активности.

[326] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной при применении у млекопитающих и обладает необходимой биологической активностью.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

[327] Следующие варианты осуществления будут дополнительно описывать настоящее изобретение, но такие варианты осуществления не ограничивают объем настоящего изобретения.

[328] Вариант осуществления

[329] Структуры соединений по настоящему изобретению определяли с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или/и жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS). Химический сдвиг в ЯМР (δ) был приведен в единицах, представляющих собой число частей на миллион (ppm). ЯМР определяли с применением прибора для ЯМР Bruker AVANCE-400 с использованием дейтерированного диметилсульфоксида (DMSO-d₆), дейтерированного метанола (CD₃OD) и дейтерированного хлороформа (CDCl₃) в качестве растворителей и тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.

[330] Процедуры определения в ходе жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS) осуществляли на масс-спектрометре Agilent 1200 Infinity Series. Процедуры определения в ходе HPLC проводили с применением жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200DAD (колонка SunfireC18 150 × 4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695-2996 (колонка Gimini С18 150 × 4,6 мм).

[331] Силикагелевую пластину Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254 использовали в качестве силикагелевой пластины для тонкослойной хроматографии, спецификация TLC предусматривала 0,15 мм - 0,20 мм, а спецификация тонкослойного хроматографического разделения и очистки продуктов предусматривала 0,4 мм - 0,5 мм. 200-300 меш силикагель, представляющий собой силикагель Yantai Huanghai, как правило, применяли в качестве носителя для колоночной хроматографии.

[332] Исходные материалы в вариантах осуществления настоящего изобретения известны и коммерчески доступны или могут быть синтезированы путем применения или осуществления способов, известных из уровня техники.

[333] Если не указано иное, все реакции по настоящему изобретению осуществляли при непрерывном перемешивании магнитной мешалкой в атмосфере сухого азота или аргона, в качестве растворителя применяли сухой растворитель, и единицей температуры реакции были градусы Цельсия.

[334] Вариант осуществления 1

[335] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло [3.1.1]гепта н-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[336] Стадия 1. 2-(Метилтио)этан-1-ол

[337] Этил-2-(метилтио)ацетат (500 мг, 3,7 ммоль) растворяли в 20 мл МеОН и добавляли NaBH₄ (562 мг, 14,8 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К полученному добавляли 10 мл раствора NH₄Cl и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 2-(метилтио)этан-1-ола (240 мг, бесцветная жидкость, выход составил 70%).

[338] Стадия 2.

4-Бром-6-(2-(метилтио)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[339] 4-Бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (100 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 10 мл THF; добавляли 2-(метилтио)этан-1-ол (16 мг, 0,5 ммоль), трифенилфосфин (165 мг, 0,63 ммоль) и DIAD (127 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол=10/1) с получением 4-бром-6-(2-(метилтио)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (69 мг, белое твердое вещество, выход составил 53%).

[340] MS масса/заряд (ESI): 311,9 [М+Н]⁺.

[341] Стадия 3.

4-Бром-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[342] 4-Бром-6-(2-(метилтио)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,64 ммоль) растворяли в 20 мл DCM; к полученному добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (110 мг, 0,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, к полученному добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол=10/1) с получением 4-бром-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (189 мг, белое твердое вещество, выход составил 90%).

[343] MS масса/заряд (ESI): 327,9 [М+Н]⁺.

[344] Стадия 4.

трет-Бутил-3-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1] гептан-6-карбоксилат

[345] 5-Бром-2-фторпиридин (500 мг, 2,5 ммоль) растворяли в 20 мл DMSO; и к полученному добавляли трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (489 мг, 2,8 ммоль), карбонат калия (1,7 г, 12,5 ммоль), и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. К полученному добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением трет-бутил-3-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксил ата (650 мг, белое твердое вещество, выход составил 3%).

[346] MS масса/заряд (ESI): 354,0 [М+Н]⁺.

[347] Стадия 5. 3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[348] трет-Бутил-3-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (100 мг, 0,28 ммоль) растворяли в 3 мл DCM; и к полученному добавляли 1 мл TFA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь затем выпаривали до сухого состояния, добавляли водный раствор бикарбоната натрия для того, чтобы довести значение рН до основного, и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния с получением 3-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (70 мг, белое твердое вещество, выход составил 99%).

[349] MS масса/заряд (ESI): 254,0 [М+Н]⁺.

[350] Стадия 6.

3-(5-Бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[351] 3-(5-Бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (70 мг, 0,28 ммоль), 6-метоксиникотинальдегид (113 мг, 0,83 ммоль) растворяли 6 10 мл DCE, к полученному добавляли NaBH(OAc)₃ (176 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлор метан/метанол=10/1) с получением 3-(5-бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (60 мг, белое твердое вещество, выход составил 57%).

[352] MS масса/заряд (EST): 375,0 [М+Н]⁺.

[353] Стадия 7.

6-(2-(Метилсульфинил<сульфинил>)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил

[354] 4-Бром-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пирид ин-3-карбонитрил (200 мг, 0,6 ммоль), бис(пинаколато)дибор (232 мг, 0,91 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (44 мг, 0,06 ммоль) и KOAc (176 мг, 1,8 ммоль) растворяли в смеси диоксан/H₂O (20 мл, об./об.=10: 1) и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в защитной атмосфере азота. К полученному добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол=10/1) с получением 6-(2-метилсульфинил<сульфинил>)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил а (117 мг, белое твердое вещество, выход составил 52%).

[355] MS масса/заряд (EST): 376,1 [М+Н]⁺.

[356] Стадия 8

4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гентан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -карбонитрил

[357] 6-(2-(Метилсульфинил<сульфинил>)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборслан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (60 мг, 0,16 ммоль), 3-(5-бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (72 мг, 0,19 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг, 0,02 ммоль) и KOAc (44 мг, 0,5 ммоль) растворяли в смеси диоксан/H₂O (20 мл, об./об.=10: 1) и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в защитной атмосфере азота. К полученному добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, неочищенный продукт получали с помощью препаративной HPLC с получением 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пир идин-3-ил)-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (41 мг, белое твердое вещество, выход составил 48%).

[358] MS масса/заряд (ESI): 544,2 [М+Н]⁺.

[359] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,82 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,41 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,78 (t, J=9,4 Гц, 2Н), 4,62-4,44 (m, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 3,73 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,67 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,58-3,52 (m, 2Н), 3,50 (s, 2Н), 3,13 (dt, J=13,6, 4,4 Гц, 1Н), 2,67 (s, 3Н), 2,59-2,52 (m, 2Н), 1,59 (d, J=8,5 Гц, 1Н).

[360] Вариант осуществления 2

[361] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[362] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфинил<сульфинил>)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил применяли в качестве исходного материала, 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (45 мг, белое твердое вещество, выход составил 70%) получали согласно стадии 3 варианта осуществления 1.

[363] MS масса/заряд (ESI): 560,2 [М+Н]⁺.

[364] Вариант осуществления 3

[365] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(S-метилсульфонимидоил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[366] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 5 мл метанола; и к полученному добавляли карбамат аммония (17 мг, 0,22 ммоль), диацетоксийодбензол (70 мг, 0,22 ммоль) и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученному добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, неочищенный продукт получали с помощью препаративной HPLC с получением 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(5-метилсульфонимидоил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (25 мг, белое твердое вещество, выход составил 45%).

[367] MS масса/заряд (ESI): 559,2 [М+Н]⁺.

[368] Вариант осуществления 4

[369] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(метилсульфинил<сульфинил>)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[370] Указанное в заголовке соединение (35 мг, белое твердое вещество, 40%) получали при использовании этил-3-(метилтио)пропионата в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 1.

[371] MS масса/заряд (ESI): 558,2 [М+Н]⁺.

[372] Вариант осуществления 5

[373] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[374] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(метилсульфинил<сульфинил>)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил применяли в качестве исходного материала, 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали согласно варианту осуществления 2 (32 мг, белое твердое вещество, выход составил 56%).

[375] MS масса/заряд (ESI): 574,2 [М+Н]⁺.

[376] Вариант осуществления 6

[377] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[378] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(метилсульфинил<сульфинил>)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил применяли в качестве исходного материала, 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(5-метилсульфонимидоил)пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали согласно варианту осуществления 3 (28 мг, белое твердое вещество, выход составил 44%).

[379] MS масса/заряд (ESI): 573,2 [М+Н]⁺.

[380] Вариант осуществления 7

[381] 6-((2-Гидрокси-2-метилпропил)тио)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[382] Стадия 1.

4 -Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-6-илтрифторметансульфонат

[383] 4-Бром-6-гидроксипиразсло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,84 ммоль), дихлорметан (5 мл) и пиридин (1 мл) последовательно добавляли в одногорлую колбу объемом 25 мл, затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 минут, медленно по каплям в нее добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (355 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (петрелейный эфир/этилацетат: 1/1) с получением 4-бром-3-цианопиразоло[1,5-a]пиридин-6-илтрифторметансульфоната (280 мг, светло-желтое твердое вещество, выход: 90,0%).

[384] MS масса/заряд (EST): 370,0 [М+Н]⁺, 372,0 [М+Н+2]⁺.

[385] Стадия 2.

4-Бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитр ил

[386] 4-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-6-илтрифторметансульфонат (280 мг, 0,75 ммоль), 1-меркапто-2-метилпропан-2-ол (80 мг, 0,75 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (68 мг, 0,075 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6,-триизопропилбифенил (71 мг, 0,15 ммоль), диизопропилэтиламин (193 мг, 1,5 ммоль) и диоксан (10 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл и реакционную смесь обрабатывали азотом 5 раз. Реакционную смесь нагревали до 85°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры; реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 30/1) и очищали с получением продукта, представляющего собой 4-бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитри л (140 мг, белое твердое вещество, выход: 56,6%).

[387] MS масса/заряд (ESI): 326,0 [М+Н]⁺, 328,0 [М+Н+2]⁺.

[388] Стадия 3.

6-((2-Гидрокси-2-метилпропил)тио)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбон итрил

[389] 4-Бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (50 мг, 0,15 ммоль), 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (64 мг, 0,15 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (17 мг, 0,015 ммоль), карбонат натрия (48 мг, 0,45 ммоль) и диоксан (5 мл) и воду (1 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл и реакционную смесь обрабатывали азотом 5 раз. Реакционную смесь нагревали до 85°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры; реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрила (25 мг, белое твердое вещество, выход: 30,1%).

[390] MS масса/заряд (ESI): 542,2 [М+Н]⁺.

[391] Вариант осуществления 8

[392] 6-((2-Гидрокси-2-метилпропил)тио)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил

[393] Стадия 1.

4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[394] 4-Бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (100 мг, 0,30 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (68 мг, 0,30 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (27 мг, 0,03 ммоль), карбонат натрия (97 мг, 0,09 ммоль) и диоксан (5 мл) и воду (1 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл и реакционную смесь обрабатывали азотом 5 раз. Реакционную смесь нагревали до 85°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры; реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 30/1) и очищали с получением 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (85 мг, светло-желтое твердое вещество, выход: 80,9%).

[395] MS масса/заряд (ESI): 343,1 [М+Н]⁺.

[396] Стадия 2.

6-((2-Гидрокси-2-метилпропил)тио)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[397] 4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (85 мг, 0,25 ммоль), 2-метокси-5-(пиперидин-4-окси)пиридин (52 мг, 0,25 ммоль), диизопропилэтиламин (65 мг, 0,50 ммоль) и диметилсульфоксид (2 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл. Реакционную смесь нагревали до 90°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали на протяжении 48 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры; реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением продукта, представляющего собой 6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пипер идин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (60 мг, белое твердое вещество, выход: 45,5%).

[398] MS масса/заряд (ESI): 531,2 [М+Н]⁺.

[399] Вариант осуществления 9

[400] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)-4-(6-(4-(пиридин-2-ок си)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[401] Стадия 1.

4-Бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)сульфинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[402] 4-Бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (100 мг, 0,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), охлаждали до -20°С на бане с сухим льдом/этилацетатом и к полученному порциями добавляли. м-хлорпероксибензойную кислоту (51 мг, 0,3 ммоль); после того, как добавление завершали, баню с сухим льдом удаляли, смесь нагревалась до комнатной температуры естественным образом, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) добавляли в реакционную смесь, смесь затем экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл × 2); и органические фазы смешивали, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (5 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)сульфинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-кар бонитрила (95 мг, 90,5%).

[403] MS масса/заряд (ESI): 342,0 [М+Н]⁺, 344,0 [М+2+Н]⁺.

[404] Стадия 2.

4-Бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[405] 4-Бром-6-((2-гидрокси-2-метилпропил)тионил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (95 мг, 0,28 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл); затем к полученному последовательно добавляли карбамат аммония (108 мг, 1,39 ммоль) и диацетоксийодбензол (268 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливали, реакционную смесь гасили водой (5 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл × 2) и органические фазы объединяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (90 мг, 90,7%).

[406] MS масса/заряд (ESI): 357,0 [М+Н]⁺, 359,0 [М+2+Н]⁺.

[407] Стадия 3.

4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[408] Продукт, представляющий собой 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (95 мг, белое твердое вещество, выход составил 95,6%), получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 1 варианта осуществления 8.

[409] MS масса/заряд (ESI): 374,1 [М+Н]⁺.

[410] Стадия 4.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропилсульфонимидоил)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[411] Продукт, представляющий собой 6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидил)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (30 мг, белое твердое вещество, выход составил 22,0%), получали при использовании в качестве исходного материала 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропилсульфонимидил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[412] MS масса/заряд (ESI): 532,2 [М+Н]⁺.

[413] Вариант осуществления 10

[414] 6-(Этилсульфонимидоил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[415] Стадия 1. 4-Бром-6-(этилтио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[416] 4-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-6-илтрифторметансульфонат (200 мг, 0,54 ммоль), этантиолат натрия (90 мг, 1,08 ммоль) и диоксан (5 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл. Реакционную смесь нагревали до 85°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры; реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 30/1) и очищали с получением 4-бром-6-(этилтио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (120 мг, белое твердое вещество, выход: 78,7%).

[417] MS масса/заряд (ESI): 282,0 [М+Н]⁺, 284,0 [М+Н+2]⁺.

[418] Стадия 2.

4-Бром-6-(этилсульфинил<сульфинил>)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[419] Продукт, представляющий собой 4-бром-6-(этилсульфинил<сульфинил>)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (120 мг, белое твердое вещество, выход составил 96,6%), получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-(этилтио)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 1 варианта осуществления 9.

[420] MS масса/заряд (ESI): 298,0 [М+Н]⁺, 300,0 [М+Н+2]⁺

[421] Стадия 3.

4-Бром-6-(этилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[422] Продукт, представляющий собой 4-бром-6-(этилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (120 мг, белое твердое вещество, выход составил 95,9%), получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-(этилсульфинил<сульфинил>)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 2 варианта осуществления 9.

[423] MS масса/заряд (ESI): 313,0 [М+Н]⁺, 315,0 [М+Н+2]⁺.

[424] Стадия 4.

6-(Этилсульфонимидоил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[425] Продукт, представляющий собой 6-(этилсульфонимидоил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (45 мг, белое твердое вещество, выход составил 22,2%), получали при использовании в качестве исходного материала

4-бром-6-(этилсульфонимидоил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[426] MS масса/заряд (ESI): 529,2 [М+Н]⁺.

[427] Вариант осуществления 11

[42 8] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-метилпиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрил

[429] Стадия 1. 5-Бром-3-метокси-2-метилпиридин

[430] 5-Бром-2-метилпиридин-3-ол (10 г, 53,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), затем к полученному добавляли карбонат калия (14,7 г, 106,4 ммоль) и по каплям добавляли йодметан (22,66 г, 160 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и очищали путем послойного разделения (петролейный эфир/этилацетат = 15:1) с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 5-бром-3-метокси-2-метилпиридин (5 г, выход: 46,7%).

[431] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8,14 (d, J=,6 Гц, 1H), 7,22 (d, J=,4 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н).

[432] MS масса/заряд (ESI): 202,0 [М+Н]⁺.

[433] Стадия 2. 1-Амино-5-бром-3-метокси-2-метилпиридин-1-иевая соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты

[434] 5-Бром-3-метокси-2-метилпиридин (5 г, 24,75 ммоль) порциями добавляли в раствор 2-[(аминоокси)сульфонил]-1,3,5-триметилбензола (5,32 г, 24,75 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа; в реакционную смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (30 мл) и смесь суспендировали в течение 15 мин, затем фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением белого твердого вещества, представляющего собой 1-амино-5-бром-3-метокси-2-метилпиридин- 1-иевую соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (9 г, выход: 87,3%).

[435] Стадия 3.

4-Бром-6-метокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[436] 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,6 г, 43,2 ммоль) порциями добавляли в раствор 1-амино-5-бром-3-метокси-2-метилпиридин-1-иевой соли 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (9 г, 21,6 ммоль) и 2-хлоракрилонитрила (2,8 г, 32,37 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 24 часов, в реакционную смесь добавляли мети л-трет-бутиловый эфир (50 мл) и смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-6-метокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (2 г, выход: 35%).

[437] MS масса/заряд (ESI): 266,0 [М+Н]⁺.

[438] Стадия 4.

4-Бром-6-гидрокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[439] Треххлористый алюминий (2 г, 15,1 ммоль) порциями добавляли в раствор 4-бром-6-метокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (2 г, 7,55 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл), затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, гасили с помощью декагидрата сульфата натрия, фильтровали и осадок на фильтре промывали дихлорметаном, фильтрат промывали насыщенным солевым раствором; органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением твердого вещества черного цвета, представляющего собой 4-бром-6-гидрокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (1,5 г, выход: 79%).

[440] MS масса/заряд (ESI): 249,7 [М-Н]⁺.

[441] Стадия 5.

4-Бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбо нитрил

[442] 2,2-Диметилоксиран (857 мг, 11,9 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-6-гидрокси-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (1,5 г, 5,95 ммоль), карбоната калия (1,6 г, 11,9 ммоль) и ацетонитрила (10 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбо нитрил (1,4 г, выход: 74%).

[443] MS масса/заряд (ESI): 324,0 [М+Н]⁺.

[444] Стадия 6.

4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[445] Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (178 мг, 0,22 ммоль) добавляли в смешанный раствор 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбо нитрила (1,4 г, 4,32 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,15 г, 5,18 ммоль), ацетата калия (847 мг, 8,64 ммоль) и диоксана (15 мл), смесь обрабатывали азотом три раза и затем перемешивали при 100°С в течение 16 часов в защитной атмосфере азота, по окончании реакции смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1), с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрил (1,2 г, выход: 82%).

[446] MS масса/заряд (ESI): 341,1 [М+Н]⁺.

[447] Стадия 7.

трет-Бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[448] Смешанный раствор

4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (1,2 г, 3,52 ммоль), трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (1,4 г, 7,04 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,36 г, 10,56 ммоль) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 100°С на протяжении 24 часов; реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой трет-бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (800 мг, выход: 44%).

[449] MS масса/заряд (ESI): 519,2 [M+H]⁺.

[450] Стадия 8.

4-(6-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилп ропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[451] трет-Бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (800 мг, 1,54 ммоль) растворяли в дихлорметане (9 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа; по окончании реакции смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и использовали непосредственно на следующей стадии без очистки с получением светло-желтого масла, представляющего собой 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилп ропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (1 г, неочищенный продукт).

[452] MS масса/заряд (ESI): 419,2 [М+Н]⁺.

[453] Стадия 9.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[454] Цианоборгидрид натрия (45 мг, 0,72 ммоль) добавляли в раствор

4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (100 мг, 0,24 ммоль), 6-метоксиникотинальдегида (66 мг, 0,48 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (3 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 24 часов, по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, и разделяли посредством препаративной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (10 мг, выход: 8%).

[455] MS масса/заряд (ESI): 540,2 [М+Н]⁺.

[456] Вариант осуществления 12

[457] 3-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-фенил-3-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[458] Карбонилдиимидазол (58 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (100 мг, 0,24 ммоль), триэтиламина (48 мг, 0,48 ммоль) и дихлорметана (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к полученному добавляли анилин (33 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3); объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и высушивали при пониженном давлении до сухого состояния, остаток разделяли посредством препаративной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой 3-(5-(3-циано-6-(2-гидроксил-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N,N-фенил-3-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид (15 мг, выход: 12%).

[459] MS масса/заряд (ESI): 538,2 [М+Н]⁺.

[460] Вариант осуществления 13

[461] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-7-метил-4-(6-(4-(пиридин-3-илокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[462] Смесь

4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрила (100 мг, 0,24 ммоль), 3-(пиперидин-4-илокси)пиридина (85 мг, 0,48 ммоль), карбоната калия (99 мг, 0,72 ммоль) и ацетонитрила (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 часов; по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3); объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством препаративной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метил-4-(6-(4-(пиридин-3-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (15 мг, выход: 13%).

[463] MS масса/заряд (ESI): 499,2 [М+Н]⁺.

[464] Вариант осуществления 14

[465] 4-(6-(6-((6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло [3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[466] Стадия 1. 5-Бром-2-фтор-3-метоксипиридин

[467] 5-Бром-2-фторпиридин-3-ол (5 г, 26,18 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), затем добавляли карбонат калия (7,2 г, 52,36 ммоль) и по каплям добавляли йодметан (11,2 г, 78,54 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли и очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 5-бром-2-фтор-3-метоксипиридин (4,5 г, выход: 83%).

[468] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,80 (d, J=,8 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 3,91 (s, 3Н).

[469] MS масса/заряд (ESI): 206,0 [М+Н]⁺.

[470] Стадия 2. 1-Амино-5-бром-2-фтор-3-метоксипиридин-1-иевая соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты

[471] 5-Бром-2-фтор-3-метоксипиридин (5 г, 21,84 ммоль) порциями добавляли в раствор 2-[(аминоокси)сульфонил]-1,3,5-триметилбензола (4,7 г, 21,84 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа; в реакционную смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (100 мл) и смесь суспендировали в течение 15 мин, затем фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 1-амино-5-бром-2-фтор-3-метоксипиридин-1-иевую соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (8 г, выход: 87%).

[472] Стадия 3.

4-Бром-7-фтор-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[473] 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5,8 г, 38 ммоль) добавляли в раствор 1-амино-5-бром-2-фтор-3-метоксипиридин-1-иевой соли

2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (8 г, 19 ммоль) и 2-хлоракрилонитрила (2,5 г, 28,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов; в реакционную смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (100 мл) и смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой

4-бром-7-фтор-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (3 г, выход: 58%).

[474] MS масса/заряд (ESI): 270,0 [М+Н]⁺.

[475] Стадия 4.

4-Бром-7-фтор-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[476] Треххлористый алюминий (3 г, 22,22 ммоль) порциями добавляли в раствор 4-бром-7-фтор-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (3 г, 11,11 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл), затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, гасили с помощью декагидрата сульфата натрия и фильтровали, осадок на фильтре промывали дихлорметаном, фильтрат промывали насыщенным солевым раствором; органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением белого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-7-фтор-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (2,2 г, выход: 77%).

[477] MS масса/заряд (ESI): 255,0 [М-Н]⁺.

[478] Стадия 5.

4-Бром-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[479] 2,2-Диметилоксиран (1,24 г, 17,2 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-7-фтор-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (2,2 г, 8,6 ммоль), карбоната калия (2,37 г, 17,2 ммоль) и ацетонитрила (25 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонтрил (2 г, выход: 71%).

[480] MS масса/заряд (ESI): 328,0 [М+Н]⁺.

[481] Стадия 6.

7-Фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[482] Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (50 мг, 0,061 ммоль) добавляли в смешанный раствор 4-бром-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (2 г, 6,1 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,63 г, 7,32 ммоль), ацетата калия (1,2 г, 12,2 ммоль) и диоксана (30 мл), смесь обрабатывали азотом три раза и затем перемешивали при 100°С в защитной атмосфере азота в течение 16 часов; по окончании реакции смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 7-фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (1,4 г, выход: 67%).

[483] MS масса/заряд (ESI): 345,1 [М+Н]⁺.

[484] Стадия 7.

трет-Бутил-3-(5-(3-циано-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[485] Смешанный раствор

7-фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (1,4 г, 4,06 ммоль), трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (1,61 г, 8,12 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (1,57 г, 12,18 ммоль) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 100°С на протяжении 24 часов; по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой трет-бутил-3-(5-(3-циано-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (1,05 г, выход: 50%).

[486] MS масса/заряд (ESI): 523,2 [М+Н]⁺.

[487] Стадия 8.

4-(6-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[488] трет-Бутил-3-(5-(3-циано-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-й,]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (1,05 г, 2,01 ммоль) растворяли в дихлорметане (9 мл), затем при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл); по окончании реакции смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и использовали непосредственно на следующей стадии без очистки с получением светло-желтого масла, представляющего собой 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (1,2 г, неочищенный продукт).

[489] MS масса/заряд (ESI): 423,2 [М+Н]⁺.

[490] Стадия 9.

4-(6-(6-((6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[491] Цианоборгидрид натрия (54 мг, 0,85 ммоль) добавляли в раствор 4-(6-(3,6-диазабициюто[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (120 мг, 0,28 ммоль), 6-этокси-5-фторникотинальдегида (73 г, 0,43 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (5 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 24 часов, по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, и разделяли посредством препаративной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой 4-(6-(6-((6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин -3-карбонитрил (15 мг, выход: 9%).

[492] MS масса/заряд (ESI): 576,2 [М+Н]⁺.

[493] Вариант осуществления 15

[494] 7-Фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[495] 7-Фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил применяли в качестве исходного материала, указанное в заголовке соединение получали с помощью способа синтеза согласно варианту осуществления 13.

[496] MS масса/заряд (ESI): 503,2 [М+Н]⁺.

[497] Вариант осуществления 16

[498] 7-Фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[499] Стадия 1.

трет-Бутил-4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-карбоксилат

[500] трет-Бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2 г, 9,95 ммоль) добавляли в безводный N,N-диметилформамид (20 мл) при 0°С, затем добавляли гидрид натрия (796 мг, 19,9 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 3-хлор-6-метилпиридазин (1,9 г, 14,93 ммоль); по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, и разделяли посредством колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой трет-бутил-4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, выход: 41%).

[501] MS масса/заряд (ESI): 294,1 [М+Н]⁺.

[502] Стадия 2. 3-Метил-6-(пиперидин-4-окси)пиридазин

[503] Три фтору ксусную кислоту (3 мл) добавляли по каплям в раствор трет-бутил-4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 4,1 ммоль) в дихлорметане (9 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа; по окончании реакции смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 3-метил-6-(пиперидин-4-окси)пиридазин (1,5 г, неочищенный продукт).

[504] MS масса/заряд (ESI): 194,1 [М+Н]⁺.

[505] Стадия 3.

7-Фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидий- 1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло [1,5-а] пиридин-3-карбонитрил

[506] Указанное в заголовке соединение получали при использовании в качестве исходных материалов 4-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 3-метил-6-(пиперидин-4-окси)пиридазина согласно варианту осуществления 13.

[507] MS масса/заряд (ESI): 518,2 [М+Н]⁺.

[508] Вариант осуществления 17

[509] 3-(5-(3-Циано-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[510] Указанное в заголовке соединение получали при использовании в качестве исходного материала 7-фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрила согласно варианту осуществления 13.

[511] MS масса/заряд (ESI): 533,2 [М+Н]⁺.

[512] Вариант осуществления 18

[513] 3-(5-(3-Циано-7-фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[514] Указанное в заголовке соединение получали при использовании в качестве исходного материала 7-фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрила согласно варианту осуществления 12.

[515] MS масса/заряд (ESI): 542,2 [М+Н]⁺.

[516] Вариант осуществления 19

[517] 7-Хлор-6-((R)-2-гидроксипропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипирид ин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[518] Указанное в заголовке соединение получали согласно варианту осуществления 14, при этом 5-бром-2-хлорпиридин-3-ол заменяли на 5-бром-2-фторпиридин-3-ол на стадии 1 и (R)-2-метилоксиран заменяли на 2,2-диметилоксиран на стадии 5.

[519] MS масса/заряд (ESI): 546,2 [М+Н]⁺.

[520] Вариант осуществления 20

[521] 5-Хлор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[522] Стадия 1. 1-Амино-3-бром-4-хлор-5-метоксипиридин-1-иевая соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты

[523] 3-Бром-4-хлор-5-метоксипиридин (5 г, 22,52 ммоль) порциями добавляли в раствор 2-[(аминоокси)сульфонил]-1,3,5-триметилбензола (4,8 г, 22,52 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа; в реакционную смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (30 мл) и смесь суспендировали в течение 15 мин, затем фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 1-амино-3-бром-4-хлор-5-метоксипиридин-1-иевую соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (9 г, неочищенный продукт).

[524] Стадия 2.

4-Бром-5-хлор-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[525] 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,3 г, 41,2 ммоль) добавляли в раствор 1-амино-3-бром-4-хлор-5-метоксипиридин-1-иевой соли 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (9 г, 20,6 ммоль) и 2-хлоракрилонитрила (2,7 г, 30,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов; в реакционную смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (50 мл) и смесь суспендировали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-5-хлор-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (3 г, выход: 51%).

[526] MS масса/заряд (ESI): 286,0 [М+Н]⁺.

[527] Стадия 3.

4-Бром-5-хлор-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[528] Треххлористый алюминий (7 г, 52,63 ммоль) порциями добавляли в раствор 4-бром-5-хлор-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (3 г, 10,53 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл), затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, гасили с помощью декагидрата сульфата натрия и фильтровали, осадок на фильтре промывали дихлорметаном, фильтрат промывали насыщенным солевым раствором; органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением белого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-5-хлор-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (2,1 г, выход: 74%).

[529] MS масса/заряд (ESI): 269,9 [М+Н]⁺.

[530] Стадия 4.

4-Бром-5-хлор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[531] 2,2-Диметилоксиран (1,1 г, 15,5 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-5-хлор-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (2,1 г, 7,75 ммоль), карбоната калия (2,14 г, 15,5 ммоль) и ацетонитрила (25 мл), и затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-5-хлор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбон итрил (1,4 г, выход: 53%).

[532] MS масса/заряд (ESI): 344,0 [М+Н]⁺.

[533] Стадия 5.

5-Хлор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрил

[534] Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (330 мг, 0,4 ммоль) добавляли в смешанный раствор 4-бром-5-хлор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбон итрила (1,4 г, 4,08 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,1 г, 4,9 ммоль), ацетата калия(800 мг, 8,16 ммоль) и диоксана (20 мл), смесь обрабатывали азотом три раза и затем перемешивали при 100°С в защитной атмосфере азота в течение 16 часов; по окончании реакции смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1), с получением бесцветного масла, представляющего собой 5-хлор-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (1 г, выход: 68%).

[535] MS масса/заряд (ESI): 361,1 [М+Н]⁺.

[536] Стадия 6.

5-Хлор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[537] Синтез соединения согласно варианту осуществления 22 проводили согласно варианту осуществления 13.

[538] MS масса/заряд (ESI): 519,2 [М+Н]⁺.

[539] Вариант осуществления 21

[540] 5-Фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[541] Указанное в заголовке соединение получали путем замены 3-бром-4-хлор-5-метоксипиридина на 3-бром-4-фтор-5-метоксипиридин согласно стадиям 1-5 варианта осуществления 20, а затем согласно стадиям 7-9 варианта осуществления 14.

[542] MS масса/заряд (ESI): 544,2 [М+Н]⁺.

[543] Вариант осуществления 22

[544] 5-Фтор-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-илокси)п иперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[545] Указанное в заголовке соединение получали согласно варианту осуществления 20 путем замены 3-6ром-4-хлор-5-метоксипиридина на 3-бром-4-фтор-5-метоксипиридин.

[546] MS масса/заряд (EST): 503,2 [М+Н]⁺.

[547] Вариант осуществления 23

[548] 6-(3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,б-диазабищжло[3.1.1]гептан-3-ил)пиредин-3-ил]пирозоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[549] Стадия 1.

6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфонат

[550] 6-Бром-4-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин -3-карбонитрил применяли в качестве исходного материала для получения продукта, представляющего собой 6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пириин-4-илтрифторметансульфонат, согласно стадии 1 варианта осуществления 7.

[551] MS масса/заряд (EST): 370,0 [М+Н]⁺, 372,0 [М+Н+2]⁺.

[552] Стадия 2.

6-Бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[553] Продукт, представляющий собой

6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфоната согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[554] MS масса/заряд (ESI): 516,1 [М+Н]⁺, 518,1 [М+Н+2]⁺.

[555] Стадия 3.

6-(3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[556] Смесь

6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (80 мг, 0,15 ммоль), 2-(азетидин-3-ил)пропан-2-ола (36 мг, 0,30 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (7 мг, 0,0075 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6,-триизопропилбифенила (4 мг, 0,0075 ммоль), карбоната цезия (146 мг, 0,45 ммоль) и толуола (4 мл) обрабатывали азотом, затем перемешивали при 130°С в течение 2 часов в условиях обработки микроволновым излучением. После окончания реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (15 мл); органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали до сухого состояния и затем очищали с помощью препаративной хроматографии (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21%).

[557] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[558] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,32 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,71 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,92 (d,J=,7 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,97 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,92-3,84 (m, 7H), 3,78 (d,J=5,6 Гц, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,70 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,70 (d,J=8,8 Гц, 1H), 1,21 (s, 6H).

[559] Вариант осуществления 24

[560] 6-(3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипирид азин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[561] Стадия 1.

6-Бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[562] Продукт, представляющий собой 6-бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфоната согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[563] MS масса/заряд (ESI): 317,0 [М+Н]⁺, 319,0 [М+Н+2]⁺.

[564] Стадия 2.

6-Бром-4-(6-(4-((6-метоксипиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)празоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[565] Продукт, представляющий собой 6-бром-4-(6-(4-((6-метоксипиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 6-бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[566] MS масса/заряд (ESI): 506,1 [М+Н]⁺, 508,1 [М+Н+2]⁺.

[567] Стадия 3.

6-(3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[568] Продукт, представляющий собой 6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипиридазин-3-ил) оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 6-бром-4-(6-(4-((6-метоксипиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 2 варианта осуществления 7.

[569] MS масса/заряд (ESI): 541,2 [М+Н]⁺.

[570] Вариант осуществления 25

[571] (6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксид

[572] Стадия 1. 4-Бром-3-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-6-ол

[573] 4-Бромпиразоло[1,5-а]пиридин-6-ол (500 мг, 2,3 ммоль) растворяли в 20 мл THF и добавляли N-йодсукцинимид (792 мг, 3,5 ммоль), после этого реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 6 часов. К полученному добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 4-бром-3-йодаиразоло[1,5-а]пиридин-6-фенола (404 мг, белое твердое вещество, выход составил 52%).

[574] MS масса/заряд (EST): 338,8 [М+Н]⁺.

[575] Стадия 2.

1-((4-Бром-3-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)-2 метилпропан-2-ол

[576] 4-Бром-3-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-6-ол (300 мг, 0,89 ммоль) растворяли в 20 мл DMF, к полученному добавляли 2,2-диметилоксиран (641 мг, 8,9 ммоль) и K₂CO₃ (368 мг, 2,7 ммоль), реакцию осуществляли при 85°С в течение ночи. К полученному добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлор метан/метанол = 10/1) с получением

1-((4-бром-3-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окео)-2-метилпропан-2-ола (262 мг, белое твердое вещество, выход составил 72%).

[577] MS масса/заряд (EST): 410,9 [М+Н]⁺.

[578] Стадия 3.

(4-Бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксид

[579] 1-((4-Бром-3-йодпиразопо[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)-2-метилпропан-2-ал (300 мг, 0,89 ммоль) растворяли в 20 мл ди океан а и добавляли диметилфосфиноксид (104 мг, 1,3 ммоль), Pd₂(dba)₃ (82 мг, 0,09 ммоль), Xantphos (103 мг, 0,18 ммоль) и TEA (270 мг, 2,7 ммоль), и реакцию осуществляли при 85°С в течение ночи. К полученному добавляли 10 мп водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол = 10/1) с получением

(4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксида (180 мг, белое твердое вещество, выход составил 56%).

[580] MS масса/заряд (ESI): 361,0 [М+Н]⁺.

[581] Стадия 4.

(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокеаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксид

[582] (6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокеаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксид (120 мг, белое твердое вещество, выход составил 65%) получали при использовании в качестве исходного материала

(4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксида согласно стадии 7 варианта осуществления 1.

[583] MS масса/заряд (EST): 409,2 [М+Н]⁺.

[584] Стадия 5.

(6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксид

[585] (6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксиди 3-(5-6ромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан применяли в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1 с получением (6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксида (35 мг, белое твердое вещество, 53%).

[586] MS масса/заряд (EST): 577,2 [М+Н]⁺.

[587] Вариант осуществления 26

[588] (4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикла[3.1.1]гетан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)циметилфосфиноксид

[589] (6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксиди и 3-(5-бромпиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан применяли в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1 с получением (4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксида (28 мг, белое твердое вещество, 49%).

[590] MS масса/заряд (EST): 595,2 [М+Н]⁺.

[591] Вариант осуществления 27

[592] 3-(5-(3-(Диметилфосфорил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[593] (6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)диметилфосфиноксид и 3-(5-бромпиридин-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид применяли в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1 с получением 3-(5-(3-(диметилфосфорил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамида (38 мг, белое твердое вещество, 56%).

[594] MS масса/заряд (ESI): 575,2 [М+Н]⁺.

[595] Вариант осуществления 28

[596] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[597] Стадия 1. 1-Амино-5-бром-3-метокси-2-метилпиридин-1-иевая соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты

[598] 3-Бром-5-метоксипиридин (10 г, 57,8 ммоль) порциями добавляли в раствор 2-[(аминоокси)сульфонил]-1,3,5-триметилбензола (12,4 г, 57,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа; в реакционную смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (150 мл)и смесь суспендировали в течение 15 мин, затем фильтровалии осадок на фильтре высушивали с получением неочищенного белого твердого вещества, представляющего собой 1-амино-5-бром-3-метокси-2-метилпиридин-1-иевую соль 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (15 г, выход: 62%).

[599] Стадия 2. Этил-4-бром-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат

[600] Этилпропиолат (7,05 г, 71,94 ммоль)добавляли по каплям в раствор 1-амино-5-бром-3-метокси-2-метилпиридин-1-иевой соли 2,4,6-триметилбензолсульфоновой кислоты (15 г, 35,97 ммоль), триэтиламина (10,9 г, 107,91 ммоль)и безводного N,N-диметилформамида (100 мл) при 0°С; затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли в ледяную воду и суспендировали в течение 15 мин, затем фильтровали, осадок на фильтре высушивали, а затем разделяли посредством колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой этил-4-бром-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (1 г, выход: 9%).

[601] MS масса/заряд (ESI): 299,0 [М+Н]⁺.

[602] Стадия 3. 4-Бром-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота

[603] Моногидрат гидроксида лития (281 мг, 6,68 ммоль)добавляли в раствор этил-4-бром-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (1 г, 3,34 ммоль) в метаноле (10 мл)и воде (10 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; по окончании реакции значение рН доводили до 2 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты и осаждали белое твердое вещество; затем смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой и высушивали с получением белого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (800 мг, неочищенный продукт).

[604] MS масса/заряд (ESI): 271,0 [М+Н]⁺.

[605] Стадия 4.

4-Бром-6-метокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[606] Смесь 4-бром-6-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (800 мг, 2,96 ммоль), гексафторфосфата 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (1,35 г, 3,55 ммоль), триэтиламина (897 мг, 8,88 ммоль), N,N-диметилами на гидрохлорида (485 мг, 5,92 ммоль) и дихлорметана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; по окончании реакции смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-6-метокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (700 мг, выход: 80%).

[607] MS масса/заряд (ESI): 298,0 [М+Н]⁺.

[608] Стадия 5.

4-Бром-6-гидрокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[609] Треххлористый алюминий (1,57 г, 11,8 ммоль) порциями добавляли в раствор 4-бром-6-метокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (700 мг, 2,36 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл), затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, гасили с помощью декагидрата сульфата натрия и фильтровали, осадок на фильтре промывали дихлорметаном, фильтрат промывали насыщенным солевым раствором; органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением коричневого твердого вещества, представляющего собой 4-бргом-6-гидрокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (620 мг, неочищенный продукт).

[610] MS масса/заряд (ESI): 282,0 [М-Н]⁺.

[611] Стадия 6.

4-Бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[612] 2,2-Диметилоксиран (317 мг, 4,4 ммоль)добавляли в раствор 4-бром-6-метокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида (620 мг, 2,2 ммоль), карбоната калия (605 мг, 4,4 ммоль)и ацетонитрила (10 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (520 мг, выход: 67%).

[613] MS масса/заряд (ESI): 356,2 [М+Н]⁺.

[614] Стадия 7.

4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[615] Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (60 мг, 0,07 ммоль)добавляли в смешанный раствор 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида (520 мг, 1,46 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (391 мг, 1,75 ммоль), ацетата калия (286 мг, 2,92 ммоль) и диоксана (10 мл), смесь обрабатывали азотом три раза и затем перемешивали при 100°С в течение 16 часов в защитной атмосфере азота; после того, как реакционную смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1), с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (405 мг, выход: 75%).

[616] MS масса/заряд (ESI): 373,2 [М+Н]⁺.

[617] Стадия 8.

трет-Бутил-3-(5-(3-(диметилкарбамоил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[618] Смешанный раствор 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида (405 мг, 1,09 ммоль), трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (432 мг, 2,18 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (422 мг, 3,27 ммоль) и диметилсульфоксида (8 мл) перемешивали при 100°С на протяжении 24 часов; реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой трет-бутил-3-(5-(3-(диметилкарбамоил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (280 мг, выход: 47%).

[619] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[620] Стадия 9.

4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[621] трет-Бутил-3-(5-(3-(диметилкарбамоил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабициюто[3.1.1]гептан-6-кар боксилат (280 мг, 0,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (9 мл), затем к полученному в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл); после окончания реакции смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением светло-желтого масла, представляющего собой 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид (300 мг, неочищенный продукт), и использовали его непосредственно на следующей стадии без очистки.

[622] MS масса/заряд (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

[623] Стадия 10.

4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[624] Указанное в заголовке соединение получали согласно стадии 9 варианта осуществления 14 при использовании в качестве исходного материала 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида.

[625] MS масса/заряд (ESI): 590,3 [М+Н]⁺.

[626] Вариант осуществления 29

[627] 6-(2-Метоксиэтокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[628] Стадия 1.

8-Бром-6-(2-метоксиэтокси)-N,N-диметилиндолизин-1-карбоксамид

[629] Диизопропилазодикарбоксилат (1,28 г, 6,36 ммоль)добавляли по каплям в смешанный раствор 4-бром-6-гидрокси-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамида (1,2 г, 4,24 ммоль), 2-метоксиэтан-1-ола (322 мг, 5,09 ммоль), трифенилфосфина (1,67 г, 6,36 ммоль)и тетрагидрофурана (15 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в защитной атмосфере азота в течение 16 часов; по окончании реакции смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии с получением бесцветного масла, представляющего собой 8-бром-6-(2-метоксиэтокси)-N,N-диметилиндолизин-1-карбоксамид (1,3 г, выход: 90%).

[630] MS масса/заряд (ESI): 341,0 [М+Н]⁺

[631] 6-(2-Метоксиэтокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиридин--3-карбоксамид получали посредством проведения реакций, начиная со стадии 2 и заканчивая стадией 5, в соответствии с синтезом, начинающимся со стадии 7и заканчивающимся стадией 10 варианта осуществления 28.

[632] MS масса/заряд (ESI): 558,3 [М+Н]⁺.

[633] Вариант осуществления 30

[634] N-Циклопропил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксамид

[635] В соответствии с синтезом согласно варианту осуществления 28 указанное в заголовке соединение получали путем замены N,N-диметиламина гидрохлорида на циклопропиламина гидрохлорид на стадии 4.

[636] MS масса/заряд (ESI): 584,3 [М+Н]⁺.

[637] Вариант осуществления 31

[638] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[639] Стадия 1.

6-Бром-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[640] 6-Бром-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридии-3-карбонитрил (620 мг, белое твердое вещество, 56%) получали при использовании в качестве и сходного материала 6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфоната согласно стадии 7 варианта осуществления 1.

[641] MS масса/заряд (ESI): 348,0 [М+Н]⁺.

[642] Стадия 2.

6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[643] 6-Бром-4-(4,4,5,5-тетр аметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (300 мг, 0,86 ммоль) растворяли в 20 мл триэтиламина, и к полученному добавляли 2-метилбут-3-ин-2-ол (108 мг, 1,3 ммоль), Pd₂(PPh₃)₂Cl₂ (120 мг, 0,17 ммоль), CuI (17 мг, 0,09 ммоль),и реакцию осуществляли в течение ночи при 65°С в защитной атмосфере азота. Добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния, и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол = 10/1) с получением 6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (197 мг, белое твердое вещество, выход составил 65%).

[644] MS масса/заряд (EST): 352,1 [М+Н]⁺.

[645] Стадия 3.

6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3, 6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пир азол о[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[646] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (25 мг, белое твердое вещество, 43%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрилаи 3-(5-бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3. 1.1]гептана согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[647] MS масса/заряд (ESI): 520,2 [М+Н]⁺.

[648] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,83 (s, 1H), 8,47 (s, 1Н), 8,35 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,79 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,74-2,62 (m, 1H), 1,70 (d, J=8,9 Гц, 1H), 1,59 (s, 6H).

[649] Вариант осуществления 32

[650] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[651] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (33 мг, белое твердое вещество, 49%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрилаи 5-бром-2-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридина согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[652] MS масса/заряд (ESI): 509,2 [М+Н]⁺.

[653] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,82 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,76 (dd, 7=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,99 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6,76 (d, 7=8,9 Гц, 1H), 4,67-4,47 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,58 (s, 6H).

[654] Вариант осуществления 33

[655] N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[656] N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гадрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид (30 мг, белое твердое вещество, 45%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и N-(1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамида согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[657] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[658] ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,82 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,29 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,41-7,36 (m, 1Н), 7,28-7,21 (m, 1Н), 7,09-7,02 (m, 2Н), 6,98 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 4,10-1,00 (m, 2Н), 3,44-3,39 (m, 2Н), 2,44-2,38 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,77-1,69 (m, 2Н), 1,58 (s, 6Н), 1,54 (s, 3Н).

[659] Вариант осуществления 34

[660] 6-(2-Циано-2-метилпропоки)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[661] Стадия 1.

4-Бром-6-(2-циано-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[662] 4-Бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,84 ммоль)и 3-гидрокси-2,2-диметилпропионитрил (83 мг, 0,84 ммоль) растворяли в 5 мл безводного раствора тетрагидрофурана, и затем к полученному добавляли трифенилфосфин (330 мг, 1,26 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (202 мг, 1 ммоль),и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 12 часов в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл), промывали три раза водой (5 мл × 3)и органическую фазу концентрировали и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 30/1)и очищали с получением продукта, представляющего собой 4-бром-6-(2-циано-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (180 мг, желтое твердое вещество, выход составил 67,1%).

[663] MS масса/заряд (ESI): 319,0 [М+Н]⁺, 321,0 [М+Н+2]⁺.

[664] Стадия 2.

6-(2-Циано-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[665] Продукт, представляющий собой 6-(2-циано-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-(2-циано-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[666] MS масса/заряд (ESI): 535,2 [М+Н]⁺.

[667] ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,16 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81-7,75 (m, 2Н), 7,19 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,75 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,96-3,86 (m, 6Н), 3,78-3,64 (m, 4Н), 2,94-2,80 (m, 1Н), 1,78-1,72 (m, 1Н), 1,55 (s, 6Н).

[668] Вариант осуществления 35

[669] 6-(2-Циано-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[670] Стадия 1.

6-(2-Циано-2-метилпропокси)-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[671] Продукт, представляющий собой 6-(2-циано-2-метилпропокси)-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-(2-циано-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[672] MS масса/заряд (ESI): 336,1 [М+Н]⁺.

[673] Стадия 2.

6-(2-Циано-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[674] Продукт, представляющий собой 6-(2-циано-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метилпиридазин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 6-(2-циано-2-метилпропокси)-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[675] MS масса/заряд (ESI): 509,2 [М+Н]⁺.

[676] Вариант осуществления 36

[677] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[678] Стадия 1.

4-Бром-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[679] Продукт, представляющий собой 4-бром-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 1 варианта осуществления 34. MS масса/заряд (ESI): 317,0 [М+Н]⁺, 319,0 [М+Н+2]⁺.

[680] Стадия 2.

6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[681] Продукт, представляющий собой 6-((1-цианоциклопропил)метокси)-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитриласогласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[682] MS масса/заряд (ESI): 334,1 [М+Н]⁺.

[683] Стадия 3.

6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[684] Продукт, представляющий собой 6-((1-цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании в качестве исходного материала 6-((1-цианоциклопропил)метокси)-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[685] MS масса/заряд (EST): 492,2 [М+Н]⁺.

[686] Вариант осуществления 37

[687] 6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(6-((1-метилазетидин-3-ил)метокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[688] Стадия 1. Получение N-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-N'-гидроксиформимидамида

[689] 3,5-Дибромпиридин-2-амин (10 г, 39,7 ммоль) растворяли в изопропаноле (100 мл)и к полученному добавляли DMFDMA (6,15 г, 51,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 50°С, добавляли в нее гидроксиламина гидрохлорид (3,59 г, 51,6 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением требуемой молекулы N-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-N'-гидроксиформамидина (11 г, выход: 94%).

[690] MS масса/заряд (ESI): 293,8 [М+Н]⁺.

[691] Стадия 2. Получение 6,8-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина

[692] N-(3,5-дибромпиридин-2-ил)-N-гидроксиформамидин (11 г, 37,3 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл)и к полученному медленно по каплям добавляли TFAA (8,62 г, 41,0 ммоль) при 0°С. После завершения добавления температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 3 часов. Для гашения реакции к реакционной смеси медленно добавляли водный раствор NaHCO₃ и затем смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6,8-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (8,2 г, выход: 19%).

[693] MS масса/заряд (ESI): 275,8 [М+Н]⁺.

[694] Стадия 3. Получение 3-(5-(6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-6-((6-метоксипи ридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана

[695] 6,8-Дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (4 г, 14,4 ммоль) растворяли в DMF (50 мл)и к полученному добавляли 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (7,3 г, 17,3 ммоль)и насыщенный водный раствор карбоната натрия (15 мл). В реакционную смесь добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,05 г, 1,44 ммоль) в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. К полученному добавляли воду (50 мл)и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением требуемой молекулы 3-(5-(6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (3,5 г, выход: 49%).

[696] MS масса/заряд (ESI): 492,1 [М+Н]⁺.

[697] Стадия 4. Получение 8-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ола

[698] 3-(5-(6-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-6-((6-мет оксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (3,5 г, 7,1 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл), к полученному добавляли КОН (0,6 г, 10,7 ммоль)и воду (20 мл). В защитной атмосфере азота к полученному добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,65 г, 0,71 ммоль) и tBu-Xphos (0,6 г, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. К полученному добавляли воду (50 мл)и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ола (2 г, выход: 65%).

[699] MS масса/заряд (ESI): 430,2 [М+Н]⁺.

[700] Стадия 5. Получение 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(6-((1-метилазетидин-3-ил)метокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана

[701] 8-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол (300 мг, 0,699 ммоль) растворяли в DMAc (10 мл)и к полученному добавляли 3-(6ромметил)-1-метилазетидин (172 мг, 1,05 ммоль)и карбонат цезия (569 мг, 1,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), а затем к полученному добавляли этилацетат (50 мл) с целью осуществления экстракции. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(6-((1-метилазетидин-3-ил)метокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (50 мг, выход: 14%).

[702] MS масса/заряд (ESI): 513,2 [М+Н]⁺.

[703] Вариант осуществления 38

[704] 3-(((8-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)оксо)метил)циклобутан-1-ол

[705] 3-(((8-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)циклобутан-1-ол (40 мг, выход: 11%) получали при использовании в качестве исходных материалов 8-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ола и 3-(6ромметил)циклобутан-1-ола согласно стадии 5 варианта осуществления 37.

[706] MS масса/заряд (ESI): 514,2 [М+Н]⁺.

[707] Вариант осуществления 39

[708] (R)-1-((8-(6-(4-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)пропан-2-ол

[709] Стадия 1. Получение 6-бром-8-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина

[710] 6-Бром-8-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1 г, выход: 70%) получали при использовании 6,8-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина и 1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазина согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[711] MS масса/заряд (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.

[712] Стадия 2. Получение 8-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ола

[713] 8-(6-(4-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол (400 мг, выход: 57%) получали при использовании в качестве исходного материала 6-бром-8-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина согласно стадии 4 варианта осуществления 37.

[714] MS масса/заряд (ESI): 418,2 [М+Н]⁺.

[715] Стадия 3. Получение (R)-1-((8-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)пропан-2-ола

[716] 8-(6-(4-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ол (300 мг, 0,719 ммоль) растворяли в DMF (5 мл), к полученному добавляли (R)-2-метилоксиран (835 мг, 14,4 ммоль)и карбонат калия (497 мг, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С на протяжении 3дней. К полученному добавляли воду (10 мл)и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением (R)-1-((8-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)пропан-2-ола (100 мг, выход: 29%).

[717] MS масса/заряд (ESI): 476,2 [М+Н]⁺.

[718] Вариант осуществления 40

[719] 7-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-5-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбонитрил

[720] Стадия 1. Получение этил-5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата

[721] 6-Бром-4-метоксипиридин-2-амин (10 г, 49,2 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл)и к полученному добавляли этил-2-хлор-3-карбонилпропионат (7,42 г, 49,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и непосредственно очищали посредством колоночной хроматографии с получением требуемой молекулы этил-5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (3,0 г, выход: 20%).

[722] MS масса/заряд (ESI): 299,2 [М+Н]⁺.

[723] Стадия 2. Получение 5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты

[724] Этил-5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (3,0 г, 10,0 ммоль) растворяли в THF (20 мл)и к полученному добавляли 2 н. LiOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. С целью осуществления экстракции добавляли этилацетат (20 мл). Водную фазу собирали и значение рН доводили до 3-4 с помощью 1 н. HCl, затем экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл). Органическую фазу собирали, высушивали и затем выпаривали до сухого состояния с получением 5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (2,5 г, выход: 92%).

[725] MS масса/заряд (ESI): 270,8 [М+Н]⁺.

[726] Стадия 3. Получение 5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида

[727] 5-Бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (2,5 г, 9,2 ммоль) растворяли в DMF (30 мл)и к полученному добавляли NH₄Cl (0,99 г, 18,5 ммоль), HATU (5,3 г, 13,8 ммоль)и DIEA (3,6 г, 27,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному добавляли воду (50 мл)и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали, затем выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (2 г, выход: 80%).

[728] MS масса/заряд (ESI): 269,8 [М+Н]⁺.

[729] Стадия 4. Получение 5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[730] 5-Бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (2 г, 7,4 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл)и к полученному добавляли пиридин (1,46 г, 18,5 ммоль). Медленно по каплям добавляли TFAA (3,9 г, 18,5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученному добавляли воду (50 мл)и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 5-бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила (1,5 г, выход: 80%).

[731] MS масса/заряд (ESI): 251,8 [М+Н]⁺.

[732] Стадия 5. Получение 5-бром-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[733] 5-Бром-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (1,5 г, 6,0 ммоль) растворяли в DCE (20 мл). К реакционной смеси медленно добавляли AlCl₃ (2,4 г, 17,9 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в защитной атмосфере азота. Тетрагидрофуран (100 мл)добавляли к реакционной смеси, а затем добавляли избыток декагидрата сульфата натрия (20 г)и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии с получением 5-бром-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила (1,2 г, выход: 85%).

[734] MS масса/заряд (ESI): 237,8 [M+H]⁺.

[735] Стадия 6. Получение 5-бром-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[736] 5-Бром-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (1,2 г, 5,0 ммоль) растворяли в DMF (20 мл)и к полученному добавляли 2,2-диметилоксиран (3,6 г, 50,4 ммоль)и карбонат калия (2,1 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. К полученному добавляли воду (30 мл)и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 5-бром-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила (1,3 г, выход: 83%).

[737] MS масса/заряд (ESI): 310,2 [М+Н]⁺.

[738] Стадия 7. Получение 7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-5-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[739] 7-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-5-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (100 г, выход: 55%) получали при использовании в качестве исходных материалов 5-бром-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрилаи 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-Диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[740] MS масса/заряд (ESI): 526,2 [М+Н]⁺.

[741] Вариант осуществления 41

[742] 7-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-5-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбо нитрил

[743] 7-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-5-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (85 г, выход: 65%) получали при использовании в качестве исходных материалов 5-бром-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрилаи 2-(4-(пиридин-3-окси)пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборола н-2-ил)пиридина согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[744] MS масса/заряд (ESI): 485,2 [M+H]+.

[745] Вариант осуществления 42

[746] N-(1-(5-(3-циано-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дифторбензамид

[747] Стадия 1. Получение бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата

[748] Бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)имино)пиперидин-1-карбоксилат (5 г, 14,9 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл)и смесь охлаждали до 0°С. Метилмагнийбромид (17,9 мл, 17,9 ммоль) медленно по каплям добавляли к реакционной смеси. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 3 часов. Для гашения реакции медленно по каплям добавляли водный раствор хлорида аммония (10 мл)и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (4,2 г, выход: 80%).

[749] MS масса/заряд (ESI): 353,2 [М+Н]⁺.

[750] Стадия 2. Получение бензил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата

[751] Бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (4,2 г, 11,9 ммоль) растворяли в растворе (50 мл), представляющем собой смесь 25% трифторуксусной кислоты/дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и к ней добавляли дихлорметан (100 мл). Медленно добавляли водный раствор NaHCO₃ для того, чтобы довести значение рН до 7-8. Органическую фазу высушивали и затем выпаривали до сухого состояния с получением бензил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,8 г, выход: 95%).

[752] MS масса/заряд (ESI): 249,2 [М+Н]⁺.

[753] Стадия 3. Получение бензил-4-(2,6-дифторбензамидо)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата

[754] Бензил-4-(2,6-дифторбензамидо)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (1,5 г, выход: 84%о) получали при использовании в качестве исходных материалов бензил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилатаи 2,6-дифторбензойной кислоты согласно стадии 3 примера 40.

[755] MS масса/заряд (ESI): 389,2 [М+Н]⁺.

[756] Стадия 4. Получение 2,6-дифтор-N-(4-метилпиперидин-4-ил)бензамида

[757] Метил-4-(2,6-дифторбензамидо)-4-метилпиперидин-1-ьсарбоксилат (1,5 г, 3,9 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл)и к полученному добавляли палладий на угле (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов в условиях нахождения в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением 2,6-дифтор-N-(4-метилпиперидин-4-ил)бензоламида (900 мг, выход: 92%).

[758] MS масса/заряд (ESI): 255,2 [М+Н]⁺.

[759] Стадия 5. Получение 5-(6-фторпиридин-3-ил)-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[760] 5-(6-Фторпиридин-3-ил)-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, выход составил 72%) получали при использовании в качестве исходных материалов 5-бром-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрилаи 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[761] MS масса/заряд (ESI): 327,2 [М+Н]⁺.

[762] Стадия 6. Получение N-(1-(5-(3-циано-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дифторбензамида

[763] 5-(6-Фторпиридин-3-ил)-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (100 мг, 0,306 ммоль) растворяли в DMSO (10 мл)и к полученному добавляли 2,6-дифтор-N-(4-метилпиперидин-4-ил)бензамид (78 мг, 0,306 ммоль)и DIEA (119 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С на протяжении 2дней. К полученному добавляли воду (20 мл)и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(1-(5-(3-циано-7-(2-гидрокси-2-метилпропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дифторбензамида (70 мг, выход: 41%).

[764] MS масса/заряд (ESI): 561,2 [М+Н]⁺.

[765] Вариант осуществления 43

[766] (R)-5-(6-(4-(3-Гидрокси-3-фенилпропаноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил

[767] Стадия 1. Получение шреш-бутил-4-(5-(3-циано-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[768] трет-Бутил-4-(5-(3-циано-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1 г, выход: 72%) получали при использовании в качестве исходных материалов 5-бром-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрилаи трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[769] MS масса/заряд (ESI): 421,2 [М+Н]⁺.

[770] Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(5-(3-циано-7-(((трифторметил)сульфонил)окси)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[771] трет-Бутил-4-(5-(3-циано-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1 г, 2,4 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл)и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли DIEA (0,46 г, 3,6 ммоль). К полученному медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,74 г, 2,6 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 3 часов. К полученному добавляли воду (20 мл)и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния с получением шреш-бутил-4-(5-(3-циано-7-(((трифторметил)сульфонил)оксо)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, выход: 91%).

[772] MS масса/заряд (ESI): 553,2 [M+H]+.

[773] Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(5-(3-циано-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[774] трет-Бутил-4-(5-(3-циано-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,8 г, выход: 76%) получали при использовании в качестве исходных материалов трет-бутил-4-(5-(3-циано-7-(((трифторметил)сульфонил)оксо)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[775] MS масса/заряд (ESI): 485,2 [М+Н]⁺.

[776] Стадия 4. Получение 7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[777] трет-Бутил-4-(5-(3-циано-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,8 г, 1,7 ммоль) растворяли в растворе (20 мл) 25% трифторуксусной кислоты/дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния и к ней добавляли дихлорметан (30 мл). Медленно добавляли водный раствор NaHCO₃ для того, чтобы довести значение рН до 7-8. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния с получением 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила (0,6 г, выход: 95%).

[778] MS масса/заряд (ESI): 385,2 [М+Н]⁺.

[779] Стадия 5. Получение (R)-5-(6-(4-(3-гидрокси-3-фенилпропаноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила

[780] (R)-5-(6-(4-(3-Гидрокси-3-фенилпропаноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (70 мг, выход: 62%) получали при использовании в качестве исходных материалов 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила и (R)-3-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты согласно стадии 3 варианта осуществления 40.

[781] MS масса/заряд (ESI): 533,2 [М+Н]⁺.

[782] Вариант осуществления 44

[783] (R)-5-(6-(4-(2-Гидрокси-3-фенилпропаноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил

[784] (R)-5-(6-(4-(2-Гидрокси-3-фенилпропаноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (65 мг, выход: 66%) получали при использовании в качестве исходных материалов 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрила и (R)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты согласно стадии 3 варианта осуществления 40.

[785] MS масса/заряд (ESI): 533,2 [М+Н]⁺.

[786] Вариант осуществления 45

[787] 4-(5-(3-Циано-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)-N-изобутилпиперазин-1-карбоксамид

[788] 7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонитрил (0,1 г, 0,26 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и к полученному добавляли DIEA (168 мг, 1,3 ммоль) и CDI (84 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем к ней добавляли 2-метилпропан-1-амин (38 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 2 дней. К полученному добавляли воду (10 мл) и затем реакционную смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4-(5-(3-циано-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)-N-изобутилпиперазин-1-карбоксамида (30 мг, выход: 24%).

[789] MS масса/заряд (ESI): 484,2 [М+Н]⁺.

[790] Вариант осуществления 46

[791] 6-((R)-2-Гидроксипропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[792] Стадия 1. 2-Бром-6-фтор-4-метоксибензальдегид

[793] Диизопропиламид лития (73,17 ммоль, 36,6 мл, 2 М тетрагидрофуран) добавляли по каплям в раствор 1-бром-3-фтор-5-метоксибензола (10 г, 48,78 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С, затем смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, после этого добавляли по каплям безводный N,N-диметилформамид (7,12 г, 97,56 ммоль), смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов, гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагировали с помощью дихлорметана; органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением неочищенного продукта, представляющего собой 2-бром-6-фтор-4-метоксибенз(метил)альдегид (6,2 г, выход: 55%).

[794] MS масса/заряд (ESI): 232,9 [М+Н]⁺.

[795] Стадия 2. 4-Бром-6-метокси-1H-индазол

[796] Смешанный раствор 2-бром-6-фтор-4-метоксибензол(метил)альдегида (6,2 г, 26,84 ммоль), гидразин-гидрата (2,7 г, 53,68 ммоль, 98%) и диметилсульфоксида (50 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры и суспендировали с водой, твердое вещество выпадало в осадок, и его отфильтровывали; осадок на фильтре промывали водой и высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-6-метокси-1Н-индазол (5,3 г, выход: 87%).

[797] MS масса/заряд (ESI): 227,0 [М+Н]⁺.

[798] Стадия 3. 4-Бром-6-метокси-1-метил-1H-индазол

[799] Гидрид натрия (1,8 г, 46,9 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-6-метокси-1H-индазола (5,3 г, 23,45 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали в течение 30 мин и по каплям добавляли йодметан (5 г, 35,17 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью дихлорметана; органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан / метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-6-метокси-1-метил-1H-индазол (2,8 г, выход: 50%).

[800] MS масса/заряд (ESI): 241,0 [М+Н]⁺.

[801] Стадия 4. 4-Бром-3-йод-6-метокси-1-метил-1H-индазол

[802] Мономерный йод (4,4 г, 17,5 ммоль) добавляли в смешанный раствор 4-бром-6-метокси-1-метил-1H-индазола (2,8 г, 11,67 ммоль), гидроксида калия (1,3 г, 23,34 ммоль) и N,N-диметилформамида (30 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов; по окончании реакции к смеси добавляли насыщенный раствор бисульфита натрия, твердое вещество выпадало в осадок, и его отфильтровывали, осадок на фильтре промывали водой и высушивали с получением светло-желтого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-3-йод-6-метокси-1-метил-1H-индазол (3,1 г, выход: 73%).

[803] MS масса/заряд (ESI): 366,8 [М+Н]⁺.

[804] Стадия 5. 4-Бром-6-метокси-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[805] Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (388 мг, 0,42 ммоль) добавляли к смеси 4-бром-3-йод-6-метокси-1-метил-1H-индазола (3,1 г, 8,47 ммоль), цианида цинка (2 г, 16,94 ммоль) и безводного N,N-диметилформамида (50 мл), затем смесь обрабатывали азотом три раза и перемешивали при 100°С в течение 16 часов в защитной атмосфере азота, по окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, к фильтрату добавляли воду и дихлорметан, затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана; органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением твердого вещества черного цвета, представляющего собой 4-бром-6-метокси-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил (3,5 г, неочищенный продукт), при это неочищенный продукт предусматривал его непосредственное использование на следующей стадии.

[806] MS масса/заряд (ESI): 266,0 [М+Н]⁺.

[807] Стадия 5. 4-Бром-6-гидрокси-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[808] Треххлористый алюминий (8,8 г, 66,05 ммоль) порциями добавляли в раствор 4-бром-6-метокси-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрила (3,5 г, 13,21 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл), затем смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, гасили с помощью декагидрата сульфата натрия и фильтровали, осадок на фильтре промывали дихлорметаном, фильтрат промывали насыщенным солевым раствором; органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением коричневого твердого вещества, представляющего собой 4-бром-6-гидрокси-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил (3,2 г, неочищенный продукт).

[809] MS масса/заряд (ESI): 250,9 [M-H]^-.

[810] Стадия 7.

4-Бром-6-(2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[811] 2-Метилоксиран (835 мг, 14,16 ммоль) добавляли в раствор 4-бром-6-гидрокси-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрила (1,5 г, 7,08 ммоль), карбоната калия (2,93 г, 21,23 ммоль) и ацетонитрила (15 мл), а затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан / метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой 4-бром-6-(2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил (900 мг, выход: 41%).

[812] MS масса/заряд (ESI): 310,0 [М+Н]⁺.

[813] Стадия 8.

(R)-4-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[814] Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (120 мг, 0,15 ммоль) добавляли в смешанный раствор 4-бром-6-(2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрила (900 мг, 2,91 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (778 мг, 3,49 ммоль), ацетата калия (570 мг, 5,82 ммоль) и диоксана (10 мл), смесь обрабатывали азотом три раза и затем перемешивали при 100°С в защитной атмосфере азота в течение 16 часов; реакционную смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан / метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой (R)-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил (650 мг, выход: 69%).

[815] MS масса/заряд (ESI): 327,1 [М+Н]⁺.

[816] Стадия 9.

Этил-3-(5-(3-циано-6-((R)-2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[817] Смешанный раствор (R)-4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрила (650 мг, 1,99 ммоль), трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (788 мг, 3,98 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (770 мг, 5,97 ммоль) и диметилсульфоксида (8 мл) перемешивали при 100°С в течение 24 часов; реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан / метанол = 10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой этил-3-(5-(3-циано-6-((R)-2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (410 мг, выход: 41%).

[818] MS масса/заряд (ESI): 505,2 [М+Н]⁺.

[819] Стадия 10.

4-(6-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((R)-2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[820] Этил-3-(5-(3-циано-6-((R)-2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (410 мг, 0,81 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа; по окончании реакции смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и использовали непосредственно на следующей стадии без очистки с получением светло-желтого масла, представляющего собой 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((R)-2-гидроксипропокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил (520 мг, неочищенный продукт).

[821] MS масса/заряд (ESI): 405,2 [М+Н]⁺.

[822] Стадия 11.

6-((R)-2-Гидроксипропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[823] Цианоборгидрид натрия (47 мг, 0,75 ммоль) добавляли в раствор 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((R)-2-гидроксипропокси)-1-метил-1Н-индазол-3-карбонитрила (100 мг, 0,25 ммоль), 6-метоксиникотинальдегида (51 мг, 0,37 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (3 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов; по окончании реакции смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством препаративной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой 6-((R)-2-гидроксипропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил (12 мг, выход: 9%).

[824] MS масса/заряд (ESI): 526,2 [М+Н]⁺.

[825] Вариант осуществления 47

[826] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[827] Указанное в заголовке соединение получали согласно стадиям 1-8 варианта осуществления 46, где на стадии 7 2-метилоксиран заменяли на этиленоксид.

[828] MS масса/заряд (ESI): 530,2 [М+Н]⁺.

[829] Вариант осуществления 48

[830] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-метил-1H-индазол-3-карбонитрил

[831] Указанное в заголовке соединение получали согласно варианту осуществления 46, где на стадии 7 2-метилоксиран заменяли на 2,2-диметилоксиран, и далее процедуру продолжали согласно варианту осуществления 13.

[832] MS масса/заряд (ESI): 529,2 [М+Н]⁺.

[833] Вариант осуществления 49

[834] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(2-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[835] Стадия 1.

трет-Бутил-3-(5-бромтиазол-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[836] трет-Бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (300 мг, 1,5 ммоль) растворяли в 20 мл DMF; и добавляли 2,5-дибромтиазол (547 мг, 2,2 ммоль), K₂CO₃ (621 мг, 4,5 ммоль), KI (25 мг, 0,15 ммоль), и реакцию осуществляли в течение ночи при 90°С в защитной атмосфере азота. Добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан / метанол = 10/1) с получением трет-бутил-3-(5-бромтиазол-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат а (230 мг, белое твердое вещество, выход составил 42%).

[837] MS масса/заряд (ESI): 360,0 [М+Н]⁺.

[838] Стадия 2. 2-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бромтиазол

[839] 2-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бромтиазол (210 мг, белое твердое вещество, 99%) получали при использовании в качестве исходного материала

трет-бутил-3-(5-бромтиазол-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата согласно стадии 5 варианта осуществления 1.

[840] MS масса/заряд (ESI): 259,9 [М+Н]⁺.

[841] Стадия 3.

5-Бром-2-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол

[842] 5-Бром-2-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол (100 мг, белое твердое вещество, 52%) получали при использовании в качестве исходного материала 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бромтиазола согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[843] MS масса/заряд (EST): 381,0 [М+Н]⁺.

[844] Стадия 4.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[845] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (130 мг, белое твердое вещество, выход составил 61%) получали при использовании в качестве исходного материала 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 7 варианта осуществления 1.

[846] MS масса/заряд (ESI): 358,1 [М+Н]⁺.

[847] Стадия 5.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(2-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[848] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(2-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (33 мг, белое твердое вещество, 47%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 5-бром-2-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазола согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[849] MS масса/заряд (EST): 532,2 [М+Н]⁺.

[850] Вариант осуществления 50

[851] 4-(2-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1. 1]гептан-3-ил)тиазол-5-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразало[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[852] Стадия 1.

5-Бром-2-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол

[853] 5-Бром-2-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол (220 мг, белое твердое вещество, 62%) получали при использовании в качестве исходных материалов 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бромтиазола и 5-фтор-6-метоксиникотинальдегида согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[854] MS масса/заряд (ESI): 399,0 [М+Н]⁺.

[855] Стадия 2.

4-(2-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол-5-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[856] 4-(2-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазол-5-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (35 мг, белое твердое вещество, 48%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 5-бром-2-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)тиазола согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[857] MS масса/заряд (ESI): 550,2 [М+Н]⁺.

[858] Вариант осуществления 51

[859] 3-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[860] Стадия 1.

3-(5-Бромтиазол-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[861] 2-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бромтиазол (300 мг, 1,2 ммоль) растворяли в 20 мл DCM и добавляли CDI (280 мг, 1,7 ммоль) и TEA (245 мг, 2,4 ммоль), реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученному добавляли анилин (223 мг, 2,4 ммоль) и реакцию осуществляли в течение ночи при комнатной температуре, добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан / метанол = 10/1) с получением 3-(5-бромтиазол-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамида (223 мг, белое твердое вещество, выход составил 49%).

[862] MS масса/заряд (ESI): 379,0 [М+Н]⁺.

[863] Стадия 2.

3-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)-N-фенил-3,6-даазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид

[864] 3-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамид (29 мг, белое твердое вещество, 39%) получали при использовании в качестве исходных материалов

6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 3-(5-бромтиазол-2-ил)-N-фенил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксамида согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[865] MS масса/заряд (ESI): 530,1 [М+Н]⁺.

[866] Вариант осуществления 52

[867] 6-(2-Гидроксиэтокси)-4-(5-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[868] Стадия 1.

трет-Бутил-3-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[869] трет-Бутил-3-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (530 мг, белое твердое вещество, 67%) получали при использовании в качестве исходного материала 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола согласно стадии 1 варианта осуществления 49.

[870] MS масса/заряд (ESI): 361,0 [М+Н]⁺.

[871] Стадия 2. 2-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бром-1,3,4-тиадиазол

[872] 2-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бром-1,3,4-тиадиазол (350 мг, белое твердое вещество, 99%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата согласно стадии 5 варианта осуществления 1.

[873] MS масса/заряд (ESI): 260,9 [М+Н]⁺.

[874] Стадия 3.

2-Бром-5-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол

[875] 2-Бром-5-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол (120 мг, белое твердое вещество, 56%) получали при использовании в качестве исходного материала 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бром-1,3,4-тиадиазола согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[876] MS масса/заряд (ESI): 382,0 [М+Н]⁺.

[877] Стадия 4.

6-(2-Гидроксиэтокси)-4-(5-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[878] 6-(2-Гидроксиэтокси)-4-(5-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (25 мг, белое твердое вещество, 38%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(2-гидроксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 2-бром-5-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазола согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[879] MS масса/заряд (ESI): 505,1 [М+Н]⁺.

[880] Вариант осуществления 53

[881] 4-(5-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[882] Стадия 1.

2-Бром-5-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол

[883] 2-Бром-5-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол (150 мг, белое твердое вещество, 59%) получали при использовании в качестве исходного материала 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-бром-1,3,4-тиадиазола согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[884] MS масса/заряд (ESI): 400,0 [М+Н]⁺.

[885] Стадия 2.

4-(5-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[886] 4-(5-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (32 мг, белое твердое вещество, 41%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-(2-гидроксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 2-бром-5-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,4-тиадиазола, согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[887] MS масса/заряд (ESI): 523,1 [М+Н]⁺.

[888] Вариант осуществления 54

[889] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[890] Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]ге птан-6-карбоксилата

[891] 3-Бром-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (5 г, 18,7 ммоль) растворяли в DMF (30 мл), к полученному добавляли трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (4,45 г, 22,5 ммоль) и трет-бутанопят натрия (2,7 г, 28,1 ммоль). Затем к полученному в защитной атмосфере азота добавляли Pd₂(dba)₃ (1,7 г, 1,87 ммоль) и RuPhos (1,75 г, 3,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (50 мл), а затем к полученному с целью осуществления экстракции добавляли этилацетат (100 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (5 г, выход: 69%).

[892] MS масса/заряд (ESI): 385,2 [М+Н]⁺.

[893] Стадия 2. Получение 3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана

[894] 3-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[895] MS масса/заряд (ESI): 285,2 [М+Н]⁺.

[896] Стадия 3.

3-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[897] 3-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (2 г, 7,0 ммоль) растворяли в DCE (30 мл) и добавляли 6-метоксиникотинальдегид (1,9 г, 14,1 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (4,5 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному добавляли воду (60 мл) и затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (2,1 г, выход: 75%).

[898] MS масса/заряд (ESI): 406,2 [М+Н]⁺.

[899] Стадия 4.

6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[900] 6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (выход: 80%) получали при использовании в качестве исходного материала 3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[901] MS масса/заряд (ESI): 286,2 [М+Н]⁺.

[902] Стадия 5.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[903] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании в качестве исходных материалов 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана и 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[904] MS масса/заряд (ESI): 515,2 [М+Н]⁺.

[905] Вариант осуществления 55

[906] 4-(3-(6-((6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[907] Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата

[908] 3-Бром-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (5 г, 18,7 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и к полученному добавляли трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (4,45 г, 22,5 ммоль) и трет-бутанолят натрия (2,7 г, 28,1 ммоль). К полученному в защитной атмосфере азота добавляли Pd₂(dba)₃ (1,7 г, 1,87 ммоль) и RuPhos (1,75 г, 3,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. К полученному добавляли воду (50 мл) и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (5 г, выход: 69%).

[909] MS масса/заряд (ESI): 385,2 [М+Н]⁺.

[910] Стадия 2. Получение 3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана

[911] 3-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43 (3,5 г, выход: 95%).

[912] MS масса/заряд (ESI): 285,2 [М+Н]⁺.

[913] Стадия 3. Получение 6-((6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана

[914] 3-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (2 г, 7,0 ммоль) растворяли в DCE (30 мл) и к полученному добавляли 6-этокси-5-фторникотинальдегид (2,4 г, 14,1 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (4,5 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному добавляли воду (60 мл) и затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6-((6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (2,5 г, выход: 81%).

[915] MS масса/заряд (ESI): 438,2 [М+Н]⁺.

[916] Стадия 4. Получение 6-((6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана

[917] 6-((6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан получали при использовании в качестве исходного материала 6-((6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[918] MS масса/заряд (ESI): 318,2 [М+Н]⁺.

[919] Стадия 5.

4-(3-(6-((6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[920] 4-(3-(6-((6-Этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (80 мг, выход: 32%) получали при использовании в качестве исходных материалов 6-((6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)метил)-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана и 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[921] MS масса/заряд (ESI): 547,2 [М+Н]⁺.

[922] Вариант осуществления 56

[923] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперид ин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[924] Стадия 1. Получение 2-метокси-5-(пиперидин-4-окси)пиридина

[925] 2-Метокси-5-(пиперидин-4-окси)пиридин (2 г, выход: 90%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-4-((6-метоксипиридин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[926] MS масса/заряд (ESI): 209,2 [М+Н]⁺.

[927] Стадия 2.

трет-Бутил-3-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат

[928] трет-Бутил-3-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (выход: 68%) получали при использовании в качестве исходных материалов 2-метокси-5-(пиперидин-4-окси)пиридина и трет-бутил-3-бром-1H-пиразол-1-карбоксилата согласно стадии 1 варианта осуществления 55.

[929] MS масса/заряд (ESI): 375,2 [М+Н]⁺.

[930] Стадия 3. Получение 5-((1-(1H-пиразол-3-ил)пиперидин-4-ил)оксо)-2-метоксипиридина

[931] 5-((1-(1H-Пиразол-3-ил)пиперидин-4-ил)оксо)-2-метоксипиридин (выход: 88%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[932] MS масса/заряд (ESI): 275,2 [М+Н]⁺.

[933] Стадия 4.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[934] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(3-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (75 мг, выход: 30%) получали при использовании в качестве исходных материалов 5-((1-(1H-пиразол-3-ил)пиперидин-4-ил)оксо)-2-метоксипиридина и 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[935] MS масса/заряд (ESI): 504,2 [М+Н]⁺.

[936] Вариант осуществления 57

[937] 4-(4-Хлор-6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрил

[938] Стадия 1.

трет-Бутил-3-(5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[939] Продукт, представляющий собой трет-бутил-3-(5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат, получали при использовании в качестве исходного материала 5-бром-4-хлор-2-фторпиридина согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[940] MS масса/заряд (ESI): 388,0 [М+Н]⁺, 390,0 [М+Н+2]⁺.

[941] Стадия 2. 3-(5-Бром-4-хлорпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[942] трет-Бутил-3-(5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (300 мг, 0,78 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и к полученному медленно по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл), к полученному добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл × 2); затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (230 мг).

[943] MS масса/заряд (ESI): 288,0 [М+Н]⁺, 290,0 [М+2+Н]⁺.

[944] Стадия 3.

3-(5-Бром-4-хлорпиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[945] 3-(5-Бром-4-хлорпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (230 мг, 0,78 ммоль), 5-фтор-6-метоксиникотинальдегид (120 мг, 0,78 ммоль) растворяли в дихлорэтане (5 мл) и к полученному при перемешивании добавляли триацетоксиборогидрид натрия (248 мг, 1,17 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К ней прибавляли насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл), затем реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл), промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (5 мл × 2) и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и очищали посредством колоночной хроматографии при пониженном давлении (дихлорметан/метанол: 30/1) с получением 3-(5-бром-4-хлорпиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (200 мг, белое твердое вещество, 58,1%).

[946] MS масса/заряд (ESI): 427,0 [М+Н]⁺, 429,0 [М+2+Н]⁺.

[947] Стадия 4.

3-(4-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[948] 3-(5-Бром-4-хлорпиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан (200 мг, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)дибор (142 мг, 0,56 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (19 мг, 0,023 ммоль), ацетат калия (91 мг, 0,93 ммоль) и диоксан (5 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл; и реакционную смесь обрабатывали азотом пять раз. Реакционную смесь нагревали до 85°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры; реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл × 3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 3-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (160 мг, выход: 72,2%).

[949] MS масса/заряд (ESI): 475,2 [M+H]⁺.

[950] Стадия 5.

4-(4-Хлор-6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[951] 4-(4-Хлор-6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании в качестве исходного материала 3-(4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[952] MS масса/заряд (ESI): 578,2 [М+Н]⁺.

[953] Вариант осуществления 58

[954] 4-(4-Хлор-6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[955] Стадия 1. 5-Бром-4-хлор-2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин

[956] 5-Бром-4-хлор-2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин получали при использовании в качестве исходного материала 5-бром-4-хлор-2-фторпиридина согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[957] MS масса/заряд (ESI): 368,0 [М+Н]⁺, 370,0 [М+Н+2]⁺.

[958] Стадия 2.

4-Хлор-2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

[959] 4-Хлор-2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин получали при использовании в качестве исходного материала 5-бром-4-хлор-2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридина согласно стадии 4 варианта осуществления 57.

[960] MS масса/заряд (ESI): 416,2 [М+Н]⁺.

[961] Стадия 3.

4-(4-Хлор-6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[962] 4-(4-Хлор-6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании в качестве исходного материала 4-хлор-2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса боролан-2-ил)пиридина согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[963] MS масса/заряд (ESI): 519,1 [М+Н]⁺.

[964] Вариант осуществления 59

[965] 4-(6-(4-Амино-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[966] Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарб оксилата

[967] 1-(трет-Бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (10 г, 38,9 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и смесь охлаждали до -76°С в защитной атмосфере азота. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли LDA (29,2 мл, 58,4 ммоль) и температуру контролировали таким образом, чтобы она не превышала -70°С. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до 0°С, перемешивали в течение получаса и охлаждали до -76°С. К реакционной смеси медленно добавляли 5-(бромметил)-2-метоксипиридин (9,4 г, 46,6 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Для гашения реакции добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,5 г, выход: 24%).

[968] MS масса/заряд (ESI): 379,2 [М+Н]⁺.

[969] Стадия 2. Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

[970] 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2 г, выход: 80%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарб оксилата согласно стадии 2 варианта осуществления 40.

[971] MS масса/заряд (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.

[972] Стадия 3. Получение трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата

[973] 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2 г, 5,7 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (50 мл) и к полученному добавляли DIEA (1,1 г, 8,6 ммоль) и дифенилазидофосфат (1,7 г, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, выход: 67%).

[974] MS масса/заряд (ESI): 422,2 [М+Н]⁺.

[975] Стадия 3. Получение 4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-амина

[976] 4-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-амин (0,8 г, выход: 70%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[977] MS масса/заряд (ESI): 222,2 [М+Н]⁺.

[978] Стадия 4. Получение 4-(6-(4-амино-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[979] 4-(6-(4-Амино-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (55 мг, выход: 46%) получали при использовании в качестве исходных материалов 4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-амина и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 6 варианта осуществления 42.

[980] MS масса/заряд (ESI): 528,2 [М+Н]⁺.

[981] Вариант осуществления 60

[982] 4-(6-(4-Амино-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[983] Стадия 1.

1-(трет-Бутил)-4-этил-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат

[984] 1-(трет-Бутил)-4-этил-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3 г, выход: 68%) получали при использовании в качестве исходных материалов 1-(трет-бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата и 3-(бромметил)пиридина согласно стадии 1 варианта осуществления 59.

[985] MS масса/заряд (ESI): 349,2 [М+Н]⁺.

[986] Стадия 2. Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

[987] 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,2 г, выход: 78%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата согласно стадии 2 варианта осуществления 40.

[988] MS масса/заряд (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.

[989] Стадия 3. Получение трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-карбоксилата

[990] трет-Бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, выход: 48%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты согласно стадии 3 варианта осуществления 59.

[991] MS масса/заряд (ESI): 392,2 [M+H]⁺.

[992] Стадия 4. Получение 4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина

[993] 4-(Пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амин (0,6 г, выход: 73%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[994] MS масса/заряд (ESI): 192,2 [М+Н]⁺.

[995] Стадия 5. 4-(6-(4-Амино-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[996] 4-(6-(4-Амино-4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (65 мг, выход: 44%) получали при использовании в качестве исходных материалов 4-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 6 варианта осуществления 42.

[997] MS масса/заряд (ESI): 498,2 [М+Н]⁺.

[998] Вариант осуществления 61

[999] 4-(4-(4-Амино-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1000] Стадия 1. Получение бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилата

[1001] Бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат (2 г, выход: 33%) получали при использовании в качестве исходных материалов бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)имино)пиперидин-1-карбоксилата и (4-хлорфенил)магнийбромида согласно стадии 1 варианта осуществления 42.

[1002] MS масса/заряд (ESI): 449,2 [М+Н]⁺.

[1003] Стадия 2. Получение бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата

[1004] Бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, выход: 66%) получали при использовании в качестве исходных материалов бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилата и 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[1005] MS масса/заряд (ESI): 644,2 [М+Н]⁺.

[1006] Стадия 3. Получение N-(4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

[1007] N-(4-(4-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получали при использовании в качестве исходного материала бензил-4-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[1008] MS масса/заряд (ESI): 510,2 [М+Н]⁺.

[1009] Стадия 4. Получение N-(4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

[1010] N-(4-(4-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,3 г, выход: 56%) получали при использовании в качестве исходных материалов N-(4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и 6-метоксиникотинальдегида согласно стадии 3 варианта осуществления 55.

[1011] MS масса/заряд (ESI): 631,3 [М+Н]⁺.

[1012] Стадия 5. 4-(4-(4-Амино-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1013] 4-(4-(4-Амино-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)фенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (выход: 85%) получали при использовании в качестве исходного материала N-(4-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида согласно стадии 2 варианта осуществления 42.

[1014] MS масса/заряд (ESI): 527,3 [М+Н]⁺.

[1015] Вариант осуществления 62

[1016] 4-(6-(4-Амино-4-(индолин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1017] Стадия 1. Этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат

[1018] Смесь 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (3 г, 9,2 ммоль), этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилата (3,0 г, 11,04 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (3,6 г, 27,6 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов; по окончании реакции смесь смешивали с силикагелем и концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, затем разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилат (800 мг, выход: 15%).

[1019] MS масса/заряд (ESI): 579,3 [М+Н]⁺.

[1020] Стадия 2. 4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота

[1021] Моногидрат гидроксида лития (116 мг, 2,76 ммоль) добавляли в раствор этил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (800 мг, 1,38 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; по окончании реакции при доведении с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты значения рН до 2 белое твердое вещество выпадало в осадок, и его отфильтровывали; и осадок на фильтре промывали водой и высушивали с получением белого твердого вещества, представляющего собой 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (600 мг, выход: 79%).

[1022] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[1023] Стадия 3. трет-Бутил-(1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(индолин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамат

[1024] Смесь 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль), гексафторфосфата 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (82,91 мг, 0,22 ммоль), триэтиламина (36 мг, 0,36 ммоль), дигидроиндола (32 мг, 0,27 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; по окончании реакции смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=10:1) с получением бесцветного масла, представляющего собой трет-бутил-(1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(индолин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамат (30 мг, выход: 26%).

[1025] MS масса/заряд (ESI): 652,3 [М+Н]⁺.

[1026] Стадия 4. 4-(6-(4-Амино-4-(индолин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1027] трет-Бутил-(1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-(индолин)-1-карбонил)пиперидин-4-ил)карбамат (30 мг, 0,046 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), затем к полученному добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа; по окончании реакции смесь концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством препаративной хроматографии с получением светло-желтого масла, представляющего собой 4-(6-(4-амино-4-(индолин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидро кси-2-метилпропокси)[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (12 мг, выход: 47%).

[1028] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,34 (s, 1H), 8,26-8,18 (m, 2Н), 8,16 (s, 1Н), 7,70 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,18 (m, 3Н), 7,07-7,03 (m, 1Н), 6,83 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 4,42-4,39 (m, 2Н), 4,11-4,07 (m, 2Н), 3,85-3,81 (m, 4Н), 3,13-3,09 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,51-2,47 (m, 2Н), 1,92-1,89 (m, 4Н), 1,40 (s, 6Н).

[1029] MS масса/заряд (ESI): 552,3 [М+Н]⁺.

[1030] Вариант осуществления 63

[1031] 4-Амино-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид

[1032] Синтез соединения согласно варианту осуществления 63 выполняли согласно варианту осуществления 62.

[1033] MS масса/заряд (ESI): 557,2 [М+Н]⁺.

[1034] Вариант осуществления 64

[1035] 4-Амино-1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-N-метил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид

[1036] Синтез соединения согласно варианту осуществления 64 выполняли согласно варианту осуществления 62.

[1037] MS масса/заряд (ESI): 540,2 [М+Н]⁺.

[1038] Вариант осуществления 65

[1039] 4-(6-(4-Амино-4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил

[1040] Синтез соединения согласно варианту осуществления 65 выполняли согласно варианту осуществления 62.

[1041] MS масса/заряд (ESI): 553,2 [М+Н]⁺.

[1042] Вариант осуществления 66

[1043] 4-(6-(3-((1H-Пиразол-1-ил)метил)-3-аминоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1044] Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-3-метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1,3-дикарбоксилата

[1045] 1-(трет-Бутил)-3-метил-3-аминоазетидин-1,3-дикарбоксилат (10 г, 43,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и к полученному добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (10 г, 45,6 ммоль) и DIEA (8,4 г, 65,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному добавляли воду и затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(трет-бутил)-3-метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1,3-дикарбоксилата (13 г, выход: 91%).

[1046] MS масса/заряд (ESI): 331,2 [М+Н]⁺.

[1047] Стадия 2. Получение трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата

[1048] 1-(трет-Бутил)-3-метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1,3-дикарбоксилат (5 г, 15,1 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и к полученному добавляли тетрагидроалюминат лития (0,86 г, 22,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Добавляли воду для гашения реакции и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Смесь фильтровали. Фильтрат высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (2,3 г, выход: 50%).

[1049] MS масса/заряд (ESI): 303,2 [М+Н]⁺.

[1050] Стадия 3. Получение трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(((метилсульфонил)оксо)метил)азетидин-1-карбоксилата

[1051] трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (2,3 г, 7,6 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл) и к полученному добавляли DIEA (2 г, 15,2 ммоль). MsCl (1,1 г, 9,1 ммоль) медленно добавляли по каплям в реакционную смесь при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду и затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу выпаривали до сухого состояния с получением трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(((метилсульфонил)оксо)метил)азетидин-1-карбоксилата (2,8 г, выход: 97%).

[1052] MS масса/заряд (ESI): 381,2 [М+Н]⁺.

[1053] Стадия 4. Получение трет-бутил-3-((1H-пиразол-1-ил)метил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-карбоксилата

[1054] трет-Бутил-3-((1H-пиразол-1-ил)метил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-карбоксилат получали при использовании в качестве исходных материалов трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата и 1Р-пиразола согласно стадии 5 варианта осуществления 37.

[1055] MS масса/заряд (ESI): 353,2 [М+Н]⁺.

[1056] Стадия 5. Получение 3-((1H-пиразол-1-ил)метил)азетидин-3-амина

[1057] 3-((1H-Пиразол-1-ил)метил)азетидин-3-амин (0,7 г, выход: 90%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-((1H-пиразол-1-ил)метил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)азетидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[1058] MS масса/заряд (ESI): 153,1 [М+Н]⁺.

[1059] Стадия 5. Получение 4-(6-(3-((1H-пиразол-1-ил)метил)-3-аминоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1060] 4-(6-(3-((1H-Пиразол-1-ил)метил)-3-аминоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (63 мг, выход: 69%) получали при использовании в качестве исходных материалов 3-((1H-пиразол-1-ил)метил)азетидин-3-амина и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 6 варианта осуществления 42.

[1061] MS масса/заряд (ESI): 459,2 [М+Н]⁺.

[1062] Вариант осуществления 67

[1063] 4-(6-(3-Амино-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил

[1064] Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-3-метил-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1,3-дикарбоксилата

[1065] 1-(трет-Бутил)-3-метил-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1,3-дикарбоксилат (5 г, выход: 63%) получали при использовании в качестве исходных материалов 1-(трет-бутил)-3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилата и 5-(бромметил)-2-метоксипиридина согласно стадии 1 варианта осуществления 59.

[1066] MS масса/заряд (ESI): 337,2 [М+Н]⁺.

[1067] Стадия 2. Получение 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты

[1068] 1-(трет-Бутоксикарбонил)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту (2,5 г, выход: 76%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(трет-бутил)-3-метил-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1,3-дикарбоксилата согласно стадии 2 варианта осуществления 40.

[1069] MS масса/заряд (ESI): 323,2 [М+Н]⁺.

[1070] Стадия 3. Получение трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата

[1071] трет-Бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (1,5 г, выход: 67%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты согласно стадии 3 варианта осуществления 59.

[1072] MS масса/заряд (ESI): 394,2 [М+Н]⁺.

[1073] Стадия 4. Получение 3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-амина

[1074] 3-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-амин (0,7 г, выход: 91%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[1075] MS масса/заряд (ESI): 194,1 [М+Н]⁺.

[1076] Стадия 5. Получение 4-(6-(3-амино-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1077] 4-(6-(3-Амино-3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (53 мг, выход: 59%) получали при использовании в качестве исходных материалов 3-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-амина и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 6 варианта осуществления 42.

[1078] MS масса/заряд (ESI): 500,2 [М+Н]⁺.

[1079] Вариант осуществления 68

[1080] 4-(4-(3-Амино-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)фенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1081] Стадия 1. Получение бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбоксилата

[1082] Бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбоксилат (2,2 г, выход: 35%) получали при использовании в качестве исходных материалов бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)имино)азетидин-1-карбоксилата и (4-хлорфенил)магнийбромида согласно стадии 1 варианта осуществления 42.

[1083] MS масса/заряд (ESI): 421,2 [М+Н]⁺.

[1084] Стадия 2. Получение бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата

[1085] Бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилат (1,3 г, выход: 68%) получали при использовании в качестве исходных материалов бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбоксилата и 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[1086] MS масса/заряд (ESI): 616,2 [М+Н]⁺.

[1087] Стадия 3. Получение N-(3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)азетидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

[1088] N-(3-(4-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)азетидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,9 г, выход: 82%) получали при использовании в качестве исходного материала бензил-3-((трет-бутилсульфинил<сульфинил>)амино)-3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)азетидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[1089] MS масса/заряд (ESI): 482,2 [М+Н]⁺.

[1090] Стадия 4. Получение N-(3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида

[1091] N-(3-(4-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,4 г, выход: 62%) получали при использовании в качестве исходных материалов N-(3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)азетидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и 6-метоксиникотинальдегида согласно стадии 3 варианта осуществления 55.

[1092] MS масса/заряд (ESI): 603,3 [М+Н]⁺.

[1093] Стадия 5. 4-(4-(3-Амино-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)фенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1094] 4-(4-(3-Амино-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)фенил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (150 мг, выход: 84%) получали при использовании в качестве исходного материала N-(3-(4-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)фенил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида согласно стадии 2 варианта осуществления 42.

[1095] MS масса/заряд (ESI): 499,2 [М+Н]⁺.

[1096] Вариант осуществления 69

[1097] 4-(6-(3-(3-Амино-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1098] Стадия 1. трет-Бутил-3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

[1099] 3-Нитро-1H-пиразол (10 г, 88,4 ммоль) растворяли в безводном DMF (120 мл) и к полученному добавляли трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилат (30 г, 106,1 ммоль) и карбонат калия (24,4 г, 176,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. К полученному добавляли воду и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (20 г, выход: 84%).

[1100] MS масса/заряд (ESI): 269,1 [М+Н]⁺.

[1101] Стадия 2. Получение 1-(азетидин-3-ил)-3-нитро-1H-пиразола

[1102] 1-(Азетидин-3-ил)-3-нитро-1H-пиразол (5 г, выход: 93%) получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата согласно стадии 4 варианта осуществления 43. MS масса/заряд (ESI): 169,1 [М+Н]⁺.

[1103] Стадия 3. Получение 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1104] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (500 мг, выход: 68%) получали при использовании в качестве исходных материалов 1-(азетидин-3-ил)-3-нитро-1H-пиразола и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 6 варианта осуществления 42.

[1105] MS масса/заряд (ESI): 475,2 [М+Н]⁺.

[1106] Стадия 4. Получение 4-(6-(3-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1107] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(3-нитро-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и к полученному добавляли порошок железа (235 мг, 4,22 ммоль), хлорид аммония (225 мг, 4,22 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Затем этилацетат добавляли к реакционной смеси и фильтровали. Фильтрат высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4-(6-(3-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (75 мг, выход: 40%).

[1108] MS масса/заряд (ESI): 445,2 [М+Н]⁺.

[1109] Вариант осуществления 70

[1110] N-(1-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-ил)циклопропанкарбоксамид

[1111] N-(1-(1-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-ил)циклопропанкарбоксамид (85 мг, 72%) получали при использовании в качестве исходных материалов 4-(6-(3-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и циклопропанкарбоновой кислоты согласно стадии 3 варианта осуществления 40.

[1112] MS масса/заряд (ESI): 513,2 [М+Н]⁺.

[1113] Вариант осуществления 71

[1114] 1-(1-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамид

[1115] Стадия 1. Получение 1-дифенилметилазетидин-3-илметансульфоната

[1116] 1-Дифенилметилазетидин-3-илметансульфонат (10 г, выход: 95%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-дифенилметилазетидин-3-ола согласно стадии 3 варианта осуществления 66.

[1117] MS масса/заряд (ESI): 318,2 [М+Н]⁺.

[1118] Стадия 2. Получение метил-1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

[1119] Метил-1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (3,5 г, выход: 40%) получали при использовании в качестве исходных материалов 1-дифенилметилазетидин-3-илметансульфоната и метил-1H-пиразол-3-карбоксилата согласно стадии 5 варианта осуществления 37.

[1120] MS масса/заряд (ESI): 348,2 [М+Н]⁺.

[1121] Стадия 3. Получение 1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

[1122] 1-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (2,0 г, выход: 75%) получали при использовании в качестве исходного материала метил-1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата согласно стадии 2 варианта осуществления 40.

[1123] MS масса/заряд (ESI): 334,2 [М+Н]⁺.

[1124] Стадия 4. Получение 1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида

[1125] 1-(1-Дифенилметилазетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамид (500 мг, выход: 71%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты согласно стадии 3 варианта осуществления 40.

[1126] MS масса/заряд (ESI): 373,2 [М+Н]⁺.

[1127] Стадия 5. Получение 1-(азетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида

[1128] 1-(Азетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамид (250 мг, выход: 72%) получали при использовании в качестве исходного материала 1-(1-дифенилметилазетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида согласно стадии 4 варианта осуществления 42.

[1129] MS масса/заряд (ESI): 207,2 [М+Н]⁺.

[1130] Стадия 6. Получение 1-(1-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида

[1131] 1-(1-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)азетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамид получали при использовании в качестве исходных материалов 1-(азетидин-3-ил)-N-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксамида и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила согласно стадии 6 варианта осуществления 42.

[1132] MS масса/заряд (ESI): 513,2 [М+Н]⁺.

[1133] Вариант осуществления 72

[1134] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-((6-метоксипиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1135] Стадия 1. трет-Бутил-5-((6-метоксипиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат

[1136] трет-Бутил-5-((6-метоксипиридин-3-ил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат получали при использовании в качестве исходных материалов 6-метоксипиридин-3-ола и трет-бутил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата согласно стадии 1 варианта осуществления 34.

[1137] MS масса/заряд (ESI): 335,2 [М+Н]⁺.

[1138] Стадия 2. 5-((6-Метоксипиридин-3-ил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол

[1139] 5-((6-Метоксипиридин-3-ил)оксо)октагидроциклопента[с]пиррол получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-5-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата согласно стадии 2 варианта осуществления 57.

[1140] MS масса/заряд (ESI): 235,1 [М+Н]⁺.

[1141] Стадия 3.

6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1142] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании в качестве исходного материала 5-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)октагидроциклопента[с]пиррола согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[1143] MS масса/заряд (ESI): 541,2 [М+Н]⁺.

[1144] Вариант осуществления 73

[1145] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-(пиридин-3-илметокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1146] Стадия 1. трет-Бутил-5-(пиридин-3-илметокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат

[1147] трет-Бутил-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (660 мг, 2,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и при перемешивании добавляли гидрид натрия (140 мг, 3,5 ммоль, 60%), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого к реакционной смеси добавляли 3-(бромметил)пиридин (500 мг, 2,9 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 12 часов. К полученному добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл), промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (5 мл×2); органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол: 30/1) с получением трет-бутил-5-(пиридин-3-илметокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (550 мг, белое твердое вещество, 59,5%).

[1148] MS масса/заряд (ESI): 319,2 [М+Н]⁺.

[1149] Стадия 2. 5-(Пиридин-3-илметокси)октагидроциклопента[с]пиррол

[1150] 5-(Пиридин-3-илметокси)октагидроциклопента[с]пиррол получали при использовании в качестве исходного материала трет-бутил-5-(пиридин-3-илметокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата согласно стадии 2 варианта осуществления 57.

[1151] MS масса/заряд (ESI): 219,2 [М+Н]⁺.

[1152] Стадия 3. 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-(пиридин-3-илметокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1153] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-(пиридин-3-илметокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании в качестве исходного материала 5-(пиридин-3-илметокси)октагидроциклопента[с]пиррола согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[1154] MS масса/заряд (ESI): 525,2 [М+Н]⁺.

[1155] Вариант осуществления 74

[1156] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-(((6-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-5-метилгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1157] Стадия 1. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5(1H)-он

[1158] 2-(5-Бромпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5(1H)-он получали при использовании в качестве исходных материалов 5-бром-2-фторпиридина и гексагидроциклопента[с]пиррол-5(1H)-она согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[1159] MS масса/заряд (ESI): 281,0 [М+Н]⁺.

[1160] Стадия 2. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метиленоктагидроциклопента[с]пиррол

[1161] Бромид метилтрифенилфосфония (870 мг, 2,45 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), смесь обрабатывали с помощью N₂, охлаждали до 0°С и к полученному добавляли трет-бутоксид калия (330 мг, 2,93 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С, к ней добавляли раствор 2-(5-бромпиридин-2-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5(1H)-она (450 мг, 1,60 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью воды (10 мл), водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл); органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 1/1) с получением 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метиленоктагидроциклопента[с]пиррола (300 мг, выход: 67%).

[1162] MS масса/заряд (ESI): 279,0 [М+Н]⁺.

[1163] Стадия 3. N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)формамид

[1164] 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метиленоктагидроциклопента[с]пиррол (300 мг, 1,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), к полученному добавляли уксусную кислоту (180 мг, 3,0 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С, к ней по каплям добавляли триметилцианосилан (200 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение получаса. Затем медленно по каплям добавляли смешанный раствор уксусной кислоты (180 мг, 3,0 ммоль) и концентрированной серной кислоты (400 мг, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре от 0°С до комнатной температуры. При 0°С добавляли 3 М водный раствор гидроксида натрия до тех пор, пока не было достигнуто значение рН, превышающее 12. Смесь разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл) и органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением N-(2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)формамида (230 мг, выход: 66,0%).

[1165] MS масса/заряд (ESI): 324,0 [М+Н]⁺.

[1166] Стадия 4. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амин

[1167] N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)формамид (230 мг, 0,7 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл); к полученному добавляли гидроксид натрия (80 мг, 2,1 ммоль) и воду (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Для удаления растворителя смесь выпаривали до сухого состояния, к полученному добавляли воду (5 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл×2), органическую фазу промывали с помощью водного раствора 1 М хлористоводородной кислоты (5 мл), рН водной фазы доводили до рН>12 с помощью 3 М водного раствора гидроксида натрия, затем водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл×2) и органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-амина (150 мг, выход: 71%).

[1168] MS масса/заряд (ESI): 296,0 [М+Н]⁺.

[1169] Стадия 5. 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амин

[1170] 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амин получали при использовании в качестве исходного материала 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амина согласно стадии 3 варианта осуществления 57.

[1171] MS масса/заряд (ESI): 417,1 [М+Н]⁺.

[1172] Стадия 6. N-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-амин

[1173] N-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-амин получали при использовании в качестве исходного материала 2-(5-бромпиридин-2-ил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амина согласно стадии 4 варианта осуществления 57.

[1174] MS масса/заряд (ESI): 465,3 [М+Н]⁺.

[1175] Стадия 7. 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-(((6-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-5-метилгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1176] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(5-(((6-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-5-метилгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании в качестве исходного материала N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-амина согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[1177] MS масса/заряд (ESI): 568,3 [М+Н]⁺.

[1178] Вариант осуществления 75

[1179] N-(2-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[1180] Стадия 1. N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[1181] 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амин (300 мг, 1,0 ммоль), 5-фтор-2-метилбензойную кислоту (156 мг, 1,0 ммоль), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (380 мг, 1,0 ммоль), диизопропилэтиламин (390 мг, 3 ммоль) и диметилформамид (5 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 25 мл. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (5 мл×3), и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-(2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-5-фтор-2-метилбензамида (260 мг, выход: 59,3%).

[1182] MS масса/заряд (ESI): 432,1 [М+Н]⁺.

[1183] Стадия 2. 5-Фтор-2-метил-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид

[1184] 5-Фтор-2-метил-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид получали при использовании в качестве исходного материала N-(2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-5-фтор-2-метилбензамида согласно стадии 4 варианта осуществления 57.

[1185] MS масса/заряд (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.

[1186] Стадия 3. N-(2-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[1187] N-(2-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-5-фтор-2-метилбензамид получали при использовании в качестве исходного материала 5-фтор-2-метил-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамида согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[1188] MS масса/заряд (ESI): 583,2 [M+H]⁺.

[1189] Вариант осуществления 76

[1190] 2-Хлор-N-(2-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид

[1191] Стадия 1. N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-2-хлорбензамид

[1192] N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-2-хлорбензамид получали при использовании в качестве исходных материалов 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амина и 2-хлорбензойной кислоты согласно стадии 1 варианта осуществления 75.

[1193] MS масса/заряд (ESI): 434,0 [М+Н]⁺.

[1194] Стадия 2. 2-Хлор-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид

[1195] 2-Хлор-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид получали при использовании в качестве исходного материала N-(2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-2-хлорбензамида согласно стадии 4 варианта осуществления 57.

[1196] MS масса/заряд (ESI): 482,2 [М+Н]⁺.

[1197] Стадия 3. 2-Хлор-N-(2-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид

[1198] 2-Хлор-N-(2-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамид получали при использовании в качестве исходного материала 2-хлор-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)бензамида согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[1199] MS масса/заряд (ESI): 585,2 [М+Н]⁺.

[1200] Вариант осуществления 77

[1201] N-(2-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-3-фтор-6-метилпиколинамид

[1202] Стадия 1.

N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-3-фтор-6-метилпиколинамид

[1203] N-(2-(5-Бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-3-фтор-6-метилпиколинамид получали при использовании в качестве исходных материалов 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-амина и 3-фтор-6-метилпиколиновой кислоты согласно стадии 1 варианта осуществления 75.

[1204] MS масса/заряд (ESI): 433,0 [М+Н]⁺.

[1205] Стадия 2.

3-Фтор-6-метил-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-Диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиколинамид

[1206] 3-Фтор-6-метил-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиколинамид получали при использовании N-(2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-3-фтор-6-метилпиколинамида в качестве исходного материала согласно стадии 4 варианта осуществления 57.

[1207] MS масса/заряд (ESI): 481,2 [М+Н]⁺.

[1208] Стадия 3.

N-(2-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-3-фтор-6-метилпиколинамид

[1209] N-(2-(5-(3-Циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-5-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)-3-фтор-6-метилпиколинамид получали при использовании 3-фтор-6-метил-N-(5-метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиколинамида в качестве исходного материала согласно стадии 3 варианта осуществления 7.

[1210] MS масса/заряд (ESI): 584,2 [М+Н]⁺.

[1211] Вариант осуществления 78

[1212] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-((1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил

[1213] Стадия 1. трет-Бутил(1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

[1214] трет-Бутил(1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат получали при использовании 6-метоксипиридин-3-ола и трет-бутил(1R,5S)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 34.

[1215] MS масса/заряд (ESI): 335,1 [М+Н]⁺.

[1216] Стадия 2. (1R,5S)-3-((6-Метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан

[1217] (1R,5S)-3-((6-Метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан получали при использовании трет-бутил(1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 57.

[1218] MS масса/заряд (ESI): 235,1 [М+Н]⁺.

[1219] Стадия 3. 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-((1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1220] Продукт, представляющий собой 6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-((1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил, получали при использовании (1R,5S)-3-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)-8-азабицикло[3.2.1]октана и 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 8.

[1221] MS масса/заряд (ESI): 541,2 [М+Н]⁺.

[1222] Вариант осуществления 79

[1223] 4-(6-(1-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1224] Стадия 1. трет-Бутил-3-гидрокси-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат

[1225] 2-Бром-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (500 мг, 1,7 ммоль) растворяли в 20 мл THF, к полученному добавляли n-BuLi (1 мл, 2,6 ммоль) при -78°С, смесь перемешивали при -78°С в течение получаса и к полученному добавляли трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат при -78°С, смесь перемешивали от -78°С до комнатной температуры в течение 2 часов, добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил-3-гидрокси-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (379 мг, белое твердое вещество, выход составил 57%).

[1226] MS масса/заряд (ESI): 391,2 [М+Н]⁺.

[1227] Стадия 2. трет-Бутил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат

[1228] трет-Бутил-3-гидрокси-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,76 ммоль) растворяли в 20 мл DCM и к полученному при комнатной температуре добавляли SOCl₂ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к полученному добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат=3/1) с получением трет-бутил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (197 мг, белое твердое вещество, выход составил 70%).

[1229] MS масса/заряд (EST): 373,2 [М+Н]⁺.

[1230] Стадия 3. трет-Бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат

[1231] трет-Бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (180 мг, белое твердое вещество, выход: 72%) получали при использовании 4-бром-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и трет-бутил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата в качестве исходного материала согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1232] MS масса/заряд (ESI): 448,1 [М+Н]⁺.

[1233] Стадия 4. 4-(6-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1234] 4-(6-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (120 мг, белое твердое вещество, 99%) получали при использовании трет-бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата в качестве исходного материала согласно стадии 5 варианта осуществления 1.

[1235] MS масса/заряд (ESI): 348,1 [М+Н]⁺.

[1236] Стадия 5. 4-(6-(1-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-кврбонитрил

[1237] 4-(6-(1-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (34 мг, белое твердое вещество, 62%) получали при использовании 4-(6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[1238] MS масса/заряд (ESI): 487,1 [М+Н]⁺.

[1239] Вариант осуществления 80

[1240] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1241] Стадия 1. трет-Бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат

[1242] трет-Бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (165 мг, белое твердое вещество, выход: 65%) получали при использовании 4-бром-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и трет-бутил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1243] MS масса/заряд (ESI): 476,2 [М+Н]⁺.

[1244] Стадия 2. 4-(6-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1245] 4-(6-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метил пропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (82 мг, белое твердое вещество, 67%) получали при использовании трет-бутил-3-(5-(3-циано-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата в качестве исходного материала согласно стадии 5 варианта осуществления 1.

[1246] MS масса/заряд (ESI): 376,1 [М+Н]⁺.

[1247] Стадия 3. 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1248] 6-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (23 мг, белое твердое вещество, 42%) получали при использовании 4-(6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[1249] MS масса/заряд (ESI): 497,2 [М+Н]⁺.

[1250] Вариант осуществления 81

[1251] 6-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-7-карбонил-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонитрил

[1252] MS масса/заряд (ESI): 541,2 [М+Н]⁺.

[1253] Вариант осуществления 82

[1254] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1255] Стадия 1. 3-Бром-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиридин

[1256] DMSO (780 мг, 10 ммоль) растворяли в 10 мл THF, к полученному добавляли n-BuLi (4 мл, 10 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа; добавляли 3-бром-5-(бромметил)пиридин (500 мг, 2 ммоль) при -78°С, затем смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол=10/1) с получением 3-бром-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиридина (252 мг, выход составил 48%).

[1257] MS масса/заряд (EST): 263,9 [М+Н]⁺.

[1258] Стадия 2. 4-Бром-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1259] 4-Бром-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (350 мг, белое твердое вещество) получали при использовании 3-бром-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиридина в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 11.

[1260] MS масса/заряд (EST): 327,9 [М+Н]⁺.

[1261] Стадия 3. б-(2-(Метилсульфонил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1262] 6-(2-(Метилсульфонил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (230 мг, белое твердое вещество, 68%) получали при использовании 4-6ром-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-кар6онитрила в качестве исходного материала согласно стадии 7 варианта осуществления 1.

[1263] MS масса/заряд (ESI): 376,1 [М+Н]⁺.

[1264] Стадия 4. 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан -3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1265] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (30 мг, белое твердое вещество, 48%) получали при использовании 6-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1266] MS масса/заряд (ESI): 544,2 [М+Н]⁺.

[1267] Вариант осуществления 83

[1268] 6-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1269] Продукт, представляющий собой 6-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (30 мг, белое твердое вещество), получали согласно варианту осуществления 82.

[1270] MS масса/заряд (ESI): 524,2 [М+Н]⁺.

[1271] Вариант осуществления 84

[1272] 6-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1273] 6-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (38 мг, белое твердое вещество) получали согласно варианту осуществления 82.

[1274] MS масса/заряд (ESI): 483,2 [М+Н]⁺.

[1275] Вариант осуществления 85

[1276] 6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1277] Стадия 1. Тиетан-3-илметанол

[1278] Тиетан-3-карбоновую кислоту (500 мг, 4,2 ммоль) растворяли в 10 мл THF, к полученному добавляли LiAlH₄ (8,4 мл, 8,4 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов, температуру медленно повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли 10 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта, представляющего собой тиетан-3-илметанол (314 мг, выход составил 72%).

[1279] Стадия 2.

4-Бром-6-(тиетан-3-илметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1280] 4-Бром-6-(тиетан-3-илметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (210 мг, белое твердое вещество, 67%) получали при использовании 4-бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и тиетан-3-илметанола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 1.

[1281] MS масса/заряд (ESI): 323,9 [М+Н]⁺.

[1282] Стадия 3. 4-Бром-6-((1-гидрокситиетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1283] 4-Бром-6-((1-гидрокситиетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (180 мг, белое твердое вещество, 85%) получали при использовании 4-бром-6-(тиетан-3-илметокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 3 варианта осуществления 1.

[1284] MS масса/заряд (ESI): 339,9 [М+Н]⁺.

[1285] Стадия 4. 4-Бром-6-((1-имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1286] 4-Бром-6-((1-имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (150 мг, белое твердое вещество, 79%) получали при использовании 4-бром-6-((1-гидрокситиетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 3.

[1287] MS масса/заряд (ESI): 354,9 [М+Н]⁺.

[1288] Стадия 5.

6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1289] 6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (96 мг, белое твердое вещество, 64%) получали при использовании 4-бром-6-((1-имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 7 варианта осуществления 1.

[1290] MS масса/заряд (EST): 403,1 [М+Н]⁺.

[1291] Стадия 6. 6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1292] 6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (30 мг, белое твердое вещество, 34%) получали при использовании 6-((1-имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1293] MS масса/заряд (EST): 571,2 [М+Н]⁺.

[1294] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,53 (s, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,43-4,22 (m, 4H), 4,21-4,05 (m, 4H), 4,06-3,94 (m, 5H), 3,91 (s, 3H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,25-1,88 (m, 2H).

[1295] Вариант осуществления 86

[1296] 6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1297] 6-((1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (34 мг, белое твердое вещество, 36%) получали при использовании 6-((1-имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1298] MS масса/заряд (ESI): 560,2 [М+Н]⁺.

[1299] Вариант осуществления 87

[1300] 6-(2-(1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)этокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1301] 6-(2-(1-Имино-1-гидрокси-116-тиетан-3-ил)этокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (35 мг, белое твердое вещество) получали при использовании 2-(тиетан-3-ил)этан-1-ола в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 85.

[1302] MS масса/заряд (ESI): 585,2 [М+Н]⁺.

[1303] Вариант осуществления 88

[1304] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(1-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1305] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(1-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (29 мг, белое твердое вещество) получали при использовании 2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этан-1-ола в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 85.

[1306] MS масса/заряд (ESI): 598,2 [М+Н]⁺.

[1307] Вариант осуществления 89

[1308] 6-(2-(1-Имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)этокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1309] 6-(2-(1-Имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)этокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (18 мг, белое твердое вещество) получали при использовании 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-(1-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 3.

[1310] MS масса/заряд (ESI): 613,2 [М+Н]⁺.

[1311] Вариант осуществления 90

[1312] 6-((1-Имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1313] Стадия 1. 4-Бром-6-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1314] 4-Бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (10 г, 42,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и к полученному добавляли тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ол (6 г, 50,4 ммоль) и трифенилфосфин (22 г, 84,0 ммоль). DEAD (14,6 г, 84,0 ммоль) медленно добавляли по каплям в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду для гашения реакции и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-бром-6-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (7 г, выход: 49%).

[1315] MS масса/заряд (ESI): 337,9 [М+Н]⁺.

[1316] Стадия 2. Получение 4-бром-6-((1-имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1317] 4-Бром-6-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (3 г, 8,9 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и к полученному добавляли карбонат аммония (1,6 г, 16,9 ммоль) и (диацетоксийод)бензол (5,7 г, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-бром-6-((1-имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (350 мг, выход: 11%).

[1318] MS масса/заряд (ESI): 368,9 [М+Н]⁺.

[1319] Стадия 3. Получение 6-((1-имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1320] 6-((1-Имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (35 мг, выход: 36%) получали при использовании 4-бром-6-((1-имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана в качестве исходных материалов согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[1321] MS масса/заряд (ESI): 585,2 [М+Н]⁺.

[1322] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,89 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,42 (t, J=2,4 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 1H), 6,78 (t, J=9,4 Гц, 2H), 4,90-4,78 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79-3,61 (m, 4H), 3,60-3,45 (m, 4H), 3,27-3,13 (m, 2H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,31-2,14 (m, 3H), 2,13-1,92 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 0,84-0,69 (m, 1H).

[1323] Вариант осуществления 91

[1324] 6-((1-Имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1325] Стадия 1. Получение 6-((1-имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1326] 6-((1-Имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)-4-(6-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (45 мг, выход: 38%) получали при использовании 4-бром-6-((1-имино-1-гидроксигексагидро-116-тиопиран-4-ил)оксо)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 2-(4-(пиридин-2-окси)пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в качестве исходных материалов согласно стадии 3 варианта осуществления 37.

[1327] MS масса/заряд (ESI): 544,2 [М+Н]⁺.

[1328] Вариант осуществления 92

[1329] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1330] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 2-метилбут-3-ин-2-амина в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 31.

[1331] MS масса/заряд (ESI): 519,2 [М+Н]⁺.

[1332] ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,82 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,34 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,01-3,83 (m, 5Н), 3,84-3,73 (m, 2Н), 3,72-3,56 (m, 4Н), 2,78-2,65 (m, 1Н), 1,71 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 1,52 (s, 6Н).

[1333] Вариант осуществления 93

[1334] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1335] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 5-бром-2-(4-((6-метоксипиридин-3-ил)оксо)пиперидин-1-ил)пиридина в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1336] MS масса/заряд (ESI): 508,2 [М+Н]⁺.

[1337] Вариант осуществления 94

[1338] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1339] Стадия 1. 6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфонат

[1340] 6-Бром-4-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (5 г, 21 ммоль) и триэтиламин (4,2 г, 42 ммоль) растворяли в дихлорметане (500 мл) и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (8,9 г, 31,5 ммоль) на ледяной бане; затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляли 100 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (80 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухого состояния, неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфоната (5 г, белое твердое вещество, выход составил 64%).

[1341] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,60 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н).

[1342] Стадия 2. 6-Бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1343] Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (494 мг, 0,68 ммоль) добавляли в смешанный раствор 6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-илтрифторметансульфоната (5 г, 13,51 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (3,3 г, 14,86 ммоль), карбоната калия (3,7 г, 27 ммоль) и диоксана (100 мл), смесь обрабатывали азотом три раза и затем перемешивали при 70°С в защитной атмосфере азота в течение 16 часов; реакционную смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли посредством колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол=10:1) с получением белого твердого вещества, представляющего собой 6-бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (3 г, выход: 70%).

[1344] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,49 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,51 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (td, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н).

[1345] MC масса/заряд (ESI): 317,0 [M+H]⁺.

[1346] Стадия 3. трет-Бутил-3-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат

[1347] трет-Бутил-3-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат получали при использовании 6-бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 7 варианта осуществления 11.

[1348] MS масса/заряд (ESI): 495,1 [М+Н]⁺.

[1349] Стадия 4. 4-(6-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1350] 4-(6-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании трет-бутил-3-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата в качестве исходного материала согласно стадии 8 варианта осуществления 11.

[1351] MS масса/заряд (ESI): 395,1 [М+Н]⁺.

[1352] Стадия 5. 6-Бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]г ептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1353] 6-Бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 5-фтор-6-метоксиникотинальдегида в качестве исходных материалов согласно стадии 9 варианта осуществления 11.

[1354] MS масса/заряд (ESI): 534,1 [М+Н]⁺.

[1355] Стадия 6. 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1356] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 2-метилбут-3-ин-2-ола и 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1357] MS масса/заряд (ESI): 538,2 [М+Н]⁺.

[1358] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,61 (s, 1Н), 8,40 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 6,68 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 3,80 (s, 4Н), 3,59 (s, 4Н), 2,78-2,53 (m, 2Н), 1,65 (s, 6Н).

[1359] Вариант осуществления 95

[1360] 6-(3-Циклопропил-3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1361] 6-Бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и к полученному добавляли 1-циклопропилпроп-2-ин-1-ол (47 мг, 0,5 ммоль), триэтиламин (50 мг, 0,5 ммоль), Pd₂(PPh₃)₂Cl₂ (7 мг, 0,01 ммоль), CuI (1 мг, 0,01 ммоль), осуществляли реакцию при 65°С в течение ночи в защитной атмосфере азота. Добавляли 5 мл водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол=10/1) с получением 6-(3-циклопропил-3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (15 мг, белое твердое вещество, выход составил 29%).

[1362] MS масса/заряд (ESI): 532,2 [М+Н]⁺.

[1363] Вариант осуществления 96

[1364] 6-((1-Цианоциклопентил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1365] 6-((1-Цианоциклопентил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (1-цианоциклопентил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1366] MS масса/заряд (ESI): 561,2 [М+Н]⁺.

[1367] Вариант осуществления 97

[1368] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1369] Стадия 1. трет-Бутил(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат

[1370] трет-Бутил(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 4 варианта осуществления 1.

[1371] MS масса/заряд (ESI): 511,1 [М+Н]⁺.

[1372] Стадия 2. 4-(6-(4-Амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1373] 4-(6-(4-Амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании трет-бутил(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата в качестве исходного материала согласно стадии 5 варианта осуществления 1.

[1374] MS масса/заряд (ESI): 411,1 [М+Н]⁺.

[1375] Стадия 3. N-(1-(5-(6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпи перидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид

[1376] N-(1-(5-(6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид (белое твердое вещество) получали при использовании 4-(6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 96.

[1377] MS масса/заряд (ESI): 550,0 [М+Н]⁺.

[1378] Стадия 4. 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1379] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид (белое твердое вещество) получали при использовании N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамида в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1380] MS масса/заряд (ESI): 554,2 [М+Н]⁺.

[1381] ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,81 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,50 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,28 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=8,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 4,18-4,03 (m, 2Н), 3,48-3,37 (m, 2Н), 2,54-2,34 (m, 2Н), 1,80-1,68 (m, 2Н), 1,58 (s, 6Н), 1,56 (s, 3Н).

[1382] Вариант осуществления 98

[1383] 6-((S)-3-Гидроксибут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1384] 6-((S)-3-Гидроксибут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (S)-бут-3-ин-2-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1385] MS масса/заряд (ESI): 506,2 [М+Н]⁺.

[1386] ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,85 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,35 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J=8,5, 2.5 Гц, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 4,72 (q, J=6.6 Гц, 1Н), 3,96-3,84 (m, 5Н), 3,83-3,74 (m, 2Н), 3,69-3,56 (m, 4Н), 2,76-2,64 (m, 1Н), 1,70 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 1,51 (d, J=6,6 Гц, 3Н).

[1387] Вариант осуществления 99

[1388] 6-((R)-3-Гидроксибут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1389] 6-((R)-3-Гидроксибут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (S)-бут-3-ин-2-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1390] MS масса/заряд (ESI): 506,2 [М+Н]⁺.

[1391] ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,85 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,35 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,84 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,75-4,70 (m, 1Н), 3,92-3,85 (m, 5Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 3,68-3,58 (m, 4Н), 2,74-2,67 (m, 1Н), 1,71 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 1,51 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

[1392] Вариант осуществления 100

[1393] N-(1-(5-(6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид

[1394] N-(1-(5-(6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид (белое твердое вещество) получали при использовании N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамида и 2-метилбут-3-ин-2-амина в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1395] MS масса/заряд (ESI): 553,2 [М+Н]⁺.

[1396] ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,80 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,50 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,28 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,99-7,94 (m, 1Н), 7,78-7,73 (m, 1Н), 7,51-7,46 (m, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (m, 2Н), 3,50-3,45 (m, 2Н), 2,44-2,38 (m, 2Н), 1,78-1,72 (m, 2Н), 1,56 (s, 3Н), 1,52 (s, 6Н).

[1397] Вариант осуществления 101

[1398] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-А] пиридин-3-карбонитрил

[1399] Стадия 1. Получение 6-бром-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1400] 6-Бром-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (желтое твердое вещество) получали при использовании 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 6 варианта осуществления 1. MS масса/заряд (ESI): 519,1 [М+Н]⁺.

[1401] Стадия 2. Получение 6-(3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1402] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-(13)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1403] MS масса/заряд (ESI): 522,2 [М+Н]⁺.

[1404] Вариант осуществления 102

[1405] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1406] 6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 2-метилбут-3-ин-2-амина в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1407] MS масса/заряд (ESI): 537,2 [М+Н]⁺.

[1408] Вариант осуществления 103

[1409] N-(1-(5-(6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[1410] Стадия 1.

N-(1-(5-(6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпи перидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[1411] N-(1-(5-(6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид (белое твердое вещество) получали при использовании 4-(6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 5-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1412] MS масса/заряд (ESI): 547,1 [М+Н]⁺.

[1413] Стадия 2.

N-(1-(5-(6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид

[1414] N-(1-(5-(6-(3-Амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамид (белое твердое вещество) получали при использовании N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпи перидин-4-ил)-5-фтор-2-метилбензамида и 2-метилбут-3-ин-2-амина в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1415] MS масса/заряд (ESI): 550,2 [М+Н]⁺.

[1416] ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,80 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 2Н), 6,98 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (m, 2Н), 3,43-3,38 (m, 2Н), 2,46-2,39 (m, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,75-1,69 (m, 2Н), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 6Н).

[1417] Вариант осуществления 104

[1418] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1419] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1420] MS масса/заряд (ESI): 523,3 [М+Н]⁺.

[1421] Вариант осуществления 105

[1422] 4-(6-(6-((6-Циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1423] Стадия 1. 5-(Хлорметил)-2-циклопропоксипиридин

[1424] 5-(Хлорметил)-2-фторпиридин (900 мг, 6,2 ммоль) растворяли в 30 мл THF и к полученному добавляли циклопропанол (539 мг, 9,3 ммоль). В реакционную смесь порциями медленно добавляли трет-бутилкалий (1,04 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду для гашения реакции и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 5-(хлорметил)-2-циклопропоксипиридина (0,6 г, выход: 52%).

[1425] MS масса/заряд (ESI): 184,2 [M+H]⁺.

[1426] Стадия 2.

6-Бром-4-(6-(6-((6-циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1427] 4-(6-(3,6-Диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (500 мг, 1,26 ммоль) растворяли в DMAc (15 мл), затем к полученному добавляли 5-(хлорметил)-2-циклопропоксипиридин (279 мг, 1,52 ммоль) и трет-бутоксид калия (284 мг, 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов. Добавляли воду для гашения реакции и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6-бром-4-(6-(6-((6-циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (300 мг, выход составил 44%).

[1428] MS масса/заряд (ESI): 542,2 [М+Н]⁺.

[1429] Стадия 3.

4-(6-(6-((6-Циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1430] 4-(6-(6-((6-Циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 2-метилбут-3-ин-2-ола и 6-бром-4-(6-(6-((6-циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно варианту осуществления 31.

[1431] MS масса/заряд (ESI): 546,2 [М+Н]⁺.

[1432] Вариант осуществления 106

[1433] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1434] Стадия 1.

6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1435] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты и 4-бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1 (500 мг, белое твердое вещество, выход составил 80%).

[1436] MS масса/заряд (ESI): 454,1 [М+Н]⁺.

[1437] Стадия 2.

6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабиникло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1438] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 2 мл DMF; к полученному добавляли (1-цианоциклопропил)метил-4-метилбензолсульфонат (28 мг, 0,11 ммоль) и карбонат калия (42 мг, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 90°С.Добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением

6-((1-цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (23 мг, белое твердое вещество, выход: 39%).

[1439] MS масса/заряд (ESI): 533,2 [M+H]⁺.

[1440] ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,47 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,39-8,33 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,93-3,87 (m, 5H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,69-3,60 (m, 4H), 2,74-2,65 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 2H).

[1441] Вариант осуществления 107

[1442] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1443] Стадия 1.

3-(5-Бромпиридин-2-ил)-6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[1444] 3-(5-Бромпиридин-2-ил)-6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло [3.1.1] гептан получали при использовании 3-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана и 6-(метокси-d3)никотинальдегида в качестве исходных материалов согласно стадии 6 варианта осуществления 1.

[1445] MS масса/заряд (ESI): 378,0 [М+Н]⁺.

[1446] Стадия 2.

6-((6-(Метокси-d3) пиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[1447] 6-((6-(Метокси-с13)пиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан получали при использовании 3-(5-бромпиридин-2-ил)-6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана в качестве исходного материала согласно стадии 7 варианта осуществления 1.

[1448] MS масса/заряд (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.

[1449] Стадия 3.

6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1450] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана и 4-бром-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1451] MS масса/заряд (ESI): 457,2 [М+Н]⁺.

[1452] Стадия 4.

6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1453] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-(метокси-с13)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (1-цианоциклопропил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1454] MS масса/заряд (ESI): 536,2 [М+Н]⁺.

[1455] ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,91-7,74 (m, 2Н), 7,19 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,09 3,99 (m, 4Н), 3,98-3,89 (m, 2Н), 3,84-3,64 (m, 4Н), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1Н), 1,53-1,48 (m, 2Н), 1,21-1,15 (m, 2Н).

[1456] Вариант осуществления 108

[1457] 6-((1-Гидроксициклопропил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1458] 6-((1-Гидроксициклопропил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-этинилциклопропан-1-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1459] MS масса/заряд (ESI): 518,2 [М+Н]⁺.

[1460] Вариант осуществления 109

[1461] 6-(4-Фтор-3-(фторметил)-3-гидроксибут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксип иридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1462] 6-(4-Фтор-3-(фторметил)-3-гидроксибут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-фтор-2-(фторметил)бут-3-ин-2-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 96.

[1463] MS масса/заряд (ESI): 556,2 [М+Н]⁺.

[1464] Вариант осуществления 110

[1465] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1466] Стадия 1.

4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1467] Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5 мг, 0,005 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (3 мг, 0,005 ммоль) добавляли в смешанный раствор 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (50 мг, 0,094 ммоль), 2-(азетидин-3-ил)пропан-2-ола (16 мг, 0,14 ммоль), карбоната цезия (122 мг, 0,376 ммоль) и толуола (3 мл) и смесь обрабатывали азотом и перемешивали при 130°С в течение 2 часов в условиях обработки микроволновым излучением и по окончании реакции смесь охлаждали и фильтровали; затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли с помощью препаративной хроматографии с получением белого твердого вещества, представляющего собой 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пи ридин-3-карбонитрил (15 мг, выход составил 28%).

[1468] MS масса/заряд (ESI): 569,3 [M+H]⁺.

[1469] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,75 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 4H), 3,66 (s, 4H), 2,91-2,79 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).

[1470] Вариант осуществления 111

[1471] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1472] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 2-(азетидин-3-ил)пропан-2-ола и N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпип еридин-4-ил)-3-хлорметилпиридинамида в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1473] MS масса/заряд (ESI): 585,2 [М+Н]⁺.

[1474] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (d, J=3,9 Гц, 1H), 8,34 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,83 (d,J=8,1 Гц, 2Н), 7,71 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 4,14 (s, 2Н), 3,96 (t,J=7,6 Гц, 2Н), 3,85 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,48 (s, 2Н), 2,48 (s, 2Н), 1,89-1,80 (m, 2Н), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 6Н).

[1475] Вариант осуществления 112

[1476] 6-(6-Гидрокси-6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1477] Стадия 1.

6-Бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1478] 6-Бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 6-метоксиникотинальдегида в качестве исходных материалов согласно стадии 9 варианта осуществления 11.

[1479] MS масса/заряд (ESI): 516,1 [М+Н]⁺.

[1480] Стадия 2.

6-(6-Гидрокси-6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1481] 6-(6-Гидрокси-6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипи ридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1482] MS масса/заряд (ESI): 563,3 [М+Н]⁺.

[1483] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,38 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,80 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,71 (t,J=5,9 Гц, 2Н), 4,01-3,93 (m, 10Н), 3,74 (s, 4Н), 2,96 (s, 1Н), 2,39 (s,4H), 1,40 (s, 3H).

[1484] Вариант осуществления 113

[1485] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(6-гидрокси-6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпипервдин-4-ил)пиколинамид

[1486] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(6-гидрокси-6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколин амид получали при использовании 6-метил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1487] MS масса/заряд (ESI): 597,2 [М+Н]⁺.

[1488] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,47 (s, 1Н), 8,32 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1Н), 7,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 4,15 (s, 2Н), 3,94 (d, J=5,8 Гц, 4Н), 3,47 (s, 2Н), 2,48 (s, 2Н), 2,38 (s, 4Н), 1,84 (s, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

[1489] Вариант осуществления 114

[1490] 6-(3-Гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1491] 6-(3-Гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 3-метилазетидин-3-ола в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1492] MS масса/заряд (ESI): 523,3 [М+Н]⁺.

[1493] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (s, 1Н), 8,15 (s, 3H), 7,82 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,80 (d,J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (d,J=1,7 Гц, 1H), 6,72 (d,J=8,8 Гц, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,93-3,92 (m, 7H), 3,84 (d, J=7,3 Гц, 4H), 1,68 (s, 3H).

[1494] Вариант осуществления 115

[1495] 6-(3-Гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1496] 6-(3-Гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 3-метилпирролидин-3-ола в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1497] MS масса/заряд (ESI): 537,3 [М+Н]⁺.

[1498] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (s, 2Н), 8,16 (m, 2Н), 7,88 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (m, 2Н), 4,07-4,03 (m, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,65-3,61 (m, 2Н), 3,46-3,41 (m, 2Н), 2,24-2,12 (m, 3H), 2,0-1,96 (m, 3H), 1,31 (s, 3H).

[1499] Вариант осуществления 116

[1500] 6-(4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1501] 6-(4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 4-метилпиперидин-4-ола в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1502] MS масса/заряд (ESI): 551,3 [М+Н]⁺.

[1503] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 2Н), 7,82 (d,7=6,7 Гц, 1Н), 7,22 (d,J=1,6 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 3,99 (s, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 4Н), 3,36-3,32 (m, 2Н), 3,23-3,15 (m, 2Н), 1,85-1,74 (m, 6Н), 1,35 (s, 3H).

[1504] Вариант осуществления 117

[1505] 6-((1-Цианоциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбо нитрил

[1506] 6-((1-Цианоциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали согласно варианту осуществления 106.

[1507] MS масса/заряд (ESI): 547,2 [М+Н]⁺.

[1508] Вариант осуществления 118

[1509] 6-((3-Цианооксетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1510] 6-((3-Цианооксетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (12 мг, белое твердое вещество, 29%) получали согласно варианту осуществления 106.

[1511] MS масса/заряд (ESI): 549,2 [М+Н]⁺.

[1512] H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,83 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (d,J=6,9 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 4,93 (d, J=6,5 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,68 (d,J=6,5 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (d,J=5,3 Гц, 2H), 3,53-3,47 (m, 6H), 2,01-1,99 (m, 2H).

[1513] Вариант осуществления 119

[1514] 6-(((1-Гидроксициклопропил)метил)(метил)амино)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1515] 6-(((1-Гидроксициклопропил)метил)(метил)амино)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 1-((метиламино)метил)циклопропан-1-ола в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1516] MS масса/заряд (ESI): 537,3 [М+Н]⁺.

[1517] Вариант осуществления 120

[1518] 6-(((1-Цианоциклопропил)метил)амино)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрил

[1519] 6-(((1-Цианоциклопропил)метил)амино)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 1-(аминометил)циклопропан-1-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1520] MS масса/заряд (ESI): 532,3 [М+Н]⁺.

[1521] Вариант осуществления 121

[1522] 4-(6-(6-((6-Циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1523] 4-(6-(6-((6-Циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании

6-бром-4-(6-(6-((6-циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 110.

[1524] MS масса/заряд (ESI): 577,2 [М+Н]⁺.

[1525] Вариант осуществления 122

[1526] 6-(3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1527] 6-(3-(2-Гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (20 мг, желтое твердое вещество, 30%) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1528] MS масса/заряд (ESI): 554,3 [М+Н]⁺.

[1529] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,32 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,92 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,97 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,79 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,70 (d, J=8,9 Гц, 1H), 1,21 (s, 6H).

[1530] Вариант осуществления 123

[1531] N-(3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид

[1532] Стадия 1.

трет-Бутил(3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)карбамат

[1533] трет-Бутил(3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)карбамат получали при использовании трет-бутилкарбамата в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1534] MS масса/заряд (ESI): 553,3 [М+Н]⁺.

[1535] Стадия 2.

6-Амино-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1536] 6-Амино-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании трет-бутил(3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)карбамата в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1537] MS масса/заряд (ESI): 453,3 [М+Н]⁺.

[1538] Стадия 3.

N(3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид

[1539] N-(3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид получали при использовании 2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты в качестве исходного материала согласно стадии 4 варианта осуществления 28.

[1540] MS масса/заряд (ESI): 539,2 [М+Н]⁺.

[1541] Вариант осуществления 124

[1542] 6-((1-Аминоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пи ридин-3-карбонитрил

[1543] Стадия 1. Получение трет-бутил(1-(((3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)циклопропил)карбамата

[1544] трет-Бутил(1-(((3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окси)метил)циклопропил)карбамат получали при использовании трет-бутил(1-(бромметил)циклопропил)карбамата и 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 5 варианта осуществления 37.

[1545] MS масса/заряд (ESI): 623,3 [М+Н]⁺.

[1546] Стадия 2. Получение

6-((1-аминоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1547] 6-((1-Аминоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании трет-бутил(1-(((3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)циклопропил)карбамата в качестве исходного материала согласно стадии 4 варианта осуществления 43.

[1548] MS масса/заряд (ESI): 523,3 [M+H]⁺.

[1549] Вариант осуществления 125

[1550] 6-((Цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбо нитрил

[1551] Стадия 1. Цис-3-(гидроксиметил)-1-метилциклобутан-1-ол

[1552] Раствор боран-тетрагидрофурана (7,5 мл, 15 ммоль, 2 М) добавляли по каплям к раствору цис-3-гидрокси-3-метилциклобутан-1-карбоновой кислоты (1 г, 7,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и по окончании реакции реакционную смесь гасили метанолом, затем экстрагировали с помощью этилацетата; органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением бесцветного масла, представляющего собой цис-3-(гидроксиметил)-1-метилциклобутан-1-ол (600 мг, неочищенный продукт).

[1553] Стадия 2.

(Цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат

[1554] Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (987 мг, 5,17 ммоль) в смешанный раствор цис-3-(гидроксиметил)-1-метилциклобутан-1-ола (600 мг, 5,17 ммоль), триэтиламина (1,04 г,10,34 ммоль) и дихлорметана (10 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов; по окончании реакции реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали с помощью этилацетата; органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и затем разделяли посредством колоночной хроматографии с получением бесцветного масла, представляющего собой (цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат (800 мг, выход составил 57%).

[1555] Стадия 3.

6-((Цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1556] 6-((Цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1557] MS масса/заряд (ESI): 552,3 [М+Н]⁺.

[1558] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,87-7,73 (m, 2H), 7,13 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,03 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,92 (s, 7H), 3,70 (s, 4H), 2,89 (s, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 3H), 1,45 (s, 3H).

[1559] Вариант осуществления 126

[1560] 6-((3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1561] Стадия 1. Бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол

[1562] Алюмогидрид лития (670 мг, 17,63 ммоль) добавляли к раствору 3-(группа сложного метилового эфира <метоксикарбонил>) бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (1 г, 5,88 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов; по окончании реакции реакционную смесь гасили декагидратом сульфата натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением бесцветного масла, представляющего собой бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанол (640 мг, 85%).

[1563] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 4,39 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,35 (d, J=5,5 Гц, 4Н), 1,45 (s, 6Н).

[1564] Стадия 2.

(3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

[1565] (3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-метилбензолсульфонат получали при использовании бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диилдиметанола в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 125.

[1566] Стадия 3.

6-((3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1567] 6-((3-(Гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1568] MS масса/заряд (ESI): 564,3 [М+Н]⁺.

[1569] Вариант осуществления 127

[1570] (Е)-6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ен-1-ил)-4-(6-(6-((6-метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1571] (Е)-6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ен-1-ил)-4-(6-(6-((6-метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (10 мг, белое твердое вещество, 30%) получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (Е)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-3-ен-2-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1572] MS масса/заряд (ESI): 522,3 [М+Н]⁺.

[1573] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,65 (q, J=16,1 Гц, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,79 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,67-3,62 (m, 4H), 2,71 (s, 1H), 1,71 (d, J=9,0 Гц, 1H), 1,40 (s, 6H).

[1574] Вариант осуществления 128

[1575] 6-((3-Гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метокси пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1576] Стадия 1.

6-((3-Гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1577] Смесь

6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (50 мг, 0,11 ммоль), 3-(бромметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ола (29 мг, 0,17 ммоль), карбоната калия (46 мг, 0,33 ммоль) и ацетонитрила (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и разделяли с помощью препаративной хроматографии с получением 6-((3-гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (10 мг, выход составил 17%).

[1578] MS масса/заряд (ESI): 550,2 [М+Н]⁺.

[1579] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (s, 1H), 8,25-8,15 (m, 3H), 7,85 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,17 (s, 1H), 6,84 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4,09 (s, 2Н), 4,02 (s, 2Н), 3,94 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 2Н), 2,93-2,88 (m, 2Н), 2,24-2,20 (m, 2Н), 1,58 (s, 6Н).

[1580] Вариант осуществления 129

[1581] 6-(4-Гидрокси-4-метилпент-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1582] 6-(4-Гидрокси-4-метилпент-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 2-метилпент-4-ин-2-ола в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1583] MS масса/заряд (ESI): 534,3 [М+Н]⁺.

[1584] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,78 (dd,7=8,8, 2,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 1H), 6,75 (d,J=8,6 Гц, 1Н), 6,70 (d,J=8,8 Гц, 1H), 3,98-3,93 (m, 7Н), 3,72 (s, 4Н), 2,66 (s, 2Н), 1,41 (s, 6Н).

[1585] Вариант осуществления 130

[1586] 6-((1-Аминоциклопропил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1587] 6-((1-Аминоциклопропил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 1-этинилциклопропан-1-амина в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1588] MS масса/заряд (ESI): 517,2 [М+Н]⁺.

[1589] Вариант осуществления 131

[1590] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пи ридин-3-карбонитрил

[1591] Стадия 1.

трет-Бутил(3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат

[1592] трет-Бутил(3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат получали при использовании трет-бутил(3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата и 6-метоксиникотинальдегида в качестве исходных материалов согласно стадии 9 варианта осуществления 11.

[1593] MS масса/заряд (ESI): 336,2 [М+Н]⁺.

[1594] Стадия 2.

(2S,6R)-1-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-2,6-диметилпиперазин

[1595] (2S,6R)-1-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-2,6-диметилпиперазин получали при использовании трет-бутил(3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата в качестве исходного материала согласно стадии 8 варианта осуществления 11.

[1596] MS масса/заряд (ESI): 236,2 [М+Н]⁺.

[1597] Стадия 3.

6-Бром-4-(6-((3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1598] 6-Бром-4-(6-((3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-фторпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (2R,6S)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2,6-диметилпиперазина в качестве исходных материалов согласно стадии 7 варианта осуществления 11

[1599] MS масса/заряд (ESI): 532,1 [М+Н]⁺.

[1600] Стадия 4.

6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1601] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-((3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали при использовании 6-бром-4-(6-((3S,5R)-4-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1602] MS масса/заряд (ESI): 536,3 [М+Н]⁺.

[1603] Вариант осуществления 132

[1604] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбонитрил

[1605] Стадия 1. (6-Метоксипиридин-3-ил)метан-d2-ол

[1606] Метил-6-метоксиникотинат (500 мг, 3 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН и добавляли бордейтерид натрия (187 мг, 4,5 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением (6-метоксипиридин-3-ил)метан-d2-ола (330 мг, выход составил 78%).

[1607] MS масса/заряд (ESI): 142,2 [М+Н]⁺.

[1608] Стадия 2. 5-(Бромметил-d2)-2-метоксипиридин

[1609] (6-Метоксипиридин-3-ил)метан-d2-ол (330 мг, 2,3 ммоль) растворяли в 10 мл DCM и добавляли Pbr₃ (824 мг, 3 ммоль) при 0°С в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали, выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением 5-(бромметил-d2)-2-метоксипиридина (375 мг, выход составил 80%).

[1610] MS масса/заряд (ESI): 204,0 [М+Н]⁺.

[1611] Стадия 3.

6-Бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1612] 5-(Бромметил-d2)-2-метоксипиридин (370 мг, 1,8 ммоль), 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (605 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (621 мг, 4,5 ммоль) растворяли в 20 мл и реакцию осуществляли при 80°С в течение 3 часов в защитной атмосфере азота. Добавляли 10 мл воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток фильтровали и выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт разделяли посредством колоночной хроматографии (элюирование осуществляли с помощью смеси дихлорметан/метанол=10/1) с получением 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (426 мг, выход составил 55%).

[1613] MS масса/заряд (ESI): 518,1 [М+Н]⁺.

[1614] Стадия 4.

6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1615] 6-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (14 мг, белое твердое вещество, выход составил 26%) получали согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1616] MS масса/заряд (ESI): 522,2 [М+Н]⁺.

[1617] Вариант осуществления 133

[1618] 4-(6-(6-((6-Циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1619] 5-(Хлорметил)-2-циклопропоксипиридин (91 мг, 0,495 ммоль) и 4-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,495 ммоль) растворяли в DMSO (15 мл) и к полученному добавляли карбонат цезия (322 мг, 0,989 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли воду и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4-(6-(6-((6-циклопропоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (33,6 мг, выход составил 12%).

[1620] MS масса/заряд (ESI): 552,2 [М+Н]⁺.

[1621] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,7, 3,9 Гц, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,62-3,47 (m, 4H), 2,55-2,53 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,23 (s, 6H), 0,79-0,71 (m, 2H), 0,68-0,59 (m, 2H).

[1622] Вариант осуществления 134

[1623] 6-((1-Гидроксициклопропил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1624] 6-((1-Гидроксициклопропил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-этинилциклопропан-1-ола в качестве исходных материалов согласно варианту осуществления 95.

[1625] MS масса/заряд (ESI): 520,2 [М+Н]⁺.

[1626] Вариант осуществления 135

[1627] 6-((3-Гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1628] 6-((3-Гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-(метокси-d3)пиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 3-(бромметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 131.

[1629] MS масса/заряд (ESI): 553,3 [М+Н]⁺.

[1630] Вариант осуществления 136

[1631] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1632] Стадия 1. 3-(5-Бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан

[1633] 3-(5-Бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диаза бицикло[3.1.1]гептан получали при использовании 3-(5-бромпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло [3.1.1]гептана и 5-(хлорметил-d2)-2-метоксипиридина в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 132.

[1634] MS масса/заряд (ESI): 377,0 [М+Н]⁺.

[1635] Стадия 2. 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1636] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 3-(5-бромпиридин-2-ил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1] гептана и 6-гидрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 8 варианта осуществления 1.

[1637] MS масса/заряд (ESI): 456,2 [М+Н]⁺.

[1638] Стадия 3. 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1639] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил-d2)-3,6-диазабицикло[3.1.1] гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1640] MS масса/заряд (ESI): 535,2 [М+Н]⁺.

[1641] Вариант осуществления 137

[1642] 6-((3-Циано-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1643] 6-((3-Циано-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (3-циано-3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1644] MS масса/заряд (ESI): 561,2 [М+Н]⁺.

[1645] Вариант осуществления 138

[1646] 6-((3-Цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1647] 6-((3-Цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (3-цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1648] MS масса/заряд (ESI): 559,3 [М+Н]⁺.

[1649] Вариант осуществления 139

[1650] N-(1-(5-(6-((1-Аминоциклопропил)этинил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид

[1651] N-(1-(5-(6-((1-Аминоциклопропил)этинил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид получали при использовании 1-этинилциклопропан-1-амина в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1652] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[1653] Вариант осуществления 140

[1654] N-(1-(5-(6-((1-Аминоциклопропил)метокси)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид

[1655] Стадия 1. трет-Бутил(1-(((4-(6-(4-(3-хлорпиколинамидо)-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)циклопропил)карбамат

[1656] N-(1-(5-(6-Бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид (100 мг, 0,182 ммоль) растворяли в NMP (2 мл) и к полученному добавляли трет-бутил(1-(гидрокси)циклопропил)карбамат (51 мг, 0,272 ммоль) и карбонат цезия (177 мг, 0,545 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 1 часа в условиях обработки микроволновым излучением и затем непосредственно получали трет-бутил(1-(((4-(6-(4-(3-хлорпиколинамидо)-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окси)метил)циклопропил)карбамат.

[1657] MS масса/заряд (ESI): 657,2 [М+Н]⁺.

[1658] Стадия 2. N-(1-(5-(6-((1-Аминоциклопропил)метокси)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид

[1659] N-(1-(5-(6-((1-Аминоциклопропил)метокси)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-хлорпиколинамид получали при использовании трет-бутил(1-(((4-(6-(4-(3-хлорпиколинамидо)-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)циклопропил)карбамата в качестве исходного материала согласно стадии 5 варианта осуществления 1.

[1660] MS масса/заряд (ESI): 557,2 [М+Н]⁺.

[1661] Вариант осуществления 141

[1662] 6-((1-Имино-1-гидроксигексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1663] 6-((1-Имино-1-гидроксигексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метанола в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 90.

[1664] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,32 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,78 (t, J=8,5 Гц, 2H), 4,16 (t, J=6,5 Гц, 1H), 4,09-3,98 (m, 1H), 3,89 (d, J=17,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77-3,64 (m, 4H), 3,60-3,45 (m, 4H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 1H), 2,79 (q, J=11,3 Гц, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,92-1,73 (m, 1H), 1,58 (d, J=8,4 Гц, 1H).

[1665] MS масса/заряд (ESI): 599,2 [M+H]⁺.

[1666] Вариант осуществления 142

[1667] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1668] 6-((1-Цианоциклопропил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (1-цианоциклопропил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1669] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[1670] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,67 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=11,6, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84-3,65 (m, 4H), 3,63-3,48 (m, 4H), 2,61-2,53 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,51-1,33 (m,2H), 1,31-1,16 (m, 2H).

[1671] Вариант осуществления 143

[1672] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((3-гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1673] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((3-гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 3-(бромметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ола и 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 128.

[1674] MS масса/заряд (ESI): 568,2 [М+Н]⁺.

[1675] Вариант осуществления 144

[1676] 6-((1-Циано-3,3-дифторциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1677] Стадия 1. 1-(Хлорметил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбонитрил

[1678] 3,3-Дифторциклобутан-1-карбонитрил (200 мг, 1,7 ммоль) растворяли в 10 мл THF, добавляли LDA (1 мл, 2 М) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. К полученному добавляли бромхлорметан (441 мг, 3,4 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С до достижения комнатной температуры в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта, представляющего собой 1-(хлорметил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбонитрил (280 мг, выход: 99%).

[1679] Стадия 2. 6-((1-Циано-3,3-дифторциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил) метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1680] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 5 мл DMF и к полученному добавляли 1-(хлорметил)-3,3-дифторциклобутан-1-карбонитрил (280 мг), карбонат калия (55 мг, 0,4 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Остаток выпаривали до сухого состояния и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением продукта, представляющего собой 6-((1-циано-3,3-дифторциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (3,4 мг, выход 4,5%).

[1681] MS масса/заряд (ESI): 583,2 [М+Н]⁺.

[1682] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,23 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,18 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,86 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 7,22-7,19 (m, 1Н), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,28 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 3,34-3,22 (m, 3Н), 3,07-2,97 (m, 3Н), 2,96-2,88 (m, 2Н), 2,25-2,19 (m, 2Н), 2,06-1,93 (m, 4Н).

[1683] Вариант осуществления 145

[1684] 6-((3-Цианооксетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1685] 6-((3-Цианооксетан-3-ил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 106.

[1686] MS масса/заряд (ESI): 567,2 [М+Н]⁺.

[1687] Вариант осуществления 146

[1688] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1689] Стадия 1. 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1690] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадиям 1-3 варианта осуществления 97.

[1691] MS масса/заряд (ESI): 488,1 [М+Н]⁺.

[1692] Стадия 2. 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1693] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 3-хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамида в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1694] MS масса/заряд (ESI): 567,1 [М+Н]⁺.

[1695] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,66 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,53 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,34 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,39 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, 2H).

[1696] Вариант осуществления 147

[1697] N-(1-(5-(3-Циано-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-фторпиколинамид

[1698] Стадия 1. N-(1-(5-(3-Циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-фторпиколинамид

[1699] N-(1-(5-(3-Циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-фторпиколинамид получали при использовании 4-(6-фторпиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадиям 1-3 варианта осуществления 97.

[1700] MS масса/заряд (ESI): 472,1 [М+Н]⁺.

[1701] Стадия 2. N-(1-(5-(3-Циано-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-фторпиколинамид

[1702] N-(1-(5-(3-Циано-6-((1-цианоциклопропил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-фторпиколинамид получали при использовании N-(1-(5-(3-циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)-3-фторпиколинамида в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1703] MS масса/заряд (ESI): 551,2 [М+Н]⁺.

[1704] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,66 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,51-8,43 (m, 1H), 8,35 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,68-7,58 (m, 1H), 7,39 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 2H).

[1705] Вариант осуществления 148

[1706] 6-((4-Цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипи ридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1707] 6-((4-Цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1708] MS масса/заряд (ESI): 577,2 [М+Н]⁺.

[1709] ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,17 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90-7,78 (m, 2Н), 7,18 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,14-4,02 (m, 4Н), 3,99-3,88 (m, 6Н), 3,86-3,61 (m, 6Н), 2,12-2,05 (m, 2Н), 1,90-1,78 (m, 3Н), 1,78-1,64 (m, 2Н).

[1710] Вариант осуществления 149

[1711] 6-((4-Цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1712] 6-((4-Цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-меток сипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и (4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1713] MS масса/заряд (ESI): 595,2 [М+Н]⁺.

[1714] ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,17 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=19,9 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,09 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,06 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 3,91-3,78 (m, 6Н), 3,70-3,62 (m, 3Н), 2,90-2,73 (m, 1Н), 2,11-2,05 (m, 2Н), 1,89-1,77 (m, 3Н), 1,73-1,69 (m, 1H).

[1715] Вариант осуществления 150

[1716] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((3-цианооксетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1717] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((3-цианооксетан-3-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 3-хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метилпиридинамида в качестве исходного материала согласно варианту осуществления 106.

[1718] MS масса/заряд (ESI): 583,2 [М+Н]⁺.

[1719] Вариант осуществления 151

[1720] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1721] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-метокси-2-метилбут-3-ин-2-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1722] MS масса/заряд (ESI): 568,2 [М+Н]⁺.

[1723] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=11,8, 7,1 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (s, 5H), 3,60 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (d, J=9,1 Гц, 1H), 2,97 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).

[1724] Вариант осуществления 152A

[1725] 6-((2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрил

[1726] Стадия 1. 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1727] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,441 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и к полученному соответственно добавляли бромацетон (121 мг, 0,882 ммоль), карбонат цезия (431 мг, 1,32 ммоль) и йодид натрия (66 мг, 0,441 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (160 мг, выход: 71%).

[1728] MS масса/заряд (ESI): 510,1 [М+Н]⁺.

[1729] Стадия 2. 6-((2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1730] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (160 мг, 0,314 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и затем к полученному медленно добавляли хлорид этинилмагния (6,28 мл, 3,14 ммоль, 0,5 М). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли водный раствор хлорида аммония для гашения реакции и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6-((2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (48 мг, выход составил 28%).

[1731] MS масса/заряд (ESI): 536,1 [М+Н]⁺.

[1732] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=10,8, 8,6 Гц, 2H), 5,84 (s, 1Н), 4,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,49 (s, 3H).

[1733] Вариант осуществления 152

[1734] 6-(((R)-2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1735] Стадия 1. 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1736] 6-Гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3. 1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (200 мг, 0,441 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) и к полученному соответственно добавляли бромацетон (121 мг, 0,882 ммоль), карбонат цезия (431 мг, 1,32 ммоль) и йодид натрия (66 мг, 0,441 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (160 мг, выход: 71%).

[1737] MS масса/заряд (ESI): 510,1 [М+Н]⁺.

[1738] Стадия 2. 6-((2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1739] 4-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (160 мг, 0,314 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и затем к полученному медленно добавляли хлорид этинилмагния (6,28 мл, 3,14 ммоль, 0,5 М). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли водный раствор хлорида аммония для гашения реакции и затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу высушивали и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6-((2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (48 мг, выход составил 28%).

[1740] MS масса/заряд (ESI): 536,1 [М+Н]⁺.

[1741] Стадия 3. 6-(((R)-2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1742] 6-(((R)-2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразало[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (16 мг) получали путем хирального разделения из 6-((2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбонитрила (48,2 мг, 0,09 ммоль).

[1743] Условия хирального разделения

[1744]

[1745] t_R=9,002 мин.

[1746] MS масса/заряд (EST): 536,1 [М+Н]⁺.

[1747] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3Н), 3,78-3,63 (m, 4H), 3,61-3,46 (m, 4H), 3,40 (s, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,49 (s, 3H).

[1748] Вариант осуществления 153

[1749] 6-(((S)-2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1750] Стадия 1. 6-(((S)-2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил) метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1751] 6-(((S)-2-Гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (18 мг) получали путем хирального разделения из 6-((2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (48,2 мг, 0,09 ммоль).

[1752] Условия хирального разделения

[1753]

[1754] t_R=7,431 мин.

[1755] MS масса/заряд (ESI): 536,1 [M+H]⁺.

[1756] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78-3,63 (m, 4H), 3,61-3,46 (m, 4H), 3,40 (s, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,49 (s, 3H).

[1757] Вариант осуществления 154

[1758] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(((S)-2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1759] Стадия 1. 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1760] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (190 мг, выход составил 84%) получали при использовании 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 1 варианта осуществления 152.

[1761] MS масса/заряд (ESI): 528,1 [М+Н]⁺.

[1762] Стадия 2. 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(((S)-2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1763] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]г ептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(((S)-2-гидрокси-2-метилбут-3-ин-1-ил)окси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (40 мг, выход составил 22%) получали при использовании 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-оксопропокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходного материала согласно стадии 2 варианта осуществления 152.

[1764] MS масса/заряд (ESI): 554,3 [М+Н]⁺.

[1765] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (d,J=1,9 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=11,5, 1,9 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81-3,65 (m, 4H), 3,64-3,48 (m, 4H), 3,40 (s, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,59 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,49 (s, 3H).

[1766] Вариант осуществления 155

[1767] 3-(((3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[1768] 3-(((3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид получали при использовании (3-карбамоилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-метилбензолсульфоната и 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1769] MS масса/заряд (ESI): 577,3 [М+Н]⁺.

[1770] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,70-9,62 (m, 1H), 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16-8,08 (m, 2Н), 7,93-7,77 (m, 2Н), 7,13 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,73 (dd, J=22,6, 8,7 Гц, 2Н), 5,52 (s, 1Н), 5,39 (s, 1H), 4,07 (s, 2Н), 3,93 (s, 5Н), 3,72 (s, 4Н), 2,96 (s, 1Н), 2,88 (s, 1H), 2,15 (s, 6Н).

[1771] Вариант осуществления 156

[1772] 3-(((3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)метил)-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид

[1773] 3-(((3-Циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окси)метил)-N-метилбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид получали при использовании (3-(метилкарбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-метилбензолсульфоната и 6-гидрокси-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1774] MS масса/заряд (ESI): 591,3 [М+Н]⁺.

[1775] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,14-8,05 (m, 2Н), 7,78 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,67 (d,J=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=15,4, 8,7 Гц, 2Н), 5,58 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 4,05 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,83 (dd, J=17,6, 8,8 Гц, 4Н), 3,60 (s, 4Н), 2,83 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 2,72 (d, J=5,8 Гц, 1H), 2,11 (s, 6Н), 1,67 (d, J=8,7 Гц, 1H).

[1776] Вариант осуществления 157

[1777] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло [3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((R)-3-гидроксибут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1778] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((R)-3-гидроксибут-1-ин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (R)-бут-3-ин-2-ола и 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1779] MS масса/заряд (ESI): 524,2 [М+Н]⁺.

[1780] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,40 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,80 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,97-3,82 (m, 3H), 3,71 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 1,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 1,59 (d, J=6,6 Гц, 3H).

[1781] Вариант осуществления 158

[1782] 6-((3-Цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1783] 6-((3-Цианобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (3-цианобицикло[1.1.1]пентан- 1-ил)метил-4-метилбензолсульфоната и 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1784] MS масса/заряд (ESI): 577,2 [М+Н]⁺.

[1785] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,01 (s, 5H), 3,88 (m, 4H), 3,68 (s, 4H), 2,85 (s, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,76-1,69 (m, 1H).

[1786] Вариант осуществления 159

[1787] 6-((3-Циано-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1788] 6-((3-Циано-3-метилциклобутил)метокси)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (3-циано-3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната и 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1789] MS масса/заряд (ESI): 579,3 [М+Н]⁺.

[1790] Вариант осуществления 160

[1791] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1792] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан- 1-ил)метил-4-метилбензолсульфоната и 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1793] MS масса/заряд (ESI): 582,3 [М+Н]⁺.

[1794] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (d, J=11,3 Гц, 4H), 3,66 (s, 6H), 2,79 (s, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,70 (d, J=8,8 Гц, 1H).

[1795] Вариант осуществления 161

[1796] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1797] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метокси)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании (цис-3-гидрокси-3-метилциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната и 4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-гидроксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 106.

[1798] MS масса/заряд (ESI): 570,3 [М+Н]⁺.

[1799] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,14 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,14-3,99 (m, 7H), 3,93 (s, 2H), 3,77 (s, 4H), 3,00 (s, 1H), 2,38 (dd, J=15,0, 7,6 Гц, 1H), 2,29 (dd, J=12,5,7,4 Гц, 2H), 2,02 (t, J=10,2 Гц, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,45 (s, 3H).

[1800] Вариант осуществления 162

[1801] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1802] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 3-метилазетидин-3-ола и N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпи перидин-4-ил)-3-хлорметилпиридинамида в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1803] MS масса/заряд (ESI): 557,2 [М+Н]⁺.

[1804] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (d, J=3,7 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,1, 4,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,91 (d, J=7,3 Гц, 2H), 3,82 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 3H), 1,25 (s, 3H).

[1805] Вариант осуществления 163

[1806] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-циано-3-метилазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1807] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-(3-циано-3-метилазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 3-метилазетидин-3-карбонитрила и N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпи перидин-4-ил)-3-хлорметилпиридинамида в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1808] MS масса/заряд (ESI): 566,2 [М+Н]⁺.

[1809] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (dd, J=4,5, 1,3 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,83 (dd, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,71 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,67 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 4,28 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 3,88 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,39 (t, J=11,1 Гц, 2Н), 2,43 (d, J=13,8 Гц, 2Н), 1,84 (d, J=4,3 Гц, 1H), 1,82 (s, 3Н), 1,78 (d,J=4,l Гц, 1Н), 1,60 (s, 3Н).

[1810] Вариант осуществления 164

[1811] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1812] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 3-метилазетидин-3-ола и 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1813] MS масса/заряд (ESI): 541,2 [М+Н]⁺.

[1814] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=11,8, 5,2 Гц, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (dd, J=36,0, 7,4 Гц, 7H), 3,22 (s, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,85 (s,2H), 1,68 (s, 3H).

[1815] Вариант осуществления 165

[1816] 1-Циано-N-(3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридинпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[1817] Стадия 1. 1-Циано-N-(3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридинпиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)циклопропан-1-карбоксамид

[1818] 1-Циано-N-(3-циано-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазаби цикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)циклопропан-1-карбоксамид (грязно-белое твердое вещество) получали при использовании 6-амино-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-цианоциклопропан-1-карбоновой кислоты в качестве исходных материалов согласно стадии 3 варианта осуществления 40.

[1819] MS масса/заряд (ESI): 546,1 [М+Н]⁺.

[1820] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,43 (br., s, 1Н), 9,26 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,65 (m, 4H), 3,61-3,49 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 3H), 1,59 (d,J=8,4 Гц, 1H), 1,26 1,13 (m, 2H).

[1821] Вариант осуществления 166

[1822] 6-(3-Гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1823] 6-(3-Гидрокси-4-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали из 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-метокси-2-метилбут-3-ин-2-ола.

[1824] MS масса/заряд (ESI): 550,3 [М+Н]⁺.

[1825] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,09 (s, 1Н), 8,76 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,79 (m, 14H), 3,15-2,98 (m, 4H), 1,47 (s, 3H).

[1826] Вариант осуществления 167

[1827] 6-(3-Циано-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1828] 6-(3-Циано-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 3-метилазетидин-3-карбонитрила в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 110.

[1829] MS масса/заряд (ESI): 550,2 [М+Н]⁺.

[1830] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,38 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (s, 1Н), 7,79 (dd,J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,73 (d,J=1,7 Гц, 1H), 7,54 (d,J=10,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=5,2, 3,4 Гц, 2H), 4,29 (d, J=7,0 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91-3,85 (m, 6H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,80 (s, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,70 (d,J=8,7 Гц, 1H).

[1831] Вариант осуществления 168

[1832] 6-(3-Циано-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1833] Стадия 1. Получение 6-(3-циано-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила

[1834] Смесь 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (100 мг, 0,19 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (9 мг, 0,0095 ммоль), 2-дициклогексилфосфо-2',4',6'-триизопропилбифенила (5 мг, 0,011 ммоль), карбоната цезия (123 мг, 0,38 ммоль), 3-метилазетидин-3-карбонитрила (28 мг, 0,29 ммоль) и толуола (5 мл) обрабатывали азотом, перемешивали при 130°С в условиях обработки микроволновым излучением в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате и промывали с помощью насыщенного солевого раствора, органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали до сухого состояния и затем очищали с помощью препаративной хроматографии с получением 6-(3-циано-3-метилазетидин-1-ил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила (45 мг, белое твердое вещество, выход: 45%).

[1835] MS масса/заряд (ESI): 532,3 [М+Н]⁺.

[1836] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,53 (s, 1H), 8,40 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,07 (s, 1Н), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 6,78 (t, J=9,3 Гц, 2Н), 4,27 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 3,91 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 3,76-3,67 (m, 4Н), 3,56-3,50 (m, 4Н), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,67 (s, 3Н), 1,59 (d,J=7,9 Гц, 1Н).

[1837] Вариант осуществления 169

[1838] 6-((4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1839] 6-((4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 4-этинилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1840] MS масса/заряд (ESI): 562,3 [М+Н]⁺.

[1841] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (s, 1Н), 8,42 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,12 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 4,04-3,90 (m, 7Н), 3,88-3,68 (m, 6Н), 2,32 (s, 1Н), 2,13-2,03 (m, 3Н), 1,96-1,90 (m, 2Н).

[1842] Вариант осуществления 170

[1843] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)пиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1844] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 4-этинилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1845] MS масса/заряд (ESI): 580,2 [M+H]⁺.

[1846] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97-7,75 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,20^1,08 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 7H), 3,84-3,70 (m, 6H), 2,13-2,03 (m, 3H), 1,97-1,88 (m, 3H).

[1847] Вариант осуществления 171

[1848] 6-((3-Гидроксиоксетан-3-ил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1849] 6-((3-Гидроксиоксетан-3-ил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество)) получали согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1850] MS масса/заряд (ESI): 534,2 [М+Н]⁺.

[1851] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (d,J=8,7 Гц, 2H), 7,29 (d,J=10,6 Гц, 1H), 6,72 (dd,J=16,3, 8,5 Гц, 2H), 4,95 (d, J=6,7 Гц, 2H), 4,83 (d, J=6,7 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 4H), 3,67 (s, 4H), 2,82 (s, 1H), 1,72 (d,J=8,2 Гц, 2H).

[1852] Вариант осуществления 172

[1853] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((3-гидроксиоксетан-3-ил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1854] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((3-гидроксиоксетан-3-ил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (белое твердое вещество) получали согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1855] MS масса/заряд (ESI): 552,2 [М+Н]⁺.

[1856] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,70 (d,J=8,7 Гц, 1H), 4,95 (d, J=6,7 Гц, 2H), 4,83 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s, 4H), 3,66 (s, 4H), 2,81 (s, 1H), 1,71 (d,,/=6,8 Гц, 2H).

[1857] Вариант осуществления 173

[1858] 6-((1-Гидроксициклобутил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил

[1859] 6-((1-Гидроксициклобутил)этинил)-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-этинилциклобутан-1-ола в качестве исходных материалов согласно варианту осуществления 31.

[1860] MS масса/заряд (ESI): 532,2 [М+Н]⁺.

[1861] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,14 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,75 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,83-6,73 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79-3,67 (m, 4H), 3,60-3,50 (m, 4H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 2H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 1H).

[1862] Вариант осуществления 174

[1863] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((1-гидроксициклобутил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбо нитрил

[1864] 4-(6-(6-((5-Фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-6-((1-гидроксициклобутил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил получали при использовании 6-бром-4-(6-(6-((5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрила и 1-этинилциклобутан-1-ола в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1865] MS масса/заряд (ESI): 550,2 [М+Н]⁺.

[1866] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,64 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,76-3,68 (m, 4H), 3,60-3,51 (m, 4H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,27-2,23 (m, 2H), 1,83 1,78 (m, 2H), 1,59 (d, J=8,2 Гц, 1H).

[1867] Вариант осуществления 175

[1868] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((3-гидроксиоксетан-3-ил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид

[1869] 3-Хлор-N-(1-(5-(3-циано-6-((3-гидроксиоксетан-3-ил)этинил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)пиколинамид получали при использовании 3-этинилоксетанцикло-3-ола и N-(1-(5-(6-бром-3-цианопиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)пиридин-2-ил)-4-метилпи перидин-4-ил)-3-хлорметилпиридинамида в качестве исходных материалов согласно стадии 2 варианта осуществления 31.

[1870] MS масса/заряд (ESI): 568,2 [М+Н]⁺.

[1871] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (s, 1Н), 8,39 (d, J=3,9 Гц, 1H), 8,24 (s, 2Н), 7,84 (s, 1Н), 7,76 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,31 (dd, J=7,8, 4,6 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,77 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,87 (d, J=6,6 Гц, 2H), 4,64 (d, J=6,7 Гц, 2H), 3,99 (d, J=13,6 Гц, 2H), 3,34 (t, J=11,0 Гц, 2H), 2,36 (d,J=14,0 Гц, 2H), 1,73 (d,J=3,8 Гц, 2H), 1,53 (s, 3H).

[1872] Вариант осуществления 176

[1873] 1-((8-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)оксо)-2-метилп ропан-2-ол

[1874] 1-((8-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)окси)-2-метилпропан-2-ол получали при использовании 8-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ола и 1-хлор-2-метил-2-пропанола в качестве исходных материалов согласно стадии 1 варианта осуществления 152.

[1875] MS масса/заряд (ESI): 502,2 [М+Н]⁺.

[1876] Оценка с помощью биологических тестов

[1877] Настоящее изобретение дополнительно описано ниже в сочетании с тестовыми вариантами осуществления для объяснения настоящего изобретения, однако такие варианты осуществления не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

[1878] I. Эксперименты с ферментативными тестами

[1879] Тестовый вариант осуществления 1. Определение ингибирующего эффекта соединений по настоящему изобретению в отношении активности киназ RET дикого типа и мутантных киназ RET

[1880] 1. Цель эксперимента

[1881] Целью данного тестового варианта осуществления являлось измерение ингибирующей способности соединений в отношении активности киназ RET дикого типа и мутантных киназ RET.

[1882] 2.1 Экспериментальное оборудование

[1883] Центрифуга (Eppendorf 5810R);

[1884] считывающее устройство для микропланшетов (BioTek Synergy H1);

[1885] пипетка (Eppendorf & Rainin).

[1886] 2.2 Реагенты для экспериментов

[1887] Фермент RET приобретали у компании Сагпа, номер товара 08-159;

[1888] фермент RET М918Т приобретали у компании Сагпа, номер товара 08-508;

[1889] KIF5B-RET приобретали у компании SignalChem, номер товара R02-19FG-05;

[1890] CCDC6-RET приобретали у компании SignalChem, номер товара R02-19BG-05;

[1891] фермент RET V804M приобретали у компании Thermofisher, номер товара PV6223;

[1892] фермент RET V804L приобретали у компании Thermofisher, номер товара PV4397;

[1893] набор HTRF KinEASE-TK приобретали у компании Cisbio, номер товара 62TK0PEC;

[1894] ATP приобретали у компании Thermofisher, номер товара PV3227;

[1895] 384-луночный планшет приобретали у компании PerkinElmer, номер товара 6007290.

[1896] 2.3 Тестируемое соединение

[1897] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[1898] 3. Способы проведения эксперимента

[1899] В данном эксперименте применяли способ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) для определения влияния соединений на киназную активность RET. Эксперименты проводили в 384-луночных планшетах, получали различные концентрации растворов соединений с применением экспериментальных буферов (25 мМ HEPES, 10 мМ MgCl₂, 0,01% Triton Х-100) и растворы добавляли в 384-лун очные планшеты, затем к полученному добавляли разбавленные растворы с киназами RET, RET М918Т, CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M или RET V804L (0,01-2 нМ), и субстрат, представляющий собой субстрат ТК-биотин (500 нМ-1 мкМ), и Km (0,19-200 мкМ) при концентрациях в растворе АТФ соответственно, при этом общий объем реакционной системы составлял 10 мкл, смесь хорошо перемешивали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 1 мин; и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 45 мин, добавляли 10 мкл Sa-XL665 и TK-ab-Cryptate, приготовленных совместно с анализируемым раствором, затем смесь хорошо перемешивали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 1 минуты, и записывали показания при 665 нм и 620 нм с применением прибора BioTek Synergy H1 после 1 часа проведения реакции при комнатной температуре.

[1900] 4. Способы обработки экспериментальных данных

[1901] Получали значения IC₅₀ путем снятия показаний с помощью прибора BioTek Synergy H1, записывали показания при 665 нм и 620 нм и рассчитывали соотношение (665 нм/620 нм), а затем рассчитывали степень ингибирования и значения концентрации и степени ингибирования подбирали в соответствии с кривой нелинейной регрессии с применением программного обеспечения G-raphpad Prism.

[1902] 5. Результаты эксперимента

[1903] Согласно указанным выше методам испытаний, полученные данные испытаний для соединений из конкретных вариантов осуществления в отношении нескольких мутантных киназ RET показаны в таблице 3.

[1905] Примечание: «н. д.» в таблице означает, что тест не проводили.

[1906] Согласно указанным выше методам испытаний полученные данные испытаний для соединений из конкретных вариантов осуществления в отношении мутантных киназ RET дикого типа показаны в таблице 2.

[1907] 6. Заключение по итогам эксперимента

[1908] Соединения из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению демонстрируют хорошую ингибирующую активность в отношении нескольких мутантных киназ RET и значительную активность в отношении приводящих к устойчивости к лекарственному средству мутации RET М918Т, KIF5B-RET и RET V804L.

[1909] Тестовый вариант осуществления 2. Определение ингибирующего эффекта соединений по настоящему изобретению в отношении активности киназ KDR

[1910] 1. Цель эксперимента

[1911] Целью данного тестового варианта осуществления являлось измерение ингибирующей способности соединений в отношении активности киназ KDR.

[1912] 2.1 Экспериментальное оборудование

[1913] Центрифуга (Eppendorf 581 OR);

[1914] считывающее устройство для микропланшетов (BioTek Synergy H1);

[1915] пипетка (Eppendorf & Rainin).

[1916] 2.2 Реагенты для экспериментов

[1917] Киназу KDR приобретали у компании Carna, номер товара 08-191;

[1918] набор HTRF KinEASE-TK приобретали у компании Cisbio, номер товара 62TK0PEC;

[1919] АТР приобретали у компании Thermofisher, номер товара PV3227;

[1920] 384-луночный планшет приобретали у компании PerkinElmer, номер товара 6007290.

[1921] 2.3 Экспериментальное соединение

[1922] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[1923] 3. Способы проведения эксперимента

[1924] В данном эксперименте применяли способ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) для определения влияния соединений на киназную активность KDR. Эксперименты проводили в 384-лун очных планшетах, получали различные концентрации растворов соединений с применением экспериментальных буферов (25 мМ HEPES, 10 мМ MgCl₂, 0,01% Triton Х-100) и растворы добавляли в 384-луночные планшеты, затем добавляли разбавленные растворы с киназами KDR (0,05 нМ) и субстрат, представляющий собой субстрат ТК-биотин (500 нМ-1 мкМ), и Km (0,19-200 мкМ) при концентрациях в растворе АТФ, при этом общий объем реакционной системы составлял 10 мкл, смесь хорошо перемешивали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 1 мин; и затем осуществляли реакцию при комнатной температуре в течение 45 мин, добавляли 10 мкл Sa-XL665 и TK-ab-Cryptate, приготовленных совместно с анализируемым раствором, затем смесь хорошо перемешивали путем центрифугирования при 1000 об/мин в течение 1 минуты, и записывали показания при 665 нм и 620 нм с применением прибора BioTek Synergy H1 после 1 часа проведения реакции при комнатной температуре.

[1925] 4. Способы обработки экспериментальных данных

[1926] Получали значения IC₅₀ путем снятия показаний с помощью прибора BioTek Synergy H1, записывали показания при 665 нм и 620 нм и рассчитывали соотношение (665 нм/620 нм), а затем рассчитывали степень ингибирования и значения концентрации и степени ингибирования подбирали в соответствии с кривой нелинейной регрессии с применением программного обеспечения G-raphpad Prism.

[1927] 5. Результаты эксперимента

[1928] Данные испытаний конкретных вариантов осуществления, полученные с помощью вышеуказанных методов испытаний, показаны в таблице 4.

[1930] 6. Заключение по итогам эксперимента

[1931] Приведенные выше данные демонстрируют, что соединения из вариантов осуществления, представленных в настоящем изобретении, обладают сильным ингибирующим эффектом в отношении киназной активности RET и слабым ингибирующим эффектом в отношении киназной активности KDR. При сравнении двух групп данных можно увидеть, что ряд соединений по настоящему изобретению обладает высокой селективностью ингибирующего эффекта в отношении киназной активности KDR/RET.

[1932] II. Эксперименты с цитологическими тестами

[1933] Тестовый вариант осуществления 1. Определение ингибирующего эффекта соединений по настоящему изобретению в отношении пролиферативной активности ТТ-клеток

[1934] 1. Цель эксперимента

[1935] Целью данного тестового варианта осуществления являлось измерение ингибирующего эффекта соединений в отношении пролиферативной активности ТТ-клеток.

[1936] 2.1 Экспериментальное оборудование

[1937] Считывающее устройство для микропланшетов (BioTek Synergy H1);

[1938] пипетка (Eppendorf & Rainin).

[1939] 2.2 Реагенты для экспериментов

[1940] ТТ-клетки приобретали у банка клеток Китайской академии наук.

[1941] Клетки Cell Titer-Glo приобретали у компании Promega, номер товара G7573.

[1942] 2.3 Тестируемое соединение

[1943] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[1944] 3. Способы проведения эксперимента

[1945] В тог момент, когда ТТ-клетки в ходе культивирования достигали подходящего уровня слияния клеток, ТТ-клетки собирали и, используя полную среду, проводили регулировку концентрации клеток до достижения подходящей концентрации клеток, и клеточную суспензию распределяли в 9 6-лун очный планшет по 90 мкл на лунку и помещали на ночь в инкубатор при 37°С, 5% CO₂; и растворы соединений различной концентрации получали с использованием DMSO и культур а льн ой среды, и подготавливали контроль с растворителем, раствор соединения добавляли в 96-луночный планшет по 10 мкл на лунку, выдерживали в инкубаторе при 37°С, 5% CO₂, на протяжении 72 часов, к полученному добавляли раствор CellTiter-Glo и смесь хорошо перемешивали путем встряхивания, инкубировали в темноте в течение 10 мин и считывали с помощью считывающего устройства для микропланшетов BioTek Synergy H1.

[1946] 4. Способы обработки экспериментальных данных

[1947] Значения люминесцентного сигнала применяли для расчета степени ингибирования, концентрацию и степень ингибирования подбирали в соответствии с кривой нелинейной регрессии с применением программного обеспечения Graphpad Prism.

[194S] 5. Результаты эксперимента

[1950] 6. Заключение по итогам эксперимента

[1951] Приведенные выше данные демонстрируют, что соединения из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению обладают значительным ингибирующим эффектом в отношении пролиферации ТТ-клеток.

[1952] Тестовый вариант осуществления 2. Определение ингибирующего эффекта соединений по настоящему изобретению в отношении пролиферативной активности клеток Ва/F3 KIF5B-RET

[1953] 1. Цель эксперимента

[1954] Измерение ингибирующего эффекта соединений в отношении пролиферативной активности клеток Ba/F3 KIF5B-RET.

[1955] 2. Оборудование и реагенты

[1956] 2.1 Экспериментальное оборудование

[1957] Считывающее устройство для микропланшетов (BioTek Synergy H1),

[1958] пипетка (Eppendorf & Rainin).

[1959] 2.2 Реагенты для экспериментов

[1960] Клетки Ba/F3 KIF5B-RET были предоставлены Kyinno biotechnology Co., Ltd., и номерным обозначением клеток являлось CVCL_UE86, что может быть найдено при помощи веб-сайта https://web.expasy.org/cellosauras/, предоставляющего информацию о клетках, при этом для роста эта устойчиво трансформированная клеточная линия в наличии IL-3 не нуждается.

[1961] Клетки Cell Titer-Glo приобретали у компании Promega, номер товара G7573.

[1962] 2.3 Тестируемое соединение

[1963] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[1964] 3. Способы проведения эксперимента

[1965] В тот момент, когда клетки Ba/F3 KIF5B-RET в ходе культивирования достигали подходящей плотности клеток, клетки собирали и, используя полную среду, проводили регулировку концентрации клеток до достижения подходящей концентрации клеток, и клеточную суспензию распределяли в 96-луночный планшет по 90 мкл на лунку и помещали на ночь в инкубатор при 37°С, 5% CO₂; растворы соединений различной концентрации получали с использованием DM SO и культуральной среды; подготавливали контроль с растворителем и раствор соединения добавляли в 96-луночный планшет по 10 мкл на лунку, выдерживали в инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% CO₂ на протяжении периода времени от 72 до 144 часов; к полученному добавляли раствор CellTiter-Glo и хорошо перемешивали путем встряхивания, инкубировали в темноте в течение 10 мин и считывали с помощью считывающего устройства для микропланшетов BioTek Synergy H1.

[1966] 4. Способы обработки экспериментальных данных

[1967] Значения люминесцентного сигнала применяли для расчета степени ингибирования, концентрации и степени ингибирования подбирали в соответствии с кривой нелинейной регрессии с применением программного обеспечения Graphpad Prism.

[1968] 5. Резупьтаты эксперимента

[1970] 6. Заключение по итогам эксперимента

[1971] Приведенные выше данные демонстрируют, что соединения из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению обладают значительным ингибирующим эффектом в отношении пролиферации клеток Ba/F3 KIF5B-RET.

[1972] Тестовый пример 4. Ингибирующий эффект соединения по настоящему изобретению в отношении фосфорилирования ЕКК, нижерасположенного сигнального фактора ТТ-клеток

[1973] 1. Цель эксперимента

[1974] Определяли ингибирующий эффект соединения в отношении уровня фосфорилирования ЕЕК, нижерасположенного сигнального фактора ТТ-клеток.

[1975] 2. Экспериментальное оборудование и реагенты

[1976] 2.1 Экспериментальное оборудование

[1977] Устройство для визуализации (Biorad CherniDoc™MP);

[1978] пипетка (Eppendorf & Rainin).

[1979] 2.2 Реагенты для экспериментов

[1980] Антитело к pERK приобретали у компании Cell Signaling Technology, номер товара 4370S;

[1981] антитело ко всем формам ERK приобретали у компании Cell Signaling Technology, номер товара 4696S;

[1982] GAPDH, используемый в качестве внутреннего стандарта, приобретали у компании Cell Signaling Technology, номер товара 5174S;

[1983] флуоресцентные вторичные антитела приобретали у компании LI-COR, номера товара P/N 925-68071 и P/N 926-32210.

[1984] 2.3 Тестируемое соединение

[1985] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[1986] 3. Способы проведения эксперимента

[1987] В ходе данного эксперимента с помощью способа вестерн-блоттинга измеряли ингибирующий эффект соединений в отношении уровня фосфорилирования ERK, нижерасположенного сигнального фактора ТТ-клеток. В тот момент, когда ТТ-клетки в ходе культивирования достигали подходящей степени слияния клеток, клетки собирали и, используя полную среду, проводили регулировку концентрации клеток до достижения подходящей концентрации клеток, клеточную суспензию распределяли в 24-луночный планшет по 1 мл на лунку и помещали на ночь в инкубатор при 37°С, 5% CO₂, и добавляли разведения соединений с различными концентрациями (3,7 нМ, 11,1 нМ, 33,3 нМ, 100 нМ, 300 нМ) при 37°С, и обеспечивали их воздействие в течение 2 часов; клеточный супернатант удаляли, промывали один раз с помощью PBS и белки собирали вместе с лизатом; после денатурации белка проводили эксперименты с использованием вестерн-блоттинга: осуществление электрофореза белков при 120 В в течение приблизительно 75 минут, за которым следовал перенос в течение 45 минут на PVDF-мембраны при 10 В с помощью прибора для полусухого переноса, выдерживание в 5% BSA в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем PVDF-мембраны разрезали на полоски подходящего размера, и инкубировали с подготовленными разведениями антител в течение ночи при 4°С, и промывали 6 раз с помощью TBST с последующей визуализацией с помощью вторичного антитела козы к иммуноглобулинам мыши и вторичного антитела овцы к иммуноглобулинам кролика в течение 1 часа при комнатной температуре, и мембрану промывали 6 раз с помощью TBST для осуществления визуализации на устройстве для визуализации Biorad ChemiDoc™ MP.

[1988] 4. Способы обработки экспериментальных данных

[1989] Ингибирующий эффект соединений при их различных концентрациях в отношении уровней фосфорилирования ERK в ТТ-клетках определяли в результате выявления полос белка.

[1990] 5. Результаты эксперимента

[1991] Соединения из варианта осуществления 152 и варианта осуществления 153 могут в значительной степени ингибировать уровень фосфорилирования ERK в ТТ-клетках за счет дозозависимого эффекта. После инкубирования соединения с ТТ-клетками в течение 2 часов при 37°С соединение из варианта осуществления 152 практически полностью ингибировало фосфорилирование ERK при 300 нМ, 100 нМ, 33,3 нМ и 11,1 нМ; а при 3,7 нМ оно было способно ингибировать уровень фосфорилирования ERK, уменьшая его на приблизительно половину. При этом соединение из варианта осуществления 153 способно полностью ингибировать фосфорилирование ERK при 300 нМ и 100 нМ, при этом степень ингибирования была сниженной при 33,3 нМ, при 11,1 нМ оно могло ингибировать уровень фосфорилирования ERK, уменьшая его на половину, и уровень ингибирования был более слабым при 3,7 нМ.

[1992] 6. Заключение по итогам эксперимента

[1993] В соответствии со схемой, указанной выше, соединения, представленные в настоящем изобретении, демонстрируют дозозависимый ингибирующий эффект в отношении фосфорилирования ERK, нижерасположенного сигнального фактора ТТ-клеток.

[1994] III. Определение фармакокинетических характеристик у мышей линии Balb/C

[1995] 1. Цель исследования

[1996] Изучали фармакокинетические свойства в плазме крови у мышей приведенных ниже соединений из вариантов осуществления, которые вводили перорально при дозе в 5 мг/кг, при использовании в качестве тестируемых животных мышей линии Balb/C.

[1997] 2. Схема теста

[1998] 2.1 Тестируемые лекарственные средства

[1999] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[2000] 2.2 Тестируемые животные

[2001] Мыши линии Balb/C, 6 особей/вариант осуществления, самцы, от Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd, лицензия на разведение животных №(SCXK (Шанхай) 2013-0006 N0.311620400001794).

[2002] 2.3 Введение

[2003] Мыши линии Balb/C, самцы; перорально, после голодания в течение ночи, соответственно, при дозе 5 мг/кг, введенной в объеме 10 мл/кг.

[2004] 2.4 Получение образцов

[2005] 0,5% CMC-Na (1% Tween 80) растворяли с помощью ультразвука и получали прозрачный раствор или однородную суспензию.

[2006] 2.5 Сбор образцов

[2007] До и после введения у мышей собирали по 0,1 мл крови через 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа из орбитального синуса, помещали в пробирки с EDTA-K₂, центрифугировали при 6000 об/мин при 4°С в течение 6 мин для отделения плазмы крови и хранили при -80°С.

[2008] 2.6 Обработка образца

[2009] 40 мкл образца плазмы крови осаждали посредством добавления 160 мкл ацетонитрила, смешивали и центрифугировали при 3500 × g в течение 5-20 мин.

[2010] После обработки отбирали 100 мкл раствора супернатанта для анализа концентрации тестируемого соединения с помощью LC/MS/MS.

[2011] 2.7 Анализ жидкой фазы

[2012] Условия для жидкой фазы: насос Shirnadzu LC-20AD.

[2013] Условия для масс-спектрометрии: масс-спектрометр АВ Sciex API 4000.

[2014] Хроматографическая колонка: Phenornenex Gerniu 5 мкм С18 50 × 4,6 мм.

[2015] Подвижная фаза: жидкость А представляла собой 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, жидкость В представляла собой ацетонитрил.

[2016] Скорость потока: 0,8 мл/мин.

[2017] Время элюирования: 0-4,0 минут, элюент являлся следующим.

[2019] 3. Результаты эксперимента и их анализ

[2020] Основные фармакокинетические параметры рассчитывали с применением WinNonlin 6.1, и результаты фармакокинетических экспериментов на мышах показаны в таблице 8 ниже.

[2022] 4. Заключение по итогам эксперимента

[2023] Из результатов фармакокинетических экспериментов на мышах, приведенных в таблице, видно, что соединения из вариантов осуществления настоящего изобретения демонстрируют хорошие метаболические свойства, и что как воздействие, выраженное посредством AUC, так и максимальная концентрация в крови лекарственного средства C_max демонстрируют хорошие показатели эффективности.

[2024] IV. Эксперимент в отношении подавления опухоли на трансплантатной модели опухоли Ва/F3 KIF5B-RET

[2025] Цель эксперимента

[2026] Оценка противоопухолевой активности тестируемого соединения в отношении подкожно трансплантированной опухоли из клеток Ba/F3 KIF5B-RET у «голых» мышей.

[2027] 2. Экспериментальное оборудование и реагенты

[2028] 2.1 Оборудование

[2029] Сверхчистый ламинарный бокс (BSC-1300II А2, Shanghai Boxun Industrial Co., Ltd. Medical Equipment Factory);

[2030] CO₂-инкубатор (311, Thermo);

[2031] центрифуга (центрифуга 5720R, Eppendorf);

[2032] автоматический цитометр (Countess II, Life);

[2033] пипетка (10-20 мкл, Eppendorf);

[2034] микроскоп (TS100, Nikon);

[2035] штангенциркуль с нониусом (500-196, Sanfeng, Япония);

[2036] колба для культивирования клеток (Т25/Т75/Т225, Corning).

[2037] 2.2 Реагенты

[2038] RPMI1640 (22400-089, Gibco);

[2039] фетальная бычья сыворотка (FBS) (10099-141, Gibco);

[2040] фосфатный буфер (PBS)(10010-023, Gibco).

[2041] 2.3 Тестируемое соединение

[2042] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[2043] 3. Процедура эксперимента

[2044] Клетки Ba/F3 KIF5B-RET извлекали из банка клеток, у них восстанавливали жизненные функции и добавляли в среду RPMI1640 (RPMI1640+10% FBS+1%Glu+1%P/S), затем культивировали в CO₂-инкубаторе (температура в инкубаторе составляла 37°С, концентрация CO₂ составляла 5%), и когда число клеток увеличивалось до числа, необходимого для инокуляции in vivo, клетки Ba/F3 KIF5B-RET собирали. Клетки подсчитывали на автоматическом цитометре, ресуспендировали с помощью PBS в соответствии с результатами подсчета, превращали в клеточную суспензию (плотность составляла 2 × 10⁷/мл) и помещали в холодильную камеру для дальнейшего использования.

[2045] Самки «голых» мышей линии BALB/c характеризующиеся возрастом 6-8 недель, весом 18-22 грамма. Мышей выращивали в SPF-виварии, и их выращивали в индивидуальной клетке по 5 мышей в каждой клетке. Все клетки, подстилка и вода были простерилизованы при высокой температуре перед применением, и для всех животных обеспечивали свободный доступ к корму и питью. Перед началом эксперимента «голых» мышей помечали с помощью универсальных одноразовых ушных бирок для мышей и крыс, и кожу в месте инокуляции дезинфицировали с помощью 75% медицинского спирта перед инокуляцией. Подкожно инокулировали по 0,1 мл (в котором содержалось 2 × 10⁶ клеток) клеток Ba/F3 KIF5B-RET в правую часть спины каждой мыши. В тот момент, когда объем опухоли достигал 60-200 мм³, начинали осуществлять введение в группах, предусматривающих по 5 крыс в каждой группе. Каждое тестируемое соединение вводили перорально дважды в день в течение 14 дней. Объем опухоли измеряли дважды в неделю, вес мышей определяли взвешиванием и рассчитывали TGI(%) опухоли.

[2046] 4. Обработка данных

[2047] Объем опухоли (мм³) рассчитывали как V=0,5 × D × d × d, где D и d представляли собой большой и малый диаметры опухоли соответственно.

[2048] Расчет TGI (%)

[2049] В тех случаях, когда регрессия опухоли отсутствовала, TGI(%)=[(1-(средний объем опухоли в конце введения в группе обработки - средний объем опухоли в начале введения в группе обработки))/(средний объем опухоли в конце обработки в контрольной группе, получавшей растворитель - средний объем опухоли в начале обработки в контрольной группе, получавшей растворитель)] × 100%.

[2050] В тех случаях, когда регрессия опухоли присутствовала, TGI(%)=[1-(средний объем опухоли в конце введения доз в группе обработки - средний объем опухоли в начале введения доз в группе обработки)/средний объем опухоли в начале введения доз в группе обработки] × 100%.

[2051] 5. Результаты эксперимента

[2053] Примечание: Данные в скобках указывают на объем опухоли в случае определенного варианта осуществления, который соответствует группе, получавшей среду носитель QD × 3w (т.е. контрольной группе) в соответствующее время.

[2054] 6. Заключение по итогам эксперимента

[2055] Приведенные выше данные демонстрируют, что после 14 дней непрерывного перорального введения соединения из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению могут в значительной степени подавлять рост трансплантатных опухолей Ba/F3 KIF5B-RET у «голых» мышей.

[2056] V. Фармакодинамический эксперимент на модели подкожной ксенотрансплантатной опухоли, индуцированной человеческими клетками медуллярного рака щитовидной железы ТТ

[2057] 1. Цель эксперимента

[2058] В качестве тестируемых животных использовали линию «голых» мышей BALB/c, и применяли модель ксенотрансплантатной опухоли на основе клеток ТТ, представляющих собой человеческие клетки медуллярного рака щитовидной железы, для проведения фармакодинамических экспериментов in vivo с целью оценки противоопухолевых эффектов тестируемых соединений.

[2059] 2. Экспериментальное оборудование и реагенты

[2060] 2.1 Оборудование

[2061] CO₂-инкубатор (311, Thermo);

[2062] высокоскоростная охлаждаемая центрифуга (Multifuge X3R, Thermo);

[2063] автоматический цитометр (Mini-006-0484, Cellometer);

[2064] бокс биологической безопасности (1300 SERIES А2, Thermo);

[2065] электронные весы (JJ300Y, Changshu Shuangjie);

[2066] штангенциркуль с нониусом (0-150 мм/0,01 мм, Mitutoyo, Япония).

[2067] 2.2 Реагенты

[2068] F-12K (21127-022, Gibco);

[2069] фетальная бычья сыворотка (FBS) (10099-141, Gibco);

[2070] двойной антибиотик пенициллин-стрептомицин (PS) (SV30010, Hyclone).

[2071] 3. Тестируемые животные

[2072] Самки «голых» мышей линии BALB/c, характеризующиеся возрастом 6-8 недель, весом 18-22 грамма; предоставлены Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.

[2073] 4. Тестируемое соединение

[2074] Соединение из варианта осуществления согласно настоящему изобретению получали самостоятельно.

[2075] 5. Процедура эксперимента

[2076] 5.1 Культивирование клеток

[2077] ТТ-клетки культивировали in vitro в монослое при следующих условиях: среда F-12K, предусматривающая 20% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки и 1% двойного антибиотика пенициллин-стрептомицин при 37°С и 5% CO₂. Расщепление трипсином-EDTA применяли дважды в неделю для обработки для открепления клеток при пассировании. Когда клетки находились в фазе экспоненциального роста, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали.

[2078] 5.2 Инокуляция опухоли

[2079] ТТ-клетки собирали, когда они полностью переходили в фазу логарифмического роста, что обеспечивало жизнеспособность на уровне более 90%. Каждой мыши инокулировали подкожно по 0,2 мл клеточной суспензии, содержащей приблизительно 1 × 10⁷ ТТ-клеток (клетки были суспендированы в базальной среде F-12K и ее дополняли с помощью 50% Matrigel), в опухоль, расположенную в правой части спины, когда средний объем опухоли достигал приблизительно 150-200 мм³.

[2080] 5.3 Разделение на экспериментальные группы и введение

[2081] 1. День разделения на группы обозначали как день 0 (DO). Интервал введения BID составлял 6-8 ч/18-16 ч. Первую дозу вводили во второй половине дня DO и последнюю дозу вводили утром в день D21.

[2082] 2. Объем вводимой дозы: 10 мкл/г в соответствии с весом тела «голых» мышей.

[2083] Содержание животных: животных содержали в экспериментальной среде в течение 7 дней с момента их поступления до начала эксперимента. Животных размещали в имеющих статус SPF помещениях для содержания животных, в клетках с IVC (независимой системой вентиляции) (по 5 на клетку).

[2084] Разделение животных на группы: перед осуществлением введения животных взвешивали и измеряли объем опухоли. В зависимости от объема опухоли мышей случайным образом распределяли по группам (схема с рандомизированным разделением на группы), предусматривающим по 5 животных в группе.

[2085] Наблюдение: за животными осуществлялось ежедневное наблюдение на предмет состояния здоровья и случаев смерти, стандартные проверки включали наблюдение за воздействием лекарственного препарата на посуточный характер поведения, такой как поведенческая активность, потребление пищи и воды, изменения веса тела (измеряемые дважды в неделю или через день), наличие физических признаков или других отклонений. Число случаев смерти животных и побочных эффектов в группе регистрировали с учетом числа животных в каждой группе.

[2086] Экспериментальный показатель: диаметр опухоли измеряли с помощью штангенциркуля с нониусом два раза в неделю. Объем опухоли рассчитывали по формуле: V=a×b²/2, при этом а и b представляют соответственно длинный и короткий диаметры опухоли. Эффективность подавления опухоли соединениями оценивали посредством TGI (%). TGI (%)= Эффективность подавления опухоли измеряли как TGI ≥58% указывает на то, что тестируемое вещество может эффективно подавлять рост опухоли, и TGI ≥90% указывает на то, что тестируемое вещество может эффективно подавлять рост опухоли.

[2087] 5.4 Анализ данных

[2088] Для сравнения двух групп использовали t-критерий. Для сравнения трех или более групп использовали одно факторный дисперсионный анализ. В случае, если имелись значительные отличия в значениях F, множественные сравнения должны быть проведены после дисперсионного анализа. Для анализа всех данных применяли GraphPadPrisrn 5.0.

[2089] 6. Результаты эксперимента

[2090]

[2091] 7. Заключение по итогам эксперимента

[2092] Приведенные выше данные демонстрируют, что после 21 дня непрерывного перорального введения соединения из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению могут в значительной степени подавлять рост трансплантатных опухолей из клеток рака щитовидной железы ТТ у «голых» мышей.

[2093] Несмотря на то, что выше описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области следует понимать, что они являются лишь иллюстративными вариантами осуществления, и что в эти варианты осуществления может быть внесен целый ряд изменений или модификаций без отступления от принципов и сути настоящего изобретения. Следовательно, объем охраны настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к области синтеза лекарственных средств, в частности к соединениям-ингибиторам RET, содержащим бициклическое производное. Предложены соединение, представленное общей формулой (IX), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Х₃ выбран из N или CR₅; каждый из M₁ и М₂ независимо выбран из CR_aa или N; каждый из G₁ и G₂ независимо выбран из CR_aa или N; L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-; -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_m(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-, R₅ выбран из циано, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb или -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb; R₇ выбран из С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, -(С≡C)_n1CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(-NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb; соединение, представленное общей формулой (IX-D), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль; соединение, представленное конкретными структурами; способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-A), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли; способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-B), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли; способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-В), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли; способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-C), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли; применение предложенных соединений их стереоизомеров и их фармацевтических солей в получении лекарственных препаратов, относящихся к ингибитору RET, и применение предложенных соединений их стереоизомеров и их фармацевтических солей для лечения заболевания, связанного с RET. Технический результат – создание класса соединений-ингибиторов RET, обладающих превосходной активностью. 9 н. и 16 з.п. ф-лы, 10 табл., 176 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (IX), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:

где

Х₃ выбран из N или CR₅;

каждый из M₁ и М₂ независимо выбран из CR_aa или N;

каждый из G₁ и G₂ независимо выбран из CR_aa или N;

L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-; -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_m(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-,

R₅ выбран из циано, -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb или -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb;

R₇ выбран из С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, -(С≡C)_n1CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(-NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, где С_2-6алкинил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6цианоалкила, С_1-6алкокси, галогена, гидроксила, амино, циано, оксо, тио, имино, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

R₈ выбран из водорода или галогена;

R₉ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa;

R₁₀ выбран из водорода, С_1-6алкила или амино;

или любые два смежных или несмежных R₁₀ соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

каждый из R_aa, R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

R_cc выбран из циано или С_2-6алкинила;

или любые два из R_aa и R_bb необязательно соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

р равняется 0, 1, 2 или 3;

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

s равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

t равняется 0, 1_, 2_, 3 или 4;

m равняется 0, 1 или 2;

n1 равняется 0, 1, 2 или 3; и

n2 равняется 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение по п. 1, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (X):

где

G₂ выбран из CR_aa или N;

М₂ выбран из CR_aa или N;

L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_m(CR_aaR_bb)_n2-; -(СН₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(СН₂)_n2-, -(CH₂)_n1(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

R₇ выбран из С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, -(С≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, - (C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, - (СН₂)_n1О(СН₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaRbb)_mR_cc, -(СН₂)_n1O(СН₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(=NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2R_bb или -(CH₂)_n1S(O)(-NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, где С_2-6алкинил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6цианоалкила, С_1-6алкокси, галогена, гидроксила, амино, циано, оксо, тио, имино, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

R₉ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa;

R₁₀ выбран из водорода, С_1-6алкила или амино;

или любые два смежных или несмежных R₁₀ соединены с образованием С₃-₈циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

R₁₁ выбран из циано, -(CH₂)_n1P(O)R_aaR_bb или -(CH₂)_n1C(O)NR_aaR_bb;

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С₃-₈циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

R_cc выбран из циано или С_2-6алкинила;

или любые два из R_aa и R_bb необязательно соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

s равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

t равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и

р равняется 0, 1, 2 или 3.

3. Соединение по п. 2, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (XI) или (XI-А):

где

R₁₂ представляет собой водород;

R₁₃ выбран из С_2-6алкинила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, -(C≡C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(C=C)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1S(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_mR_cc, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)_mR_aa, -(CH₂)_n1O(CH₂)_n2S(O)(=NR_aa)(CH₂)_mR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)R_bb, -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2CR_bb или -(CH₂)_n1S(O)(=NR_aa)(CH₂)_n2R_bb, где С_2-6алкинил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6гидроксиалкила, С_1-6цианоалкила, С_1-6алкокси, галогена, гидроксила, амино, циано, оксо, тио, имино, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

R₁₄ представляет собой водород;

каждый из R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa;

L, R_11, R_aa-R_cc, n1, n2 и m определены в п. 2.

4. Соединение по п. 1, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (IX-B):

где

М₃ выбран из связи, -О-, -S-_, -NH- или -NCH₃-;

каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гидроксила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где C_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, гидроксила, циано или С_1-6гидроксиалкила;

R₂₀ выбран из циано или С_2-6алкинила;

каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила или амино;

или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_m(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-, предпочтительно -CH₂-, -CD₂-, -О- или -NHC(O)-,

G₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, CH или ССН₃;

M₁ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, СН или ССН₃;

М₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N или СН;

R₉ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa, предпочтительно водорода, фтора, хлора, метила или метокси;

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

R_cc выбран из циано или С_2-6алкинила;

или любые два из R_aa и R_bb необязательно соединены с образованием С₃-₈циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

n1 равняется 0, 1 или 2;

n2 равняется 0, 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2;

s равняется 0, 1, 2 или 3; и

r равняется 0, 1 или 2.

5. Соединение по п. 4, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R₁₈ и R₁₉ в общей формуле (IX-B) независимо выбран из водорода, метила, этинила или гидроксила;

или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С₃-₆циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома кислорода, атома азота или атома серы;

R₂₀ выбран из циано или С_2-6алкенила.

6. Соединение по п. 4, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода или метила;

или R₁₈ и R₁₉ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксетанил, азетидинил, бицикло[1,1,1]пентан или 1-имино-1-оксотиопиран;

каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода или метила;

или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют азетидинил.

7. Соединение по п. 2, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (XIII):

где

R₁₁ представляет собой циано;

R₁₃ выбран из С_2-6элкинила, -O(CH₂)_n1(CR_aaR_bb)_mR_cc или

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, амино, гидроксила, циано, C_1-6алкила, C_1-6алкокси;

R_cc выбран из циано или С_2-6алкинила;

каждый из R^c и R^d независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, гидроксила, циано, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила или С_1-6алкокси;

каждый из M₁ и М₂ независимо выбран из -N- или -СН-;

R₁₆ выбран из водорода, галогена, С_1-6алкила или C_1-6алкокси;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, галогена, С_1-6алкила или C_1-6алкокси;

k представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

n1 представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;

m представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3.

8. Соединение по п. 7, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где

R₁₁ представляет собой циано;

R₁₃ выбран из С_2-4алкинила_, -OCH₂CR_aaR_bbR_cc или

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, амино, гидроксила, циано, С_1-3алкила или С_1-3 алкокси;

R_cc выбран из циано или С_2-6алкинила;

каждый из R^c и R^d независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3алкила, C_1-3галогеналкила или C_1-3алкокси;

M₁ представляет собой -N-, М₂ представляет собой -СН-, или M₁ представляет собой -СН-, М₂ представляет собой -N-;

R₁₆ выбран из водорода, галогена, С_1-3алкила или С_1-3алкокси;

каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода или галогена.

9. Соединение по п. 4, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (X):

10. Соединение по п. 9, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо выбран из водорода, дейтерия, C_1-3алкила, С_1-3алкокси, гидроксила, С_3-6циклоалкила или 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 атома кислорода, атома азота или атома серы, предпочтительно гидроксила или метила;

R₉ выбран из водорода, С_1-3алкила, С_1-3алкокси или галогена;

s равняется 0, 1, 2 или 3.

11. Соединение по п. 4, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где выбран из

12. Соединение по п. 1, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R₇ выбран из

13. Соединение по п. 1, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (IX-C):

где

R₂₁ и R₂₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

при этом 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, предпочтительно представляет собой азетидинил, пирролидинил, 2-азаспиро[3.3]гептан или пиперидинил, где азетидинил, пирролидинил, 2-азаспиро[3.3]гептан или пиперидинил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-6алкила, гидроксила или гидроксиалкила;

каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, амино, предпочтительно водорода или метила;

или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют С_3-8циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, предпочтительно азетидинил;

L выбран из связи, -(CR₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_m(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(C_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaCR_bb)_n2-, -(СH₂)_n1(O)(СН₂)_n2- или -(СН₂)_n1NR_aa(СН₂)_n2-, предпочтительно -СН₂-, -CD₂-, -О- или -NHC(O)-,

G₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, СН или ССН₃;

M₁ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, СН или ССН₃;

М₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N или СН;

R₉ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa, предпочтительно водорода, фтора, хлора, метила или метокси;

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С₃-₈циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6 гидроксиалкил, гидроксил, С₃-₈циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, C_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

R_cc выбран из циано или С_2-6алкинила;

или любые два из R_aa и R_bb необязательно соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

n1 равняется 0, 1 или 2;

n2 равняется 0, 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2; и

s равняется 0, 1, 2 или 3.

14. Соединение по п. 13, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R₂₁ и R₂₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил, 2-азаспиро[3.3]гептан или пиперидинил, где азетидинил, пирролидинил, 2-азаспиро[3.3]гептан или пиперидинил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, С_1-3алкила, циано, гидроксила или гидроксиалкила.

15. Соединение по п. 14, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где выбран из или

где каждый из R₂₆ и R₂₇ независимо выбран из водорода, гидроксила, циано, С_1-3алкила или С_1-3гидроксиалкила; более предпочтительно водорода, гидроксила, циано, метила или гидроксиизопропила.

16. Соединение по п. 1, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где общая формула (IX) дополнительно представлена общей формулой (IX-А):

где

L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(СН₂)_n1NR_aaC(O)(СН₂)_n2-, -(СН₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(СН₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-, предпочтительно -CH₂-, -CD₂-, -О- или -NHC(O)-,

G₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, СН или ССН₃;

M₁ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N, СН или ССН₃;

М₂ выбран из N или CR_aa, предпочтительно N или СН;

R₉ выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогена или -OR_aa, предпочтительно водорода, фтора, хлора, метила или метокси;

R₁₇ выбран из С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, амино, предпочтительно водорода или метила;

или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют С₃-₈циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, предпочтительно азетидинил;

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

R_cc выбран из циано или С₂-₆алкинила;

или любые два из R_aa и R_bb необязательно соединены с образованием С_3-8циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С₃-₈циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

n1 равняется 0,1 или 2;

n2 равняется 0,1 или 2;

m равняется 0,1 или 2; и

s равняется 0,1,2 или 3.

17. Соединение, представленное общей формулой (DC-D), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R₂₃ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, С_1-6гидроксиалкила, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, -(CH₂)_n1C(O)R_aa или -(CH₂)_n1R_aa;

каждый из R₂₄ и R₂₅ независимо выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, или -(CH₂)_n1OR_aa;

или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют С₃-₈циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы;

L выбран из связи, -(CH₂)_n1CR_aaR_bb-, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)(CH₂)_n2(CR_aaR_bb)_m-, -(CH₂)_n1C(O)(CR_aaR_bb)_m(CH₂)_n2-, -(CH₂)_n1C(O)NR_cc(CR_aaR_bb)_n2-, -(CH₂)_n1(O)(CH₂)_n2- или -(CH₂)_n1NR_aa(CH₂)_n2-;

G₂ выбран из N или CR_aa;

M₁ выбран из N или CR_aa;

М₂ выбран из N или CR_aa;

М₃ выбран из связи, -О-, -S-, -NH- или -NCH₃-;

R₉ выбран из водорода, дейтерия, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, С_1-6галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидроксила, циано, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, С_6-10арила, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, или -(CH₂)_n1OR_aa, предпочтительно водорода, галогена, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси или -OR_aa;

каждый из R_aa, R_bb и R_cc независимо выбран из водорода, дейтерия, циано, амино, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкила, гидроксила, С_3-8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, или С_6-14арила, где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6гидроксиалкил, гидроксил, С₃-₈циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, и С_6-14арил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, С_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

или любые два из R_aa, R_bb и R_cc необязательно соединены с образованием С₃-₈циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, содержащего 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, где С_3-8циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома кислорода, атома азота или атома серы, необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из водорода, амино, галогена, циано, гидроксила, оксо, имино, C_1-6алкила или С_1-6гидроксиалкила;

n1 равняется 0, 1 или 2;

n2 равняется 0, 1 или 2;

m равняется 0, 1 или 2; и

s равняется 0, 1, 2 или 3.

18. Соединение по п. 17, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R₂₃ выбран из гидроксила, циано или С_1-6идроксиалкила;

R₂₄ и R₂₅ независимо выбраны из водорода и метила;

или R₂₄ и R₂₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и G2 образуют азетидинил;

L выбран из -СН₂-, -CD₂-, -О- или -NHC(O)-;

G₂ выбран из N, СН или ССН₃;

M₁ выбран из N, СН или ССН₃;

М₂ выбран из N или СН;

R₉ выбран из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, дейтерированного метокси или циклопропокси.

19. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где конкретная структура соединения является следующей:

20. Способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-A), определенной в п. 16, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующие стадии:

при этом реакцию сочетания проводят с использованием соединения общей формулы (IX-A1) и соединения общей формулы (IX-A2) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-A1), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

где

X₁ выбран из галогена; предпочтительно фтора, хлора, брома или йода; более предпочтительно брома.

21. Способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-В), определенной в п. 4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующие стадии:

при этом реакцию проводят с использованием соединения общей формулы (IX-B1) и соединения общей формулы (IX-B2) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-B), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

где

R₂₈ выбран из галогена, борной кислоты или сложного эфира борной кислоты; предпочтительно фтора, хлора, брома, йода, -В(ОН)₂ или

R₂₉ выбран из галогена, борной кислоты или сложного эфира борной кислоты; предпочтительно фтора, хлора, брома, йода, -В(ОН)₂ или

если R₂₈ представляет собой галоген, то R₂₉ выбран из борной кислоты или сложного эфира борной кислоты;

если R₂₈ выбран из борной кислоты или сложного эфира борной кислоты, то R₂₉ представляет собой галоген.

22. Способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-B), определенной в п. 4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующие стадии:

при этом реакцию проводят с использованием соединения общей формулы (IX-B3) и соединения общей формулы (IX-B4) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-B), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

где

R₃₀ выбран из галогена, гидроксила; предпочтительно фтора, хлора, брома, йода или гидроксила; более предпочтительно брома или гидроксила;

Pg выбран из водорода, галогена или защитной группы для гидроксильной группы, и галоген предпочтительно представляет собой фтор, хлор, бром или йод;

если Pg представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, он выбран из метила, трет-бутил, трифенила, метилового эфира метил сульфида, 2-метоксиэтоксиметилового эфира, метоксиметилового эфира, n-метоксибензилового эфира, пивалоила, бензилового эфира, метоксиметила, триметилсилила, тетрагидрофуранила, трет-бутилдисилила, ацетила, бензоила или n-толуолсульфонила; предпочтительно n-толуолсульфонила;

если М₃ представляет собой -О-, то Pg выбран из водорода или защитной группы для гидроксильной группы.

23. Способ получения соединения, представленного общей формулой (IX-C), определенной в п. 13, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующие стадии:

при этом реакцию проводят с использованием соединения общей формулы (IX-С1) и соединения общей формулы (IX-C2) с получением соединения, представленного общей формулой (IX-B), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли;

где

Х₂ выбран из галогена; предпочтительно фтора, хлора, брома или йода; более предпочтительно брома.

24. Применение соединения, представленного общей формулой, определенной в любом из пп. 1-19, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственных препаратов, относящихся к ингибитору RET.

25. Применение соединения, представленного общей формулой, определенной в любом из пп. 1-19, и его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственных препаратов для лечения заболевания, связанного с RET, где заболевание, связанное с RET, выбрано из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, фибросаркомы, опухоли поджелудочной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, папиллярной опухоли щитовидной железы, опухоли молочной железы и опухоли толстой кишки.